Adenuric 80 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.PVC/PE/PVDC/Al) 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ADENURIC 80 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 80 mg febuxostatu.

Pomocná(é) látka(y) so známymi účinkami
Každá tableta obsahuje 76,50 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Svetložltá až žltá tableta, potiahnutá filmom, v tvare kapsuly, na jednej strane je vtlačené číslo "80" a na druhej strane deliaca ryha.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnavej artritídy).

ADENURIC je určený pre dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná perorálna dávka ADENURICU je 80 mg denne bez ohľadu na jedlo. Ak je po 2-4 týždňoch koncentrácia kyseliny močovej v sére > 6 mg/dL (357 µmol/L), môže sa zvážiť podávanie ADENURICU 120 mg raz denne.

ADENURIC funguje dostatočne rýchlo, aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dL (357 µmol/L).

Odporúča sa profylaxia vzplanutia dnavého záchvatu minimálne 6 mesiacov (pozri časť 4.4).

Starší ľudia

U starších nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

Účinnosť a bezpečnosť neboli úplne vyhodnotené u pacientov s vážnym poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 mL/min, pozri časť 5.2).

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Poškodenie pečene

Účinnosť a bezpečnosť febuxostatu sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou pečene (Child Pugh Trieda C).

Odporúčané dávkovanie u pacientov s miernym poškodením pečene je 80 mg. U pacientov so stredne závažným poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ADENURICU u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Vnútorné použitie.

ADENURIC sa má užívať ústami a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež čast 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kardiovaskulárne poruchy

U pacientov s už existujúcimi závažnými kardiovaskulárnymi ochoreniami (napr. infarkt myokardu, mozgová príhoda alebo nestabilná angína pectoris) sa počas vývoja lieku a v jednej postregistračnej štúdii (CARES) pozoroval vyšší počet smrteľných kardiovaskulárnych príhod pri febuxostate v porovnaní s alopurinolom.

Avšak v následnej postregistračnej štúdii (FAST) febuxostat nebol horší ako alopurinol ohľadom výskytu fatálnych aj nefatálnych kardiovaskulárnych príhod.

Liečba tejto skupiny pacientov sa má vykonávať opatrne a pacienti sa majú pravidelne sledovať. Ďalšie podrobnosti o kardiovaskulárnej bezpečnosti febuxostatu nájdete v časti 4.8 a časti 5.1.

Alergia na lieky/precitlivenosť

Počas postmarketingových skúseností boli zhromaždené zriedkavé hlásenia závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane život ohrozujúceho Stevensovho Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. Vo väčšine prípadov sa tieto reakcie vyskytli počas prvého mesiaca liečby febuxostatom.

Niektorí z týchto pacientov, ale nie všetci, hlásili poškodenie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na allopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou, hematologickými zmenami a  postihnutím obličiek alebo pečene.

Pacienti majú byť poučení o znakoch a symptómoch a majú byť dôsledne monitorovaní pre výskyt symptómov alergických/hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8).

Liečba febuxostatom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, pretože skoré ukončenie liečby je spojené s lepšou prognózou. Ak sa u pacienta vyvinuli alergické/hypersenzitívne reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku, liečba febuxostatom sa u týchto pacientov nesmie znovu začať.

Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)

Liečba febuxostatom sa nesmie začať, pokiaľ úplne neodznie akútny dnavý záchvat. Po začatí liečby sa môžu vyskytnúť dnavé záchvaty, a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sére vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostatom sa odporúča profylaxia záchvatu najmenej 6 mesiacov pomocou NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 5.2).

Ak sa dnavý záchvat vyskytne počas liečby febuxostatom, liečba sa nesmie prerušiť. Dnavý záchvat je potrebné zvládnuť podľa vhodnosti pre príslušného pacienta. Nepretržité podávanie febuxostatu znižuje frekvenciu a intenzitu dnavých záchvatov.

Ukladanie xantínu

U pacientov, u ktorých je významne zvýšená rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho liečba, Leschov-Nyhanov syndróm), mohla absolútna koncentrácia xantínu v moči v ojedinelých prípadoch zvýšiť natoľko, že bude možné jeho ukladanie v močovom trakte. Keďže nie sú žiadne skúsenosti s užívaním febuxostatu, u týchto skupín sa jeho užívanie neodporúča.

Merkaptopurín/azatioprín

Použitie febuxostatu sa neodporúča u pacientov, ktorí sú súčasne liečení merkaptopurínom alebo azatioprínom, pretože inhibícia xantínoxidázy febuxostatom môže spôsobiť zvýšenie plazmatických hladín merkaptopurínu/azatioprínu, čo môže viesť k závažnej toxicite. Ak nie je možné sa tejto kombinácii vyhnúť, odporúča sa dávku merkaptopurínu/azatioprínu redukovať na 20 % alebo menej predtým predpísanej dávky, aby sa zabránilo možným hematologickým účinkom (pozri časti 4.5 a 5.3).

Pacienti majú byť starostlivo sledovaní a dávka merkaptopurínu/azatioprínu má byť následne upravená na základe vyhodnotenia terapeutickej odpovede a nástupu možných toxických účinkov.

Príjemcovia orgánových transplantátov

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti u pacientov po transplantácii orgánov, preto sa užívanie febuxostatu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.1).

Teofylín

Súčasné podanie jednej dávky 80 mg febuxostatu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostat 80 mg sa môže používať u pacientov, ktorí sú súčasne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických hladín teofylínu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostat 120 mg.

Poruchy pečene

Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostatom pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5,0%). Pred začatím liečby febuxostatom a potom v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického hodnotenia (pozri časť 5.1).

Poruchy štítnej žľazy

V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov s dlhodobou liečbou febuxostatom (5,5%) pozorované zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/mL). Pri použití febuxostatu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).

Laktóza

Tablety febuxostatu obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Merkaptopurín/azatioprín

Na základe mechanizmu účinku febuxostatu na inhibíciu xantínoxidázy (XO) sa ich súčasné užívanie neodporúča. Inhibícia XO febuxostatom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich myelotoxicite. V prípade súčasného podávania febuxostatu, sa má dávka merkaptopurínu/azatioprínu redukovať na 20 % alebo menej predtým predpísanej dávky (pozri časti 4.5 a 5.3).

Adekvátnosť navrhovanej úpravy dávky, ktorá vychádzala z modelovacej a simulačnej analýzy predklinických údajov na potkanoch, bola potvrdená výsledkami klinickej štúdie liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali samotný azatioprín v dávke 100 mg a zníženú dávku azatioprínu (25 mg) v kombinácii s febuxostatom (40 alebo 120 mg).

Liekové interakčné štúdie febuxostatu s inou cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa bezpečnosti febuxostatu počas inej cytotoxickej terapie.

Rosiglitazon/CYP2C8 substráty

Febuxostat sa ukázal ako slabý inhibítor CYP2C8 in vitro. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súčasné podanie perorálnej dávky 120 mg febuxostatu QD s jednou dávkou 4 mg perorálne podaného rosiglitazonu nemalo účinok na farmakokinetiku rosiglitazonu a jeho metabolit N-Desmethyl rosiglitazon, febuxostat nie je CYP2C8 enzýmový inhibítor in vivo. Súčasné podanie febuxostatu s rosiglitazonom alebo inými substrátmi CYP2C8 nevyžaduje úpravu dávky pre tieto liečivá.

Teofylín

Interakčná štúdia febuxostatu so zdravými dobrovoľníkmi sledovala či inhibícia xantínoxidázy môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov xantínoxidázy. Výsledky štúdie ukázali, že súčasné podanie 80 mg febuxostatu QD s teofylínoom 400 mg v jednej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Preto nie je potrebná špeciálna opatrnosť pri súčasnom podávaní teofylínu a febuxostatu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostat 120 mg.

Naproxen a iné látky inhibujúce glukuronidáciu

Metabolizmus febuxostatu závisí na uridín glukuronyl transferáze (UGT). Lieky inhibujúce glukuronidáciu, ako napríklad NSAIDs a probenecid, by teoreticky mohli ovplyvniť eliminovanie febuxostatu. U zdravých osôb bolo súčasné užívanie febuxostatu a naproxenu 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostatu (C_max 28%, AUC 41% and t_1/2 26%). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxenu ani iných NSAIDs/Cox-2 inhibítorov spojené so žiadnym signifikantným zvýšením nežiaducich účinkov.

Febuxostat možno podávať spolu s naproxenom, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostatu alebo naproxenu.

Látky indukujúce glukuronidáciu

Silné lieky indukujúce enzýmy UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti febuxostatu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča 1-2 týždne po začatí liečby silným liekom indukujúcim glukuronidáciu. Naopak, skončenie liečby indukujúcim liekom by mohlo viesť k zvýšeným koncentráciám febuxostatu v plazme.

Kolchicín/indometacín/hydrochlortiazid/warfarín

Febuxostat možno podávať súčasne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku febuxostatu alebo súčasne podávaného liečiva.

Pri podávaní febuxostatu s hydrochlortiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre febuxostat.

Pri podávaní febuxostatu s warfarínom nie je potrebná žiadna úprava dávky pre warfarín. Podávanie febuxostatu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých jedincov. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súčasným podávaním febuxostatu.

Dezipramín/ substráty CYP2D6.

Pri pokusoch in vitro sa ukázalo, že febuxostat je slabým inhibítorom CYP2D6 . V štúdii so zdravými subjektmi spôsobilo 120 mg ADENURICU QD priemerne 22% nárast AUC dezipramínu, CYP2D6 substrátu, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostatu na enzým CYP2D6 in vivo. Preto sa nepredpokladá, že súčasné podávanie febuxostatu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.

Antacidy

Ukázalo sa, že pri súčasnom užití antacidov s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa oneskorí absorpcia febuxostatu (približne o 1 hodinu) a o 32% sa zníži hodnota C_max, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostat možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacidov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o veľmi obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich febuxostat nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Febuxostat sa nesmie používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa febuxostat vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin kojených mláďat. Nemožno vylúčiť riziko pre dojča. Febuxostat sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita

Štúdie reprodukcie na zvieratách pri dávke do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu závislé od dávky (pozri časť 5.3). Vplyv ADENURICU na fertilitu u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní febuxostatu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti by mali dbať na opatrnosť pred tým, než budú viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, pokiaľ nie sú pevne presvedčení, že ADENURIC neovplyvňuje nežiaduco ich výkonnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách (4 072 subjektov liečených najmenej dávkou od 10 mg do 300 mg), postregistračných štúdiách bezpečnosti (štúdia FAST: 3001 subjektov liečených najmenej dávkou od 80 mg do 120 mg) a počas postmarketingových skúseností sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, závraty, dyspnoe, vyrážka, pruritus, atralgia, myalgia, bolesť v končatinách, edém a únava. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi, a zriedkavé prípady náhleho srdcového úmrtia, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností.

Prehľadný zoznam nežiaducich účinkov

Nižšie sú uvedené časté ( ≥1/100 až <1/10), menej časté ( ≥1/1 000 až <1/100) a zriedkavé ( ≥1/10 000 až <1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostatom.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v dlhodobých rozšírených štúdiách kombinovanej fázy 3, postregistračných štúdiách bezpečnosti a počas postmarketingových skúseností

* Nežiaduce reakcie pochádzajúce z postmarketingových skúseností.
** Liečba akútnej neinfekčnej hnačky a abnormálne výsledky testov pečeňovej funkcie v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení kolchicínom.
*** Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovaných štúdiách individuálnej fázy 3.
^# Nežiaduce reakcie pochádzajúce z postregistračných štúdií bezpečnosti

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostat, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a anafylaktickej reakcie/šoku, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza sú charakterizované progresívnymi kožnými vyrážkami spojenými s pľuzgiermi alebo léziami na slizniciach a podráždením očí. Hypersenzitívne reakcie na febuxostat môžu byť spojené s nasledujúcimi symptómami: kožné reakcie charakterizované infiltrovanými makulopapulóznymi erupciami, generalizovanými alebo exfoliatívnymi vyrážkami, ale aj kožnými léziami, edémom tváre, horúčkou, hematologickými abnormalitami ako je trombocytopénia a eozinofília a zasiahnutím jedného alebo viacerých orgánov (pečene a obličky, vrátane tubulointersticiálnej nefritídy) (pozri časť 4.4).

Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia vzplanutia dny (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Liek na liečbu dny, lieky inhibujúce produkciu kyseliny močovej. ATC kód: M04AA03

Mechanizmus účinku

Kyselina močová je koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch hypoxantín → xantín → kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou (XO). Febuxostat je derivát 2-aryltiazolu, ktorý dosahuje terapeutický účinok zníženia kyseliny močovej v sére selektívnou inhibíciou XO. Febuxostat je potentný nepurínový selektívny inhibítor XO (NP-SIXO), ktorého hodnota Ki in vitro je menej ako jeden nanomol. Ukázalo sa, že febuxostat účinne inhibuje oxidované aj redukované formy XO. V terapeutických koncentráciách febuxostat neinhibuje iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu, konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát fosforibozyltransferázu, orotidín monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť ADENURICU bola preukázaná v troch kľúčových štúdiách fázy 3 (dve kľúčové štúdie APEX a FACT, a v pridanej štúdii CONFIRMS popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej kľúčovej štúdii fázy 3 preukázal ADENURIC vynikajúcu schopnosť znížiť a udržať koncentrácie kyseliny močovej v sére porovnateľnú s allopurinolom. Primárny parameter účinnosti v APEX a FACT štúdiách predstavoval podiel pacientov, u ktorých boli koncentrácie kyseliny močovej v sére za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). V pridanej fáze 3 štúdie CONFIRMS, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po registrácii Adenuricu, primárnym parametrom účinnosti bola časť pacientov, ktorých hladina urátov v sére bola < 6,0 mg/dL na poslednom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).

Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostatu kontrolovaná na základe allopurinolu a placeba (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov.

Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1072): placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) alebo allopurinol (300 mg QD [n=258] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére ≤1,5 mg/dL alebo 100 mg QD [n=10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére >1,5 mg/dL a ≤2,0 mg/dL).

Dvestoštyridsať mg febuxostatu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.

Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg QD a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 µmol/L) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).

Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostatom a allopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251) alebo allopurinol 300 mg QD (n=253).

Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liekov ADENURIC 80 mg a ADENURIC 120 mg QD pri liečbe oproti tradične používaným dávkam allopurinolu 300 mg v liečbe pri znižovaní kyseliny močovej  a udržovaní jej hodnoty pod 6 mg/dL (357 µmol/L).

V tabuľke 2 sú výsledky primárneho parametra účinnosti:

Tabuľka 2

Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére <6,0 mg/dL (357 µmol/L)

Posledné tri mesačné návštevy

Schopnosť ADENURICU znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola pohotová a pretrvávala. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na <6,0 mg/dL (357 µmol/L) bolo zaznamenané počas návštevy v 2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch kľúčových štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.

Obrázok 1 Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinovaných kľúčových štúdiách fázy 3

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 11.

Poznámka: 509 pacientom bolo podávané 300 mg QD allopurinolu; 10 pacientom so sérovým kreatinínom >1,5 a ≤ 2,0 mg/dL bolo podávaných 100 mg QD. (10 pacientov z 268 v štúdii APEX).

Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostatu sa použilo 240 mg febuxostatu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.

CONFIRMS štúdia: CONFIRMS štúdia bola fáza 3 randomizovanej kontrolovanej 26-týždňovej štúdie, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostatu 40 mg a 80 mg v porovnaní s allopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. 2269 pacientov bolo náhodne rozdelených: Adenuric 40 mg QD (n=757), Adenuric 80 mg QD (n=756) alebo allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Najmenej 65 % pacientov malo mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek (s klírensom kreatinínu 30-89 mL/min). Profylaxia opätovného vzplanutia dny bola záväzne nie menej ako 26 týždňov.

Počet pacientov s hladinou urátov < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) v sére počas posledného vyšetrenia bol 45% pre pacientov užívajúcich febuxostat 40 mg, 67% pre febuxostat 80 mg a 42 % pre allopurinol 300/200 mg.

Primárny parameter u podskupiny pacientov s poškodením obličiek

Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poškodením obličiek (t.j. základný sérový kreatinín > 1,5 mg/dL a ≤2,0 mg/dL). U subjektov s poškodením obličiek, ktorí boli náhodne vybratí na užívanie allopurinolu, bola pokrytá dávka 100 mg QD. ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti u 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD) a 60% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej 100 mg QD allopurinolu a skupine užívajúcej placebo.

Medzi percentuálnym poklesom kyseliny močovej v sére u zdravých subjektov bez ohľadu na ich funkciu obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely (58% v skupine s normálnou funkciou obličiek a 55% v skupine so závažným poškodením obličiek).

Analýza pacientov s dnou a s poškodením obličiek bola prospektívne definovaná v CONFIRMS štúdii a ukázala, že febuxostat bol podstatne viac účinný v znižovaní hladiny urátov (< 6,0 mg/dL) v sére v porovnaní s allopurinolom 300/200 mg u pacientov, ktorí mali dnu s mierne až stredne ťažkým poškodením obličiek (65% sledovaných pacientov).

Primárny parameter u skupiny pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL Približne u 40% pacientov (kombinované APEX a FACT) bola základná koncentrácia kyseliny močovej v sére ≥ 10 mg/dL. V tejto podskupine ADENURIC dosiahol primárny parameter účinnosti (sUA < 6,0 mg/dL počas posledných troch návštev) u 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) a 66% (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 9% v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg QD allopurinolu a 0 % v skupine užívajúcej placebo.

V CONFIRMS štúdii pomer pacientov dosahujúcich primárny koncový bod účinnosti (sUA < 6,0 mg/dL počas posledného vyšetrenia) v skupine pacientov so základnou hladinou urátov v sére ≥ 10,0 mg/dL liečených febuxostatom 40 mg QD bol 27 % (66/249), febuxostatom 80 mg QD 49 % (125/254) a s allopurinolom 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).

Klinické výstupy: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu APEX štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36%) v skupine liečenej febuxostatom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny porovnateľnú s febuxostatom 80 mg (28%), allopurinolom 300 mg (23%) a placebom (20%). Vzplanutie sa zvyšuje sledujúc obdobie profylaxie a postupne v priebehu času klesá. 46 -55% subjektov dostalo liečbu dnového vzplanutia od 8. do 28. týždňa. Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (24.-28. týždeň) sa pozorovalo u 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) a 20% (placebo) subjektov.

FACT štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36%) v skupine liečenej febuxostatom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny porovnateľnú s febuxostatom 80 mg (22%) a allopurinolom 300 mg (21%). Po 8-týždňovom období profylaxie incidencia vzplanutia sa zvýšila a postupne v priebehu času klesla (64% a 70% subjektov prijalo liečbu dnového vzplanutia od 8. do 52. týždňa). Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49.-52. týždeň) sa pozorovalo u 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) a 11% (allopurinol 300 mg) subjektov.

Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, alebo <4,0 mg/dL v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemernú neskoršiu koncentráciu urátov v sére ≥6,0 mg/dL počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).

Počas CONFIRMS štúdie percentuálny podiel pacientov, ktorí prijali liečbu dnového vzplanutia (v prvý deň počas 6 mesiacov) v skupine liečených febuxostatom 80 mg bol 31% a v skupine liečenej allopurinolom bolo 25%. Neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov dostávajúcich liečbu na vzplanutie dny medzi skupinami liečenými febuxostatom 80 mg a 40 mg.

Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie

EXCEL štúdia (C02-021): Excel štúdia bola trojročná otvorená multicentrická randomizovaná štúdia fázy 3, allopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia pacientov, ktorí dokončili kľúčové štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Bolo zaradených všetkých 1086 pacientov: Adenuric 80 mg QD (n=649), Adenuric 120 mg QD (n=292) a allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Okolo 69% pacientov nevyžadovalo žiadnu zmenu liečby vedúcu k dosiahnutiu konečnej ustálenej liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dl, boli vyradení.

Hladiny urátov v sére boli v priebehu času udržované (t.j. 91% pacientov so začiatočnou dávkou febuxostatu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostatu 120 mg mali sUA < 6 mg/dl v 36. mesiaci).

Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov u menej než 4% pacientov, ktorí vyžadovali liečbu záchvatu (t.j. viac než 96% pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v 16. až 24. a v 30. až 36. mesiaci.

46% pacientov s konečnou ustálenou liečbou febuxostatom 80 mg a 38% pacientov s febuxostatom 120 mg QD malo úplné rozpustenie primárnych hmatateľných tofov od začiatku po poslednú návštevu.

FOCUS štúdia (TMX-01-005) bola päť ročná otvorená multicentrická bezpečnostná rozšírená štúdia fázy 2 s pacientami, ktorí ukončili 4-týždňové dvojito zaslepené podávanie febuxostatu v štúdii TMX- 00-004. Bolo zaradených 116 pacientov, ktorí spočiatku dostávali febuxostat 80 mg QD. 62% pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania pre udržanie sUA < 6 mg/dL a 38% pacientov vyžadovalo úpravu dávkovania s cieľom dosiahnuť stabilnú konečnú dávku.

Pomer pacientov s hladinou urátov v sére < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80% (81-100%) pre každú dávku febuxostatu.

Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne abnormality v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostatom (5,0%). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe allopurinolom (4,2%) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 µIU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostatom dlhodobo (5,5%) a pacientov liečených allopurinolom (5,8%) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).

Postmarketingové dlhodobé štúdie

Štúdia CARES bola multicentrickým, randomizovaným, dvojito zaslepeným, non-inferiority skúšaním porovnávajúcim kardiovaskulárne (KV) výstupy s febuxostatom v porovnaní s alopurinolom u pacientov s dnou a závažným kardiovaskulárnym (KV) ochorením v anamnéze, vrátane infarktu myokardu (IM), hospitalizácie pre nestabilnú angínu, koronárnej alebo cerebrálnej revaskularizácie, mŕtvice, prechodného ischemického záchvatu s hospitalizáciou, periférneho cievneho ochorenia alebo diabetes mellitus s evidentným mikrovaskulárnym alebo makrovaskulárnym ochorením. Pre dosiahnutie sUA menej ako 6 mg/dL bola dávka febuxostatu titrovaná od 40 mg do 80 mg (bez ohľadu na funkčnosť obličiek) a dávka alopurinolu bola titrovaná so 100 mg prírastkom od 300 do 600 mg u pacientov s normálnou funkciou a miernym poškodením obličiek a od 200 do 400 mg u pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii CARES bol čas do prvého výskytu MACE (Major adverse cardiovascular event), kompozit nefatálneho IM, nefatálnej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia a nestabilnej angíny s urgentnou koronárnou revaskularizáciou.

Cieľové ukazovatele (primárne a sekundárne) sa hodnotili podľa analýzy s úmyslom liečiť (intention- to-treat - ITT) zahŕňajúcej všetkých účastníkov klinického skúšania, ktorí boli randomizovaní a dostali aspoň jednu dávku dvojito zaslepeného lieku štúdie.

Celkovo 56,6 % pacientov prerušilo liečbu v rámci skúšania predčasne a 45 % pacientov nevykonalo všetky návštevy v skúšaní.

Celkom 6 190 pacientov bolo sledovaných po dobu s mediánom 32 mesiacov a medián trvania expozície bol 728 dní u pacientov v skupine s febuxostatom (n 3 098) a 719 dní v skupine s alopurinolom (n 3 092).

Primárny cieľový ukazovateľ MACE sa objavil v podobnej miere v skupinách liečených febuxostatom a alopurinolom (10,8 % vs. 10,4 % pacientov, v uvedenom poradí; pomer rizika [hazard ratio - HR] 1,03; obojstranný opakovaný 95 % interval spoľahlivosti [CI] 0,89-1,21).

Pri analýze jednotlivých zložiek MACE bola miera KV úmrtí vyššia pri febuxostate ako pri alopurinole (4,3 % vs. 3,2 % pacientov, HR 1,34, 95 % CI 1,03-1,73). Miera ostatných MACE bola podobná v skupinách s febuxostatom a alopurinolom, t.j. pre nefatálny IM (3,6 % vs. 3,8 % pacientov HR 0,93, 95 % CI 0,72 až 1,21), nefatálnu mŕtvicu (2,3 % vs. 2,3 % pacientov, HR 1,01, 95 % CI 0,73-1,41) a urgentnú revaskularizáciu kvôli nestabilnej angíne (1,6 % vs. 1,8 % pacientov, HR 0,86, 95 % CI 0,59-1,26). Aj miera úmrtnosti zo všetkých príčin bola vyššia pri febuxostate než pri alopurinole (7,8 % oproti 6,4 % pacientov, HR 1,22, 95 % CI 1,01-1,47), čo bolo spôsobené najmä vyššou mierou KV úmrtí v tejto skupine (pozri časť 4.4).

Miera uznanej hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, príjmov k hospitalizácii pre arytmie bez ischémie, žilových tromboembolických udalostí a hospitalizácie pre prechodné ischemické záchvaty bola porovnateľná pre febuxostat a alopurinol.

Štúdia FAST bola prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia so zaslepeným koncovým ukazovateľom porovnávajúca KV bezpečnostný profil febuxostatu oproti alopurinolu u pacientov s chronickou hyperurikémiou (pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov) a KV rizikovými faktormi (t. j. pacienti vo veku 60 rokov resp. starší a s aspoň jedným ďalším KV rizikovým faktorom). Vhodní pacienti dostali pred randomizáciou liečbu alopurinolom, u ktorých sa v prípade potreby vyžadovala úprava dávky podľa klinického posúdenia, odporúčaní EULAR a schváleného dávkovania. Na konci úvodnej fázy s alopurinolom boli pacienti s hladinou sUA <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) alebo dostávajúci maximálnu tolerovanú dávku alebo maximálnu povolenú dávku alopurinolu randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu febuxostatom alebo alopurinolom. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie FAST bol čas do prvého výskytu akejkoľvek udalosti zaradenej do zloženého koncového ukazovateľa z Anti-Platelet Trialists´Collaboration (APTC), ktorý zahŕňal: i) hospitalizáciu pre nefatálny infarkt myokardu/akútny koronárny syndróm (ACS) s pozitívnym biomarkerom; ii) nefatálnu cievnu mozgovú príhodu; iii) smrť v dôsledku kardiovaskulárnej príhody. Primárna analýza bola založená na prístupe podľa skutočne prijatej liečby (on-treatment, OT). Celkovo bolo randomizovaných 6 128 pacientov, 3 063 na febuxostat a 3 065 na alopurinol. V primárnej OT analýze febuxostat nebol horší ako alopurinol vo výskyte primárneho koncového ukazovateľa, ktorý sa vyskytol u 172 pacientov (1,72/100 pacientorokov) na febuxostate v porovnaní s 241 pacientmi (2,05/100 pacientorokov) na alopurinole, s upraveným HR 0,85 (95 % CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. OT analýza pre primárny koncový ukazovateľ v podskupine pacientov s IM, cievnou mozgovou príhodou alebo AKS v anamnéze nepreukázala žiadny významný rozdiel medzi liečebnými skupinami: v skupine s febuxostatom bolo 65 (9,5 %) pacientov s príhodami a 83 (11,8 %) pacientov s príhodami bolo v skupine s alopurinolom; upravené HR 1,02 (95 % CI: 0,74-1,42); p = 0,202. Liečba febuxostatom nebola spojená s nárastom KV úmrtí alebo úmrtí zo všetkých príčin, celkovo ani v podskupine pacientov s anamnézou IM, cievnej mozgovej príhody alebo AKS. Celkovo bolo v skupine s febuxostatom menej úmrtí (62 KV úmrtí a 108 úmrtí zo všetkých príčin) ako v skupine s alopurinolom (82 KV úmrtí a 174 úmrtí zo všetkých príčin). Pri liečbe febuxostatom došlo k výraznejšiemu zníženiu hladín kyseliny močovej v porovnaní s liečbou alopurinolom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektov sa maximálne koncentrácie febuxostatu v plazme (C_max) a plocha pod krivkou koncentrácie febuxostatu v plazme v priebehu času (AUC) zvýšili úmerne k dávke podľa toho, či boli podávané jednotlivé alebo viaceré dávky 10 mg až 120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg je vyšší nárast AUC ako nárast úmerný dávke pozorovaný v prípade febuxostatu. Pri podávaní dávok 10 mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnemu významnejšiemu nárastu. Febuxostat má zjavný priemerný polčas eliminácie (t_1/2) približne 5 až 8 hodín.

Farmakokinetické/ farmakodynamické analýzy jednotlivých skupín boli vykonané u 211 pacientov s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení ADENURICOM v množstve 40-240 mg QD. Vo všeobecnosti sú farmakokinetické parametre febuxostatu určené týmito analýzami v súlade s parametrami získanými u zdravých subjektov, čo znamená, že zdravé subjekty sú reprezentatívnou vzorkou na hodnotenie farmakokinetických, resp. farmakodynamických vlastností u skupiny pacientov s dnou.

Absorpcia

Febuxostat sa absorbuje veľmi rýchlo (t_max 1,0-1,5 hod.) a dobre (minimálne 84%).

Po jednej dávke alebo viacerých perorálnych 80 mg a 120 mg dávkach podávaných raz za deň má C_max hodnotu približne 2,8-3,2 µg/mL v prípade 80 mg dávok a 5,0-5,3 µg/mL v prípade 120 mg dávok.

Absolútna biologická dostupnosť febuxostatu vo forme tabliet nebola stanovená.

Po viacerých perorálnych 80 mg dávkach podávaných raz denne alebo 120 mg dávke s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov bol odmeraný 49% a 38% pokles C_max a 18% a 16% pokles AUC. V príslušných testoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percentuálnom poklese kyseliny močovej v sére (viacero 80 mg dávok). ADENURIC je preto možné užívať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Typický rovnovážny objem distribúcie (V_ss/F) febuxostatu je po podaní perorálnych dávok 10-300 mg od 29 do 75 l. Febuxostat sa viaže na proteíny v plazme približne v 99,2 %, (primárne na albumín), konštantne v priebehu celého rozsahu koncentrácie dosiahnutého dávkami 80 a 120 mg. Väzba aktívnych metabolitov na proteíny v plazme má rozsah približne od 82% do 91%.

Biotransformácia

Febuxostat sa metabolizuje do značnej miery konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému uridíndifosfát-glukuronyltransferázy (UDPGT) a oxidáciou prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP).

Boli identifikované štyri farmakologicky aktívne hydroxylové metabolity, z ktorých sa tri vyskytujú v ľudskej plazme. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že tieto oxidačné metabolity boli vytvorené primárne pomocou CYP1A1, CYP1A2,CYP2C8 alebo CYP2C9 a febuxostat- glukuronid bol vytvorený najmä pomocou UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminácia

Febuxostat sa eliminuje prostredníctvom pečene aj prostredníctvom obličiek. Po podaní perorálnej dávky 80 mg febuxostatu označeného ¹⁴C bolo približne 49% dávky znova získaných v moči ako nezmenený febuxostat (3%), acylglukuronid liečiva (30%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13%) a iné neznáme metabolity (3%). Okrem vylučovania obličkami bolo približne 45% dávky znova získaných v stolici ako nezmenený febuxostat (12%), acylglukuronid liečiva (1%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25%) a iné neznáme metabolity (7%).

Poškodenie obličiek

Po viacerých dávkach 80 mg ADENURICU u pacientov s miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením obličiek sa hodnota C_max febuxostatu vzhľadom na subjekty s normálnou funkciou obličiek nezmenila. Priemerná celková AUC febuxostatu sa zvýšila približne 1,8-násobne od 7,5 µg⋅h/mL v skupine s normálnou funkciou obličiek po 13,2 µg.h/mL v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty C_max a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2- násobne pre C_max a 4- násobne pre AUC. U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Poškodenie pečene

Po viacerých 80 mg dávkach ADENURICU u pacientov s miernym poškodením pečene (Child-Pugh trieda A) alebo stredne závažným poškodením pečene (Child-Pugh trieda B) sa hodnoty C_max a AUC febuxostatu a jeho metabolitov významne nezmenili v porovnaní so subjektmi s normálnou funkciou pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažným poškodením pečene (Child-Pugh trieda C).

Vek

Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostatu alebo jeho metabolitov po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU u starších ľudí v porovnaní s mladšími zdravými subjektmi.

Pohlavie

Po viacerých perorálnych dávkach ADENURICU boli hodnoty C_max o 24% vyššie u žien ako u mužov a hodnoty AUC boli o 12% vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty C_max a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších než je maximálna expozícia u ľudí.

Farmakokinetické modelovanie a simulácia údajov získaných na potkanoch naznačuje, že pri súbežnom podávaní s febuxostatom sa klinická dávka merkaptopurínu/azatioprinu má znížiť na 20 % alebo menej % predtým predpísanej dávky, aby sa zabránilo možným hematologickým účinkom (pozri časť 4.4 a 4.5).

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

U samčích potkanov bol štatisticky významný nárast tumorov močového mechúra (prechodnobunkový papilóm a karcinóm) zistený iba v spojení s množstvom xantínu v skupine s vysokou dávkou pri dávke približne 11 krát vyššej, ako je podávaná u ľudí. Nebol pozorovaný signifikantný nárast žiadneho iného typu tumoru v samčích ani v samičích myšiach ani potkanoch. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok purínového metabolizmu a zloženia moču špecifického pre príslušný druh a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.

Štandardná skupina testov na genotoxicitu neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky pre febuxostat.

Zistilo sa, že febuxostat, podávaný v perorálnych dávkach maximálne 48 mg /kg za deň, nemal žiadne účinky na plodnosť a reprodukciu u samčích ani samičích potkanov.

Neboli zistené žiadne dôkazy oslabenej plodnosti, teratogénnych účinkov alebo poškodenia plodu spôsobené febuxostatom. Pri použití dávok približne 4,3-krát vyšších ako sú expozície používané u ľudí sa zistila toxicita pre matky spojená s vysokými dávkami, ktorá bola sprevádzaná znížením indexu kojenia a spomaleným vývinom mláďat u potkanov. Teratologické štúdie uskutočnené u gravidných samíc potkanov pri použití dávok približne 4,3-krát vyšších ako expozície u ľudí a u gravidných samíc králikov 13-krát vyšších ako expozície u ľudí, neodhalili žiadne teratogénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety 
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
stearát horečnatý
hydroxypropylcelulóza
sodná soľ kroskarmelózy
koloidný hydratovaný oxid kremičitý

Obal tablety
Opadry II, žltá, 85F42129, obsah:
polyvinyl alkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogoly 3350
mastenec
žltý oxid železnatý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný (Aclar/PVC/hliník alebo PVC/PE/PVDC/hliník) blister so 14 tabletami.

ADENURIC 80 mg je k dispozícii vo veľkosti balení s 14, 28, 42, 56, 84 a 98 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/447/001
EU/1/08/447/002
EU/1/08/447/005
EU/1/08/447/006
EU/1/08/447/007
EU/1/08/447/008
EU/1/08/447/013
EU/1/08/447/014
EU/1/08/447/015
EU/1/08/447/016
EU/1/08/447/017
EU/1/08/447/018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. apríl 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. december 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 13/09/2024