Aldara 5 % krém crm der 250 mg (vrecko PE/Al) 1x12 vrecúšok

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ALDARA 5 % krém

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé vrecko obsahuje 12,5 mg imichimodu v 250 mg dermálneho krému (5 %).

100 mg dermálneho krému obsahuje 5 mg imichimodu.

Pomocné látky so známym účinkom:

metylparabén (E218) 2,0 mg/g krému

propylparabén (E216) 0,2 mg/g krému

cetylalkohol 22,0 mg/g krému

stearylalkohol 31,0 mg/g krému

benzylalkohol 20,0 mg/g krému

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dermálny krém

Biely až mierne žltý krém.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Imichimodový krém je indikovaný na lokálnu liečbu:

• vonkajších genitálnych a perianálnych bradavíc (condylomata acuminata) u dospelých, 
• malých povrchových bazocelulárnych karcinómov (sBCC) u dospelých,
• klinicky charakteristických, nehyperkeratotických, nezväčšených aktinických keratóz (AK) na tvári alebo na koži na temene hlavy u dospelých imunokompetentných pacientov, keď rozsah alebo počet lézií limituje účinnosť a/alebo akceptovateľnosť kryoterapie a iné postupy lokálnej liečby sú kontraindikované alebo menej vhodné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Frekvencia aplikácie a trvanie liečby imichimodovým krémom sú pri rôznych indikáciách rôzne.

Bradavice vonkajších genitálií u dospelých

Imichimodový krém sa má podávať 3-krát týždenne (napríklad: v pondelok, v stredu a piatok alebo v utorok, vo štvrtok a v sobotu) predtým, ako obvykle chodievate spať a má zostať nanesený na pokožke 6 až 10 hodín. Liečba imichimodovým krémom má pokračovať až dovtedy, kým viditeľné genitálne alebo perianálne bradavice nezmiznú alebo maximálne po dobu 16 týždňov pri jednom výskyte bradavíc.

O množstve, ktoré sa má aplikovať pozri časť 4.2 Spôsob podávania.

Povrchové bazocelulárne karcinómy u dospelých

Aplikujte imichimodový krém po dobu 6 týždňov, 5-krát týždenne (napr.: pondelok až piatok) pred pravidelným spánkom a nechajte pôsobiť na pokožke po dobu približne 8 hodín.

O množstve, ktoré sa má aplikovať pozri 4.2 Spôsob podávania.

Aktinická keratóza u dospelých

Liečbu má začať a sledovať lekár. Imichimodový krém sa má aplikovať 3-krát týždenne (napr. v pondelok, stredu a piatok) počas 4 týždňov pred pravidelným spánkom a nechať pôsobiť na pokožke približne 8 hodín. Má sa aplikovať dostatočné množstvo krému, ktoré pokryje celú liečenú oblasť.

Vyčistenie AK sa má vyhodnotiť po 4-týždňovom období bez liečby. Ak nejaké lézie pretrvávajú, má sa pokračovať v liečbe ďalšie 4 týždne.

Maximálna odporúčaná dávka je jedno vrecúško.

Má sa zvážiť prerušenie aplikácie, ak sa vyskytnú intenzívne lokálne zápalové reakcie (pozri časť 4.4), alebo ak sa spozoruje infekcia v mieste liečby. V uvedenom prípade je potrebné prijať ďalšie vhodné opatrenia. Každé liečebné obdobie nemá trvať dlhšie ako 4 týždne kvôli vynechaným dávkam alebo prestávkam v liečbe.

Ak liečená oblasť nevykazuje úplné vyliečenie pri následnom vyšetrení asi po 8 týždňoch od posledného 4-týždňového cyklu liečby, možno zvážiť dodatočný 4-týždňový cyklus liečby Aldarou.

Ak liečená lézia (lézie) vykazuje nedostatočnú odpoveď na Aldaru, odporúča sa iná liečba.

Lézie aktinickej keratózy, ktoré sa vyliečili po jednom alebo dvoch cykloch liečby a následne sa opakovane vyskytli možno opätovne liečiť jedným alebo dvoma ďalšími cyklami krémom Aldara po minimálne 12 týždňovej prestávke v liečbe (pozri časť 5.1).

Informácie, ktoré sa vzťahujú na všetky indikácie:

Ak sa vynechá dávka, pacient si má naniesť krém hneď ako si spomenie, a potom pokračuje podľa pravidelného harmonogramu. Krém sa však nemá aplikovať viac ako jedenkrát za deň.

Pediatrická populácia

Použitie u pediatrických pacientov sa neodporúča. Nie sú k dispozícii údaje o použití imichimodu u detí a mladistvých na schválené indikácie.

Aldara sa nemá používať u detí s molluscum contagiosum vzhľadom na nedostatočnú účinnosť pri tejto indikácii (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Bradavice vonkajších genitálií

Imichimodový krém sa má aplikovať formou tenkej vrstvy a rozotierať na povrchu čistej bradavice, až kým sa krém nestratí. Aplikujte ho iba na postihnuté oblasti a vyhýbajte sa jeho použitiu na vnútorných plochách. Imichimodový krém sa má aplikovať predtým, ako obvykle chodievate spať. Počas liečebného cyklu v trvaní 6 až 10 hodín sa treba vyvarovať sprchovaniu či kúpaniu. Po tomto čase je dôležité, aby sa imichimodový krém odstránil jemným mydlom a vodou. Použitie priveľkého množstva krému alebo pridlhý kontakt krému s pokožkou môže mať za následok silnú reakciu v oblasti, kde bol krém aplikovaný (pozri časť 4.4, 4.8 a 4.9). Vrecúško na jedno použitie postačuje na pokrytie plochy s bradavicami o veľkosti 20 cm² (približne 3 štvorcové palce). Keď sa vrecká otvoria, nemali by sa použiť opakovane. Pred a po aplikácii krému by sa mali ruky dôkladne umyť. Muži bez obriezky, ktorí si liečia bradavice pod predkožkou, by mali predkožku stiahnuť a denne si danú oblasť umývať (pozri časť 4.4).

Povrchové bazocelulárne karcinómy

Pred aplikáciou imichimodového krému si pacienti majú omyť liečenú oblasť jemným mydlom a vodou a riadne ju osušiť. Má byť aplikované dostatočné množstvo krému, ktoré pokryje liečenú oblasť, vrátane pokožky okolo tumoru do vzdialenosti 1 cm. Krém má byť rozotieraný do liečenej oblasti až kým úplne nezmizne. Krém má byť aplikovaný pred pravidelným spánkom a má pôsobiť na pokožke po dobu približne 8 hodín. Počas tejto doby sa musí vynechať sprchovanie a kúpanie. Po tomto čase je potrebné, aby sa imichimodový krém odstránil jemným mydlom a vodou.

Po otvorení sa vrecúška nesmú opäť použiť. Pred a po aplikácii krému je potrebné dôkladne si umyť ruky.

Odozva liečeného nádoru na imichimodový krém má byť zhodnotená 12 týždňov po ukončení liečby. V prípade, ak liečený nádor vykazuje nedostatočnú odozvu, má byť použitá iná terapia (pozri časť 4.4.).

V prípade, ak lokálne kožné reakcie na imichimodový krém spôsobia pacientovi nadmerné ťažkosti, alebo ak sa na liečenom mieste vyskytne infekcia, môže byť vymedzená na niekoľko dní prestávka (pozri časť 4.4.). V druhom uvedenom prípade majú byť vykonané príslušné opatrenia.

Aktinická keratóza

Pred aplikáciou imichimodového krému si pacienti majú omyť liečenú oblasť jemným mydlom a vodou a riadne ju osušiť. Má sa aplikovať dostatočné množstvo krému, ktoré pokryje celú liečenú oblasť. Krém má byť roztieraný do liečenej oblasti dokým úplne nezmizne. Krém sa má aplikovať pred pravidelným spánkom a nechať pôsobiť na pokožke približne 8 hodín. Počas tejto doby sa musí vynechať sprchovanie a kúpanie. Po tomto čase je potrebné, aby sa imichimodový krém odstránil jemným mydlom a vodou. Po otvorení sa vrecúška nesmú opäť použiť. Pred a po aplikácii krému je potrebné dôkladne si umyť ruky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bradavice vonkajších genitálií, povrchový bazocelulárny karcinóm a aktinická keratóza:

Vyhýbajte sa kontaktu s očami, perami a nosovými dierkami.

Imichimodový krém môže zhoršiť zápalové stavy pokožky.

Imichimodový krém sa má opatrne používať u pacientov s autoimunitnými ochoreniami (pozri časť 4.5). U týchto pacientov sa má venovať pozornosť vyváženiu prínosu liečby imichimodom v porovnaní s rizikom spojeným s možným zhoršením stavu z hľadiska autoimunitného ochorenia.

Imichimodový krém sa má opatrne používať u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov (pozri časť 4.5). Pozornosť sa má venovať vyváženiu prínosu liečby imichimodom v porovnaní s rizikom spojeným s možnosťou odmietnutia orgánu alebo ochorenia „štep - verzus - príjemca“.

Terapia imichimodovým krémom sa neodporúča dovtedy, kým sa pokožka po akejkoľvek predchádzajúcej liečbe alebo chirurgickom zákroku nezahojí. Použitie na poškodenú kožu môže viesť k zvýšeniu systémovej absorpcie imiquimodu, čo zvyšuje riziko nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8 a 4.9).

Použitie okluzívneho obväzu sa v liečbe imichimodovým krémom neodporúča.

Pomocné látky metylhydroxybenzoát (E218) a propylhydroxybenzoát (E216) môžu spôsobiť alergické reakcie (s možným oneskorením). Cetylalkohol a stearylalkohol môžu spôsobiť miestne kožné reakcie (t.j. kontaktnú dermatidídu). Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie a mierne lokálne podráždenie.

Vo vzácnych prípadoch môžu už po niekoľkých aplikáciách imichimodového krému nastať silné lokálne zápalové reakcie, včítane mokvajúcej kože alebo erózie. Lokálne zápalové reakcie môžu byť sprevádzané, prípadne im môžu predchádzať systémové príznaky podobné chrípke a symptómy ako nepokoj, predĺžené horúčkovité stavy, nauzea, myalgie a zimnice. Má sa uvažovať o prerušení aplikácie lieku.

Imichimod má byť použitý opatrne u pacientov so zníženou hematologickou rezervou (pozri časť 4.8d).

Bradavice vonkajších genitálií:

Skúsenosti s použitím imichimodového krému na liečenie bradavíc na predkožke u mužov sú obmedzené. Bezpečnostná databáza mužov bez obriezky, ktorí sa liečili aplikovaním imichimodového krému tri razy do týždňa a ktorí každodenne dodržiavali hygienu predkožky, obsahuje menej ako 100 pacientov. Iné štúdie, u ktorých sa každodenná pravidelná hygiena predkožky nedodržiavala, informujú o dvoch prípadoch ťažkej fimózy a jednom prípade zúženia, ktoré malo za následok obriezku. Liečba u tejto skupiny pacientov sa preto odporúča iba u mužov, ktorí sú schopní alebo ochotní dodržiavať každodennú pravidelnú hygienu predkožky. Prvotné príznaky zúženia môžu zahŕňať miestne reakcie pokožky (napr. erózia, zvredovatenie, opuch, stvrdnutie) alebo stupňujúce sa ťažkosti so stiahnutím predkožky. Ak sa vyskytnú tieto symptómy, liečba sa má okamžite zastaviť. Vychádzajúc zo súčasného poznania, liečba uretrálnych, vnútrovaginálnych, cervikálnych, rektálnych alebo vnútroanálnych bradavíc sa neodporúča. Liečba imichimodovým krémom sa nemá začať u tkanív, na ktorých sa vyskytujú otvorené vredy alebo rany, dovtedy, kým sa daná oblasť nezahojí.

Miestne reakcie pokožky sú bežné, ako napríklad erytém, erózia, odieranie, odlupovanie a edém. Boli ohlásené aj iné miestne reakcie, ako sú napríklad stvrdnutie, zvredovatenie, vytvorenie chrást a vytvorenie pľuzgierikov. Ak sa vyskytne neznesiteľná reakcia pokožky, krém sa má odstrániť umytím príslušnej plochy slabým mydlom a vodou. V liečbe imichimodovým krémom možno pokračovať po zmiernení uvedenej reakcie pokožky. Riziko ťažkých miestnych reakcií pokožky sa môže zvýšiť, ak sa imichimod použije vo väčších dávkach, ako je odporučené (pozri časť 4.2). Avšak aj u pacientov, ktorí použili imichimod v súlade s inštrukciami, boli v zriedkavých prípadoch pozorované ťažké miestne reakcie, ktoré si vyžiadali liečbu a/alebo mali za následok dočasnú pracovnú neschopnosť. Ak sa také reakcie objavili v uretrálnom priechode, niektoré ženy mali v takom prípade problémy s močením, čo malo v niektorých prípadoch za následok katetrizáciu a liečbu postihnutej oblasti.

Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s imichimodovým krémom aplikovaným okamžite po terapii inými liekmi aplikovanými na pokožku za účelom liečenia vonkajších genitálnych alebo perianálnych bradavíc. Imichimodový krém sa má z pokožky zmyť pred sexuálnym stykom. Imichimodový krém môže zoslabiť kondómy a pesary, preto sa ich súčasné použitie s imichimodovým krémom neodporúča.

U pacientov s imunitnými problémami sa opakované použitie imichimodového krému neodporúča.

Hoci obmedzené údaje ukázali zvýšenú mieru redukcie bradavíc u HIV pozitívnych pacientov, imichimodový krém sa nezdá byť v zmysle odstraňovania bradavíc u tejto skupiny pacientov natoľko efektívny.

Povrchový bazocelulárny karcinóm:

Liečba bazocelulárnych karcinómov imichimodom v oblasti do 1 cm od očných viečok, nosa, pier a vlasov nebola hodnotená.

Počas terapie až do vyliečenia môže postihnutá pokožka vyzerať podstatne odlišne od normálnej pokožky. Lokálne kožné reakcie sú bežné, avšak intenzita týchto reakcií zvyčajne zoslabne počas terapie alebo vymiznú po skončení terapie imichimodovým krémom. Existuje súvislosť medzi mierou úplného vymiznutia a intenzitou lokálnych kožných reakcií (napr. erytém). Tieto lokálne reakcie kože môžu súvisieť so stimuláciou lokálnej imunitnej odpovede. V prípade ak to vyžadujú pacientove ťažkosti alebo závažnosť lokálnej kožnej reakcie, môže byť vymedzená na niekoľko dní prestávka.

S liečbou imichimodovým krémom je možné opäť začať po zmiernení kožnej reakcie.

Klinický výsledok terapie môže byť stanovený po regenerácii liečenej pokožky, približne 12 týždňov po ukončení liečby.

Neexistujú klinické skúsenosti s používaním imichimodového krému u pacientov s oslabeným imunitným systémom.

Neexistujú klinické skúsenosti u pacientov s rekurentnými a v minulosti liečenými sBCC, z toho dôvodu sa neodporúča použitie na tumory liečené v minulosti.

Podľa údajov z otvorených klinických štúdií väčšie tumory (> 7,25 cm²) sú menej náchylné reagovať na imichimodovú terapiu.

Liečená oblasť kože musí byť chránená pred vystavením sa slnečnému žiareniu.

Aktinická keratóza

Pri léziách, klinicky netypických pre AK alebo pri podozrení na malignitu sa má vykonať biopsia, aby sa stanovila správna liečba.

Imichimod nebol vyhodnotený z hľadiska liečby aktinických keratóz na očných viečkach, vo vnútri nosných dierok alebo uší, alebo v oblastí pier vo vnútri tzv. línie na perách (červený okraj).

Je len veľmi málo údajov o použití imichimodu na liečbu aktinických keratóz na anatomických miestach iných ako tvár alebo koža na temene hlavy. Údaje, ktoré sú k dispozícii, o aktinických keratózach na predlaktiach a rukách nepodporujú jeho účinnosť pri tejto indikácii, a preto sa také použitie neodporúča.

Imichimod sa neodporúča na liečbu lézií AK so zjavnou hyperkeratózou alebo hypertrofiou prejavovanou ako zrohovatenie kože.

Počas liečby až do vyliečenia sa postihnutá koža bude pravdepodobne javiť značne odlišne ako normálna pokožka. Lokálne kožné reakcie sú časté, ale počas liečby zvyčajne strácajú na intenzite, alebo vymiznú po zastavení terapie imichimodovým krémom. Existuje spojenie medzi mierou úplného vymiznutia lézií a intenzitou lokálnych kožných reakcií (napr. erytému). Tieto lokálne kožné reakcie môžu súvisieť so stimuláciou lokálnej imunitnej odozvy. Ak si to vyžadujú ťažkosti pacienta alebo intenzita lokálnej kožnej reakcie, môže sa liečba na niekoľko dní prerušiť. Liečba imichimodovým krémom sa môže obnoviť potom, ako sa kožná reakcia zmiernila.

Kvôli vynechaným dávkam alebo prestávkam každé obdobie liečby nesmie byť dlhšie ako 4 týždne.

Klinický dopad liečby sa môže stanoviť po regenerácii liečenej kože, asi 4-8 týždňov po ukončení liečby.

Neexistuje žiadna klinická skúsenosť s použitím imichimodového krému u pacientov s porušenou imunitou.

Informácie o opätovnej liečbe lézií aktinickej keratózy, ktoré sa vyliečili po jednom alebo dvoch cykloch liečby a následne sa opakovane vyskytli sú uvedené v časti 4.2 a 5.1.

Údaje z otvorenej klinickej štúdie naznačujú, že pacienti s viac ako 8 léziami AK vykazovali zníženú mieru ich úplného vymiznutia v porovnaní s pacientmi s menej ako 8 léziami.

Liečený povrch kože sa má chrániť pred vystavením slnečnému žiareniu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne štúdie interakcie. Týka sa to štúdií interakcií s liekmi na potlačenie imunitnej reakcie. Interakcie so systémovými liekmi by boli obmedzené minimálnou perkutánnou absorpciou imichimodového krému.

Kvôli imunostimulačným vlastnostiam imichimodového krému sa má krém u pacientov, ktorí dostávali imunosupresívne lieky, používať opatrne (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pre imichimod nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o používaní počas gravidity. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé pôsobenie vzhľadom na graviditu, vývoj embrya/plodu, pôrod alebo vývoj po narodení (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní tehotným ženám sa má postupovať opatrne.

Laktácia

Keďže po použití jednej a viacerých lokálnych dávok sa nedajú zistiť žiadne merateľné hladiny (> 5 ng/ml) imichimodu v sére, nemožno jednoznačne radiť, či krém použiť alebo nepoužiť u dojčiacich matiek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Krém Aldara nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a) Všeobecný popis:

Bradavice vonkajších genitálií:

V pilotných štúdiách s dávkovaním 3-krát týždenne boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lieku, považované za pravdepodobne alebo možno súvisiace s liečbou imichimodovým krémom, reakcie v mieste aplikácie na mieste liečby bradavice (33,7 % pacientov liečených imichimodom). Boli tiež zaznamenané niektoré systémové nežiaduce účinky, vrátane bolestí hlavy (3,7 %), symptómov podobných chrípke (1,1 %) a bolestí svalov (1,5 %).

Pacientmi hlásené nežiaduce účinky, u 2292 pacientov liečených imichimodovým krémom, v placebom kontrolovaných a otvorených klinických štúdiách, sú uvedené nižšie. Tieto nežiaduce účinky sú považované za prinajmenšom možno príčinne súvisiace s liečbou imichimodom.

Povrchový bazocelulárny karcinóm:

V štúdiách s dávkovaním 5-krát týždenne sa u 58 % pacientov vyskytol najmenej jeden nežiaduci účinok. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky z klinických štúdií považované za pravdepodobne alebo možno súvisiace s imichimodovým krémom sú poruchy v mieste aplikácie s frekvenciou 28,1 %.

U pacientov používajúcich imichimodový krém boli hlásené aj niektoré systémové nežiaduce účinky, vrátane bolestí chrbta (1,1 %) a symptómov podobných chrípke (0,5 %).

Pacientmi hlásené nežiaduce účinky, u 185 pacientov s povrchovým bazocelulárnym karcinómom liečených imichimodovým krémom v placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III, sú uvedené nižšie. Tieto nežiaduce účinky sú považované za prinajmenšom možno príčinne súvisiace s liečbou imichimodovým krémom.

Aktinická keratóza

V pivotných skúškach s dávkovaním 3-krát týždenne počas 2 cyklov liečby, každý cyklus po 4 týždňoch, 56 % pacientov liečených imichimodom hlásilo minimálne jeden nežiaduci účinok. Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom, o ktorom sa usudzovalo, že je pravdepodobne alebo možno spojený s použitím imichimodového krému, boli reakcie v mieste aplikácie (22 % pacientov liečených imichimodom). U pacientov liečených imichimodom boli hlásené niektoré systémové nežiaduce reakcie, včítane myalgie (2%).

Pacientmi hlásené nežiaduce účinky u 252 pacientov liečených imichimodovým krémom v klinickej štúdii fázy III kontrolovanej vehikulum, sú uvedené nižšie. Tieto nežiaduce účinky sú považované za prinajmenšom možno príčinne súvisiace s liečbou imichimodovým krémom.

b) Tabuľka nežiaducich účinkov:

Frekvencie sú označované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100). Menej frekventované prípady z klinických štúdií sa tu neuvádzajú.

c) Často sa vyskytujúce nežiaduce účinky:

Bradavice vonkajších genitálií:

Skúšajúci v placebom kontrolovaných štúdiách boli požiadaní o zhodnotenie protokolom stanovených klinických znakov (kožné reakcie). Zhodnotenie protokolom stanovených klinických znakov ukázalo, že v týchto placebom kontrolovaných klinických štúdiách imichimodového krému, aplikovaného trikrát týždenne (pozri v časť 4.4) boli časté lokálne kožné reakcie vrátane erytému (61 %), erózie (30 %), exkoriácie (23 %) a edému (14 %). Lokálne kožné reakcie ako napríklad erytém sú pravdepodobne rozšírením farmakologického efektu imichimodového krému.

V placebom kontrolovaných štúdiách boli tiež zaznamenané kožné reakcie na vzdialenejších častiach kože, hlavne erytém (44 %). Tieto reakcie sa vyskytli na miestach bez bradavíc, ktoré mohli prísť do kontaktu s imichimodovým krémom. Väčšina kožných reakcií bola miernej až strednej závažnosti a vymizla do 2 týždňov po prerušení liečby. Avšak v niektorých prípadoch boli tieto reakcie závažné, vyžadujúce liečbu a/alebo spôsobujúce neschopnosť. Vo veľmi zriedkavých prípadoch, závažné reakcie v oblasti močovej rúry mali za následok ťažkosti pri močení u žien (pozri časť 4.4.).

Povrchový bazocelulárny karcinóm:

Skúšajúci v placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli požiadaní o zhodnotenie protokolom stanovených klinických znakov (kožné reakcie). Zhodnotenie týchto protokolom stanovených klinických znakov ukázalo, že v týchto štúdiách imichimodového krému, aplikovaného 5-krát týždenne, boli veľmi časté závažné erytémy (31 %), závažné erózie (13 %) a závažná chrastovitosť (19 %). Lokálne kožné reakcie, ako napríklad erytém sú pravdepodobne rozšírením farmakologického efektu imichimodového krému.

Počas liečby imichimodom boli pozorované kožné infekcie. I keď nespôsobili závažné následky, možnosť infikovania narušenej kože musí byť stále braná do úvahy.

Aktinická keratóza

Svrbenie na cieľovom mieste (14 %) a pálenie na cieľovom mieste (5 %) boli najčastejšie sa vyskytujúcimi reakciami v mieste aplikácie v klinických štúdiách s imichimodovým krémom, aplikovaným 3-krát týždenne počas 4 alebo 8 týždňov. Závažný erytém (24 %) a závažná chrastovitosť (20 %) boli veľmi časté. Lokálne kožné reakcie, ako napr. erytém, sú pravdepodobne pokračovaním farmakologického účinku imichimodového krému. Pozri časť 4.2 a 4.4, kde sú informácie o prestávkach v liečbe.

Počas liečby s imichimodom boli zaznamenané kožné infekcie. Hoci nedošlo k závažným následkom, má sa vždy zvážiť možnosť infekcie porušenej kože.

d) Nežiaduce účinky aplikovateľné na všetky indikácie:

Po aplikácii imichimodového krému boli zaznamenané správy o miestnej hypopigmentácii a hyperpigmentácii. Následné správy naznačujú, že tieto zmeny farby pokožky môžu byť u niektorých pacientov trvalé. V následnom päťročnom sledovaní 162 pacientov po liečbe malých povrchových bazocelulárnych karcinómov (sBCC) sa pozorovala mierna hypopigmentácia u 37 % pacientov a stredne závažná hypopigmentácia sa pozorovala u 6 % pacientov. 56 % pacientov nemalo hypopigmentáciu; hyperpigmentácia nebola hlásená.

Klinické štúdie, ktoré vyhodnocovali použitie imichimodu na liečbu aktinickej keratózy, odhalili 0,4 % (5/1214) frekvenciu alopécie v mieste liečby alebo okolitej oblasti. Po uvedení na trh boli zaznamenané správy o predpokladanej alopécii počas liečby BCC a EGW.

V klinických štúdiách bola pozorovaná redukcia hemoglobínu, bielych krviniek, absolútneho množstva neutrofilov a krvných doštičiek. Tieto redukcie nie sú považované za klinicky významné u pacientov s normálnou hematologickou rezervou. Pacienti so zníženou hematologickou rezervou neboli predmetom klinických štúdií. Znížené hodnoty hematologických parametrov, ktoré vyžadujú klinický zásah, boli hlásené zo skúseností po uvedení na trh. Po uvedení lieku na trh sa hlásili zvýšené pečeňové enzýmy.

Dostali sme aj hlásenia vzácnych prípadov exacerbácie autoimunitných ochorení.

Z klinických štúdií boli hlásené zriedkavé prípady kožných reakcií na vzdialenejších častiach kože, vrátane erythema multiformae. Z postmarketingových skúseností boli hlásené závažné kožné nežiaduce účinky zahŕňajúce erythema multiformae, Stevensov - Johnsonov syndróm alebo kožný lupus erythematosus.

e) Pediatrická populácia:

Imichimod sa skúmal v kontrolovaných klinických štúdiách s pediatrickými pacientmi (pozri časť 4.2 a 5.1). Neboli žiadne známky systémových reakcií. Reakcie v mieste aplikácie sa vyskytli častejšie po imichimode než po vehikule, no incidencia a intenzita týchto reakcií nebola rozdielna od tých, ktoré sa pozorovali pri schválených indikáciách u dospelých. U pediatrických pacientov neboli žiadne dôkazy závažných nežiaducich účinkov spôsobených imichimodom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9.  Predávkovanie

V dôsledku minimálneho perkutánneho vstrebávania je pri lokálnom aplikovaní imichimodového krému systémové predávkovanie nepravdepodobné. Štúdie s králikmi ukázali, že dermálna smrteľná dávka je vyššia ako 5 g/kg. Trvalé dermálne predávkovanie použitím nadmerného množstva imichimodového krému by mohlo mať za následok ťažké miestne kožné reakcie.

Po náhodnom prehltnutí jednej dávky 200 mg imichimodu, čo zodpovedá obsahu približne 16 vrecúšok by sa mohla vyskytnúť nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, myalgia a teplota. Klinicky najzávažnejším nežiaducim účinkom hláseným v súvislosti s opakovaným orálnym užitím dávky ≥ 200 mg bola hypotenzia, ktorá bola potlačená následnou orálnou, respektíve intravenóznou aplikáciou tekutiny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: chemoterapeutiká pre aktuálne užívanie, antivírové, ATC kód: D06BB10

Imichimod je modifikátor imunitnej odozvy. Saturovateľné záväzné štúdie tvrdia, že na reagujúcich imunitných bunkách existuje membránový receptor na imichimod. Imichimod nemá žiadnu priamu antivírovú aktivitu. U živočíšnych modelov je imichimod efektívny proti vírovým infekciám a funguje ako antitumorový činiteľ hlavne indukciou alfa interferonu a iných imunoregulačných látok v bunkách imunitného systému. Indukcia alfa interferonu a iných imunoregulačných látok v bunkách imunitného systému, ako následok aplikácie imichimodového krému na tkanivo genitálnych bradavíc, bola tiež demonštrovaná v klinických štúdiách.

Vo farmakokinetickej štúdii bol po miestnej aplikácii imichimodu preukázaný nárast systémových hladín interferónu alfa a ostatných cytokínov.

Bradavice vonkajších genitálií:

Klinická účinnosť:

Výsledky troch základných štúdií účinnosti, fáza III, ukázali, že liečba imichimodom v trvaní šestnástich týždňov bola podstatne účinnejšia ako liečba, pri ktorej sa použilo vehikulum, ako bolo zistené porovnaním úplného odstránenia liečených bradavíc.

U 119 pacientok liečených použitím imichimodu bola celková miera úplného odstránenia 60 % v porovnaní s 20% u 105 pacientok, u ktorých sa pri liečení použilo vehikulum (95 % CI pre rozdiel miery: 20 % k 61 %, p < 0,001). U tých pacientok liečených imichimodom, u ktorých došlo k úplnému odstráneniu ich bradavíc, predstavovala priemerná doba odstraňovania bradavíc 8 týždňov.

U 157 pacientov liečených imichimodom bola celková miera úplného odstránenia 23 % v porovnaní s 5 % u 161 pacientov, u ktorých sa pri liečení použilo vehikulum (95 % CI pre rozdiel miery: 3 % k 36 %, p < 0,001). U tých pacientov liečených imichimodom, u ktorých došlo k úplnému odstráneniu ich bradavíc, predstavovala priemerná doba odstraňovania bradavíc 12 týždňov.

Povrchový bazocelulárny karcinóm:

Klinická účinnosť:

Účinnosť imichimodu aplikovaného 5-krát týždenne počas 6 týždňov bola skúmaná v dvoch dvojito zaslepených vehikulom kontrolovaných klinických štúdiách. Cieľové tumory boli histologicky potvrdené jednoduché, primárne, povrchové bazocelulárne karcinómy s minimálnou veľkosťou 0,5 cm² a maximálnym priemerom 2 cm. Tumory nachádzajúce sa vo vzdialenosti do 1 cm od očí, nosa, úst, uší alebo vlasov boli vylúčené. Pri súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií bolo histologické vymiznutie u 82 % (152/185) pacientov. Keď bolo započítané aj klinické hodnotenie, vymiznutie posudzované týmto kombinovaným spôsobom bolo zaznamenané u 75 % (139/185) pacientov. Tieto výsledky boli štatisticky významné (p<0,001) v porovnaní s vehikulovou skupinou, 3 % (5/179) a 2 % (3/179) podľa uvedeného poradia. Bola významná súvislosť medzi intenzitou lokálnych kožných reakcií (napr. erytém) pozorovaných počas liečby a úplným vymiznutím bazocelulárneho karcinómu.

Údaje z päťročného obdobia získané v rámci dlhodobej otvorenej nekontrolovanej štúdie naznačujú, že približne u 77,9 % [95 % interval spoľahlivosti (CI) (71,9 %, 83,8 %)] všetkých liečených pacientov sa dosiahlo vymiznutie klinických príznakov a tento stav pretrval po dobu 60 mesiacov.

Aktinická keratóza

Klinická účinnosť:

V dvoch dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných vehikulum bola skúmaná účinnosť imichimodu aplikovaného 3-krát týždenne počas jedného alebo dvoch 4-týždňových cyklov oddelených 4-týždňovým obdobím bez liečby. Pacienti mali klinicky charakteristické, viditeľné, oddelené, nehyperkeratotické, nezväčšené AK lézie na temene hlavy alebo na tvári v rámci priľahlej oblasti 25 cm². Bola liečená plocha so 4-8 AK léziami. Miera celkového vymiznutia (imichimod versus placebo) pre kombinované štúdie bola 46,1 % (Cl 39,0 %, 53,1 %).

Jednoročné údaje z dvoch kombinovaných štúdií, ktoré využívali zber údajov, naznačujú mieru recidív 27 % (35/128 pacientov) u tých pacientov, ktorí sa klinicky zbavili príznakov ochorenia po jednom alebo dvoch cykloch liečby. Miera recidív pre jednotlivé lézie bola 5,6 % (41/737). Miera recidív pre vehikulum bola 47 % (8/17 pacientov) a 7,5 % (6/80 lézií).

Dve otvorené, randomizované, kontrolované klinické skúšania porovnávali dlhodobé účinky imichimodu s účinkami miestne podávaného diklofenaku u pacientov s aktinickou keratózou z hľadiska rizika progresie in situ alebo invazívneho skvamózneho bunkového karcinómu (SCC, squamous cell carcinoma). Liečby sa podávali ako oficiálne odporúčané. Ak liečená plocha AK nebola úplne vyliečená od lézií, mohli sa začať dodatočné cykly liečby. Všetci pacienti boli následne sledovaní až do ukončenia liečby alebo až do 3 rokov od randomizácie. Výsledky sa ukázali z meta-analýzy oboch skúšaní.

Celkovo bolo do skúšaní zaradených 482 pacientov, z nich 481 pacientov dostalo skúšanú liečbu a z nich sa 243 pacientov liečilo imichimodom a 238 pacientov miestne podávaným diklofenakom. Liečená oblasť AK bola lokalizovaná na holej časti temena hlavy alebo tváre s hraničnou plochou asi 40 cm² v oboch liečených skupinách s prítomným mediánom počtu 7 klinicky charakteristických lézií AK na začiatku liečby. Existujú klinické skúsenosti s 90 pacientmi, ktorí dostali 3 alebo viac liečebných cyklov imichimodu, s 80 pacientmi, ktorí dostali 5 alebo viac liečebných cyklov imichimodu v priebehu obdobia 3-rokov štúdie.

Čo sa týka primárneho koncového ukazovateľa, histologickej progresie, zistilo sa, že celkovo 13 z 242 pacientov (5,4 %) v skupine s imichimodom a 26 z 237 pacientov (11,0 %) v skupine s diklofenakom malo histologickú progresiu in situ alebo invazívny SCC v priebehu 3 rokov, rozdiel -5,6 % (95 % CI: -10,7 % až -0,7 %). Z toho sa u 4 z 242 pacientov (1,7 %) v skupine s imichimodom a u 7 z 237 pacientov (3,0 %) v skupine s diklofenakom zistila histologická progresia invazívneho SCC v priebehu 3-ročného obdobia.

Celkovo sa u 126 z 242 pacientov liečených imichimodom (52,1 %) a u 84 z 237 pacientov liečených miestne podávaným diklofenakom (35,4 %) potvrdilo úplné klinické vyliečenie liečenej plochy AK v 20. týždni (t.j. asi 8 týždňov po ukončení úvodného cyklu liečby); rozdiel 16,6 % (95 % CI: 7,7 % až 25,1 %). U týchto pacientov s úplným klinickým vyliečením liečenej plochy AK sa hodnotil opakovaný výskyt lézií AK. V týchto skúšaniach sa u pacienta považovalo za opakovaný výskyt, ak sa minimálne jedna lézia AK pozorovala v úplne vyliečenej oblasti, pričom opakovane sa vyskytujúca lézia mohla byť aj lézia, ktorá sa vyskytla na tom istom mieste ako pôvodne vyliečená lézia alebo novo identifikovaná lézia kdekoľvek v liečenej oblasti AK. Riziko opakovaného výskytu lézií AK v liečenej oblasti (podľa vyššie definovaného) bolo 39,7 % (u 50 zo 126 pacientov) do 12. mesiaca u pacientov liečených imichimodom v porovnaní s 50,0 % (u 42 z 84 pacientov) pacientov liečených miestne podávaným diklofenakom, rozdiel -10,3 % (95 % CI: -23,6 % až 3,3 %) a 66,7 % (u 84 zo 126 pacientov) pri liečbe imichimodom a 73,8 % (u 62 z 84 pacientov) pri miestne podávanom diklofenaku do 36. mesiaca, rozdiel -7,1 % (95 % CI: -19,0 % až 5,7 %).

Pacient s opakovaným výskytom lézií AK (podľa vyššie definovaného) v úplne vyliečenej oblasti mal asi 80 % šancu opätovného úplného vyliečenia po dodatočnom liečebnom cykle imichimodom v porovnaní s asi 50 % šancou pri opätovnej liečbe miestne podávaným diklofenakom.

Pediatrická populácia:

Schválené indikácie genitálne bradavice, aktinická keratóza a povrchový bazocelulárny karcinóm sú stavy, ktoré sa v pediatrickej populácii spravidla nepozorujú a neštudovali sa.

Krém Aldara sa hodnotil v štyroch randomizovaných, vehikulom kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach u detí vo veku od 2 do 15 rokov s molluscum contagiosum (imichimod n=576, vehikulum n=313). Tieto klinické skúšania zlyhali pri dokazovaní účinnosti imichimodu v každej z testovaných dávkovacích schém (3x/týždeň počas ≤ 16 týždňov a 7x/týždňov počas ≤ 8 týždňov).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bradavice vonkajších genitálií, povrchový bazocelulárny karcinóm a aktinická keratóza :

Menej ako 0,9 % lokálne aplikovanej jednej dávky imichimodu, označenej rádioaktívnym izotopom, bolo absorbovaných cez pokožku ľudských subjektov. To malé množstvo lieku, ktoré bolo absorbované do systémového obehu, bolo rýchlo vylúčené močom a stolicou pri strednom pomere približne 3:1. Po aplikovaní jednej dávky alebo opakovaní aktuálnych dávok neboli v sére zistené žiadne merateľné hladiny ( > 5 ng/ml) lieku.

Vystavenie systému (perkutánne preniknutie) sa vypočítalo z výťažku uhlíka-14 zo [14C] imichimodu v moči a stolici.

Minimálna systémová absorpcia imichimodového 5 %-ného krému cez pokožku u 58 % pacientov s aktinickou keratózou bola pozorovaná v dávkovaní 3-krát týždenne počas 16 týždňov. Rozsah perkutánnej absorpcie medzi prvou a poslednou dávkou tejto štúdie sa výrazne nezmenil. Maximálna koncentrácia liečiva v sére na konci 16. týždňa bola pozorovaná medzi 9. a 12. hodinou a bola 0,1., 0,2. a 1,6 ng/ml, v prípade aplikácie na tvár (12,5 mg, 1 jednorazové vrecúško), na kožu na temene hlavy (25 mg, 2 vrecúška) a na ruky/ramená (75 mg, 6 vrecúšok). Povrchová oblasť aplikácie nebola kontrolovaná v skupine temeno hlavy a ruky/ramená. Úmernosť dávky nebola pozorovaná. Bol vypočítaný zdanlivý polčas, ktorý bol približne 10-krát väčší ako dvojhodinový polčas, pozorovaný po podkožnom dávkovaní v predchádzajúcej štúdii, naznačujúc predĺžené zadržanie látky v koži.

U týchto pacientov bolo vylučovanie do moču menšie ako 0,6 % aplikovanej dávky v 16. týždni.

Pediatrická populácia:

Skúmali sa farmakokinetické vlastnosti imichimodu po jednorazovej a viacnásobnej lokálnej aplikácii u pediatrických pacientov s molluscum contagiosum (MC). Údaje zo systematickej expozície dokázali, že rozsah absorpcie imichimodu po lokálnej aplikácii na kožu s léziami MC u pediatrických pacientov vo veku 6-12 rokov bol nízky a porovnateľný s rozsahom pozorovaných u zdravých dospelých a dospelých s aktinickou keratózou alebo povrchovým bazocelulárnym karcinómom. U mladších pacientov vo veku 2-5 rokov bola na základe hodnôt Cmax v porovnaní s dospelými vyššia absorpcia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vychádzajúc z obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, mutagenity a teratogenity, neklinické údaje neodhalili žiadne mimoriadne nebezpečenstvo pre ľudí.

V prípade štvormesačnej štúdie dermálnej toxicity u potkanov bolo pozorované významné zníženie telesnej váhy a zväčšenie váhy sleziny pri 0,5 a 2,5 mg/kg; podobné účinky neboli zaznamenané v prípade štvormesačnej štúdie dermálnej toxicity u myší. U oboch druhov bolo pozorované miestne dermálne podráždenie, najmä pri väčších dávkach.

Dvojročná štúdia karcinogénnosti u myší ukázala, že dermálna aplikácia trikrát do týždňa nevyvolala nádory v mieste aplikácie. Avšak výskyt hepatocelulárnych nádorov u liečených zvierat bol vyšší než u zvierat v kontrolnej skupine. Mechanizmus tohto javu nie je známy, avšak keďže imichimod má malú systémovú absorpciu cez ľudskú pokožku a nie je mutagénny, akékoľvek riziko pre ľudí z dôvodu vystavenia systému je pravdepodobne nízke. Okrem toho, nádory sa vôbec nevyskytli v prípade dvojročnej štúdie orálnej karcinogénnosti u potkanov.

Imichimodový krém bol hodnotený v bioteste fotokarcinogenity na bielych bezsrstých myšiach, vystavených simulovanému slnečnému ultrafialovému žiareniu (UVR). Zvieratám bol podávaný imichimodový krém trikrát týždenne a boli ožarované 5 dní v týždni po dobu 40 týždňov. Myši boli udržiavané ďalších 12 týždňov po celkovú dobu 52 týždňov. Tumory sa vyskytli skôr a vo väčšom počte u tej skupiny myší, ktorej bol podávaný vehikulový krém v porovnaní s kontrolnou skupinou s nízkym UVR. Význam pre človeka nie je známy. Lokálna aplikácia imichimodového krému v žiadnej z dávok nemala za následok zvýšenie výskytu tumorov v porovnaní so skupinou vehikulového krému.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina izostearová

benzylalkohol

cetylalkohol

stearylalkohol

biela vazelína

polysorbát 60

sorbitan stearát

glycerol

metylparabén (E218)

propylparabén (E216)

xantánová guma

čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neuvádza sa.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Po otvorení by vrecúška nemali byť znovu použité.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Papierové skladačky s 12 alebo 24 vrecúškami na jedno použitie, ktorých obal je z polyesterovej/ hliníkovej fólie, obsahujúce 250 mg krému.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/98/080/001-002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. septembra 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 03. septembra 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 01/03/2024