Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č. 2022/04513-Z1B
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Arkvimma 50 mg filmom obalené tablety
Arkvimma 100 mg filmom obalené tablety
Arkvimma 150 mg filmom obalené tablety
Arkvimma 200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Arkvimma 50 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg lakózamidu.
Arkvimma 100 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lakózamidu.
Arkvimma 150 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg lakózamidu.
Arkvimma 200 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lakózamidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety
Arkvimma 50 mg: ružové, oválne, dvojvypuklé filmom obalené tablety s označením „50“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane, o rozmeroch približne 10,3 mm x 4,8 mm.
Arkvimma 100 mg: žlté, oválne, dvojvypuklé filmom obalené tablety s označením „100“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane, o rozmeroch približne 13,1 mm x 6,1 mm.
Arkvimma 150 mg: béžové, oválne, dvojvypuklé filmom obalené tablety s označením „150“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane, o rozmeroch približne 15,2 mm x 7,1 mm.
Arkvimma 200 mg: modré, oválne, dvojvypuklé filmom obalené tablety s označením „200“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane, o rozmeroch približne 16,6 mm x 7,7 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Arkvimma je indikovaná ako monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 2 rokov s epilepsiou.
Arkvimma je indikovaná ako prídavná terapia
- na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 2 rokov s epilepsiou
- na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky. Odporúčané dávkovanie pre dospelých, dospievajúcich a deti od 2 rokov je zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Lakózamid sa musí užívať dvakrát denne s odstupom približne 12 hodín.
V prípade vynechania dávky je potrebné pacienta poučiť, aby ihneď užil vynechanú dávku, a ďalšiu dávku lakózamidu potom užil v pôvodne naplánovanom čase. Ak si pacient spomenie na vynechanú dávku v priebehu 6 hodín pred nasledujúcou dávkou, je potrebné ho poučiť, aby počkal a užil nasledujúcu dávku lakózamidu v pôvodne naplánovanom čase. Pacienti nesmú užívať dvojitú dávku.
| Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelí | ||
| Začiatočná dávka | Titrácia (postupné zvyšovanie) | Maximálna odporúčaná dávka |
| Monoterapia: 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) alebo 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň) Prídavná liečba: 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) |
50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) v týždenných intervaloch | Monoterapia: až do 300 mg dvakrát denne (600 mg/deň) Prídavná liečba: až do 200 mg dvakrát denne (400 mg/deň) |
| Alternatívne začiatočné dávkovanie* (ak sa uplatňuje) 200 mg jednorazová nárazová dávka, po ktorej nasleduje 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň |
||
| * Začiatočnú dávku je možné začať u pacientov v situáciách, keď lekár určí, že je nevyhnutné rýchle dosiahnutie rovnovážneho stavu plazmatickej koncentrácie a terapeutického účinku lakózamidu. Má sa podávať pod lekárskym dohľadom s prihliadnutím na potenciál zvýšeného výskytu závažnej srdcovej arytmie a nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8). Podanie nárazovej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus. | ||
Deti vo veku od 2 rokov a dospievajúci s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg*
| Začiatočná dávka | Titrácia (postupné zvyšovanie) | Maximálna odporúčaná dávka |
| Monoterapia a prídavná liečba: 1 mg/kg dvakrát denne (2 g/kg/deň) |
1 mg/kg dvakrát denne (2 mg/kg/deň) v týždenných intervaloch | Monoterapia: - až do 6 mg/kg dvakrát denne (12 mg/kg/deň) u pacientov s hmotnosťou ≥ 10 kg do < 40 kg - až do 5 mg/kg dvakrát denne (10 mg/kg/deň) u pacientov s hmotnosťou ≥ 40 kg do < 50 kg |
| Prídavná liečba: - až do 6 mg/kg dvakrát denne (12 mg/kg/deň) u pacientov s hmotnosťou ≥ 10 kg do < 20 kg - až do 5 mg/kg dvakrát denne (10 mg/kg/deň) u pacientov s hmotnosťou ≥ 20 kg do < 30 kg - až do 4 mg/kg dvakrát denne (8 mg/kg/deň) u pacientov s hmotnosťou ≥ 30 kg do < 50 kg |
||
| * Deti s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg majú prednostne začať liečbu sirupom s obsahom lakózamidu | ||
Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelí
Monoterapia (na liečbu parciálnych záchvatov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň) po prvom týždni užívania.
Liečba lakózamidom sa môže tiež začať dávkou 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň) na základe posúdenia lekára pre požadovaný počet zníženia záchvatov v porovnaní s potenciálnymi nežiaducimi účinkami.
V závislosti na odpovedi a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 300 mg dvakrát denne (600 mg/deň).
U pacientov, ktorí dosiahli dávku vyššiu ako 200 mg dvakrát denne (400 mg/deň) a ktorí potrebujú ďalšie antiepileptikum, sa má postupovať podľa dávkovania, ktoré sa odporúča pri nižšie uvedenej prídavnej liečbe.
Prídavná liečba (na liečbu parciálnych záchvatov alebo na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň) po týždni užívania.
V závislosti na odpovedi a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 200 mg dvakrát denne (400 mg/deň).
Deti vo veku od 2 rokov a dospievajúci s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg
Dávka sa určuje na základe telesnej hmotnosti. Preto sa odporúča začať liečbu sirupom a podľa potreby prejsť na tablety. Pri predpisovaní sirupu má byť dávka vyjadrená skôr v objeme (ml) ako v hmotnosti (mg).
Monoterapia (pri liečbe parciálnych záchvatov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 1 mg/kg dvakrát denne (2 mg/kg/deň), ktorá sa má po jednom týždni zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 2 mg/kg dvakrát denne (4 mg/kg/deň).
V závislosti od reakcie a znášanlivosti možno udržiavaciu dávku zvyšovať ďalej každý týždeň o 1 mg/kg dvakrát denne (2 mg/kg/deň). Dávka sa má postupne zvyšovať, kým sa nedosiahne optimálna reakcia. Má sa použiť najnižšia účinná dávka. U detí s telesnou hmotnosťou od 10 kg do menej ako 40 kg sa odporúča maximálna dávka až do 6 mg/kg dvakrát denne (12 mg/kg/deň). U detí s telesnou hmotnosťou od 40 do menej 50 kg sa odporúča maximálna dávka 5 mg/kg dvakrát denne (10 mg/kg/deň).
Prídavná liečba (pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov vo veku od 4 rokov alebo pri liečbe parciálnych záchvatov vo veku od 2 rokov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 1 mg/kg dvakrát denne (2 mg/kg/deň), ktorá sa má po jednom týždni zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 2 mg/kg dvakrát denne (4 mg/kg/deň).
V závislosti od reakcie a znášanlivosti možno udržiavaciu dávku zvyšovať ďalej každý týždeň o 1 mg/kg dvakrát denne (2 mg/kg/deň). Dávka sa má postupne upravovať, kým sa nedosiahne optimálna reakcia. Má sa použiť najnižšia účinná dávka. Vzhľadom na zvýšený klírens v porovnaní s dospelými sa u detí s telesnou hmotnosťou od 10 kg do menej ako 20 kg sa odporúča maximálna dávka až do 6 mg/kg dvakrát denne (12 mg/kg/deň). U detí s telesnou hmotnosťou od 20 do 30 kg sa odporúča maximálna dávka 5 mg/kg dvakrát denne (10 mg/kg/deň) a u detí s telesnou hmotnosťou od 30 do 50 kg sa odporúča maximálna dávka 4 mg/kg dvakrát denne (8 mg/kg/deň), aj keď sa v otvorených štúdiách (pozri časti 4.8 a 5.2) použila dávka až do 6 mg/kg dvakrát denne (12 mg/kg/deň) u malého počtu detí z tejto druhej skupiny.
Zahájenie liečby lakózamidom nasycovacou dávkou (počiatočná monoterapia alebo prechod na monoterapiu na liečbu parciálnych záchvatov alebo prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov alebo prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov)
U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg a viac a u dospelých sa liečba lakózamidom môže začať aj jednorazovou nasycovacou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň). Následné úpravy dávkovania sa majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nasycovacou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách, kedy lekár určí, že je nevyhnutné rýchlo dosiahnuť rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lakózamidu a terapeutický účinok. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt závažnej srdcovej arytmie a nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8). Podávanie nasycovacej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.
Prerušenie liečby
V prípade, že sa má liečba lakózamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne v týždenných poklesoch o 4 mg/kg/deň (u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg) alebo 200 mg/deň (u pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg a viac) u pacientov, ktorí dosiahli dávku lakózamidu ≥ 6 mg/kg/deň alebo ≥ 300 mg/deň, v uvedenom poradí. Ak je to z lekárskeho hľadiska nutné, môže sa zvážiť pomalšie znižovanie v týždenných poklesoch o 2 mg/kg/deň alebo 100 mg/deň..
U pacientov so závažnou srdcovou arytmiou sa musí vykonať klinické zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a v prípade potreby sa musí prerušiť liečba lakózamidom
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (CLCR > 30 ml/min). U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nasycovacia dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má však postupovať opatrne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤30 ml/min) alebo u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne a pri titrácii dávky sa má postupovať opatrne. Ak je indikovaná nasycovacia dávka, má sa podať úvodná dávka 100 mg, po ktorej nasleduje dávkovanie 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej dávky o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).
Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne s ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie obličiek. U dospievajúcich a dospelých s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac sa môže zvážiť podanie nasycovacej dávky 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa však má postupovať opatrne. Na základe údajov u dospelých pacientov sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakózamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakózamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov pacienta môže byť potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Lakózamid sa neodporúča používať u detí mladších ako 4 roky na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov a mladších ako 2 roky na liečbu parciálnych záchvatov, pretože sú k dispozícii len obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti v týchto vekových skupinách.
Nárazová dávka
Podávanie nárazovej dávky sa u detí neskúmalo. U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa neodporúča užívanie nárazovej dávky.
Spôsob podávania
Filmom obalené tablety Arkvimma sú určené na perorálne použitie. Arkvimma sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Samovražedné predstavy a správanie
U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakózamid.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať prejavy samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade, že sa u nich objavia prejavy samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).
Rytmus a vodivosť srdca
V klinických skúšaniach s lakózamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu. Lakózamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi, ako napríklad pacienti so známymi poruchami vodivosti srdca alebo so závažným ochorením srdca (napr. ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, štrukturálne ochorenie srdca alebo srdcová sodíková kanálopatia) alebo pacienti liečení liekmi ovplyvňujúcimi vodivosť srdca vrátane antiarytmík a antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály (pozri časť 4.5), ako aj u starších pacientov.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakózamidu nad 400 mg/deň a potom, keď sa lakózamid vytitruje do rovnovážneho stavu.
V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakózamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda (vrátane druhého alebo vyššieho stupňa AV blokády). U pacientov s proarytmickými stavmi bola hlásená ventrikulárna tachyarytmia. V zriedkavých prípadoch tieto udalosti viedli k asystole, zástave srdca a úmrtiu u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi.
Pacienti majú byť poučení o príznakoch srdcovej arytmie (napr. pomalý, rýchly alebo nepravidelný pulz, palpitácie, dýchavičnosť, pocit točenia hlavy a mdloba) . Pacientom sa má odporučiť, aby v prípade výskytu týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku pomoc.
Závrat
Liečba lakózamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).
Možné nové prepuknutie alebo zhoršenie myoklonických záchvatov
U dospelých aj pediatrických pacientov s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) bolo hlásené nové prepuknutie alebo zhoršenie myoklonických záchvatov, najmä počas titrácie. U pacientov s viacerými druhmi záchvatov sa má pozorovaný prínos z regulácie jedného druhu záchvatu hodnotiť vzhľadom na pozorované zhoršenie iného druhu záchvatu.
Možné elektroklinické zhoršenie špecifických epileptických syndrómov u detí
Bezpečnosť a účinnosť používania lakózamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie, u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.
4.5. Liekové a iné interakcie
Lakózamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (vrátane antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály) a u pacientov liečených antiarytmikami. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.
Údaje in vitro
Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakózamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro ukazujú, že lakózamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, CYP2B6, a CYP2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakózamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.
Údaje in vivo
Lakózamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a 3A4. Lakózamid neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakózamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakózamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a 3A4, lakózamid podávaný v dávke 300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakózamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakózamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom) a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii lakózamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.
Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakózamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.
Antiepileptiká
V klinických štúdiách liekových interakcií lakózamid nemal významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakózamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakózamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.
Perorálne kontraceptíva
V štúdiách liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi lakózamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.
Iné
Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakózamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakózamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakózamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakózamidu s alkoholom, farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakózamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny, považované za nepravdepodobné.
4.6. Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Lekári majú prediskutovať plánované rodičovstvo a antikoncepciu so ženami vo fertilnom veku, ktoré užívajú lakózamid (pozri časť Gravidita).
Ak sa žena rozhodne otehotnieť, užívanie lakózamidu sa má starostlivo prehodnotiť.
Gravidita
Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí matiek liečených na epilepsiu bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine liečených pacientiek bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.
Riziká spojené s lakózamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakózamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Lakózamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.
Dojčenie
Lakózamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Odporúča sa dojčenie počas užívania lakózamidu prerušiť.
Fertilita
U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose – MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Lakózamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakózamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom na to majú byť pacienti upozornení, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakózamid na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.
4.8. Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou u 1308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakózamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (≥ 10 %) v súvislosti s liečbou lakózamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakózamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakózamidom, boli závraty. Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nasycovacej dávke.
Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakózamidu (≥ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakózamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.
Profil bezpečnosti lakózamidu hlásený v rámci štúdie uskutočnenej u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) zodpovedal profilu bezpečnosti hlásenému súhrnne v rámci placebom kontrolovaných klinických štúdií pri parciálnych záchvatoch. Ďalšími nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov s PGTKZ boli myoklonická epilepsia (2,5 % v skupine užívajúcej lakózamid a 0 % v skupine užívajúcej placebo) a ataxia (3,3 % v skupine užívajúcej lakózamid a 0 % v skupine užívajúcej placebo). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat a somnolencia. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, pre ktoré sa musela prerušiť liečba lakózamidom, boli závraty a suicidálna ideácia. Miera prerušenia liečby pre nežiaduce reakcie bola 9,1 % v skupine užívajúcej lakózamid a 4,1 % v skupine užívajúcej placebo.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky
Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | agranulocytóza(1) | |||
| Poruchy imunitného systému |
lieková hypersenzitivita(1) | lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (1,2) | ||
| Psychické poruchy | depresia stav zmätenosti insomnia (1) |
agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) pokus o samovraždu(1) samovražedná predstava halucinácia(1) |
||
| Poruchy nervového systému | závraty bolesti hlavy |
myoklonické záchvaty(3) ataxia poruchy rovnováhy poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha pozornosti parestézia |
synkopa(2) poruchy koordinácie dyskinéza |
kŕče |
| Poruchy oka | diplopia | rozostrené videnie | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo tinitus |
|||
| rozostrené videnie | atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2) |
ventrikulárna tachyarytmia(1) | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | nevoľnosť | vracanie zápcha flatulencia dyspepsia sucho v ústach hnačka |
||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | abnormálne testy pečeňovej funkcie(2) zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov (> 2x ULN) (1) |
|||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | pruritus vyrážka(1) |
angioedém(1) urtikária(1) |
Stevens-Johnsonův syndróm(1), toxická epidermálna nekrolýza(1) |
|
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | svalové spazmy | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | poruchy chôdze asténia únava podráždenie pocit opitosti |
|||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | pády lacerácia kože pomliaždenina |
(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.
(3) Hlásené v štúdiách PGTKZ.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Užívanie lakózamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia).
U epileptických pacientov v adjuvantných klinických skúšaniach je incidencia hláseného AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakózamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace s liečbou lakózamidom. V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakózamidom a karbamazepínom porovnateľný.
Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických skúšaní prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakózamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %). V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakózamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
Abnormality laboratórnych vyšetrení
V kontrolovaných skúšaniach s lakózamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených Vimpatom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.
Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptikami sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakózamid vysadiť.
Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil lakózamidu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (255 pacientov vo veku od 1 mesiaca do menej ako 4 rokov a 343 pacientov vo veku od 4 rokov do menej ako 17 rokov) a v otvorených klinických štúdiách (847 pacientov vo veku od 1 mesiaca do 18 rokov) v prídavnej liečbe u pediatrických pacientov s parciálnymi záchvatmi sa zhodoval s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých. Keďže údaje dostupné u pediatrických pacientov mladších ako 2 roky sú obmedzené, lakózamid nie je indikovaný tejto vekovej kategórii.
Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pediatrickej populácie boli pyrexia, nazofaryngitída, faryngitída, znížená chuť do jedla, abnormálne správanie a letargia. Somnolencia bola hlásená častejšie v pediatrickej populácii (≥ 1/10) v porovnaní s dospelou populáciou (≥ 1/100 až <1/10)..
Starší pacienti
V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov vo vzťahu k lakózamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakózamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakózamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9. Predávkovanie
Symptómy
Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakózamidom primárne súvisia s CNS a gastrointestinálnym systémom.
- Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až do 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakózamidu.
- Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakózamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.
Liečba
Na predávkovanie lakózamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakózamidom má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18
Mechanizmus účinku
Liečivo, lakózamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakózamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakózamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.
Farmakodynamické účinky (parciálne záchvaty)
Lakózamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakózamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelá populácia
Monoterapia
Účinnosť lakózamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola novo alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakózamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakózamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakózamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI: - 5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera boli 77,8 % pre pacientov liečených lakózamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR.
Frekvencie stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakózamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakózamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvyšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).
Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakózamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakózamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1). U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola montoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.
Prídavná liečba
Účinnosť lakózamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami s 12- týždňovou udržiavacou periódou. Lakózamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakózamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 – 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakózamid 200 mg/deň a lakózamid 400 mg/deň.
Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nasycovacej dávky intravenózneho lakózamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakózamidu jednorazovou intravenóznou nasycovacou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.
Pediatrická populácia
U detí vo veku od 2 rokov je patopsychologický a klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých. Účinnosť používania lakózamidu u detí vo veku 2 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri časť 4.8). Účinnosť podloženú vyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstupom do východiskového obdobia, boli randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakózamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v 2 rozdelených dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakózamidu upravili zvyšovaním po 1 alebo 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo 50 alebo 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v udržiavacom období.
Jedinci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacieho obdobia. Jedinci mali užívať stabilnú dávku lakózamidu počas celého udržiavacieho obdobia, alebo boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej lakózamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie bolo 31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo bol podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie 52,9 % v skupine užívajúcej lakózamid v porovnaní s 33,3 % v skupine užívajúcej placebo.
Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov (Pediatric Quality of Life Inventory) mali jedinci v skupine užívajúcej lakózamid aj v skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.
Klinická účinnosť a bezpečnosť (primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty)
Účinnosť lakózamidu ako prídavnej terapie u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) bola stanovená v 24-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii v paralelných skupinách. Štúdia pozostávala z 12-týždňového obdobia východiskovej anamnézy, zo 4-týždňového prospektívneho východiskového obdobia a z 24-týždňového obdobia liečby (ktoré zahŕňalo 6-týždňové obdobie titrácie a 18-týždňové udržiavacie obdobie). Pacienti spĺňajúci podmienky, ktorí užívali stabilnú dávku 1 až 3 antiepileptík, u ktorých sa vyskytli najmenej 3 zdokumentované PGTKZ počas 16-týždňového kombinovaného východiskového obdobia, boli randomizovaní v pomere 1 k 1 pre užívanie lakózamidu alebo placeba (pacienti v celom súbore analýz: lakózamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacienti vo veku od ≥ 4 do < 12 rokov a 16 pacienti vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov boli liečení lakózamidom, a 9 a 16 pacienti v uvedenom poradí boli liečení placebom).
U pacientov sa vykonala titrácia až po dosiahnutie cieľovej dávky udržiavacieho obdobia, a to 12 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, 8 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou od 30 do menej ako 50 kg, alebo 400 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 50 kg.
| Premenná účinnosti Parameter |
Placebo n = 121 |
Lakózamid n = 118 |
| Dĺžka času po druhý PGTKZ | ||
| Medián (dni) | 77,0 | - |
| 95% IS | 49,0; 128,0 | - |
| Lakózamid – placebo | ||
| Pomer rizika | 0,540 | |
| 95% IS | 0,377; 0,774 | |
| p-hodnota | < 0,001 | |
| Bez záchvatov | ||
| Stratifikovaný odhad podľa Kaplana-Meiera (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95% IS | 10,4; 24,0 | 22,8; 39,9 |
| Lakózamid – placebo | 14,1 | |
| 95% IS | 3,2; 25,1 | |
| p-hodnota | 0,011 | |
Poznámka: V skupine užívajúcej lakózamid nebolo možné odhadnúť medián dĺžky času po druhý PGTKZ metódou podľa Kaplana-Meiera, pretože u ˃ 50% pacientov sa nevyskytol druhý PGTKZ do 166. dňa.
Zistenia u pediatrickej podskupine zodpovedali výsledkom u celkovej populácie pri primárnych, sekundárnych a iných ukazovateľoch účinnosti.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Lakózamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakózamidu vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakózamidu, pričom Cmax sa dosahuje približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.
Distribúcia
Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakózamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve menšom ako 15 %.
Biotransformácia
95 % dávky sa vylučuje močom ako lakózamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus lakózamidu nebol kompletne popísaný. Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakózamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakózamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (extensive metabolisers - EMs, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (poor metabolisers - PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakózamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakózamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakózamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.
Eliminácia
Lakózamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou. Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakózamidu bolo približne 95 % rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakózamidu je približne 13 hodín.
Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.
Jednorazová nasycovacia dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.
Farmakokinetické údaje u špeciálnych skupín pacientov
Pohlavie
Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakózamidu.
Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakózamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom Cmax zostala nezmenená.
Lakózamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakózamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24-hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.
Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakózamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakózamidu o 20 %. Farmakokinetika lakózamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Starší ľudia (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakózamidu bol len mierne znížený u starších ľudí v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej funkcii obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakózamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v v šiestich placebom kontrolovaných randomizovaných klinických štúdiách a v piatich otvorených štúdiách u 1 655 dospelých a pediatrických pacientov s epilepsiou vo veku od 1 mesiaca do 17 rokov. Tri z týchto štúdií sa uskutočnili u dospelých, 7 u pediatrických pacientov a 1 u zmiešanej populácie. Rozsah dávok lakózamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 17,8 mg/kg/deň, bez prekročenia 600 mg/deň.
Typický plazmatický klírens u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 10 kg bol odhadovaný na 0,46 l/h, s telesnou hmotnosťou 20 kg na 0,81 l/h, s telesnou hmotnosťou 30 kg na 1,03 l/h a s telesnou hmotnosťou 50 kg na 1,34 l/h. Pre porovnanie, u dospelých pacientov (telesná hmotnosť 70 kg) sa plazmatický klírens odhadoval na 1,74 l/h..
V populačnej farmakokinetickej analýze z príležitostne odobratých farmakokinetických vzoriek získaných v štúdii zameranej na PGTKZ sa preukázala podobná expozícia u pacientov s PGTKZ ako u pacientov s parciálnymi záchvatmi.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakózamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakózamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. ľudí. U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 – 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii.
Vzhľadom na to, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakózamidu nie je možné plne popísať.
Skúšky na potkanoch preukázali, že lakózamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza
hydroxypropylcelulóza, čiastočne substituovaná
krospovidón
hydroxypropylcelulóza
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
stearát horečnatý
Obal tablety:
polyvinylalkohol (E1203)
makrogol 3350 (E1521)
oxid titaničitý (E171)
mastenec (E553b)
červený oxid železitý (E172) (Arkvimma 50 a 150 mg)
žltý oxid železitý (E172) (Arkvimma 100 a 150 mg)
čierny oxid železitý (E172) (Arkvimma 50, 100 a 150 mg)
hlinitý lak indigokarmínu (E132) (Arkvimma 50, 150, 200 mg)
6.2. Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3. Čas použiteľnosti
2 roky
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne upozornenie na uchovávanie.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
Liek Arkvimma je dostupný v baleniach po 14, 28, 56 a 168 v priesvitných PVC/PVDC blistroch uzatvorených hliníkovou fóliou.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 1078/1
110 00 Praha 1 – Nové Město
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
50 mg: 21/0009/18-S
100 mg: 21/0010/18-S
150 mg: 21/0011/18-S
200 mg: 21/0012/18-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 15. januára 2018
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
01/2023
