AJOVY 225 mg sol inj (pero inj.napl.) 1x1,5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

AJOVY 225 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

AJOVY 225 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Naplnená injekčná striekačka

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 225 mg fremanezumabu.

Naplnené pero

Jedno naplnené pero obsahuje 225 mg fremanezumabu.

Fremanezumab je humanizovaná monoklonálna protilátka produkovaná v bunkách vaječníkov čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry až opaleskujúci bezfarebný až slabožltý roztok s pH 5,5 a osmolalitou 300 – 450 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

AJOVY je indikovaný na profylaxiu migrény u dospelých, ktorí majú aspoň 4 dni s migrénou za mesiac.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár skúsený v oblasti diagnózy a liečby migrény.

Dávkovanie

Sú dostupné dve možnosti dávkovania:

• 225 mg jedenkrát mesačne (mesačné dávkovanie) alebo
• 675 mg každé tri mesiace (štvrťročné dávkovanie).

Pri prechode medzi dávkovacími režimami sa má prvá dávka nového režimu podať v ďalší plánovaný dátum podania dávky predchádzajúceho režimu.

Pri začiatku liečby fremanezumabom sa môže pokračovať v súbežnej preventívnej liečbe migrény, ak to predpisujúci lekár považuje za potrebné (pozri časť 5.1).

Prínos liečby sa má zhodnotiť do 3 mesiacov od začiatku liečby. Akékoľvek ďalšie rozhodovanie ohľadom pokračovania liečby sa má u pacientov vykonať na individuálnej báze. Odporúča sa, aby sa potom hodnotenie potreby pokračovania v liečbe vykonávalo pravidelne.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá injekcia fremanezumabu v plánovaný dátum, dávka sa má podať čo najskôr ako je to možné v indikovanej dávke a režime. Nesmie sa podať dvojnásobná dávka, aby sa nahradila vynechaná dávka.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Pre pacientov vo veku ≥ 65 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje o používaní fremanezumabu. Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s miernou až strednou poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku AJOVY u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Subkutánne použitie.

Liek AJOVY je určený len na subkutánnu injekciu. Liek AJOVY sa môže podávať injekčne do oblastí brucha, stehna alebo ramena, ktoré nie sú citlivé, s podliatinami, sčervenané alebo podráždené. Pre viaceré injekcie sa majú miesta podania injekcie striedať.

Pacienti si môžu podávať injekciu sami, ak boli poučení o technike subkutánneho samoinjikovania zdravotníckym pracovníkom. Ďalšie pokyny na podávanie, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podávaného lieku.

Závažné hypersenzitívne reakcie

Pre fremanezumab sa zriedkavo hlásili anafylaktické reakcie (pozri časť 4.8). Ku väčšine reakcií došlo do 24 hodín po podaní, hoci niektoré reakcie boli oneskorené. Pacienti sa musia upozorniť na príznaky, ktoré sa spájajú s hypersenzitívnymi reakciami. Ak dôjde k závažnej hypersenzitívnej reakcii, začnite s príslušnou liečbou a nepokračujte v liečbe fremanezumabom (pozri časť 4.3).

Závažné kardiovaskulárne ochorenia

Pacienti s určitými závažnými kardiovaskulárnymi ochoreniami boli vylúčení z klinických štúdií (pozri časť 5.1). Pre týchto pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

S liekom AJOVY sa neuskutočnili žiadne formálne klinické interakčné štúdie. Podľa charakteristík fremanezumabu sa neočakávajú žiadne farmakokinetické liekové interakcie. Okrem toho, súbežné používanie iných typov liečby akútnej migrény (špecificky analgetík, ergotov a triptánov) a preventívnych liekov na migrénu nemalo počas klinických štúdií žiadny vplyv na farmakokinetiku fremanezumabu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku AJOVY u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu AJOVY počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa fremanezumab vylučuje do ľudského mlieka. Je známe, že sa ľudský IgG vylučuje do materského mlieka počas prvých dní po pôrode a skoro potom klesá na nízke koncentrácie. Preto riziko u dojčených detí v tomto krátkom období nemôže byť vylúčené. Potom sa má o použití fremanezumabu počas dojčenia uvažovať len vtedy, keď je to klinicky potrebné.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí. Dostupné predklinické údaje nenaznačujú žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek AJOVY nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Celkom viac ako 2 500 pacientov (viac ako 1 900 pacientorokov) sa v registračných štúdiách liečilo liekom AJOVY. Viac ako 1 400 pacientov sa liečilo najmenej 12 mesiacov.

Často hlásené nežiaduce liekové reakcie boli lokálne reakcie v mieste podania injekcie (bolesť [24 %], stvrdnutie [17 %], erytém [16 %] a pruritus [2 %]).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce liekové reakcie z klinických štúdií a hlásení po uvedení lieku na trh sú uvedené podľa klasifikácie orgánových systémov MedDRA. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce liekové reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Kategórie frekvencie výskytu sa zakladajú na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Nežiaduce liekové reakcie sú v rámci každej triedy orgánových systémov zoradené podľa frekvencie, s najčastejšie sa vyskytujúcimi reakciami uvedenými na prvom mieste.

Pre liek AJOVY sa identifikovali nasledujúce nežiaduce liekové reakcie (tabuľka 1).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

Najčastejšie pozorované lokálne reakcie v mieste podania injekcie boli bolesť, stvrdnutie a erytém. Všetky lokálne reakcie v mieste podania injekcie boli prechodné a prevažne mierne až stredne závažné. Bolesť, stvrdnutie a erytém sa zvyčajne pozorovali hneď po podaní injekcie, zatiaľ čo pruritus a vyrážka sa objavili do mediánu 24 a 48 hodín, v uvedenom poradí. Všetky reakcie v mieste podania injekcie vymizli, a to väčšinou do niekoľkých hodín alebo dní. Reakcie v mieste podania injekcie vo všeobecnosti nevyžadovali prerušenie podávania lieku.

Závažné hypersenzitívne reakcie

Zriedkavo boli hlásené anafylaktické reakcie. Väčšinou k týmto reakciám došlo do 24 hodín od podania, hoci niektoré reakcie boli oneskorené.

Imunogenita

V placebom kontrolovaných štúdiách sa u 0,4 % pacientov (6 z 1 701) liečených fremanezumabom vyvinuli protilátky proti lieku. Protilátkové odpovede mali nízky titer. U jedného z týchto 6 pacientov sa vyvinuli neutralizačné protilátky. Počas 12 mesiacov liečby sa protilátky proti lieku zaznamenali u 2,3 % pacientov (43 z 1 888) a u 0,95 % pacientov sa vyvinuli neutralizačné protilátky. Bezpečnosť a účinnosť fremanezumabu neboli ovplyvnené rozvojom protilátok proti lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa podávali intravenózne dávky až 2 000 mg bez toxicity limitujúcej dávku. V prípade predávkovania sa odporúča pacienta sledovať ohľadne akýchkoľvek prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a ak je to potrebné, podať vhodnú symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, antagonisty peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (Calcitonin gene-related peptide, CGRP). ATC kód: N02CD03.

Mechanizmus účinku

Fremanezumab je humanizovaná IgG2Δa/kappa monoklonálna protilátka odvodená z myšieho prekurzora. Fremanezumab sa selektívne viaže na ligand peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP) a blokuje väzbu oboch izoforiem CGRP (α-a β-CGRP) na receptor CGRP. Zatiaľ čo presný mechanizmus účinku, ktorým fremanezumab zabraňuje záchvatom migrény nie je známy, predpokladá sa, že prevencia migrény sa dosahuje jeho modulačným účinkom na trigeminálny systém. Preukázalo sa, že hladiny CGRP sa počas migrény významne zvyšujú a vracajú sa na normálnu hodnotu po utíšení bolesti hlavy.

Fremanezumab je vysoko špecifický pre CGRP a neviaže sa na blízke členy tejto skupiny (napr. amylín, kalcitonín, intermedín a adrenomedulín).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť fremanezumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, 12-týždňových, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III u dospelých pacientov s epizodickou (štúdia 1) a chronickou migrénou (štúdia 2). Zaradení pacienti mali migrénu (s aurou alebo bez aury) v anamnéze aspoň 12 mesiacov podľa diagnostických kritérií medzinárodnej klasifikácie ochorení bolesti hlavy (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Starší pacienti (> 70 rokov), pacienti používajúci opioidy alebo barbituráty viac ako 4 dni za mesiac a pacienti s infarktom myokardu, cerebrovaskulárnou príhodou a tromboembolickou príhodou v anamnéze boli vylúčení.

Štúdia epizodickej migrény (štúdia 1)

Účinnosť fremanezumabu pri epizodickej migréne sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, 12-týždňovej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii (štúdia 1). Do tejto štúdie boli zaradení dospelí s epizodickou migrénou (menej ako 15 udalostí bolesti hlavy za mesiac) v anamnéze. Celkom 875 pacientov (742 žien, 133 mužov) bolo randomizovaných do jednej z troch skupín: 675 mg fremanezumabu každé tri mesiace (štvrťročne, n = 291), 225 mg fremanezumabu jedenkrát za mesiac (mesačne, n = 290) alebo mesačné podávanie placeba (n = 294) podávaných subkutánnou injekciou.

Demografické charakteristiky a základné charakteristiky ochorenia boli medzi študijnými skupinami vyrovnané a porovnateľné. Medián veku pacientov bol 42 rokov (rozsah: 18 až 70 rokov), 85 % bolo žien a 80 % bolo belochov. Priemerná začiatočná frekvencia migrény bola približne 9 dní s migrénou za mesiac. Pacientom bolo počas štúdie povolené používanie liečby akútnej bolesti hlavy. Podskupine pacientov (21 %) bolo tiež povolené používať jeden bežne používaný, súbežný, preventívny liek (beta- blokátory, blokátor vápnikového kanála/benzocykloheptán, antidepresíva, antikonvulzíva). Celkovo 19 % pacientov predtým používalo topiramát. Celkom 791 pacientov ukončilo 12-týždňové, dvojito zaslepené liečebné obdobie.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola priemerná zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac počas 12-týždňového liečebného obdobia oproti priemernému počtu dní s migrénou za mesiac pri začiatočnom stave. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli dosiahnutie najmenej 50 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac (50 % podiel pacientov reagujúcich na liečbu) oproti začiatočnému stavu, priemerná zmena skóre MIDAS hláseného pacientom oproti začiatočnému stavu a zmena priemerného počtu dní s používaním lieku na akútnu bolesť hlavy za mesiac oproti začiatočnému stavu. Pre oba, mesačný aj štvrťročný dávkovací režim fremanezumabu, sa preukázalo štatisticky a klinicky významné zlepšenie oproti začiatočnému stavu v porovnaní s kľúčovými koncovými ukazovateľmi placeba (pozri tabuľku 2). Účinok sa tiež dostavil už prvý mesiac a udržal sa počas celého obdobia liečby (pozri obrázok 1).

Obrázok 1: Priemerná zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac oproti začiatočnej hodnote v štúdii 1
Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 7.

Priemerná hodnota v začiatočnom stave (priemerný počet dní s migrénou za mesiac): Placebo: 9,1, AJOVY štvrťročne 9,2, AJOVY mesačne  8,9.

Tabuľka 2: Kľúčové výsledky účinnosti v štúdii 1 epizodickej migrény

IS = interval spoľahlivosti, MAHMD = počet dní s používaním liekov na akútnu bolesť hlavy (Monthly Acute Headache Medicinal Products Days), MHD = počet dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac (Monthly Headache Days), MIDAS = hodnotenie postihnutia spôsobeného migrénou (Migraine Disability Assessment), MMD = počet dní s migrénou za mesiac (Monthly Migraine Days), SD = smerodajná odchýlka (Standard Deviation), TD = rozdiel medzi liečbami (Treatment Difference)
^a Pre všetky koncové ukazovatele sa priemerná zmena a hodnoty IS zakladajú na modeli ANCOVA, ktorý zahŕňal liečbu, pohlavie, región a používanie základnej preventívnej liečby (áno/nie) ako fixné efekty a zodpovedajúce začiatočné hodnoty a počet rokov od začatia migrény ako kovariáty.
^b Rozdiel medzi liečbami sa zakladá na analýze MMRM s liečbou, pohlavím, regiónom a používaním základnej preventívnej liečby (áno/nie), mesiacom a mesiacom liečby ako fixné efekty a zodpovedajúcimi začiatočnými hodnotami a počtom rokov od začatia migrény ako
kovariátmi.

U pacientov používajúcich jeden ďalší súbežne podávaný preventívny liek na migrénu bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s migrénou za mesiac (MMD) medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -1,8 dňa (95 % IS:-2,95; -0,55) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne a placebom -2,0 dňa (95 % IS: -3,21; -0,86).

U pacientov, ktorí predtým používali topiramát, bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s migrénou za mesiac (MMD) medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -2,3 dňa (95 % IS: -3,64; -1,00) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne a placebom -2,4 dňa (95 % IS: -3,61; -1,13).

Štúdia chronickej migrény (štúdia 2)

Fremanezumab sa hodnotil pri chronickej migréne v randomizovanej, multicentrickej, 12-týždňovej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii (štúdia 2). Populácia štúdie zahŕňala dospelých s chronickou migrénou v anamnéze (15 alebo viac dní s bolesťou hlavy za mesiac). Celkom 1 130 pacientov (991 žien, 139 mužov) bolo randomizovaných do jednej z troch skupín: začiatočná dávka 675 mg fremanezumabu, po ktorej nasledovalo 225 mg fremanezumabu jedenkrát za mesiac (mesačne, n = 379), 675 mg fremanezumabu každé tri mesiace (štvrťročne, n = 376) alebo mesačné podávanie placeba (n = 375) podávaných subkutánnou injekciou. Demografické charakteristiky a základné charakteristiky ochorenia boli medzi študijnými skupinami vyrovnané a porovnateľné.

Medián veku pacientov bol 41 rokov (rozsah: 18 až 70 rokov), 88 % bolo žien a 79 % bolo belochov.

Priemerná začiatočná frekvencia bolesti hlavy bola približne 21 dní s bolesťou hlavy za mesiac (z čoho 13 dní s bolesťou hlavy bolo aspoň strednej závažnosti). Pacientom bolo počas štúdie povolené používanie liečby akútnej bolesti hlavy. Podskupine pacientov (21 %) bolo tiež povolené používať jeden bežne používaný, súbežný, preventívny liek (beta-blokátory, blokátory vápnikového kanála/benzocykloheptány, antidepresíva, antikonvulzíva). Celkovo 30 % pacientov predtým používalo topiramát a 15 % onabotulinumtoxín A. Celkom 1 034 pacientov ukončilo 12-týždňové, dvojito zaslepené liečebné obdobie.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola priemerná zmena priemerného počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac počas 12-týždňového liečebného obdobia oproti začiatočnému stavu. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli dosiahnutie najmenej 50 % zníženia počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac (50 % podiel pacientov reagujúcich na liečbu) oproti začiatočnému stavu, priemerná zmena skóre HIT-6 hláseného pacientom oproti začiatočnému stavu a zmena priemerného počtu dní s používaním lieku na akútnu bolesť hlavy za mesiac oproti začiatočnému stavu. Pre oba, mesačný aj štvrťročný dávkovací režim fremanezumabu, sa preukázalo štatisticky a klinicky významné zlepšenie oproti začiatočnému stavu v porovnaní s kľúčovými koncovými ukazovateľmi placeba (pozri tabuľku 3). Účinok sa tiež dostavil už prvý mesiac a udržal sa počas obdobia liečby (pozri obrázok 2).

Obrázok 2: Priemerná zmena priemerného počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac oproti začiatočnej hodnote v štúdii 2

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 9.

Priemerná začiatočná hodnota (priemerný počet dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac):
Placebo: 13,3, AJOVY štvrťročne: 13,2, AJOVY mesačne: 12,8.

Tabuľka 3: Kľúčové výsledky účinnosti v štúdii 2 chronickej migrény

IS = interval spoľahlivosti, HIT-6 = Test postihnutia spôsobeného bolesťou hlavy (Headache Impact Test), MAHMD = počet dní s používaním liečby akútnej bolesti hlavy, MHD = počet dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac, MMD = počet dní s migrénou za mesiac, SD = smerodajná odchýlka, TD = rozdiel medzi liečbami
^a Pre všetky koncové ukazovatele sa priemerná zmena a hodnoty IS zakladajú na modeli ANCOVA, ktorý zahŕňal liečbu, pohlavie, región a používanie základnej preventívnej liečby (áno/nie) ako fixné efekty a zodpovedajúce začiatočné hodnoty a počet rokov od začatia migrény ako kovariáty.
^b Rozdiel medzi liečbami sa zakladá na analýze MMRM s liečbou, pohlavím, regiónom a používaním základnej preventívnej liečby (áno/nie), mesiacom a mesiacom liečby ako fixné efekty a zodpovedajúcimi začiatočnými hodnotami a počtom rokov od začatia migrény ako kovariátmi.

U pacientov používajúcich jeden ďalší súbežne podávaný preventívny liek na migrénu bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s bolesťou hlavy (MHD) aspoň strednej závažnosti za mesiac medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -1,3 dňa (95 % IS:-2,66; -0,03) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg a placebom -2,0 dňa (95 % IS: -3,27; -0,67).

U pacientov, ktorí predtým používali topiramát, bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s bolesťou hlavy (MHD) aspoň strednej závažnosti za mesiac medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -2,7 dňa (95 % IS: -3,88; -1,51) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg a placebom -2,9 dňa (95 % IS: -4,10; -1,78). U pacientov, ktorí predtým používali onabotulinumtoxín A, bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s bolesťou hlavy (MHD) aspoň strednej závažnosti za mesiac medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -1,3 dňa (95 % IS: -3,01; -0,37) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg a placebom -2,0 dňa (95 % IS: -3,84; -0,22).

Približne 52 % pacientov v štúdii nadmerne užívalo lieky na akútnu bolesť hlavy. Bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s bolesťou hlavy (MHD) aspoň strednej závažnosti za mesiac medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom u týchto pacientov -2,2 dňa (95 % IS: -3,14; -1,22) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg a placebom -2,7 dňa (95 % IS: -3,71; -1,78).

Dlhodobá štúdia (štúdia 3)

U všetkých pacientov s epizodickou a chronickou migrénou sa účinnosť udržala aj počas ďalších 12 mesiacov v dlhodobej štúdii (štúdia 3), v ktorej pacienti dostávali 225 mg fremanezumabu mesačne alebo 675 mg štvrťročne. 79 % pacientov ukončilo 12-mesačné liečebné obdobie štúdie 3. Súhrnne v rámci oboch dávkovacích režimov sa pozorovalo zníženie o 6,6 dňa s migrénou za mesiac po 15 mesiacoch pri porovnaní so začiatočnou hodnotou štúdie 1 a štúdie 2. 61 % pacientov, ktorí ukončili štúdiu 3, dosiahlo 50 % odpoveď v poslednom mesiaci štúdie. Počas 15-mesačného kombinovaného liečebného obdobia sa nepozoroval žiadny bezpečnostný signál.

Vnútorné a vonkajšie faktory

Účinnosť a bezpečnosť fremanezumabu sa preukázali nezávisle od veku, pohlavia, rasy, používania súbežných preventívnych liekov (beta-blokátory, blokátor vápnikového kanála/benzocykloheptán, antidepresíva, antikonvulzíva), používania topiramátu alebo onabotulinumtoxínu A na migrénu v minulosti a nadmerného používania liekov na akútnu bolesť hlavy v minulosti.

O používaní fremanezumabu u pacientov ≥ 65 rokov (2 % pacientov) je iba obmedzené množstvo údajov.

Ťažko liečiteľná migréna

Účinnosť a bezpečnosť fremanezumabu u celkovo 838 pacientov s epizodickou a chronickou migrénou s dokumentovanou nedostatočnou odpoveďou na dve až štyri triedy predchádzajúcich preventívnych liekov proti migréne boli posúdené v randomizovanej štúdii (štúdia 4), ktorá bola zložená z 12-týždňového dvojito-zaslepeného, placebom kontrolovaného liečebného obdobia, po ktorom nasledovalo 12-týždňové otvorené obdobie.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola priemerná zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac počas 12-týždňového dvojito-zaslepeného liečebného obdobia oproti priemernému počtu dní s migrénou za mesiac pri začiatočnom stave. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli dosiahnutie najmenej 50 % zníženie počtu dní s migrénou za mesiac oproti začiatočnému stavu, priemerného počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac oproti začiatočnej hodnote a zmena priemerného počtu dní používania liekov proti akútnej bolesti hlavy za mesiac oproti začiatočnému stavu. Pre oba, mesačný aj štvrťročný dávkovací režim fremanezumabu, sa preukázalo štatisticky a klinicky významné zlepšenie oproti začiatočnému stavu v porovnaní s kľúčovými koncovými ukazovateľmi placeba. Výsledky štúdie 4 sú preto v súlade s hlavnými výsledkami predchádzajúcich štúdií účinnosti a okrem toho ukazujú účinnosť pri ťažko liečiteľnej migréne, vrátane priemerného zníženia počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) o -3,7 (95 % IS: -4,38; -3,05) s fremanezumabom podávaným štvrťročne a o -4,1 (95 % IS: -4,73; -3,41) s fremanezumabom podávaným mesačne v porovnaní s -0,6 (95 % IS: -1,25; 0,07) u pacientov, ktorí dostávali placebo. 34 % pacientov liečených fremanezumabom štvrťročne a 34 % pacientov liečených fremanezumabom mesačne dosiahlo aspoň 50 % zníženie MMD v porovnaní s 9 % pacientov, ktorí dostávali placebo (p < 0,0001) počas 12-týždňového liečebného obdobia. Účinok sa tiež dostavil už prvý mesiac a udržal sa počas obdobia liečby (pozri obrázok 3). Počas 6-mesačného liečebného obdobia sa nepozoroval žiadny bezpečnostný signál.

Obrázok 3: Priemerná zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac oproti začiatočnému stavu pri štúdii 4

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 11.

Priemerný počet pri začiatočnom stave (priemerný počet dní s migrénou za mesiac): placebo: 14,4, AJOVY štvrťročne: 14,1, AJOVY mesačne: 14.1.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s AJOVY v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre prevenciu bolesti hlavy spôsobenej migrénou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po jednorazovom subkutánnom podaní 225 mg a 675 mg fremanezumabu bol medián času do dosiahnutia maximálnych koncentrácií (tmax) u zdravých jedincov 5 až 7 dní. Absolútna biologická dostupnosť fremanezumabu po subkutánnom podaní 225 mg a 900 mg bola u zdravých jedincov 55 % (±SD 23 %) až 66 % (±SD 26 %). Úmernosť dávky sa na základe populačných farmakokinetických vlastností pozorovala medzi 225 mg až 675 mg. Ustálený stav sa dosiahol približne za 168 dní (asi 6 mesiacov) pri dávkovacích režimoch 225 mg mesačne a 675 mg štvrťročne. Medián pomeru akumulácie na základe dávkovacích režimov jedenkrát mesačne a jedenkrát štvrťročne je približne 2,4 a 1,2, v uvedenom poradí.

Distribúcia

Predpokladajúc, že pre populáciu pacientov platí z modelu odvodená biologická dostupnosť 66 % (±SD 26 %), distribučný objem pre typického pacienta bol po subkutánnom podaní 225 mg, 675 mg a 900 mg fremanezumabu 3,6 l (35,1 % VK).

Biotransformácia

Podobne ako pri iných monoklonálnych protilátkach sa pre fremanezumab očakáva, že sa bude odbúravať enzymatickou proteolýzou na malé peptidy a aminokyseliny.

Eliminácia

Predpokladajúc, že pre populáciu pacientov platí z modelu odvodená biologická dostupnosť 66 % (±SD 26 %), centrálny klírens pre typického pacienta bol po subkutánnom podaní 225 mg, 675 mg a 900 mg fremanezumabu 0,09 l/deň (23,4 % VK). Vytvorené malé peptidy a aminokyseliny sa môžu znova použiť v tele na de novo proteínovú syntézu alebo vylúčiť obličkami. Fremanezumab má odhadovaný biologický polčas 30 dní.

Osobitné skupiny pacientov

Populačná farmakokinetická analýza týkajúca sa veku, rasy, pohlavia a hmotnosti bola vykonaná na údajoch od 2 546 jedincov. U štvrtiny populácie s najnižšou telesnou hmotnosťou (43,5 až 60,5 kg) sa očakáva približne dvojnásobná expozícia v porovnaní so štvrtinou s najvyššou telesnou hmotnoťou (84,4 až 131,8 kg). Telesná hmotnosť však nemala žiadny pozorovaný vplyv na klinickú účinnosť na základe analýz expozície-odpovede u pacientov s epizodickou a chronickou migrénou. Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávky fremanezumabu. O vzťahu medzi expozíciou a účinnosťou u jedincov s telesnou hmotnosťou > 132 kg nie sú dostupné žiadne údaje.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Keďže pre monoklonálne protilátky nie je známe, že by sa vylučovali renálnou cestou alebo metabolizovali v pečeni, pri poruchách funkcie obličiek a pečene sa neočakáva vplyv na farmakokinetické vlastnosti fremanezumabu. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) neboli v štúdiách zaradení. Populačná farmakokinetická analýza integrovaných údajov z klinických štúdií lieku AJOVY neodhalili rozdiel medzi farmakokinetickými vlastnosťami fremanezumabu u pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie obličiek alebo pečene a pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Keďže fremanezumab je monoklonálna protilátka, neboli vykonané žiadne štúdie genotoxicity ani karcinogenocity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín,
monohydrát L-histidínium-chloridu,
sacharóza,
dihydrát disodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA),
polysorbát 80 (E 433),
voda na injekcie.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Naplnená injekčná striekačka

3 roky

Naplnené pero

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Naplnenú(-é) injekčnú(-é) striekačku(-y) alebo naplnené pero(-á) uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Liek AJOVY sa môže uchovávať nechladený až 7 dní pri teplote do 30 °C. Liek AJOVY sa musí zlikvidovať, ak bol mimo chladničky dlhšie ako 7 dní.

Ak bol uchovávaný pri izbovej teplote, nedávajte ho naspäť do chladničky.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka

1,5 ml roztoku v 2,25 ml striekačke zo skla typu I s piestovou zátkou (brómbutylová guma) a ihlou.

Veľkosť balenia je 1 alebo 3 naplnené injekčné striekačky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Naplnené pero

Naplnené pero obsahuje 1,5 ml roztoku v 2,25 ml striekačke zo skla typu I s piestovou zátkou (brómbutylová guma) a ihlou.

Veľkosť balenia je 1 alebo 3 naplnené perá.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie

Podrobné pokyny na použitie uvedené na konci písomnej informácie pre používateľa sa musia krok za krokom prísne dodržiavať.

Naplnená injekčná striekačka a naplnené pero sú určené len na jednorazové použitie. Liek AJOVY sa nesmie použiť, ak je roztok zakalený alebo sfarbený alebo obsahuje častice. Liek AJOVY sa nesmie použiť, ak bol roztok zmrazený.

Naplnenou injekčnou striekačkou ani naplneným perom sa nesmie triasť.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Naplnená injekčná striekačka

EU/1/19/1358/001 – 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/19/1358/002 – 3 naplnené injekčné striekačky

Naplnené pero

EU/1/19/1358/003 – 1 naplnené pero

EU/1/19/1358/004 – 3 naplnené perá

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. marca 2019

Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. novembra 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 18/09/2024