SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Alunbrig 30 mg filmom obalené tablety
Alunbrig 90 mg filmom obalené tablety
Alunbrig 180 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Alunbrig 30 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 30 mg brigatinibu.
Pomocná látka so známym účinkom
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 56 mg monohydrátu laktózy.
Alunbrig 90 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 90 mg brigatinibu.
Pomocná látka so známym účinkom
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 168 mg monohydrátu laktózy.
Alunbrig 180 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 180 mg brigatinibu.
Pomocná látka so známym účinkom
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 336 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Alunbrig 30 mg filmom obalené tablety
Okrúhla, biela až šedobiela filmom obalená tableta s priemerom približne 7 mm s označením „U3“ vytlačeným na jednej strane a na druhej strane bez označenia.
Alunbrig 90 mg filmom obalené tablety
Oválna, biela až šedobiela filmom obalená tableta s dĺžkou približne 15 mm s označením „U7“ vytlačeným na jednej strane a na druhej strane bez označenia.
Alunbrig 180 mg filmom obalené tablety
Oválna, biela až šedobiela filmom obalená tableta s dĺžkou približne 19 mm s označením „U13“ vytlačeným na jednej strane a na druhej strane bez označenia.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Alunbrig je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK), ktorí predtým neboli liečení inhibítorom ALK.
Alunbrig je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s pokročilým NSCLC s pozitivitou ALK predtým liečených krizotinibom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Alunbrigom má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.
ALK pozitivita NSCLC sa má stanoviť pred začatím liečby Alunbrigom. Na výber pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC je potrebná validovaná metóda testovania ALK (pozri časť 5.1).
Hodnotenie ALK pozitivity NSCLC sa má vykonávať v laboratóriách s preukázanou odbornou spôsobilosťou v používaní tejto špecifickej techniky.
Dávkovanie
Odporúčaná úvodná dávka Alunbrigu je 90 mg jedenkrát denne počas prvých 7 dní a potom 180 mg jedenkrát denne.
Ak sa liečba Alunbrigom preruší na 14 dní alebo na dlhšie z iných dôvodov ako sú nežiaduce reakcie, liečba sa má znovu začať s 90 mg jedenkrát denne počas 7 dní pred zvýšením dávky na predchádzajúcu dobre znášanú dávku.
Ak pacient dávku vynechá alebo ak po užití dávky zvracia, nemá sa podať dodatočná dávka a ďalšia dávka sa má užiť v plánovanom čase.
Liečba má pokračovať dovtedy, kým sa pozoruje klinický prínos.
Úpravy dávkovania
Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné prerušenie dávkovania a/alebo zníženie dávky.
Úrovne zníženia dávky Alunbrigu sú zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčané úrovne zníženia dávky Alunbrigu
| Dávka | Úrovne zníženia dávky | ||
| Prvá | Druhá | Tretia | |
| 90 mg jedenkrát denne (prvých 7 dní) |
znížiť na 60 mg jedenkrát denne | natrvalo ukončiť liečbu | neaplikovateľné |
| 180 mg jedenkrát denne | znížiť na 120 mg jedenkrát denne |
znížiť na 90 mg jedenkrát denne |
znížiť na 60 mg jedenkrát denne |
Ak pacient nie je schopný znášať dávku 60 mg jedenkrát denne, liečba Alunbrigom sa má natrvalo ukončiť.
Odporúčania pre úpravy dávok Alunbrigu na zvládnutie nežiaducich reakcií sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávok Alunbrigu kvôli nežiaducim reakciám
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť* | Úprava dávky |
| Intersticiálne ochorenie pľúc (Interstital Lung Disease, ILD)/ pneumonitída | 1. stupeň |
|
| 2. stupeň |
|
|
| 3. alebo 4. stupeň |
|
|
| Hypertenzia | Hypertenzia 3. stupňa (STK ≥ 160 mmHg alebo DTK ≥ 100 mmHg, indikovaný lekársky zásah, indikované viac ako jedno antihypertenzívum alebo indikovaná intenzívnejšia liečba, ako bola predchádzajúca liečba) |
|
| Hypertenzia 4. stupňa (život ohrozujúce následky, indikovaný súrny lekársky zásah) |
|
|
| Bradykardia (frekvencia srdcového rytmu menej ako 60 úderov/min.) |
Syptomatická bradykardia |
|
| Bradykardia so život ohrozujúcimi následkami, indikovaný súrny lekársky zásah |
|
|
| Zvýšenie koncentrácie CK | Zvýšenie koncentrácie CK 3. alebo 4. stupňa (> 5,0 × ULN) a bolesť svalov stupňa ≥ 2 alebo slabosť |
|
| Zvýšenie koncentrácie lipázy alebo amylázy | Zvýšenie koncentrácie lipázy alebo amylázy 3. stupňa (> 2,0 × ULN) |
|
| Zvýšenie koncentrácie lipázy alebo amylázy 4. stupňa (> 5,0 × ULN) |
|
|
| Hepatotoxicita | Zvýšenie na stupeň ≥ 3 (> 5,0 × ULN) buď alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) s bilirubínom ≤ 2 × ULN |
|
| Zvýšenie na stupeň ≥ 2 (> 3 × ULN) ALT alebo AST so súbežným zvýšením celkového bilirubínu > 2 × ULN bez prítomnosti cholestázy alebo hemolýzy |
|
|
| Hyperglykémia | Pre 3. stupeň (viac ako 250 mg/dl alebo 13,9 mmol/l) alebo vyšší |
|
| Poruchy videnia | 2. alebo 3. stupeň |
|
| 4. stupeň |
|
|
| Iné nežiaduce reakcie | 3. stupeň |
|
| 4. stupeň |
|
|
| CK = kreatínfosfokináza, DTK = diastolický krvný tlak, STK = systolický krvný tlak, ULN = horná hranica normálnej hodnoty (Upper Limit of Normal) | ||
*Stupňované podľa bežných kritérií terminológie pre nežiaduce reakcie národného inštitútu pre nádorové ochorenia (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Verzia 4.0 (NCI CTCAE v4).
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
Obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti Alunbrigu u pacientov vo veku 65 rokov a starších naznačujú, že u starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.8). Pre pacientov starších ako 85 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) nie je potrebná žiadna úprava dávky Alunbrigu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa odporúča znížená začiatočná dávka 60 mg jedenkrát denne počas prvých 7 dní a potom 120 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) ≥ 30 ml/min.) nie je potrebná žiadna úprava dávky Alunbrigu.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min.) sa odporúča znížená začiatočná dávka 60 mg jedenkrát denne počas prvých 7 dní a potom 90 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2). Pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je potrebné pozorne sledovať ohľadne zhoršenia respiračných príznakov čo môže indikovať ILD/pneumonitídu (napr. dyspnoe, kašeľ, atď.), a to hlave počas prvého týždňa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Alunbrigu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Alunbrig je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé a s vodou. Alunbrig sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Grapefruit alebo grapefruitová šťava môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie brigatinibu a treba sa im vyhnúť (pozri časť 4.5).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pľúcne nežiaduce reakcie
U pacientov liečených Alunbrigom sa môžu vyskytnúť ťažké, život ohrozujúce a smrteľné pľúcne nežiaduce reakcie, vrátane reakcií s charakteristikami zhodujúcimi sa s ILD/pneumonitídou (pozri časť 4.8).
Väčšina pľúcnych nežiaducich reakcií sa pozorovala počas prvých 7 dní liečby. Pľúcne nežiaduce reakcie 1. – 2. stupňa vymizli po prerušení liečby alebo úprave dávky. Vyšší vek a kratší interval (menej ako 7 dní) medzi poslednou dávkou krizotinibu a prvou dávkou Alunbrigu boli nezávisle od seba spájané so zvýšenou mierou výskytu týchto pľúcnych nežiaducich reakcií. Tieto faktory sa majú zohľadniť pri začatí liečby Alunbrigom. Pacienti s ILD alebo pneumonitídou spôsobenou liekmi v anamnéze boli vylúčení z pivotných skúšaní.
U niektorých pacientov sa pneumonitída vyskytla neskôr počas liečby Alunbrigom.
Pacientov je potrebné sledovať ohľadne nových alebo zhoršujúcich sa respiračných príznakov (napr. dyspnoe, kašeľ, atď.), a to hlavne počas prvého týždňa liečby. U každého pacienta so zhoršujúcimi sa respiračnými príznakmi sa majú neodkladne preskúmať dôkazy pneumonitídy. Ak existuje podozrenie na pneumonitídu, dávka Alunbrigu sa nemá podať a u pacienta sa majú vyhodnotiť iné príčiny príznakov (napr. pľúcna embólia, progresia nádorového ochorenia a infekčný zápal pľúc). Dávka sa má príslušne upraviť (pozri časť 4.2).
Hypertenzia
U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytla hypertenzia (pozri časť 4.8).
Počas liečby Alunbrigom sa má pravidelne sledovať krvný tlak. Hypertenzia sa má liečiť podľa štandardných postupov na kontrolu krvného tlaku. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú bradykardiu, má sa u pacientov častejšie sledovať frekvencia srdcového rytmu. Pri ťažkej hypertenzii (≥ 3. stupeň) sa má liečba Alunbrigom prerušiť až do úpravy hypertenzie na 1. stupeň alebo na pôvodný stav. Dávka sa má príslušne upraviť (pozri časť 4.2).
Bradykardia
U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytla bradykardia (pozri časť 4.8). Pri podávaní Alunbrigu v kombinácii s inými látkami, o ktorých je známe, že spôsobujú bradykardiu, treba postupovať opatrne. Pravidelne sa má sledovať frekvencia srdcového rytmu a krvný tlak.
Ak sa vyskytne symptomatická bradykardia, liečba Alunbrigom sa má prerušiť a má sa vyhondotiť podávanie súbežného lieku, o ktorom je známe, že spôsobuje bradykardiu. Po úprave stavu sa má dávka príslušne upraviť (pozri časť 4.2).Ak sa v prípade život ohrozujúcej bradykardie neidentifikoval súbežne podávaný liek alebo ak dôjde k opätovnému výskytu, má sa liečba Alunbrigom prerušiť (pozri časť 4.2).
Poruchy videnia
U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli nežiaduce reakcie porúch videnia (pozri časť 4.8). Pacientov treba poučiť, aby hlásili akékoľvek príznaky týkajúce sa videnia. Pri nových alebo ťažkých príznakoch týkajúcich sa videnia sa má zvážiť oftalmologické vyšetrenie a zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK)
U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli zvýšené koncentrácie CK (pozri časť 4.8). Pacientov treba poučiť, aby hlásili akúkoľvek nevysvetlenú bolesť, citlivosť alebo slabosť svalov. Počas liečby Alunbrigom sa majú pravidelne sledovať koncentrácie CK. Podľa závažnosti zvýšenia koncentrácie CK a v prípade sprievodnej bolesti svalov alebo slabosti sa má prerušiť liečba Alunbrigom a dávka príslušne upraviť (pozri časť 4.2).
Zvýšenie hladín pankreatických enzýmov
U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli zvýšené koncentrácie amylázy a lipázy (pozri časť 4.8). Počas liečby Alunbrigom sa majú pravidelne sledovať koncentrácie lipázy a amylázy. Podľa závažnosti abnormalít laboratórnych hodnôt sa má liečba Alunbrigom prerušiť a dávka príslušne upraviť (pozri časť 4.2).
Hepatotoxicita
U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli zvýšené koncentrácie pečeňových enzýmov (aspartátaminotransferáza, alanínaminotransferáza) a bilirubín (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby Alunbrigom a následne každé 2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby sa má vyhodnotiť funkcia pečene vrátane AST, ALT a celkového bilirubínu. Potom sa má sledovanie vykonávať pravidelne. Podľa závažnosti abnormalít laboratórnych hodnôt sa má liečba Alunbrigom prerušiť a dávka príslušne upraviť (pozri časť 4.2).
Hyperglykémia
U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli zvýšené koncentrácie glukózy v sére. Pre začatím liečby Alunbrigom sa majú vyhodnotiť koncentrácie glukózy v sére nalačno a následne sa majú pravidelne sledovať. Podľa potreby sa má začať alebo optimalizovať liečba liekmi na hyperglykémiu. Ak nie je možné optimálnou liečbou dosiahnuť dostatočnú kontrolu hyperglykémie, liečba Alunbrigom sa má až do dosiahnutia dostatočnej kontroly hyperglykémie prerušiť. Po úprave sa môže zvážiť zníženie dávky podľa tabuľky 1 alebo sa môže liečba Alunbrigom natrvalo ukončiť.
Liekové interakcie
Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu Alunbrigu so silnými inhibítormi CYP3A. Ak sa súbežnému používaniu silných inhibítorov CYP3A nedá vyhnúť, dávka Alunbrigu sa má znížiť zo 180 mg na 90 mg alebo z 90 mg na 60 mg. Po ukončení používania silného inhibítora CYP3A sa má v liečbe Alunbrigom pokračovať v dávke, ktorá bola dobre znášaná pred začatím liečby silným inhibítorom CYP3A.
Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu Alunbrigu so silnými a stredne silnými induktormi CYP3A (pozri časť 4.5). Ak sa súbežnému používaniu stredne silných induktorov CYP3A nedá vyhnúť, je možné po 7 dňoch liečby súčasnou dávkou Alunbrigu dávku Alunbrigu postupne zvyšovať po 30 mg podľa toho, ako dobre je znášaná, až do maximálne dvojnásobku dávky Alunbrigu, ktorá bola dobre znášaná pre začatím liečby stredne silným induktorom CYP3A. Po ukončení používania stredne silného induktora CYP3A sa má v liečbe Alunbrigom pokračovať v dávke, ktorá bola dobre znášaná pred začatím liečby stredne silným induktorom CYP3A.
Fotosenzitivita a fotodermatóza
U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytla fotosenzitivita na slnečné svetlo (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné poučiť, aby sa počas užívania Alunbrigu a najmenej 5 dní po ukončení liečby vyhýbali dlhšej slnečnej expozícii. Pacienti majú byť poučení, že ak sa zdržiavajú vonku, majú nosiť klobúk a ochranné oblečenie a používať opaľovací krém s s vysokým ochranným faktorom proti ultrafialovému A (UVA)/ultrafialovému B (UVB) žiareniu a balzam na pery (SPF ≥ 30), aby sa chránili pred možným spálením slnkom. Pri závažných fotosenzitívnych reakciách (≥ 3. stupeň) sa má liečba Alunbrigom prerušiť až do úpravy na pôvodný stav. Dávka sa má príslušným spôsobom upraviť (pozri časť 4.2).
Plodnosť
Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby používali účinnú nehormonálnu antikoncepciu počas liečby Alunbrigom a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke. Mužov s partnerkami vo fertilnom veku treba poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 3 mesiace po poslednej dávke Alunbrigu (pozri časť 4.6).
Laktóza
Alunbrig obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami, galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Látky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie brigatinibu
Inhibítory CYP3A
In vitro štúdie preukázali, že brigatinib je substrátom CYP3A4/5. U zdravých jedincov zvýšilo súbežné podávanie viacerých 200 mg dávok itrakonazolu, silného inhibítora CYP3A, dvakrát denne s jednorazovou 90 mg dávkou brigatinibu hodnoty brigatinibu Cmax o 21 %, AUC0-INF o 101 % (2-násobne) a AUC0-120 o 82 % (< 2-násobne) v porovnaní s 90 mg dávkou brigatinibu podanou samostatne. Treba sa vyhnúť súbežnému používaniu silných inhibítorov CYP3A s Alunbrigom, okrem iného niektorých antivirotík (napr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), makrolidových antibiotík (napr. klaritromycín, telitromycín, troleandomycín), antimykotík (napr. ketokonazol, vorikonazol) a nefazodónu. Ak sa súbežnému používaniu silných inhibítorov CYP3A nedá vyhnúť, dávka Alunbrigu sa má znížiť o približne 50 % (t.j. zo 180 mg na 90 mg alebo z 90 mg na 60 mg). Po ukončení používania silného inhibítora CYP3A sa má v liečbe Alunbrigom pokračovať v dávke, ktorá bola dobre znášaná pred začatím liečby silným inhibítorom CYP3A.
Podľa simulácií z farmakokinetického modelu na fyziologickom základe môžu stredne silné inhibítory CYP3A (napr. diltiazem a verapamil) zvýšiť hodnotu AUC brigatinibu o približne 40 %. Pri užívaní Alunbrigu v kombinácii so stredne silnými inhibítormi CYP3A sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Pri súbežnom podávaní Alunbrigu so stredne silnými inhibítormi CYP3A je potrebné pacientov pozorne sledovať.
Grapefruit alebo grapefruitová šťava tiež môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie brigatinibu a treba sa im vyhnúť (pozri časť 4.2).
Inhibítory CYP2C8
In vitro štúdie preukázali, že brigatinib je substrátom CYP2C8. U zdravých jedincov znížilo súbežné podávanie viacerých 600 mg dávok gemfibrozilu, silného inhibítora CYP2C8, dvakrát denne s jednorazovou 90 mg dávkou brigatinibu hodnoty brigatinibu Cmax o 41 %, AUC0-INF o 12 % a AUC0-120 o 15 % v porovnaní s 90 mg dávkou brigatinibu podanou samostatne. Účinok gemfibrozilu na farmakokinetické vlastnosti brigatinibu nie je klinicky významný a základný mechanizmus zníženia expozície brigatinibu nie je známy. Pri súbežnom užívaní so silnými inhibítormi CYP2C8 sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Inhibítory P-gp a BCRP
In vitro je brigatinib substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Keďže brigatinib preukazuje vysokú rozpustnosť a vysokú permeabilitu, neočakáva sa, že inhibícia P-gp ani BCRP bude mať za následok klinicky významnú zmenu systémovej expozície brigatinibu. Pri súbežnom užívaní s inhibítormi P-gp a BCRP sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Alunbrigu.
Látky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie brigatinibu
Induktory CYP3A
U zdravých jedincov znížilo súbežné podávanie viacerých 600 mg denných dávok rifampicínu, silného induktora CYP3A, s jednorazovou 180 mg dávkou brigatinibu hodnoty brigatinibu Cmax o 60 %, AUC0-INF o 80 % (5-násobne) a AUC0-120 o 80 % (5-násobne) v porovnaní so 180 mg dávkou brigatinibu podanou samostatne. Treba sa vyhnúť súbežnému používaniu silných induktorov CYP3A s Alunbrigom, okrem iného rifampicínu, karbamazepínu, fenytoínu, rifabutínu, fenobarbitalu a ľubovníka bodkovaného.
Podľa simulácií z farmakokinetického modelu na fyziologickom základe môžu stredne silné induktory CYP3A znížiť hodnotu AUC brigatinibu o približne 50 %. Treba sa vyhnúť súbežnému používaniu stredne silných induktorov CYP3A s Alunbrigom, okrem iného efavirenzu, modafinilu, bosentanu, etravirinu a nafcilínu. Ak sa súbežnému používaniu stredne silných induktorov CYP3A nedá vyhnúť, je možné po 7 dňoch liečby súčasnou dávkou Alunbrigu dávku Alunbrigu postupne zvyšovať po 30 mg podľa toho, ako dobre je znášaná, až do maximálne dvojnásobku dávky Alunbrigu, ktorá bola dobre znášaná pre začatím liečby stredne silným induktorom CYP3A. Po ukončení používania stredne silného induktora CYP3A sa má v liečbe Alunbrigom pokračovať v dávke, ktorá bola dobre znášaná pred začatím liečby stredne silným induktorom CYP3A.
Látky, ktorých plazmatické koncentrácie môže brigatinib zmeniť
Substráty CYP3A
In vitro štúdie ukázali, že brigatinib je induktorom CYP3A4. U pacientov s nádorovým ochorením súbežné podávanie viacnásobných 180 mg dávok Alunbrigu s jednou 3 mg perorálnou dávkou midazolamu, substrátu citlivého na CYP3A4, znížilo hodnotu midazolamu Cmax o 16 %, AUC0-INF o 26 % a AUC0-last o 30 %, v porovnaní s 3 mg perorálnou dávkou midazolamu podávaného samostatne. Brigatinib znižuje plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú prevažne metabolizované CYP3A. Preto sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu Alunbrigu so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanil, fentanyl, kvinidín, cyklosporín, sirolimus, takrolimus), keďže to môže znížiť ich účinnosť.
Alunbrig tiež môže indukovať iné enzýmy a transportéry (napr. CYP2C, P-gp) prostredníctvom rovnakého mechanizmu zodpovedného sa indukciu CYP3A (napr. aktivácia pregnánového X receptora).
Substráty transportérov
Súbežné podávanie brigatinibu so substrátmi P-gp (napr. digoxín, dabigatran, kolchicín, pravastatín), BCRP (napr. metotrexát, rosuvastatín, sulfasalazín), transportérov organických katiónov 1 (Organic Cation Transporter 1, OCT1), multiliekových a toxíny vylučujúcich proteínov 1 (Multidrug and Toxin Extrusion Protein 1, MATE1) a 2K (MATE2K) môže zvýšiť ich plazmatické koncentrácie. Pri súbežnom podávaní Alunbrigu so substrátmi týchto transportérov s úzkym terapeutickým indexom (digoxín, dabigatran, metotrexát) je potrebné pacientov pozorne sledovať.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku liečené Alunbrigom treba poučiť o tom, aby neotehotneli, a mužov liečených Alunbrigom treba poučiť o tom, aby počas liečby nesplodili dieťa. Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby používali účinnú nehormonálnu antikoncepciu počas liečby Alunbrigom a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke. Mužov s partnerkami vo fertilnom veku treba poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 3 mesiace po poslednej dávke Alunbrigu.
Gravidita
Alunbrig môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii údaje o použití Alunbrigu u gravidných žien. Alunbrig sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu. Ak sa Alunbrig užíva počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, treba ju oboznámiť s možným rizikom pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa Alunbrig vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné údaje nemôžu vylúčiť potenciál vylučovania do ľudského mlieka. Dojčenie má byť počas liečby Alunbrigom ukončené.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinkoch Alunbrigu na fertilitu u ľudí. Na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní u samcov zvierat môže Alunbrig spôsobiť zníženú fertilitu u mužov (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto nálezov pre ľudskú fertilitu nie je známy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alunbrig má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla a obsluhe strojov však majú byť pacienti opatrní, pretože sa u nich počas užívania Alunbrigu môžu objaviť poruchy videnia, závraty alebo únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 25 %) hlásenými u pacientov liečených Alunbrigom v odporúčanom dávkovacom režime boli zvýšená koncentrácia AST, zvýšená koncentrácia CK, hyperglykémia, zvýšená koncentrácia lipázy, hyperinzulinémia, hnačka, zvýšená koncentrácia ALT, zvýšená koncentrácia amylázy, anémia, nevoľnosť, únava, hypofosfatémia, znížený počet lymfocytov, kašeľ, zvýšená koncentrácia alkalickej fosfatázy, vyrážka, zvýšený APTT, myalgia, bolesť hlavy, hypertenzia, znížený počet bielych krviniek, dyspnoe a zvracanie.
Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 2 %) inými ako príhody súvisiace s progresiou nádoru hlásenými u pacientov liečených Alunbrigom v odporúčanom dávkovacom režime boli zápal pľúc, pneumonitída, dyspnoe a horúčka.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nižšie uvedené údaje popisujú expozíciu Alunbrigu pri odporúčanom dávkovacom režime v troch klinických štúdiách: štúdia fázy 3 (ALTA 1L) u pacientov s pokročilým ALK pozitívnym NSCLC predtým neliečených inhibítorom ALK (N = 136), štúdia fázy 2 (ALTA) u pacientov liečených Alunbrigom s ALK pozitívnym NSCLC, ktorí predtým progredovali na krizotinibe (N = 110), a štúdiou fázy 1/2 s eskaláciou / expanziou dávky u pacientov s pokročilými malignitami (N = 28). V týchto štúdiách bola priemerná doba expozície u pacientov užívajúcich Alunbrig v odporúčanom dávkovacom režime 21,8 mesiacov.
Nežiaduce reakcie hlásené pri odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v tabuľke 3 a zoradené podľa triedy orgánových systémov, preferovaného termínu a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencie výskytu sú veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené v poradí frekvencie výskytu.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených Alunbrigom (podľa bežných terminologických kritérií pre nežiaduce príhody (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzia 4.03) v režime 180 mg (N = 274)
| Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduce reakcie† všetkých stupňov | Nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa |
| Infekcie a nákazy | veľmi časté | zápal pľúca,b infekcia horných dýchacích ciest |
|
| časté | zápal pľúca | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | veľmi časté | anémia znížený počet lymfocytov zvýšený APTT znížený počet bielych krvniek znížený počet neutrofilov |
znížený počet lymfocytov |
| časté | znížený počet trombocytov | zvýšený APTT anémia | |
| menej časté | znížený počet neutrofilov | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | veľmi časté | hyperglykémia hyperinzulinémiac hypofosfatémia hypomagneziémia hyperkalciémia hyponatriémia hypokaliémia znížená chuť do jedla |
|
| časté | hypofosfatémia hyperglykémia hyponatriémia hypokaliémia znížená chuť do jedla |
||
| Psychické poruchy | časté | nespavosť | |
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | bolesť hlavyd periférna neuropatiae závrat |
|
| časté | poruchy pamäte dysgeúzia |
bolesť hlavyd periférna neuropatiae |
|
| menej časté | závrat | ||
| Poruchy oka | veľmi časté | poruchy videniaf | |
| časté | poruchy videniaf | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | časté | bradykardiag predĺžený interval QT na elektrokardiograme tachykardiah palpitácie |
predĺžený interval QT na elektrokardiograme |
| menej časté | bradykardiag | ||
| Poruchy ciev | veľmi časté | hypertenziai | hypertenziai |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
veľmi časté | kašeľ dyspnoej |
|
| časté | pneumonitídak | pneumonitídak dyspnoej |
|
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | zvýšená koncentrácia lipázy hnačka zvýšená koncentrácia amylázy nevoľnosť zvracanie bolesť bruchal zápcha stomatitídam |
zvýšená koncentrácia lipázy |
| časté | sucho v ústach dyspepsia flatulencia |
zvýšená koncentrácia amylázy nevoľnosť bolesť bruchal hnačka |
|
| menej časté | pankreatitída | vracanie stomatitídam dyspepsia pankreatitída |
|
| Poruchy pečene a žlčových ciest | veľmi časté | zvýšená koncentrácia AST zvýšená koncentrácia ALT zvýšená koncentrácia alkalickej fosfatázy |
|
| časté | zvýšená koncentrácia laktátdehydrogenázy v krvi hyperbilirubinémia | zvýšená koncentrácia ALT zvýšená koncentrácia AST zvýšená koncentrácia alkalickej fosfatázy |
|
| menej časté | hyperbilirubinémia | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | veľmi časté | Vyrážkan prurituso |
|
| časté | suchá koža fotosenzitívne reakciep |
vyrážkan fotosenzitívne reakciep |
|
| menej časté | suchá koža prurituso |
||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | zvýšená koncentrácia CK v krvi myalgiaq artralgia |
zvýšená koncentrácia CK v krvi |
| časté | muskuloskeletálna bolesť hrudníka bolesť končatín stuhnutosť svalov a kĺbov |
||
| menej časté | bolesť končatín muskuloskeletálna bolesť hrudníka myalgiaq |
||
| Poruchy obličiek a močových ciest |
veľmi časté | zvýšený kreatinín v krvi | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté | únavar edéms pyrexia |
|
| časté | nekardiálna bolesť na hrudníku diskomfort v hrudníku bolesť |
únavar | |
| menej časté | pyrexia edéms nekardiálna bolesť na hrudníku |
||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | časté | zvýšený cholesterol v krvit pokles telesnej hmotnosti |
|
| menej časté | pokles telesnej hmotnosti | ||
| † Frekvencie termínov nežiaducich liekových reakcií spojené so zmenami chemických a hematologických laboratórnych hodnôt sa určili na základe frekvencie abnormálnych posunov laboratórnych hodnôt od pôvodnej hodnoty. a Zahŕňa atypický zápal pľúc, zápal pľúc, aspiračný zápal pľúc, kryptokokálny zápal pľúc, infekcie dolných dýchacích ciest, vírusové infekcie dolných dýchacích ciest, infekcie pľúc b Zahŕňa udalosti 5. stupňa c Stupeň sa nedá aplikovať d Zahŕňa bolesť hlavy, bolesť hlavy pochádzajúcu z prínosových dutín, pocit diskomfortu hlavy, migrénu, bolesť hlavy s napätím e Zahŕňa paraestéziu, periférnu senzorickú neuropatiu, dyzestéziu, hyperestéziu, hypoestéziu, neuralgiu, periférnu neuropatiu, neurotoxicitu, periférnu motorickú neuropatiu, polyneuropatiu, pocit pálenia, postherpetickú neuralgiu f Zahŕňa zmenu vizuálneho vnímania hĺbky, kataraktu, získanú farbosleposť, diplopiu, glaukóm, zvýšený intraokulárny tlak, makulárny edém, fotofóbiu, fotopsiu, retinálny edém, rozmazané videnie, zníženú ostrosť zraku, poruchy zrakového poľa, poruchy videnia, oddelenie sklovca, plávajúce častice v sklovci, amaurosis fugax g Zahŕňa bradykardiu, sínusovú bradykardiu h Zahŕňa sínusovú tachykardiu, tachykardiu, predsieňovú tachykardiu, zvýšenú frekvenciu srdcového rytmu i Zahŕňa zvýšený krvný tlak, diastolickú hypertenziu, hypertenziu, systolickú hypertenziu j Zahŕňa dyspnoe, námahové dyspnoe k Zahŕňa intersticiálnu chorobu pľúc, pneumonitídu l Zahŕňa diskomfort v bruchu, abdominálnu distenziu, bolesť brucha, bolesť podbruška, bolesť hornej časti brucha, epigastrický diskomfort m Zahŕňa aftóznu stomatitídu, stomatitídu, aftózny vred, vredy v ústach, pľuzgiere ústnej sliznice n Zahŕňa akneiformnú dermatitídu, erytém, exfoliatívnu vyrážku, vyrážku, erytematóznu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, svrbivú vyrážku, pustulárnu vyrážku, dermatitídu, alergickú dermatitídu, kontaktnú dermatitídu, generalizovaný erytém, folikulárnu vyrážku, urtikáriu, liekovú vyrážku, toxickú kožnú vyrážku o Zahŕňa svrbenie, alergické svrbenie, generalizované svrbenie, genitálne svrbenie, vulvovaginálne svrbenie p Zahŕňa fotosenzitívnu reakciu, polymorfnú svetelnú erupciu, solárnu dermatitídu q Zahŕňa muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu, svalové kŕče, stuhnutie svalov, svalové zášklby, muskuloskeletálny diskomfort r Zahŕňa asténiu, únavu s Zahŕňa edém očného viečka, edém tváre, periférny edém, periorbitálny edém, opuch tváre, generalizovaný edém, periférny opuch, angioedém, opuch pier, periorbitálny opuch, opuch kože, opuch očných viečok t Zahŕňa zvýšený cholesterol v krvi, hypercholesterolémiu. |
|||
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Pľúcne nežiaduce reakcie
V štúdii ALTA 1L sa u 2,9 % pacientov vyskytol niektorý stupeň ILD/pneumonitídy v ranej fáze liečby (v priebehu 8 dní), pričom u 2,2 % pacientov sa vyskytla ILD/pneumonitída 3. – 4. stupňa. Nevyskytla sa žiadna smrteľná ILD/pneumonitída. Okrem toho sa u 3,7 % pacientov vyskytla pneumonitída v neskoršej fáze liečby.
V štúdii ALTA sa u 6,4 % pacientov vyskytli pľúcne nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa, vrátane ILD/pneumonitídy, zápalu pľúc a dyspnoe v skorej fáze liečby (do 9 dní, medián začiatku výskytu: 2 dni). 2,7 % pacientov malo pľúcne nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa a u 1 pacienta (0,5 %) bol zápal pľúc smrteľný. Po výskyte pľúcnych nežiaducich reakcií 1. – 2. stupňa sa liečba Alunbrigom buď prerušila a následne sa v nej pokračovalo, alebo sa znížila dávka. Skoré pľúcne nežiaduce reakcie sa u pacientov vyskytli tiež v štúdii s eskaláciou dávky (N = 137) (Štúdia 101) vrátane troch smrteľných prípadov (hypoxia, syndróm akútnej respiračnej tiesne a zápal pľúc).
Okrem toho sa u 2,3 % pacientov v štúdii ALTA vyskytla pneumonitída v neskoršej fáze liečby, pričom 2 pacienti mali pneumonitídu 3. stupňa (pozri časti 4.2 a 4.4).
Starší pacienti
Bola hlásená skorá pľúcna nežiaduca reakcia u 10,1 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s 3,1 % pacientov vo veku < 65 rokov.
Hypertenzia
Hypertenzia bola hlásená u 30 % pacientov liečených Alunbrigom v režime 180 mg, pričom 11 % pacientov malo hypertenziu 3. stupňa. K zníženiu dávky z dôvodu hypertenzie došlo u 1,5 % v režime 180 mg. Priemerný systolický a diastolický krvný tlak sa postupne zvýšil u všetkých pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4).
Bradykardia
Bradykardia bola hlásená u 8,4 % pacientov liečených Alunbrigom v režime 180 mg.
U 8,4 % pacientov v režime 180 mg sa hlásili frekvencie srdcového rytmu menej ako 50 úderov za minútu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Poruchy videnia
Poruchy videnia boli hlásené ako nežiaduce reakcie u 14 % pacientov liečených Alunbrigom v režime 180 mg. U týchto pacientov sa hlásili nežiaduce reakcie 3. stupňa (1,1 %) vrátane makulárneho edému a katarakty.
K zníženiu dávky z dôvodu porúch videnia došlo u dvoch pacientov (0,7 %) v režime 180 mg (pozri časti 4.2 a 4.4).
Periférna neuropatia
Periférna neuropatia bola hlásená ako nežiaduce reakcie u 20 % pacientov liečených režimom 180 mg. U 33 % pacientov všetky nežiaduce reakcie periférnej neuropatie vymizli. Medián trvania nežiaducich reakcií periférnej neuropatie bol 6,6 mesiaca s maximálnym trvaním 28,9 mesiaca.
Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK)
V štúdiách ALTA 1L a ALTA sa hlásili zvýšené koncentrácie CK u 64 % pacientov liečených Alunbrigom v režime 180 mg. Výskyt zvýšenia koncentrácií CK 3. – 4. stupňa bol 18 %. Medián času do začiatku zvýšenia koncentrácií CK bol 28 dní.
K zníženiu dávky z dôvodu zvýšenej koncentrácie CK došlo u 10 % pacientov v režime 180 mg (pozri časti 4.2 a 4.4).
Zvýšenie koncentrácií pankreatických enzýmov
Zvýšené koncentrácie amylázy a lipázy boli hlasené u 47 % a 54 % pacientov liečených Alunbrigom v režime 180 mg, v uvedenom poradí. Výskyt zvýšení 3. a 4. stupňa bol pre amylázu 7,7 % a pre lipázu 15 %. Medián času do začiatku zvýšenia koncentrácie amylázy bol 16 dní a koncentrácie lipázy 29 dní.
K zníženiu dávky z dôvodu zvýšenej koncentrácie lipázy došlo u 4,7 % a zvýšenej koncentrácie amylázy u 2,9 % pacientov v režime 180 mg (pozri časti 4.2 a 4.4).
Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov
V štúdii ALTA sa hlásili zvýšené koncentrácie ALT a AST u 49 % a 68 % pacientov liečených Alunbrigom v režime 180 mg, v uvedenom poradí. Výskyt zvýšení 3. a 4. stupňa bol pre ALT 4,7 % a pre AST 3,6 %.
V režime pri 180 mg došlo k zníženiu dávky jednotlivo u 0,7 % a 1,1 % pacientov pri zvýšení koncentrácie ALT a AST (pozrite si časti 4.2 a 4.4)
Hyperglykémia
U 61 % pacientov sa vyskytla hyperglykémia. Hyperglykémia 3. stupňa sa vyskytla u 6,6 % pacientov. U žiadneho pacienta nedošlo k zníženiu dávky z dôvodu hyperglykémie.
Fotosenzitivita a fotodermatóza
Súhrnná analýza zo siedmich klinických štúdií s údajmi od 804 pacientov liečených Alunbrigom v rôznych dávkovacích režimoch ukázala, že fotosenzitivita a fotodermatóza boli hlásené u 5,8 % pacientov a 3.-4. stupeň sa vyskytol u 0,7 % pacientov. Ku zníženiu dávky došlo u 0,4 % pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum na predávkovanie Alunbrigom. V prípade predávkovania je potrebné pacienta sledovať ohľadne nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8) a má sa poskytnúť vhodná podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01ED04
Mechanizmus účinku
Brigatinib je inhibítor tyrozínkinázy cielený voči ALK, c-ros onkogénu 1 (ROS1) a receptoru inzulínu podobnému rastovému faktoru 1 (IGF-1R). Brigatinib inhiboval autofosforyláciu ALK a fosforyláciu „downstream“ (t. j. regulovaného) signálneho proteínu STAT3 sprostredkovanú ALK v in vitro a in vivo analýzach.
Brigatinib inhiboval in vitro proliferáciu bunkových línií exprimujúcich fúzne proteíny EML4-ALK a NPM-ALK a preukazoval inhibíciu rastu EML4-ALK-pozitívneho NSCLC xenograftu u myší závislú od dávky. Brigatinib inhiboval in vitro a in vivo životaschopnosť buniek exprimujúcich mutované formy EML4-ALK spojené s rezistenciou voči inhibítorom ALK, vrátane G1202R a L1196M.
Elektrofyziológia srdca
V štúdii 101 sa u 123 pacientov s malignitami v pokročilom štádiu hodnotil potenciál Alunbrigu predlžovať interval QT po dávke brigatinibu 30 mg až 240 mg podávanej jedenkrát denne. Maximálna priemerná zmena QTcF (QT upraveného podľa metódy Fridericia, corrected QT by the Fridericia method) oproti pôvodnému stavu bola menej ako 10 ms. Analýza expozície QT nenaznačovala žiadne predĺženie intervalu QTc v závislosti od koncentrácie.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia ALTA 1L
Bezpečnosť a účinnosť Alunbrigu bola hodnotená v randomizovanej (1:1), otvorenej, multicentrickej štúdii (ALTA 1L) u 275 dospelých pacientov s pokročilým ALK pozitívnym NSCLC, ktorým ešte nebola podávaná liečba zameraná na ALK. Kritériá vhodnosti povoľovali zahrnutie pacientov s dokumentovaným preskupením ALK na základe testovania podľa lokálnej normy a výkonnostného stavu ECOG 0 – 2. Pacienti mohli absolvovať najviac 1 predchádzajúci režim chemoterapie v lokálne pokročilom alebo metastatickom stave. Povolení boli aj neurologicky stabilní pacienti s liečenými alebo neliečenými metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS) vrátane leptomeningeálnych metastáz. Pacienti s intersticiálnou chorobou pľúc, pneumonitídou súvisiacou s liekmi alebo pneumonitídou súvisiacou so žiarením v anamnéze boli vylúčení.
Pacienti boli v pomere 1:1 randomizovaní na užívanie Alunbrigu 180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne (N = 137) alebo na perorálne užívanie krizotinibu 250 mg dvakrát denne (N = 138). Randomizácia bola stratifikovaná podľa metastáz v mozgu (prítomné, neprítomné) a podľa predchádzajúcej chemoterapie používanej pri lokálne pokročilom alebo metastatickom ochorení (áno, nie).
Pacientom v skupine s krizotinibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia, bol ponúknutý prechod na liečbu Alunbrigom. Zo všetkých 121 pacientov randomizovaných do skupiny s krizotinibom, ktorí ukončili liečbu v štúdii v čase konečnej analýzy, dostalo následne 99 (82 %) pacientov inhibítory tyrozínkinázy (TKI) cielené voči ALK. 80 (66 %) pacientov randomizovaných do skupiny s krizotinibom následne dostalo liečbu Alunbrigom, vrátane 65 (54 %) pacientov, ktorí prešli na liečbu v priebehu štúdie.
Hlavným ukazovateľom výsledku bolo prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS) podľa Kritérií hodnotiacich odpoveď v solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) hodnotené zaslepenou nezávislou hodnotiacou komisiou (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Ďalšie ukazovatele výsledku, ktoré hodnotila komisia BIRC zahŕňali potvrdenú mieru objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR), dĺžku trvania odpovede (Duration Of Response, DOR), čas do odpovede, mieru kontroly ochorenia (Disease Control Rate, DCR), intrakraniálnu ORR, intrakraniálne PFS a intrakraniálnu DOR. Výsledky hodnotené skúšajúcim zahŕňajú PFS a celkové prežívanie.
Základnými demografickými charakteristikami a charakteristikami ochorenia v štúdii ALTA 1L boli medián veku 59 rokov (rozsah 27 až 89, 32 % vo veku 65 rokov a starší), 59 % belochov a 39 % ázijskej rasy, 55 % žien, 39 % výkonnostný stav ECOG 0 a 56 % výkonnostný stav ECOG 1, 58 % nikdy nefajčilo, 93 % štádium IV, 96 % histológia adenokarcinómu, 30 % metastázy v CNS na začiatku štúdie, 14 % s predchádzajúcou radiačnou terapiou mozgu a 27 % s predchádzajúcou chemoterapiou. Miesta mimotorakálnych metastáz zahŕňali mozog (30 % pacientov), kosti (31 % pacientov) a pečeň (20 % pacientov). Medián relatívnej intenzity dávky bol 97 % pre Alunbrig a 99 % pre krizotinib.
Pri primárnej analýze vykonanej pri mediáne následnej kontroly v trvaní 11 mesiacov v skupine s Alunbrigom splnila štúdia ALTA 1L svoj primárny cieľový výsledok spočívajúci v preukázaní štatisticky významného zlepšenia PFS hodnoteného komisiou BIRC.
Vykonala sa priebežná analýza stanovená v protokole s dátumom ukončenia 28. júna 2019 pri mediáne následnej kontroly v trvaní 24,9 mesiaca v skupine s Alunbrigom. Medián PFS podľa komisie BIRC v populácii ITT bol 24 mesiacov v skupine s Alunbrigom a 11 mesiacov v skupine s krizotinibom (HR = 0,49 [95 % IS (0,35; 0,68)], p < 0,0001).
Výsledky konečnej analýzy stanovenej v protokole s dátumom posledného kontaktu s posledným pacientom 29. januára 2021 vykonanej pri mediáne následnej kontroly v trvaní 40,4 mesiaca v skupine s Alunbrigom sú uvedené nižšie.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii ALTA IL (ITT populácia)
| Parametre účinnosti | Alunbrig N = 137 |
krizotinib N = 138 |
| Medián trvania následnej kontroly (mesiace)a | 40,4 (rozsah: 0,0-52,4) |
15,2 (rozsah: 0,1-51,7) |
| Primárne parametre účinnosti | ||
| PFS (BIRC) | ||
| Počet pacientov s udalosťami, n (%) | 73 (53,3 %) | 93 (67,4 %) |
| Progresívne ochorenie, n (%) | 66 (48,2 %)b | 88 (63,8 %)c |
| Úmrtie, n (%) | 7 (5,1 %) | 5 (3,6 %) |
| Medián (v mesiacoch) (95 % IS) | 24 ,0 (18,5; 43,2) | 11,1 (9,1; 13,0) |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,48 (0,35; 0,66) | |
| p-hodnota log-rank testud | < 0,0001 | |
| Sekundárne parametre účinnosti | ||
| Potvrdená miera objektívnej odpovede (BIRC) | ||
| Účastníci, n (%) (95 % IS) |
102 (74,5 %) (66,3; 81,5) |
86 (62,3 %) (53,7; 70,4) |
| p-hodnotad,e | 0,0330 | |
| Úplná odpoveď, % | 24,1 % | 13,0 % |
| Čiastočná odpoveď, % | 50,4 % | 49,3 % |
| Trvanie potvrdenej odpovede (BIRC) | ||
| Medián (v mesiacoch) (95 % IS) | 33,2 (22,1; NE) | 13,8 (10,4; 22,1) |
| Celkové prežitie | ||
| Počet udalostí, n (%) | 41 (29,9 %) | 51 (37,0 %) |
| Medián (v mesiacoch) (95 % IS) | NE (NE, NE) | NE (NE, NE) |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,81 (0,53; 1,22) | |
| p-hodnota log-rank testud | 0,3311 | |
| Celkové prežitie v 36. mesiaci | 70,7 % | 67,5 % |
BIRC = zaslepená nezávislá hodnotiaca komisia; NE = nestanoviteľné; IS = interval spoľahlivosti
Výsledky v tejto tabuľke sa zakladajú na konečnej analýze účinnosti s dátumom posledného kontaktu s posledným pacientom 29. januára 2021.
a trvanie následnej kontroly počas celej štúdie
b zahŕňa 3 pacientov s paliatívnou radiačnou terapiou mozgu
c zahŕňa 9 pacientov s paliatívnou radiačnou terapiou mozgu
d Stratifikácia podľa výskytu metastáz v CNS na začiatku štúdie a predchádzajúcej chemoterapie v prípade lokálne pokročilej alebo metastatickej choroby jednotlivo pri log-rank teste a Cochranovom- Mantelovom-Haenszelovom teste
e Z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho testu
f Pacientom v skupine s krizotinibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia, bol ponúknutý prechod na liečbu Alunbrigom.
Obrázok 1: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie ochorenia podľa BIRC v štúdii ALTA 1L
Výsledky na tomto obrázku sa zakladajú na konečnej analýze účinnosti s dátumom posledného kontaktu s posledným pacientom 29. januára 2021.
Zhrnutie hodnotenia intrakraniálnej účinnosti komisiou BIRC podľa kritérií RECIST v1.1 u pacientov s akýmikoľvek metastázami v mozgu a u pacientov s merateľnými metastázami v mozgu( s najdlhším priemerom ≥ 10 mm) na začiatku štúdie je uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Intrakraniálna účinnosť u pacientov v štúdii ALTA 1L hodnotená komisiou BIRC
| Parametre účinnosti | Pacienti s merateľnými metastázami v mozgu na začiatku štúdie | |
| Alunbrig N = 18 |
krizotinib N = 23 |
|
| Potvrdená miera intrakraniálnej objektívnej odpovede | ||
| Účastníci, n (%) (95 % IS) |
14 (77,8 %) (52,4, 93,6) |
6 (26,1 %) (10,2, 48,4) |
| p-hodnotaa,b | 0,0014 | |
| Úplná odpoveď % | 27,8 % | 0,0 % |
| Čiastočná odpoveď % | 50,0 % | 26,1 % |
| Trvanie potvrdenej intrakraniálnej odpovedea,b | ||
| Medián (mesiace) (95 % IS) | 27,9 (5,7, NE) | 9,2 (3,9; NE) |
| Pacienti s akýmikoľvek metastázami v mozgu na začiatku štúdie | ||
| Alunbrig N = 47 |
krizotinib N = 49 |
|
| Potvrdená miera intrakraniálnej objektívnej odpovede | ||
| Účastníci, n (%) (95 % IS) |
31 (66,0 %) (50,7; 79,1) |
7 (14,3 %) (5,9; 27,2) |
| p-hodnotaa,b | < 0,0001 | |
| Úplná odpoveď % | 44,7 % | 2,0 % |
| Čiastočná odpoveď % | 21,3 % | 12,2 % |
| Trvanie potvrdenej intrakraniálnej odpovedec | ||
| Medián (mesiace) (95 % IS) | 27,1 (16,9; 42,8) | 9,2 (3,9; NE) |
| Intrakraniálne PFSd | ||
| Počet pacientov s udalosťami, n (%) | 27 (57,4 %) | 35 (71,4 %) |
| Progresívne ochorenie, n (%) | 27 (57,4 %)e | 32 (65,3 %)f |
| Úmrtie, n (%) | 0 (0,0 %) | 3 (6,1 %) |
| Medián (v mesiacoch) (95 % IS) | 24,0 (12,9; 30,8) | 5,5 (3,7; 7,5) |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,29 (0,17; 0,51) | |
| p-hodnota log-rank testua | < 0,0001 | |
IS = interval spoľahlivosti; NE = nestanoviteľné
Výsledky v tejto tabuľke sa zakladajú na konečnej analýze účinnosti s dátumom posledného kontaktu s posledným pacientom 29. januára 2021.
a Stratifikácia podľa výskytu predchádzajúcej chemoterapie v prípade lokálne pokročilej alebo metastatickej choroby jednotlivo pri log-rank teste a Cochranovom- Mantelovom-Haenszelovom teste
b Z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho testu
c merané od dátumu prvej potvrdenej intrakraniálnej odpovede do dátumu progresie intrakraniálneho ochorenia (nové intrakraniálne lézie, rast priemeru intrakraniálnych lézií ≥ 20 % od nadiru alebo jednoznačná progresia intrakraniálnych necieľových lézií) alebo úmrtia, prípadne prehodnotenia
d merané od dátumu randomizácie do dátumu progresie intrakraniálneho ochorenia (nové intrakraniálne lézie, rast priemeru intrakraniálnych lézií ≥ 20 % od nadiru alebo jednoznačná progresia intrakraniálnych necieľových lézií) alebo úmrtia, prípadne prehodnotenia.
e zahŕňa 1 pacienta s paliatívnou radiačnou terapiou mozgu
f zahŕňa 3 pacientov s paliatívnou radiačnou terapiou mozgu
ALTA
Bezpečnosť a účinnosť Alunbrigu sa hodnotila v randomizovanej (1:1), otvorenej, multicentrickej štúdii (ALTA) u 222 dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým ALK-pozitívnym NSCLC, u ktorých došlo k progresii ochorenia pri liečbe krizotinibom. Kritériá vhodnosti povoľovali zahrnutie pacientov s dokumentovaným preskupením ALK na základe validovaného testu, výkonnostného stavu ECOG 0 – 2 a prechádzajúcej chemoterpie. Okrem toho boli zahrnutí pacienti s metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS) za predpokladu, že boli neurologicky stabilní a nevyžadovali zvýšené dávky kortikosteroidov. Pacienti s intersticiálnou chorobou pľúc alebo pneumonitídou súvisiacou s liekmi v anamnéze boli vylúčení.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie Alunbrigu v dávke buď 90 mg jedenkrát denne (režim 90 mg, N = 112) alebo 180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne (režim 180 mg, N = 110). Medián dĺžky sledovania bol 22,9 mesiacov. Randomizácia bola stratifikovaná s ohľadom na metastázy v mozgu (prítomné, neprítomné) a najlepšiu dosiahnutú odpoveď na predchádzajúcu liečbu krizotinibom (kompletná alebo parciálna odpoveď, akákoľvek iná odpoveď/neznáma odpoveď).
Hlavným ukazovateľom výsledku bola potvrdená miera objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR) podľa Kritérií hodnotiacich odpoveď v solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) vyhodnotená skúšajúcim. Dodatočné ukazovatele výsledku zahŕňali potvrdenú ORR vyhodnotenú nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC), čas do odpovede, prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS), dĺžka trvania odpovede (Duration Of Response, DOR), celkové prežívanie a intrakraniálnu ORR a intrakraniálnu DOR vyhodnotené komisiou IRC.
Základnými demografickými charakteristikami a charakteristikami ochorenia v štúdii ALTA boli medián veku 54 rokov (rozsah 18 až 82, 23 % vo veku 65 rokov a starší), 67 % belochov a 31 % ázijskej rasy, 57 % žien, 36 % výkonnostný stav ECOG 0 a 57 % výkonnostný stav ECOG 1, 7 % výkonnostný stav ECOG 2, 60 % nikdy nefajčilo, 35 % bývalí fajčiari, 5 % súčasní fajčiari, 98 % štádium IV, 97 % adenokarcinóm a 74 % s predchádzajúcou chemoterapiou. Najčastejšie miesta mimotorakálnych metastáz zahŕňali 69 % mozog (z čoho 62 % predtým dostalo radiačnú terapiu mozgu), 39 % kosti a 26 % pečeň.
Výsledky účinnosti z analýz štúdie ALTA sú zhrnuté v tabuľke 6 a Kaplanovej-Meierovej (KM) krivke PFS vyhodnoteného skúšajúcim na obrázku 2.
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v štúdii ALTA (ITT populácia)
| Parameter účinnosti | Vyhodnotenie skúšajúceho | Vyhodnotenie komisiou IRC | ||
| Režim 90 mg* N = 112 |
Režim 180 mg* N = 110 |
Režim 90 mg* N = 112 |
Režim 180 mg* N = 110 |
|
| Miera objektívnej odpovede | ||||
| (%) | 46 % | 56 % | 51 % | 56 % |
| IS‡ | (35, 57) | (45, 67) | (41, 61) | (47, 66) |
| Čas do odpovede | ||||
| Medián (mesiace) | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| Dĺžka trvania odpovede | ||||
| Medián (mesiace) | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| 95 % IS | (9,2; 17,7) | (10,2; 19,3) | (7,4; 24,9) | (12,8; 21,8) |
| Prežívanie bez progresie | ||||
| Medián (mesiace) | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| 95 % IS | (7,4; 11,1) | (11,1; 21) | (7,4; 12,8) | (11,6; 21,4) |
| Celkové prežívanie | ||||
| Medián (mesiace) | 29,5 | 34,1 | NA | NA |
| 95 % IS | (18,2; NE) | (27,7; NE) | NA | NA |
| 12-mesačná pravdepodobnosť prežívania (%) | 70,3 % | 80,1 % | NA | NA |
IS = interval spoľahlivosti; NE = nestanoviteľné; NA = neaplikovateľné
* režim 90 mg jedenkrát denne
† 180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne
‡ Interval spoľahlivosti pre ORR vyhodnotenou skúšajúcim je 97,5 % a pre ORR vyhodnotenou komisiou IRC je 95 %
Obrázok 2: Systémové prežívanie bez progresie ochorenia hodnotené skúšajúcim: ITT populácia podľa liečebných skupín (ALTA)
Skratky: ITT = Intent-to-treat (populácia všetkých randomizovaných pacientov)
Poznámka: Prežívanie bez progresie ochorenia sa definovalo ako čas od začatia liečby do dátumu, kedy sa prvý krát zaznamenala progresia ochorenia alebo do dátumu úmrtia pacienta, podľa toho, čo nastalo ako prvé.
*režim 90 mg jedenkrát denne
†180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne
Vyhodnotenia intrakraniálnej ORR a trvania intrakraniálnej odpovede u pacientov zo štúdie ALTA s merateľnými metastázami v mozgu (s najdlhším priemerom ≥ 10 mm) komisiou IRC na začiatku štúdie sú zhrnuté v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Intrakraniálna účinnosť u pacientov s merateľnými metastázami v mozgu na začiatku štúdie v štúdii ALTA
| Parameter účinnosti vyhodnotený komisiou IRC | Pacienti s merateľnými metastázami v mozgu na začiatku štúdie | |
| Režim 90 mg* (N = 26) |
Režim 180 mg† (N = 18) |
|
| Miera objektívnej intrakraniálnej odpovede | ||
| (%) | 50 % | 67 % |
| 95 % IS | (30, 70) | (41, 87) |
| Miera kontroly intrakraniálneho ochorenia | ||
| (%) | 85 % | 83 % |
| 95 % IS | (65, 96) | (59, 96) |
| Trvanie intrakraniálnej odpovede‡, | ||
| Medián (mesiace) | 9,4 | 16,6 |
| 95 % IS | (3,7; 24,9) | (3,7; NE) |
% IS = interval spoľahlivosti, NE = nestanoviteľné
* režim 90 mg jedenkrát denne
† 180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne
‡ Príhody zahŕňajú progresiu intrakraniálneho ochorenia (nové lézie, rast priemeru intrakraniálnych cieľových lézií ≥ 20 % od nadiru alebo jednoznačná progresia intrakraniálnych necieľových lézií) alebo úmrtie pacienta.
U pacientov s akýmikoľvek metastázami v mozgu na začiatku štúdie bola kontrola intrakraniálneho ochorenia 77,8 % (95 % IS 67,2 – 86,3) v skupine s 90 mg (N = 81) a 85,1 % (95 % IS 75 – 92,3) v skupine so 180 mg (N = 74).
Štúdia 101
V oddelenej štúdii určovania dávky sa 25 pacientom s ALK pozitívnym NSCLC, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom, podával Alunbrig v dávke 180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg v režime jedenkrát denne. Z nich malo 19 pacientov potvrdenú objektívnu odpoveď vyhodnotenú skúšajúcim (76 %; 95 % IS: 55, 91) a KM odhadovaný medián trvania odpovede u 19 pacientov odpovedajúcich na liečbu bol 26,1 mesiacov (95 % IS: 7,9; 26,1). KM medián PFS bol 16,3 mesiacov (95 % IS: 9,2; NE) a 12-mesačná pravdepodobnosť celkového prežívania bola 84,0 % (95 % IS: 62,8; 93,7).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Alunbrigom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre pľúcny karcinóm (malobunkový a nemalobunkový karcinóm) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
V Štúdii 101 bol po podaní jednorazovej perorálnej dávky brigatinibu (30 – 240 mg) pacientom medián času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) 1 – 4 hodiny po podaní dávky. Po jednorazovej dávke v ustálenom stave bola systémová expozícia priamo úmerná dávke v rozsahu dávok 60 – 240 mg jedenkrát denne. Po opakovanom dávkovaní sa pozorovala mierna akumulácia (geometrický priemer akumulačného pomeru: 1,9 ku 2,4). Geometrický priemer hodnoty Cmax brigatinibu v ustálenom stave pri dávkach 90 mg a 180 mg jedenkrát denne bol 552 a 1 452 ng/ml, v uvedenom poradí, a príslušná hodnota AUC0-t bola 8 165 a 20 276 h∙ng/ml, v uvedenom poradí. Brigatinib je substrátom transportných proteínov P-gp a BCRP.
U zdravých jedincov znížilo jedlo s vysokým obsahom tukov, v porovnaní so stavom nalačno cez noc, hodnotu Cmax brigatinibu o 13 % so žiadnym účinkom na hodnotu AUC. Brigatinib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Brigatinib sa stredne (91 %) viazal na ľudské plazmatické proteíny a väzba nezávisela od koncentrácie. Pomer koncentrácie krvi ku plazme je 0,69. U pacientov, ktorým sa podal brigatinib 180 mg jedenkrát denne, bol geometrický priemer zjavného distribučného objemu (Vz/F) brigatinibu v ustálenom stave 307 l, čo naznačuje strednú distribúciu do tkanív.
Biotransformácia
In vitro štúdie preukázali, že brigatinib sa primárne metabolizuje CYP2C8 a CYP3A4 a v oveľa nižšej miere CYP3A5.
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 180 mg [14C]brigatinibu zdravým jedincom boli N-demetylácia a cysteínová konjugácia dvomi hlavnými metabolickými cestami vylučovania. V moči a stolici spoločne sa vylúčilo 48 %, 27 %, a 9,1 % rádioaktívnej dávky ako nezmenený brigatinib,
N-desmetyl-brigatinib (AP26123) a cysteínový konjugát brigatinibu, v uvedenom poradí. Nezmenený brigatinib bol hlavnou rádioaktívnou zložkou v obehu (92 %) spolu s primárnym metabolitom AP26123 (3,5 %), tiež pozorovaným in vitro. U pacientov v ustálenom stave bola plazmatická hodnota AUV AP26123 < 10 % expozície brigatinibu. V in vitro bunkových a kinázových analýzach metabolit AP26123 inhiboval ALK s približne 3-násobne nižšou silou v porovnaní s brigatinibom.
Eliminácia
U pacientov, ktorým sa podával brigatinib 180 mg jedenkrát denne, bol geometrický priemer zjavného perorálneho klírensu (CL/F) brigatinibu v ustálenom stave 8,9 l/h a medián polčas eliminácie z plazmy bol 24 h.
Primárnou cestou vylučovania brigatinibu je vylučovanie stolicou. U 6 zdravých mužov sa po podaní jednorazovej 180 mg perorálnej dávky [14C]brigatinibu 65 % podanej dávky vylúčilo stolicou a 25 %
podanej dávky sa vylúčilo močom. Nezmenený brigatinib predstavoval 41 % celkovej rádioaktivity v stolici a 86 % v moči, pričom zvyšok predstavovali metabolity.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetické vlastnosti brigatinibu sa charakterizovali u zdravých jedincov s normálnou funkciou pečene (N = 9) a u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha, N = 6), stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha, N = 6) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha, N = 6). Farmakokinetické vlastnosti brigatinibu boli podobné u zdravých jedincov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou poruchou (trieda B podľa Childa-Pugha) funkcie pečene. Neviazaná hodnota AUC0-INF bola o 37 % vyššia u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) v porovnaní so zdravými jedincami s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz sú farmakokinetické vlastnosti brigatinibu podobné u pacientov s normálnou funkciou obličiek a u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 ml/min.). Vo farmakokinetickej štúdii bola neviazaná hodnota AUC0-INF o 94 % vyššia u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min., N = 6) v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min., N = 8) (pozri časť 4.2).
Rasová príslušnosť a pohlavie
Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že rasová príslušnosť a pohlavie nemajú žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti brigatinibu.
Vek, telesná hmotnosť a koncentrácie albumínu
Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že telesná hmotnosť, vek a koncentrácia albumínu nemali žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti brigatinibu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo farmakologických štúdiách bezpečnosti s brigatinibom sa identifikoval potenciál pľúcnych účinkov (zmeny frekvencie dýchania, 1 – 2-násobok ľudskej hodnoty Cmax), kardiovaskulárnych účinkov (zmena frekvencie srdcového rytmu a krvného tlaku, 0,5-násobok ľudskej hodnoty Cmax) a účinkov na obličky (znížená funkcia obličiek, 1 – 2,5-násobok ľudskej hodnoty Cmax), avšak tieto štúdie nenaznačovali žiadny potenciál predĺženia intervalu QT ani účinkov na nervovú funkciu.
Nežiaduce reakcie, ktoré boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým expozíciám a s možným významom pre klinické použitie, boli nasledujúce: gastrointestinálny systém, kostná dreň, oči, semenníky, pečeň, obličky, kosti a srdce. Tieto účinky boli vo všeobecnosti reverzibilné počas obdobia zotavovania bez podávania lieku, s dôležitou výnimkou účinkov na oči a semenníky, pri ktorých nedošlo k ich vymiznutiu.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa u opíc pri hodnotách ≥ 0,2 krát ľudských hodnôt AUC zaznamenali pľúcne zmeny (penové alveolárne makrofágy), avšak tie boli minimálne a podobné zmenám hláseným ako základné nálezy u neliečených opíc a u týchto opíc sa nepozoroval žiadny klinický dôkaz respiračnej tiesne.
S brigatinibom sa nevykonali žiadne štúdie karcinogenity.
Brigatinib nebol mutagénny v in vitro bakteriálnom teste reverznej mutácie (Ames) ani v teste chromozómových aberácií v bunkách cicavcov, avšak mierne zvýšil počet mikrojadier v teste mikrojadier kostnej drene potkanov. Mechanizmom indukcie mikrojadier bola abnormálna segregácia chromozómov (aneugenicita) a nie klastogénny účinok na chromozómy. Tento účinok sa pozoroval pri približne päťnásobku expozície u ľudí pri dávke 180 mg jedenkrát denne.
Brigatinib môže mať negatívne účinky na mužskú fertilitu. V zvieracích štúdiách po opakovanom podávaní sa pozorovala toxicita voči semenníkom. U potkanov nálezy zahŕňali nižšiu hmotnosť semenníkov, semenných vezikúl a prostaty a testikulárnu tubulárnu degeneráciu. Tieto účinky neboli počas obdobia zotavovania reverzibilné. U opíc nálezy zahŕňali zníženú veľkosť semenníkov spolu s mikroskopickým dôkazom hypospermatogenézy. Tieto účinky boli počas obdobia zotavovavnia reverzibilné.Vo všeobecnosti sa tieto účinky na samčie reprodukčné orgány u potkanov a opíc vyskytovali pri expozíciách ≥ 0,2-násobku hodnoty AUC pozorovanej u pacientov pri dávke 180 mg jedenkrát denne. Vo všeobecných toxikologických štúdiách u potkanov a opíc sa nepozorovali žiadne zjavné nežiaduce účinky na samičie reprodukčné orgány.
V embryofetálnej vývojovej štúdii, v ktorej sa gravidným potkanom počas organogenézy podávali denné dávky brigatinibu, sa pozorovali kostrové abnormality závisiace od dávky už pri takých nízkych dávkach, ako je 0,7-násobok ľudskej expozície AUC pri dávke 180 mg jedenkrát denne. Nálezy zahŕňali úmrtnosť embryí, znížený rast plodu a kostrové zmeny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
laktóza, monohydrát
mikrokryštalická celulóza
karboxymetylškrob A, sodná soľ
oxid kremičitý, koloidný hydrofóbny
stearát horečnatý
Obal tablety
mastenec
makrogol
polyvinylalkohol
oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Alunbrig 30 mg filmom obalené tablety
Fľaše s okrúhlym širokým otvorom z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s dvojdielnym polypropylénovým detským bezpečnostným skrutkovacím uzáverom s fóliovou indukčnou tesniacou vložkou obsahujúce buď 60 alebo 120 filmom obalených tabliet spolu s jednou HDPE nádobkou obsahujúcou molekulárne sitkové vysúšadlo.
Priesvitný, termoformovateľný, polychlorotrifluoroetylénový (PCTFE) blister s tepelne uzatvárateľnou, papierom laminovanou fóliou v škatuli obsahujúcej buď 28, 56 alebo 112 filmom obalených tabliet.
Alunbrig 90 mg filmom obalené tablety
Fľaše s okrúhlym širokým otvorom z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s dvojdielnym polypropylénovým detským bezpečnostným skrutkovacím uzáverom s fóliovou indukčnou tesniacou vložkou obsahujúce buď 7 alebo 30 filmom obalených tabliet spolu s jednou HDPE nádobkou obsahujúcou molekulárne sitkové vysúšadlo.
Priesvitný, termoformovateľný, polychlorotrifluoroetylénový (PCTFE) blister s tepelne uzatvárateľnou, papierom laminovanou fóliou v škatuli obsahujúcej buď 7 alebo 28 filmom obalených tabliet.
Alunbrig 180 mg filmom obalené tablety
Fľaše s okrúhlym širokým otvorom z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s dvojdielnym polypropylénovým detským bezpečnostným skrutkovacím uzáverom s fóliovou indukčnou tesniacou vložkou obsahujúce 30 filmom obalených tabliet spolu s jednou HDPE nádobkou obsahujúcou molekulárne sitkové vysúšadlo.
Priesvitný, termoformovateľný, polychlorotrifluoroetylénový (PCTFE) blister s tepelne uzatvárateľnou, papierom laminovanou fóliou v škatuli obsahujúcej 28 filmom obalených tabliet.
Balenie na začatie liečby Alunbrig 90 mg a 180 mg filmom obalené tablety
Každé balenie obsahuje 2 vnútorné škatule vo vonkajšej škatuli:
- Alunbrig 90 mg filmom obalené tablety
1 priesvitný, termoformovateľný, polychlorotrifluoroetylénový (PCTFE) blister s tepelne uzatvárateľnou, papier- laminovanou fóliou, uzatvorený v škatuli obsahujúcej 7 filmom obalených tabliet.
- Alunbrig 180 mg filmom obalené tablety
3 priesvitné, termoformovateľné, polychlorotrifluoroetylénové (PCTFE) blistre s tepelne uzatvárateľnou, papier- laminovanou fóliou, uzatvorené v škatuli obsahujúcej 21 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pacientov treba poučiť, aby nádobku s vysúšadlom nechali vo fľaši a aby vysúšadlo neprehĺtali.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Dánsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Alunbrig 30 mg filmom obalené tablety
EU/1/18/1264/001 60 tabliet vo fľaši
EU/1/18/1264/002 120 tabliet vo fľaši
EU/1/18/1264/011 28 tabliet v škatuli
EU/1/18/1264/003 56 tabliet v škatuli
EU/1/18/1264/004 112 tabliet v škatuli
Alunbrig 90 mg filmom obalené tablety
EU/1/18/1264/005 7 tabliet vo fľaši
EU/1/18/1264/006 30 tabliet vo fľaši
EU/1/18/1264/007 7 tabliet v škatuli
EU/1/18/1264/008 28 tabliet v škatuli
Alunbrig 180 mg filmom obalené tablety
EU/1/18/1264/009 30 tabliet vo fľaši
EU/1/18/1264/010 28 tabliet v škatuli
Alunbrig balenie na začatie liečby
EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabliet v škatuli
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 22. november 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.
Posledná zmena: 22/09/2023
