AROMASIN tbl obd 25 mg (blis. PVC/PVDC/Al) 1x100 ks

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2021/04190-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

AROMASIN

25 mg obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

Pomocné látky so známym účinkom: metyl-parahydroxybenzoát, sacharóza.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Obalená tableta

Okrúhla bikonvexná takmer biela až jemne sivastá sacharózou obalená tableta s priemerom asi 6 mm s vyznačenými čiernymi číslicami 7663 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

AROMASIN je indikovaný:

• na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu prsníka s pozitívnym nálezom expresie estrogénových receptorov u žien v postmenopauzálnom stave ako pokračovanie po 2 − 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom,
• na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba pokračuje napriek antiestrogénovej terapii.

U pacientok s karcinómom prsníka s negatívnym nálezom expresie estrogénových receptorov sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka AROMASINU je jedna tableta s obsahom 25 mg exemestánu podávaná 1-krát denne, najlepšie po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba AROMASINOM pokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén nasledovaný AROMASINOM) alebo sa ukončí skôr v prípade, že nastane recidíva nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba AROMASINOM pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

U pacientok s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa nevyžadujú zmeny dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Podávanie deťom sa neodporúča.

4.3. Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Premenopauzálne, gravidné a dojčiace ženy.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

AROMASIN sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto, ak je to z klinického hľadiska náležité, postmenopauzálny stav sa má potvrdiť vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

AROMASIN sa má obozretne podávať pacientkam s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

AROMASIN je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po jej podaní sa pozoroval úbytok kostnej hustoty (BMD) a zvýšenie miery fraktúr (pozri časť 5.1). Na začiatku adjuvantnej liečby AROMASINOM si ženy s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať vyšetriť východiskovú kostnú hustotu podľa v súčasnosti platných klinických pokynov a praxe. U pacientok s pokročilým ochorením sa má ich kostná hustota vyhodnotiť individuálne v každom jednotlivom prípade. Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu poklesu kostnej hustoty spôsobeného AROMASINOM, pacientky liečené AROMASINOM je potrebné pozorne sledovať a u rizikových pacientok treba začať liečbu alebo profylaxiu osteoporózy.

Pred začiatkom liečby inhibítorom aromatázy je potrebné zvážiť pravidelné stanovenie hladín 25-hydroxy-vitamínu D z dôvodu vysokej prevalencie jeho závažného deficitu u žien s včasným karcinómom prsníka (early breast cancer, EBC). Ženy s deficitom vitamínu D majú dostávať suplementárnu liečbu vitamínom D.

AROMASIN obsahuje:

• sacharózu – preto sa nesmie podávať pacientkam so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy,
• metyl-parahydroxybenzoát – môže vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).
• menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

AROMASIN sa nemá podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

In vitro údaje preukázali, že liek sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 CYP3A4 a aldoketoreduktáz (pozri časť 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP3A4 ketokonazolom nepreukázal žiadny významný vplyv na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, účinným induktorom CYP450, pri dávke 600 mg denne a jednotlivej dávke exemestánu 25 mg, bola AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) exemestánu znížená o 54 % a C_max o 41 %. Aj keď klinický význam tejto interakcie nebol stanovený, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť AROMASINU.

AROMASIN sa má opatrne užívať spolu s liekmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a majú úzky terapeutický index. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežným užívaním AROMASINU spolu s inými protinádorovými liekmi.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Klinické údaje o expozícii gravidných žien AROMASINU nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). AROMASIN je preto u gravidných žien kontraindikovaný.

Dojčenie

Nie je známe, či sa exemestán vylučuje do ľudského mlieka. AROMASIN sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku

Lekár má prediskutovať so ženami, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien v perimenopauze alebo žien, ktoré sú krátko po menopauze, nevyhnutnosť vhodnej antikoncepcie, až kým nebude ich postmenopauzálny stav jednoznačne potvrdený (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku sa zaznamenala ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky majú byť poučené, že ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pri obsluhe strojov alebo vedení vozidla môžu byť zhoršené.

4.8. Nežiaduce účinky

AROMASIN bol zvyčajne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách s AROMASINOM uskutočnených pri štandardnej dávke 25 mg/deň a nežiaduce účinky boli zvyčajne mierne až stredne závažné.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 7,4 % pacientok s včasným karcinómom prsníka, ktorým bol AROMASIN podávaný v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (22 %), artralgia (18 %) a únava (16 %).

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 2,8 % celkovej populácie pacientok s pokročilým karcinómom prsníka. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli návaly horúčavy (14 %) a nevoľnosť (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Nežiaduce reakcie hlásené z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie výskytu.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

^(*) Zahŕňa: bolesť kĺbov a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta, artritídu, bolesť svalov a stuhnutosť kĺbov.

^(**) U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka sa zriedkavo zaznamenala trombocytopénia a leukopénia. Približne u 20 % pacientok liečených AROMASINOM, predovšetkým u pacientok s predtým existujúcou lymfopéniou, sa pozorovalo príležitostné zníženie lymfocytov; priemerné hodnoty lymfocytov sa však u týchto pacientok časom významne nemenili a nepozorovalo sa ani žiadne zodpovedajúce zvýšenie vírusových infekcií. Tieto účinky sa nepozorovali u pacientok liečených v štúdiách s včasným karcinómom prsníka.

^(†) Frekvencia vypočítaná podľa vzorca 3/X.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej liečby.

V IES štúdii bola frekvencia ischemických srdcových udalostí v liečebnej skupine s exemestánom 4,5 % a v liečebnej skupine s tamoxifénom 4,2 %. Pre jednotlivé kardiovaskulárne udalosti vrátane hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %) a srdcového zlyhania (1,1 % oproti 0,7 %) sa nezistili žiadne významné rozdiely.

V IES štúdii bola liečba exemestánom spojená s vyšším výskytom hypercholesterolémie v porovnaní s tamoxifénom (3,7 % oproti 2,1 %).

V samostatnej dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii u postmenopauzálnych žien s včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom liečených exemestánom (n = 73) alebo placebom (n = 73) počas 24 mesiacov bola liečba exemestánom spojená s priemerným znížením plazmatickej hladiny HDL- cholesterolu o 7 − 9 % oproti zvýšeniu o 1 % pri placebe. Taktiež sa zistilo zníženie apolipoproteínu A1 o 5 − 6 % v exemestánovej skupine oproti 0 − 2 % pri placebe. Účinok na iné analyzované parametre lipidov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín-B a lipoproteín-a) bol veľmi podobný v oboch liečených skupinách. Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.

V IES štúdii sa pozoroval žalúdočný vred s vyššou frekvenciou v exemestánovej skupine v porovnaní s tamoxifénom (0,7 % oproti < 0,1 %). Väčšina pacientok liečených exemestánom so žalúdočným vredom užívala súbežnú liečbu nesteroidnými antiflogistikami a/alebo ho mala v predchádzajúcej anamnéze.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Klinické štúdie s AROMASINOM sa robili až do dávky 800 mg podávanej v jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg denne podávaných ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka; tieto dávky boli dobre tolerované. Jednotlivá dávka AROMASINU, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednotlivej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000- až 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m². Pri predávkovaní neexistuje žiadne špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická.

Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacientky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, inhibítory aromatázy ATC kód: L02BG06

Mechanizmus účinku

Exemestán je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestán významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (> 90 %) pri dávke 10 − 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne, sa celková aromatizácia v tele redukuje o 98 %.

Exemestán nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestán nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Pozorovali sa od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii, ktorá sa uskutočnila u 4 724 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi nálezmi estrogénovými receptormi, boli pacientky, ktoré zostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom počas 2 až 3 rokov, randomizované do 2 liečebných skupín: 3 až 2 roky exemestán (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú hormonálnu liečbu.

IES s mediánom doby následného sledovania 52 mesiacov

Po dobe liečby s mediánom približne 30 mesiacov a následným sledovaním s mediánom približne 52 mesiacov výsledky preukázali, že sekvenčná liečba exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená s klinicky a štatisticky významným zlepšením doby prežívania bez choroby (disease free survival, DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza preukázala, že v sledovanom období štúdie exemestán znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa týka doby prežívania bez choroby, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57; p = 0,04158).

V celej študovanej populácii sa pozoroval trend zlepšovania celkového prežívania pre exemestán (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s HR 0,85 (long-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 15 % redukciu rizika úmrtia v prospech exemestánu. Pozorovalo sa štatisticky signifikantné 23 % zníženie rizika úmrtia (HR pre celkové prežívanie 0,77; Wald chi square test : p = 0,0069) pre exemestán v porovnaní s tamoxifénom, po úprave na vopred špecifikované prognostické faktory (tzn. ER stav, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie hormonálnej substitučnej liečby (HRT) a užívanie bisfosfonátov).

52-mesačné hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (liečená populácia) a u pacientok s pozitívnym nálezom expresie estrogénových receptorov:

* Log-Rank test; pacientky s ER+ = pacientky s pozitívnym nálezom expresie estrogénových receptorov.

^a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny.

^b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka.

^c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka.

^d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnym alebo neznámym nálezom expresie estrogénového receptora bola neupravená miera rizika pre celkové prežívanie 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky signifikantnú 17 % redukciu rizika úmrtia.

Výsledky z IES podštúdie zameranej na kosti preukázali, že u žien liečených exemestánom po predchádzajúcej 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom došlo k stredne závažnému zníženiu kostnej hustoty. V celkovej štúdii bol výskyt zlomenín, ktorý sa vyhodnocoval počas 30-mesačného liečebného obdobia, vyšší u pacientok liečených AROMASINOM ako u pacientok liečených tamoxifénom (4,5 %, resp. 3,3 %, čo zodpovedá p = 0,038).

Výsledky z IES podštúdie zameranej na endometrium preukázali, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % u pacientok liečených AROMASINOM v porovnaní so žiadnou výraznou zmenou u pacientok liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku štúdiovej liečby sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených AROMASINOM.

IES s mediánom doby následného sledovania 87 mesiacov

Po dobe liečby s mediánom približne 30 mesiacov a po následnom sledovaní s mediánom približne 87 mesiacov výsledky preukázali, že následná liečba AROMASINOM po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom sa spája s klinicky a štatisticky významným zlepšením doby prežívania bez choroby v porovnaní s výsledkami pri pokračovaní v liečbe tamoxifénom. Výsledky dokazujú, že v sledovanom období štúdie AROMASIN signifikantne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 16 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,84; p = 0,002).

Celkovo bol prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa týka doby prežívania bez choroby, zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu alebo hormonálnu liečbu. Štatistická signifikancia sa nezachovala v niekoľkých podskupinách s malými veľkosťami vzoriek. Tieto vykazovali trend uprednostňujúci exemestán u pacientok s viac ako 9 pozitívnymi uzlinami alebo predchádzajúcou CMF chemoterapiou. U pacientok s neznámym stavom uzlín, inou predchádzajúcou chemoterapiou, ako aj neznámym/strateným stavom po predchádzajúcej hormonálnej liečbe sa pozoroval trend uprednostňujúci tamoxifén, ktorý nebol štatisticky signifikantný.

Exemestán okrem toho signifikantne predlžoval prežívanie bez karcinómu prsníka (miera rizika 0,82, p = 0,00263) a prežívanie bez vzdialenej recidívy (miera rizika 0,85, p = 0,02425).

AROMASIN tiež znižoval riziko kontralaterálneho karcinómu prsníka, hoci tento účinok už nebol štatisticky signifikantný v sledovanom období štúdie (miera rizika 0,74, p = 0,12983). V celkovej študovanej populácii sa pozoroval trend zlepšeného celkového prežívania pre exemestán (373 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (420 úmrtí) s mierou rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), čo predstavuje 11 % zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu. Pri úprave vo vzťahu k vopred špecifikovaným prognostickým faktorom (tzn. ER stav, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a užívanie bisfosfonátov) sa pozorovalo štatisticky signifikantné 18 % zníženie rizika úmrtia (miera rizika pre celkové prežívanie 0,82; Waldov chi square test: p = 0,0082) pre exemestán v porovnaní s tamoxifénom v celej študovanej populácii.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnym alebo neznámym nálezom expresie estrogénového receptora bola neupravená miera rizika pre celkové prežívanie 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), čo predstavuje klinicky a štatisticky signifikantné 14 % zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie zameranej na kosti indikujú, že liečba s exemestánom počas 2 až 3 rokov nasledujúcich po 3 až 2 rokoch liečby s tamoxifénom zvyšovala úbytok kostí počas liečby (priemerná percentuálna zmena od východiskového stavu pri BMD v 36. mesiaci: -3,37 [chrbtica], -2,96 [celé bedro] pri exemestáne a -1,29 [chrbtica], -2,02 [celé bedro] pri tamoxiféne). Do konca 24-mesačného obdobia po liečbe sa však medzi oboma skupinami objavili minimálne rozdiely v zmene BMD od východiskového stavu, pričom v skupine s tamoxifénom boli záverečné zníženia BMD vo všetkých miestach mierne väčšie (priemerná percentuálna zmena od východiskového stavu pri BMD v 24. mesiaci po liečbe -2,17 [chrbtica], -3,06 [celé bedro] pri exemestáne a -3,44 [chrbtica], -4,15 [celé bedro] pri tamoxiféne).

Počet všetkých fraktúr hlásených počas liečby a počas následného sledovania bol signifikantne vyšší v skupine s exemestánom ako v skupine s tamoxifénom (169 [7,3 %] v porovnaní so 122 [5,2 %]; p = 0,004), ale žiadny rozdiel sa nezaznamenal v počte zlomenín označených ako osteoporotické.

IES s finálnou dobou sledovania 119 mesiacov

Po dobe liečby s mediánom približne 30 mesiacov a po následnom sledovaní s mediánom približne 119 mesiacov výsledky preukázali, že následná liečba s exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom sa spája s klinicky a štatisticky signifikantným zlepšením doby prežívania bez choroby v porovnaní s výsledkami pri pokračovaní v liečbe tamoxifénom. Analýza dokázala, že v sledovanom období štúdie exemestán znižoval riziko recidívy karcinómu prsníka o 14 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,86, p = 0,00393). Prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa týka doby prežívania bez choroby, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán tiež signifikantne predlžoval dobu prežívania bez karcinómu prsníka (miera rizika 0,83, p < 0,00152) a prežívanie bez vzdialenej recidívy (miera rizika 0,86, p = 0,02213). Exemestán tiež znižoval riziko kontralaterálneho karcinómu prsníka, ale tento účinok však už nebol štatisticky signifikantný (miera rizika 0,75, p = 0,10707).

V celej študovanej populácii sa celkové prežívanie v týchto dvoch skupinách nelíšilo, pričom došlo k 467 úmrtiam (19,9 %) v skupine s exemestánom a k 510 úmrtiam (21,5 %) v skupine s tamoxifénom (miera rizika 0,91, p = 0,15737, bez úpravy pre multiplicitné testovanie). U podskupiny pacientok s pozitívnym alebo neznámym nálezom expresie estrogénového receptora bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) v skupine s exemestánom v porovnaní so skupinou s tamoxifénom.

V celej študovanej populácii sa pozorovalo štatisticky signifikantné 14 % zníženie rizika úmrtia (miera rizika pre celkové prežívanie 0,86; Waldov chi square test: p = 0,0257) pre exemestán v porovnaní s tamoxifénom, keď sa upravilo vo vzťahu k vopred špecifikovaným prognostickým faktorom (tzn. ER stav, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a užívanie bisfosfonátov).

U pacientok liečených exemestánom sa pozoroval nižší výskyt iných druhov (neprsníkových) primárnych karcinómov v porovnaní s pacientkami liečenými len tamoxifénom (9,9 % oproti 12,4 %).

V hlavnej štúdii, v ktorej bol u všetkých účastníkov medián doby následného sledovania 119 mesiacov (0 – 163,94) a medián liečby exemestánom 30 mesiacov (0 – 40,41), bol výskyt zlomenín kostí hlásený u 169 (7,3 %) pacientok v skupine s exemestánom v porovnaní so 122 (5,2 %) pacientkami v skupine s tamoxifénom (p = 0,004).

Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdii AROMASIN pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie doby prežívania, času do progresie choroby (time to progression, TTP) a času do zlyhania liečby (time to treatment failure, TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba alebo ako primárna liečba pokročilého ochorenia.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní AROMASINU sa exemestán rýchlo absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že je limitovaná v dôsledku efektu prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného efektu bola 5 % biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednotlivej dávky 25 mg, je vrchol plazmatickej hladiny 18 ng/ml dosiahnutý po 2 hodinách. Súbežné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia

Distribučný objem exemestánu, nekorigovaný na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s terminálnym polčasom eliminácie 24 hodín. Väzba na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od koncentrácie. Exemestán ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Pri opakovanom podávaní sa exemestán nekumuluje neočakávaným spôsobom.

Eliminácia

Exemestán sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4 a/alebo redukciou 17 ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestánu nekorigovaný na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h. Metabolity sú buď inaktívne, alebo inhibujú aromatázu v menšej miere ako materská zlúčenina. Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Do jedného týždňa sa močom a stolicou sa vylúčili rovnaké množstvá (40 %) rádioaktívne značeného (¹⁴C) exemestánu.

Osobitné skupiny pacientok

Vek

Nezaznamenala sa významná korelácia medzi vekom pacientok a systémovým pôsobením AROMASINU.

Porucha funkcie obličiek

U pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bola systémová expozícia exemestánu približne 2-krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebné meniť dávkovanie.

Porucha funkcie pečene

U pacientok so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene je expozícia exemestánu 2 – 3- krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebné meniť dávkovanie.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie

Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním exemestánu potkanom a psom sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestánu, ako napr. účinky na rozmnožovacie a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí, z čoho vyplýva ich malá závažnosť pre klinické použitie.

Mutagenita

Genotoxicita exemestánu sa nepreukázala u baktérii (Amesov test), na bunkách čínskeho škrečka (V79), potkaních hepatocytoch ani mikronukleovým testom na myšacích bunkách. Hoci exemestán bol klastogénny v lymfocytoch in vitro, nebol klastogénny vo dvoch štúdiách in vivo.

Reprodukčná toxikológia

Exemestán bol embryotoxický u potkanov a králikov pri systémovej expozícii hladinám podobným tým, aké zodpovedajú hladinám u ľudí pri dávke 25 mg/deň. V týchto prípadoch sa teratogenita nezistila.

Karcinogenita

V dvojročnej štúdii karcinogenity u samíc potkanov neboli pozorované žiadne nádory súvisiace s liečbou. U samíc potkanov sa štúdia ukončila v 92. týždni z dôvodu včasného úhynu pre chronickú nefropatiu.

V dvojročnej štúdii karcinogenity u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu tubulárnych adenómov obličiek sa zistil u samcov myší pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri terapeutickej dávke u ľudí. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientok exemestánom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Obalená tableta:

oxid kremičitý, koloidný, hydratovaný

krospovidón

hypromelóza

ľahký zásaditý uhličitan horečnatý

stearát horečnatý

manitol

celulóza, mikrokryštalická

metyl-parahydroxybenzoát

makrogol 6 000

polysorbát 80

polyvinylalkohol

simetikónová emulzia

karboxymetylškrob A, sodná soľ

sacharóza

oxid titaničitý (E171)

cetylovaný vosk

mastenec

karnaubský vosk

Čierny atrament:

šelak

etylalkohol

oxidy železa (E172)

oxid titaničitý (E171)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

ALU/PVDC/PVC-PVDC blister.

Veľkosť balenia: 15, 20, 30, 90, 100, 120 obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0143/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. apríla 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. marca 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2022