Azacitidine betapharm 25 mg/ml plv inu 100 mg (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Azacitidine betapharm 25 mg/ml prášok na injekčnú suspenziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 100 mg azacitidínu.

Po rekonštitúcii obsahuje každý ml suspenzie 25 mg azacitidínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčnú suspenziu.

Biely až takmer biely lyofilizovaný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Azacitidine betapharm je indikovaný na liečbu dospelých pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (haematopoetic stem cell transplantation, HSCT):

• so stredne-2 a vysokorizikovým myelodysplastickým syndrómom (MDS) podľa medzinárodného prognostického hodnotiaceho systému (International Prognostic Scoring System, IPSS),
• s chronickou myelomonocytovou leukémiou (CMML) s 10 % - 29% blastov v kostnej dreni bez myeloproliferatívnej poruchy,
• s akútnou myeloblastovou leukémiou (AML) s 20 % - 30% blastov a viacrodovou dyspláziou podľa klasifikácie Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization, WHO),
• s AML s > 30 % blastov v kostnej dreni podľa klasifikácie WHO.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu s Azacitidine betapharm má začať a sledovať lekár skúsený v oblasti používania chemoterapeutík. Pacientom sa majú pred liečbou podať antiemetiká proti nevoľnosti a vracaniu.

Dávkovanie

Odporúčaná úvodná dávka pre prvý liečebný cyklus je u všetkých pacientov bez ohľadu na začiatočné hematologické laboratórne hodnoty 75 mg/m² povrchu tela a podáva sa denne subkutánnou injekciou po dobu 7 dní, po ktorých nasleduje 21-dňová prestávka (28-dňový liečebný cyklus).

Odporúča sa liečiť pacientov minimálne počas 6 cyklov. Liečba má pokračovať dovtedy, kým je pre pacienta prospešná, alebo do progresie ochorenia.

U pacientov sa má sledovať hematologická odpoveď/toxicita a renálne toxicity (pozri časť 4.4). Je možné, že v súlade s nižšie uvedenými informáciami bude potrebné odložiť nasledujúci cyklus na neskôr alebo znížiť dávku.

Azacitidine betapharm sa nemá zamieňať za perorálnú formu azacitidínu. Z dôvodu rozdielov v expozícii, sú odporúčania dávkovania a schéma podávania perorálneho azacitidínu rozdielne od odporúčaní pre injekčný azacitidín. Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča overiť si názov lieku, dávku a cestu podávania.

Laboratórne testy

Pred začatím liečby a pred každým liečebným cyklom je potrebné stanoviť hodnoty pečeňových testov, kreatinínu v sére a bikarbonátu v sére. Pred začatím liečby a v prípade potreby (minimálne však pred každým liečebným cyklom) sa má stanoviť kompletný krvný obraz s cieľom sledovania odpovede a toxicity.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Hematologická toxicita je definovaná ako najnižší počet krvných buniek dosiahnutý (nadir) v danom cykle , ak je počet trombocytov ≤ 50,0 x 10⁹/l a/alebo absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.

Obnovenie je definované ako nárast v bunkovej línii (bunkových líniách), v ktorej (v ktorých) bola pozorovaná hematologická toxicita, na hodnotu nadir plus najmenej polovica absolútneho rozdielu medzi začiatočným počtom a počtom nadir (t. j. počet krvných buniek pri obnovení ≥ počet nadir + (0,5 × [začiatočný počet – počet nadir]).

Pacienti bez znížených začiatočných počtov krvných buniek (t. j. počet leukocytov (white blood cells, WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/l a ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 75,0 x 10⁹/l) pred prvou liečbou

Ak sa po liečbe s Azacitidine betapharm zistí hematologická toxicita, má sa ďalší cyklus liečby odložiť dovtedy, kým sa neobnoví počet trombocytov a ANC. Ak sa obnovenie dosiahne do 14 dní, nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. Ak sa však obnovenie nedosiahne do 14 dní, dávka sa má znížiť podľa nasledujúcej tabuľky. Po úprave dávky sa má trvanie cyklu vrátiť späť na 28 dní.

*Obnovenie = počty krvných buniek ≥ počet nadir + (0,5 × [začiatočný počet – počet nadir])

Pacienti so zníženými začiatočnými počtami krvných buniek (t. j. počet leukocytov < 3,0 × 10⁹/l alebo ANC < 1,5 × 10⁹/l alebo počet trombocytov < 75,0 x 10⁹/l) pred prvou liečbou

Ak je pokles počtu leukocytov, ANC alebo počtu trombocytov po liečbe s Azacitidine betapharm v porovnaní s hodnotou pred liečbou ≤ 50 % alebo vyšší ako 50 % so súčasným zlepšením diferenciácie ktorejkoľvek bunkovej línie, nemá sa ďalší cyklus oneskoriť a dávka sa nemusí upraviť.

Ak počet leukocytov, ANC alebo trombocytov klesol o viac ako 50% v porovnaní s hodnotou pred liečbou a nedôjde k zlepšeniu diferenciácie bunkových línií, má sa ďalší cyklus liečby s Azacitidine betapharm odložiť dovtedy, kým sa neobnoví počet trombocytov a ANC. Ak sa obnovenie dosiahne do 14 dní, nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. Ak sa však obnovenie nedosiahne do 14 dní, má sa stanoviť celularita kostnej drene. Ak je hodnota celularity kostnej drene > 50%, dávka sa nemusí upraviť. Ak je hodnota celularity kostnej drene ≤ 50 %, má sa liečba odložiť a dávka znížiť podľa nasledujúcej tabuľky:

*Obnovenie = počty krvných buniek ≥ počet nadir + (0,5 x [začiatočný počet – počet nadir]) Po úprave dávky sa má trvanie ďalšieho cyklu vrátiť späť na 28 dní.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov sa neodporúčajú žiadne špecifické úpravy dávky. Keďže u starších pacientov je vyššia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, môže byť vhodné sledovať ich funkciu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Azacitidín môže byť podávaný pacientom s poruchou funkcie obličiek bez úpravy úvodnej dávky (pozri časť 5.2). Ak sa vyskytne nevysvetliteľný pokles bikarbonátu v sére na menej ako 20 mmol/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle znížiť o 50 %. Ak sa vyskytne nevysvetliteľný vzostup kreatinínu alebo močovinového dusíka v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na úroveň ≥ 2-násobne vyššiu, ako sú začiatočné hodnoty a nad horný limit normálnej hodnoty (upper limit of normal, ULN), ďalší cyklus sa má odložiť dovtedy, kým sa hodnoty nevrátia na normálnu alebo začiatočnú úroveň a v nasledujúcom liečebnom cykle sa má znížiť dávka o 50 % (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie (pozri časť 4.4). Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa majú pozorne sledovať na výskyt nežiaducich účinkov. U pacientov s poruchou funkcie pečene pred začatím liečby sa neodporúča žiadna špecifická úprava úvodnej dávky a následné úpravy dávky majú vychádzať z hematologických laboratórnych hodnôt. Azacitidine betapharm je kontraindikovaný u pacientov s malígnymi pečeňovými nádormi v pokročilom štádiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Azacitidine betapharm u detí vo veku 0 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Spôsob podávania

Azacitidine betapharm je určený na subkutánne použitie. Rekonštituovaný Azacitidine betapharm sa má podávať subkutánnou injekciou do ramena, stehna alebo brucha. Miesta injekčnej aplikácie sa majú meniť. Nové injekcie sa majú aplikovať najmenej 2,5 cm od predchádzajúceho miesta vpichu a nikdy nie do oblastí, v ktorých je miesto vpichu bolestivé, s podliatinami, začervenané alebo stvrdnuté.

Po rekonštitúcii sa suspenzia nemá filtrovať. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Malígne pečeňové nádory v pokročilom štádiu (pozri časť 4.4).

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita

Liečba azacitidínom je spojená s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou, najmä počas prvých 2 cyklov (pozri časť 4.8). V prípade potreby (avšak aspoň pred každým liečebným cyklom) sa má stanoviť kompletný krvný obraz s cieľom sledovania odpovede a toxicity. Po podaní odporúčanej dávky v prvom cykle sa má dávka na základe hodnoty nadir a hematologickej odpovede pre následné cykly znížiť alebo jej podanie odložiť na neskôr (pozri časť 4.2). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili prípady horúčky. Pacienti a lekári majú sledovať známky a príznaky krvácania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie. U pacientov s rozsiahlou nádorovou záťažou z dôvodu metastatického ochorenia bolo hlásené progresívne pečeňové kóme a úmrtiu počas liečby azacitidínom, a to najmä u pacientov so začiatočnými hodnotami albumínu v sére < 30 g/l. Azacitidín je kontraindikovaný u pacientov s malígnymi pečeňovými nádormi v pokročilom štádiu (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Obličkové abnormality počínajúc od zvýšených hodnôt kreatinínu v sére až po zlyhanie obličiek a úmrtie boli pozorované u pacientov intravenózne liečených azacitidínom v kombinácii s inými chemoterapeutikami. Okrem toho sa u 5 pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou (CML), ktorí boli liečení azacitidínom a etopozidom, vyvinula renálna tubulárna acidóza, definovaná ako pokles hladiny bikarbonátu v sére na < 20 mmol/l spojený s alkalickým močom a hypokaliémiou (draslík v sére < 3 mmol/l). Ak sa vyskytne nevysvetliteľný pokles bikarbonátu v sére (< 20 mmol/l) alebo vzostup sérového kreatinínu alebo BUN, dávka sa má znížiť alebo jej podanie odložiť na neskôr (pozri časť 4.2).

Pacientom sa má odporučiť, aby okamžite hlásili oligúriu a anúriu poskytovateľovi zdravotnej starostlivosti.

Hoci neboli zaznamenané žiadne klinicky významné rozdiely vo frekvencii nežiaducich reakcií medzi pacientmi s normálnou funkciou obličiek v porovnaní s pacientmi s poruchou funkcie obličiek, pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôkladne sledovať na toxicitu, pretože azacitidín a/alebo jeho metabolity sa primárne vylučujú obličkami (pozri časť 4.2).

Laboratórne testy

Pred začatím liečby a pred každým liečebným cyklom je potrebné stanoviť hodnoty pečeňových testov, kreatinínu v sére a bikarbonátu v sére. Pred začatím liečby a v prípade potreby (minimálne však pred každým liečebným cyklom) sa má stanoviť kompletný krvný obraz s cieľom sledovania odpovede a toxicity, pozri tiež časť 4.8.

Ochorenie srdca a pľúc

Pacienti s anamnézou závažného kongestívneho zlyhania srdca, klinicky nestabilného ochorenia srdca alebo pľúc boli vylúčení z pivotných registračných štúdií (AZA PH GL 2003 CL 001 a AZA-AML- 001), a preto nebola u týchto pacientov stanovená bezpečnosť a účinnosť azacitidínu. Posledné údaje z klinického štúdie u pacientov so známou anamnézou kardiovaskulárneho alebo pľúcneho ochorenia preukázali významné zvýšenie výskytu srdcových príhod v súvislosti s azacitidínom (pozri časť 4.8). Preto sa odporúča opatrnosť pri predpisovaní azacitidínu týmto pacientom. Pred liečbou a počas liečby je potrebné zvážiť kardiopulmonálne vyšetrenie.

Nekrotizujúca fasciitída

U pacientov liečených azacitidínom bola hlásená nekrotizujúca fasciitída, vrátane fatálnych prípadov. U pacientov, u ktorých sa rozvíja nekrotizujúca fasciitída, sa má liečba azacitidínom ukončiť a má sa okamžite začať s vhodnou liečbou.

Syndróm z rozpadu nádoru

Pacienti vykazujúci pred liečbou vysokú nádorovú záťaž sú ohrození syndrómom z rozpadu nádoru. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia.

Diferenciačný syndróm

U pacientov, ktorí dostávali injekčne podávaný azacitidín sa hlásili prípady diferenciačného syndrómu (známy aj ako syndróm kyseliny retinovej). Diferenciačný syndróm môže byť smrteľný a symptómy a klinické nálezy zahŕňajú ťažkosti s dýchaním, pľúcne infiltráty, horúčku, vyrážku, edém pľúc, periférny edém, rýchly prírastok telesnej hmotnosti, pleurálne výpotky, perikardiálne výpotky, hypotenziu a renálnu dysfunkciu (pozri časť 4.8). Pri prvom nástupe symptómov alebo prejavov naznačujúcich diferenciačný syndróm sa má zvážiť liečba vysokými dávkami kortikosteroidov i.v. a sledovanie hemodynamiky. Do vymiznutia príznakov sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby injekčne podávaným azacitidínom a ak sa liečba obnoví, odporúča sa opatrnosť.

4.5. Liekové a iné interakcie

Na základe údajov in vitro sa metabolizmus azacitidínu nezdá byť sprostredkovaný izoenzýmami cytochrómu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázami (UGT), sulfotransferázami (SULT) ani glutationtransferázami (GST). Interakcie súvisiace s týmito metabolickými enzýmami in vivo sú preto považované za nepravdepodobné.

Klinicky významné inhibičné alebo indukčné účinky azacitidínu na enzýmy cytochrómu P450 sú nepravdepodobné (pozri časť 5.2).

Neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie interakcií liekových interakcií s azacitidínom

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy, ktoré môžu otehotnieť/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy, ktoré môžu otehotnieť musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a minimálne 6 mesiacov po liečbe. Mužom sa má odporučiť, aby nesplodili dieťa počas liečby a musia používať účinnú antikoncepciu v priebehu liečby a minimálne 3 mesiace po jej ukončení.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné udaje o použití azacitidínu u gravidných žien.,. Štúdie u myší preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu jeho účinku sa azacitidín nemá používať počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, pokiaľ jeho použitie nie je jednoznačne nevyhnutné.. Prínos liečby sa má individuálne zvážiť vzhľadom na možné riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa azacitidín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu potenciálne závažných nežiaducich reakcií u dojčeného novorodenca/dojčaťa, je dojčenie počas liečby azacitidínom kontraindikované.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve azacitidínu na plodnosť u ľudí. U zvierat boli pri použití azacitidínu dokumentované nežiaduce reakcie na plodnosť samcov (pozri časť 5.3). Pred začatím liečby sa má mužom odporučiť, aby navštívili poradňu ohľadne uchovania spermií.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Azacitidín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri používaní azacitidínu sa zaznamenala únava. Preto sa pri vedení alebo obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Dospelá populácia s MDS, CMML a AML (20 % - 30 % blastov v kostnej dreni)

Nežiaduce reakcie považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním azacitidine betapharm sa vyskytli u 97 % pacientov.

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie pozorované v rámci pivotnej štúdie (AZA PH GL 2003 CL 001), ktoré boli tiež pozorované v podporných štúdiách (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahŕňali febrilnú neutropéniu (8,0 %) a anémiu (2,3 %). Ďalšie závažné nežiaduce reakcie z týchto 3 štúdií zahŕňali infekcie, ako je neutropenická sepsa (0,8 %) a zápal pľúc (2,5%) (niektoré prípady s fatálnym výsledkom), trombocytopénia (3,5 %), reakcie precitlivenosti (0,25%) a prípady krvácania (napr. mozgové krvácanie [0,5 %], gastrointestinálne krvácanie [0,8%] a inrakraniálne krvácanie [0,5%]).

Najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie počas liečby azacitidínom boli hematologické reakcie (71,4 %) vrátane trombocytopénie, neutropénie a leukopénie (zvyčajne 3. - 4. stupňa), gastrointestinálne reakcie (60,6 %) vrátane nevoľnosti, vracania (zvyčajne 1. - 2. stupňa) alebo reakcie v mieste vpichu (77,1 %, zvyčajne 1. - 2. stupňa).

Dospelá populácia vo veku 65 rokov alebo starší s AML s > 30 % blastov v kostnej dreni

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 10 %) pozorované z AZA-AML-001 v rámci skupiny s azacitidínom zahŕňali febrilnú neutropéniu (25,0 %), zápal pľúc (20,3 %) a pyrexiu (10,6 %). Iné menej často hlásené závažné nežiaduce reakcie v skupine s azacitidínom zahŕňali sepsu (5,1 %), anémiu (4,2 %), neutropenickú sepsu (3,0 %), infekciu močových ciest (3,0 %), trombocytopéniu (2,5 %), neutropéniu (2,1 %), celulitídu (flegmónu) (2,1 %), závrat (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 30 %) počas liečby azacitidínom boli gastrointestinálne príhody vrátane zápchy (41,9 %), nevoľnosti (39,8 %) a hnačky (36,9 %);zvyčajne 1. - 2. stupňa), celkové poruchy a reakcie v mieste podania vrátane pyrexie (37,7 %; zvyčajne 1. až 2.stupňa) a hematologické príhody vrátane febrilnej neutropénie (32,2 %) a neutropénie (30,1 %);zvyčajne 3. - 4. stupňa).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nižšie uvedená tabuľka 1 obsahuje nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou azacitidínom získané z hlavných klinických štúdií s MDS a AML a zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke nižšie podľa najvyššej frekvencie pozorovanej v akejkoľvek z hlavných klinických štúdií.

Tabuľka 1:  Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s MDS alebo AML liečených azacitidínom (klinické štúdie a informácie po uvedení lieku na trh)

*= zriedkavo sa zaznamenali smrteľné prípady
a = pozri časť 4.4

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hematologické nežiaduce reakcie

Najčastejšie pozorované (≥ 10 %) hematologické nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou azacitidínom zahŕňajú anémiu, trombocytopéniu, neutropéniu, febrilnú neutropéniu a leukopéniu, zvyčajne 3. alebo 4. stupňa. V priebehu prvých 2 cyklov existuje vyššie riziko výskytu týchto reakcií, potom sa u pacientov tieto reakcie vyskytujú s menšou frekvenciou a obnovuje sa hematologická funkcia. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola kontrolovaná bežným sledovaním kompletného krvného obrazu a oneskorením podania azacitidínu v ďalšom cykle, profylaktickými antibiotikami a/alebo podľa potreby podpornou liečbou neutropénie rastovým faktorom (napr. G-CSF) a anémie alebo trombocytopénie transfúziami.

Infekcie

Myelosupresia môže viesť k neutropénii a zvýšenému riziku infekcie. U pacientov dostávajúcich azacitidín boli hlásené závažné nežiaduce reakcie ako sú sepsa, vrátane neutropenickej sepsy, a zápal pľúc, pričom niektoré mali fatálny výsledok. Infekcie možno kontrolovať použitím liekov proti infekcii a podpornou liečbou neutropénie rastovým faktorom (napríklad G-CSF).

Krvácanie

U pacientov dostávajúcich azacitidín sa môže vyskytnúť krvácanie. Boli hlásené závažné nežiaduce reakcie ako napríklad gastrointestinálne krvácanie a intrakraniálne krvácanie. U pacientov sa majú sledovať známky a príznaky krvácania, a to najmä u pacientov s existujúcou alebo s liečbou súvisiacou trombocytopéniou.

Precitlivenosť

U pacientov dostávajúcich azacitidín boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti. V prípade reakcie podobnej anafylaktickému šoku sa má liečba azacitidínom ihneď ukončiť a má sa začať vhodná symptomatická liečba.

Nežiaduce reakcie kože a podkožného tkaniva

Väčšina nežiaducich reakcií kože a podkožného tkaniva súvisela s miestom vpichu injekcie. Žiadna z uvedených nežiaducich reakcií neviedla k prerušeniu podávania azacitidínu, ani k zníženiu dávky azacitidínu počas pivotných štúdií. Väčšina nežiaducich reakcií sa vyskytla počas prvých 2 cyklov liečby a v následných cykloch sa ich počet znižoval. Subkutánne nežiaduce reakcie, ako napríklad vyrážky, zápal a svrbenie v mieste vpichu injekcie, vyrážky, erytém a kožné lézie, môžu vyžadovať súbežnú liečbu napríklad antihistaminikami, kortikosteroidmi a nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID). Tieto kožné reakcie sa musia odlíšiť od infekcií mäkkých tkanív, ktoré sa niekedy objavujú v mieste vpichu injekcie. Po uvedení lieku na trh boli pri liečbe azacitidínom hlásené infekcie mäkkých tkanív, vrátane infekčnej celulitídy (flegmóny), ktoré v zriedkavých prípadoch viedli k smrti. Pre postup pri liečbe infekčných nežiaducich reakcií pozri časť 4.8 Infekcie.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

Najčastejšie hlásené nežiaduce gastrointestinálne reakcie súvisiace s liečbou azacitidínom zahŕňali zápchu, hnačku, nevoľnosť a vracanie. Tieto nežiaduce reakcie boli liečené symptomaticky antiemetikami v prípade nevoľnosti a vracania, prípravkami proti hnačke v prípade hnačky a laxatívami a/alebo prípravkami na zmäkčenie stolice v prípade zápchy.

Renálne nežiaduce reakcie

U pacientov liečených azacitidínom sa zaznamenali renálne abnormality v rozsahu od zvýšenej hladiny kreatinínu v sére a hematúrie po renálnu tubulárnu acidózu, renálne zlyhanie a úmrtie (pozri časť 4.4).

Hepatálne nežiaduce reakcie

U pacientov s výraznou nádorovou záťažou z dôvodu metastázujúceho ochorenia sa počas liečby azacitidínom zaznamenalo zlyhanie pečene, progresívne hepatálna kóme a úmrtie (pozri časť 4.4).

Srdcové príhody

Údaje z klinického skúšania, ktoré povolilo zaradenie pacientov so známou anamnézou kardiovaskulárneho alebo pľúcneho ochorenia, preukázali zvýšenie srdcových príhod u pacientov s novodiagnostikovanou AML liečenou azacitidínom (pozri časť 4.4).

Staršia populácia

K dispozícii je obmedzené množstvo informácií o bezpečnosti použitia azacitidínu u pacientov ≥ 85 rokov (so 14 [5,9 %] pacientmi ≥ 85 rokov liečených v štúdii AZA-AML-001).

Pediatrická populácia

V klinickej štúdii AZA-JMML-001 užívalo 28 pediatrických pacientov (vo veku od 1 mesiaca do menej ako 18 rokov) Azacitidine betapharm na liečbu MDS (n = 10) alebo liečbu juvenilnej myelo- monocytárnej leukémie (JMML) (n = 18) (pozri časť 5.1).

U všetkých 28 pacientov sa vyskytla najmenej 1 nežiaduca udalosť a u 17 (60,7 %) sa vyskytla najmenej 1 udalosť súvisiaca s liečbou. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami v celej pediatrickej populácii boli pyrexia, hematologické udalosti vrátane anémie, trombocytopénie a febrilnej neutropénie a gastrointestinálne udalosti vrátane zápchy a vracania.

U troch (3) účastníkov sa vyskytol náhly liečebný prípad, ktorý viedol k prerušeniu podávania skúšaného lieku (pyrexia, progresia ochorenia a bolesť brucha).

V štúdii AZA-AML-004 sa 7 pediatrických pacientov (vo veku od 2 do 12 rokov) liečilo Azacitidine betapharm na AML pri molekulárnom relapse po prvej úplnej remisii [CR1] (pozri časť 5.1).

U všetkých 7 pacientov sa vyskytla minimálne 1 nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami boli neutropénia, nauzea, leukopénia, trombocytopénia, hnačka a zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT). U dvoch pacientov sa vyskytla nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou , ktorá viedla k prerušeniu podávania dávok (febrilná neutropénia, neutropénia).

U obmedzeného počtu pediatrických pacientov liečených Azacitidine betapharm neboli počas klinického skúšania zistené žiadne nové signály týkajúce sa bezpečnosti. Celkový profil bezpečnosti zodpovedal profilu v dospelej populácii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Počas klinických štúdií sa vyskytol jeden prípad predávkovania azacitidínom. U tohto pacienta sa vyskytla hnačka, nevoľnosť a vracanie po podaní jednej intravenóznej dávky približne 290 mg/m², čo je takmer 4-násobok odporúčanej úvodnej dávky.

V prípade predávkovania sa má u pacienta sledovať krvný obraz a podľa potreby sa mu má podať podporná liečba. Nie je známa žiadna špecifická protilátka na predávkovanie azacitidínom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, analógy pyrimidínu; ATC kód: L01BC07

Mechanizmus účinku

U azacitidínu sa predpokladá, že vykazuje svoje antineoplastické účinky pomocou viacerých

mechanizmov vrátane cytotoxicity pôsobiacej na abnormálne hematopoetické bunky v kostnej dreni a hypometylácie DNA. Cytotoxické účinky azacitidínu môžu byť výsledkom viacerých mechanizmov vrátane inhibície syntézy DNA, RNA a proteínov, inkorporácie do RNA a DNA a aktivácie dráh vedúcich k poškodeniu DNA. Neproliferujúce bunky sú relatívne necitlivé na azacitidín. Inkorporácia azacitidínu do DNA má za následok inaktiváciu DNA metyltransferáz, čo vedie k hypometylácii DNA. Hypometylácia DNA u aberantne metylovaných génov zapojených do regulácie normálneho bunkového cyklu, diferenciácie a dráh bunkovej smrti, môže spôsobiť opätovnú exprimáciu týchto génov a obnovenie funkcií potláčajúcich tvorbu nádorov v nádorových bunkách. Relatívny význam hypometylácie DNA v porovnaní s cytotoxicitou alebo inými účinkami azacitidínu na klinické výsledky nebola stanovená.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dospelá populácia (MDS, CMML a AML [20 % až 30 % blastov v kostnej dreni])

Účinnosť a bezpečnosť azacitidínu boli sledované v medzinárodnej, multicentrickej, kontrolovanej, otvorenej, randomizovanej, komparatívnej štúdii fázy 3 s paralelnými skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) u dospelých pacientov so stredne-2 a vysokorizikovým MDS podľa medzinárodného prognostického hodnotiaceho systému (IPSS), u pacientov s refraktérnou anémiou s prevahou blastov (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), u pacientov s refraktérnou anémiou s prevahou blastov v transformácii (refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) a u pacientov s modifikovanou chronickou myelomonocytovou leukémiou (mCMML) podľa francúzsko- americko-britského (FAB) klasifikačného systému. Pacienti s RAEB-T (21 % až 30 % blastov) sa podľa aktuálneho klasifikačného systému WHO považujú za pacientov s AML. Azacitidín spolu s najlepšou podpornou liečbou (best supportive care, BSC); (n = 179) sa porovnával s konvenčnými režimami liečby (conventional care regimens, CCR). CCR sa skladali zo samostatnej BSC (n = 105), nízkej dávky cytarabínu a BSC (n = 49) alebo zo štandardnej indukčnej chemoterapie a BSC (n = 25). Pacienti boli pred randomizáciou vyberaní svojím lekárom do 1 z 3 režimov CCR. Ak neboli pacienti randomizovaní na liečbu azacitidínom, boli liečení týmto vopred vybraným režimom. Ako súčasť kritérií pre zaradenie museli pacienti dosiahnuť výkonnostný stav podľa kritérií Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na úrovni 0 až 2. Pacienti so sekundárnym MDS boli vylúčení zo štúdie. Primárnym cieľom štúdie bola celková doba prežívania. Azacitidín sa podával vo forme subkutánnej dávky 75 mg/m² denne po dobu 7 dní, po ktorých nasledovala 21-dňová prestávka (28-dňový liečebný cyklus), pričom medián počtu cyklov bol 9 (rozsah = 1 až 39) a priemerný počet cyklov bol 10,2. V rámci populácie intent to treat (ITT, populácia všetkých randomizovaných pacientov) bol stredný vek 69 rokov (rozsah bol 38 až 88 rokov).

V rámci ITT analýzy 358 pacientov (179 pacientov liečených azacitidínom a 179 liečených CCR), viedla liečba azacitidínom k mediánu prežívania 24,46 mesiacov oproti 15,02 mesiacom u pacientov liečených CCR, čo je rozdiel 9,4 mesiacov, so stratifikovanou log-rank p-hodnotou = 0,0001. Miera rizika (HR) pre liečebný účinok bola 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77). Dvojročné miery prežívania boli 50,8 % u pacientov dostávajúcich azacitidín oproti 26,2 % u pacientov dostávajúcich CCR (p < 0,0001).

Grafické znázornenie si môžete pozrieť v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 12.

LEGENDA: AZA = azacitidín, CCR = konvenčné režimy liečby (conventional care regimens), CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), HR = miera rizika (hazard ratio)

Prínosy liečby azacitidínom v dĺžke prežívania boli konzistentné oproti všetkým možnostiam liečby CCR (samostatne BSC, nízke dávky cytarabínu s BSC alebo štandardná indukčná chemoterapia s BSC) použitými v kontrolnej skupine.

Pri analýze cytogenetických podskupín IPSS bol zistený podobný medián celkovej doby prežívania vo všetkých skupinách (priaznivá, intermediálna, nepriaznivá cytogenetika, vrátane monozómie 7).

V rámci analýz vekových podskupín bol vo všetkých skupinách (< 65 rokov, ≥ 65 rokov a ≥ 75 rokov) zistený nárast mediánu celkovej doby prežívania.

Liečba azacitidínom bola spojená s mediánom doby do úmrtia alebo do transformácie na AML 13,0 mesiaca oproti 7,6 mesiaca u pacientov podstupujúcich liečbu CCR, čo je zlepšenie o 5,4 mesiaca so stratifikovanou log-rank p-hodnotou = 0,0025.

Liečba azacitidínom bola tiež spojená s poklesom cytopénií a s nimi súvisiacich príznakov. Liečba azacitidínom viedla k zníženej potrebe transfúzie erytrocytov a trombocytov. Z pacientov v skupine liečenej azacitidínom, ktorí boli na začiatku liečby závislí od transfúzie erytrocytov, sa 45,0 % počas liečby stalo nezávislými od transfúzie erytrocytov v porovnaní s 11,4 % pacientov v kombinácii skupín CCR (štatisticky významný (p < 0,0001) rozdiel bol 33,6 % (95 % CI: 22,4; 44,6)). U pacientov v skupine liečenej azacitidínom, ktorí boli na začiatku závislí od transfúzie erytrocytov a stali sa od nej nezávislými, bol medián doby nezávislosti od transfúzie erytrocytov 13 mesiacov.

Odpoveď bola vyhodnotená skúšajúcim alebo nezávislou komisiou (Independet Review Committee, IRC). Celková odpoveď (úplná remisia [CR] + čiastočná remisia [PR]) stanovená skúšajúcim bola 29 % v skupine liečenej azacitidínom a 12 % v kombinácii skupín CCR (p = 0,0001). Celková odpoveď (CR + PR) stanovená IRC v štúdii AZA PH GL 2003 CL 001 bola 7 % (12/179) v skupine liečenej azacitidínom v porovnaní s 1 % (2/179) v kombinácii skupín CCR (p = 0,0113). Rozdiely medzi hodnotením IRC a hodnotením skúšajúceho boli dôsledkom kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny (International Working Group, IWG), vyžadujúcimi zlepšenie periférneho krvného obrazu a zachovanie tohto zlepšenia po dobu najmenej 56 dní. Prínos v prežívaní bol preukázaný aj u pacientov, ktorí nedosiahli úplnú/čiastočnú odpoveď na liečbu azacitidínom. Hematologické zlepšenie (veľké alebo malé) stanovené IRC sa dosiahlo u 49 % pacientov dostávajúcich azacitidín v porovnaní s 29 % pacientov v kombinácii skupín CCR (p < 0,0001).

U pacientov s jednou alebo viacerými cytogenetickými abnormalitami na začiatku liečby bolo percento pacientov s veľkou cytogenetickou odpoveďou podobné v skupine s azacitidínom a v kombinácii skupín CCR. Malá cytogenetická odpoveď bola štatisticky významne (p = 0,0015) vyššia v skupine s azacitidínom (34 %) v porovnaní s kombináciou skupín CCR (10 %).

Dospelá populácia vo veku 65 rokov alebo staršia s AML s > 30 % blastov v kostnej dreni Nižšie uvedené výsledky reprezentujú populáciu všetkých randomizovaných pacientov (ITT) študovanú v AZA-AML-001 (pozri časť 4.1 pre schválené indikácie).

Účinnosť a bezpečnosť azacitidínu bola sledovaná v medzinárodnej, multicentrickej, kontrolovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s paralelnými skupinami u pacientov vo veku 65 rokov a starších s novodiagnostikovanou AML de novo alebo sekundárnou AML s > 30 % blastov v kostnej dreni podľa klasifikácie WHO, ktorí neboli spôsobilí na HSCT. Azacitidín spolu s BSC (n = 241) sa porovnávali s CCR. CCR pozostával zo samotnej BSC (n = 45), nízkej dávky cytarabínu spolu s BSC (n = 158) alebo zo štandardnej intenzívnej chemoterapie s cytarabínom a antracyklínom spolu s BSC (n = 44). Pred randomizáciou lekár vybral pacientom 1 z 3 režimov CCR. Ak pacienti neboli randomizovaní na liečbu azacitidínom, boli liečení vopred vybraným režimom. Ako súčasť kritérií pre zaradenie museli pacienti dosiahnuť výkonnostný stav podľa ECOG na úrovni 0 až 2 a vykazovať stredne alebo málo rizikové cytogenetické abnormality. Primárnym cieľom štúdie bola celková doba prežívania.

Azacitidín sa podával subkutánne v dávke 75 mg/m² /deň po dobu 7 dní, po ktorých nasledovala 21- dňová prestávka (28-dňový liečebný cyklus), pričom medián počtu cyklov bol 6 (rozsah: 1 až 28), u pacientov iba s BSC bol medián počtu cyklov 3 (rozsah: 1 až 20), u pacientov s nízkou dávkou cytarabínu bol medián počtu cyklov 4 (rozsah: 1 až 25) a u pacientov so štandardnou intenzívnou chemoterapiou bol medián počtu cyklov 2 (rozsah 1 až 3, indukčný cyklus plus 1 alebo 2 konsolidačné cykly).

Jednotlivé východiskové parametre boli porovnateľné medzi skupinami azacitidínu a CCR. Medián veku pacientov bol 75,0 rokov (rozsah: 64 až 91 rokov), 75,2 % boli bielej rasy a 59,0 % boli muži. Na začiatku bolo 60,7 % pacientov klasifikovaných ako AML inak nešpecifikovaná, 32,4 % ako AML so zmenami podobnými myelodysplázii, 4,1 % myeloidné neoplazmy súvisiace s terapiou a 2,9 % pacientov ako AML s rekurentnými genetickými abnormalitami podľa klasifikácie WHO.

V rámci ITT analýzy 488 pacientov (241 na azacitidíne a 247 na CCR) bola liečba azacitidínom spojená s mediánom prežívania 10,4 mesiacov verzus 6,5 mesiacov u pacientov liečených CCR, čo je rozdiel 3,8 mesiacov, so stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (obojstranná). Miera rizika pre liečebný účinok bola 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Ročné miery prežívania boli 46,5 % u pacientov liečených azacitidínom verzus 34,3 % u pacientov na CCR.

Grafické znázornenie si môžete pozrieť v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 14.

Coxov model proporcionálneho rizika upravený pre vopred špecifikované východiskové prognostické faktory definovaný ako HR azacitidínu oproti CCR 0,80 (95 % CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Navyše, hoci cieľom štúdie nebolo preukázanie štatisticky významného rozdielu pri porovnaní azacitidínu a vopred vybraných CCR terapeutických skupín, pri liečbe pacientov azacitidínom bola dĺžka prežívania väčšia v porovnaní s liečbou CCR samostatnou BSC a nízkymi dávkami cytarabínu s BSC, a bola podobná v porovnaní so štandardnou intenzívnou chemoterapiou s BSC.

Vo všetkých vopred definovaných podskupinách veku (˂ 75 rokov a ≥ 75 rokov), pohlavia, rasy, výkonnostného stavu ECOG (0 alebo 1 a 2), východiskového cytogenetického rizika (stredné a malé), geografického regiónu, WHO klasifikácie AML (vrátane AML so zmenami podobnými myelodysplázii), východiskového počtu WBC (≤ 5 × 10⁹/l a > 5 × 10⁹/l), východiskového počtu blastov v kostnej dreni (≤ 50 % a > 50 %) a predchádzajúcej anamnézy MDS, bol trend prínosu OS v prospech azacitidínu. V niektorých vopred definovaných podskupinách miera rizika celkovej doby prežívania bola štatistického významu, vrátane pacientov s malým cytogenetickým rizikom, pacientov s AML so zmenami súvisiacimi s myelodyspláziou, pacientov < 75 rokov, žien a pacientov bielej rasy.

Hematologické a cytogenetické odpovede boli vyhodnotené skúšajúcim a IRC s podobnými výsledkami. Celková miera odpovede (úplná remisia [CR] + úplná remisia s neúplným obnovením krvného obrazu [CRi]), ktorú stanovila IRC, bola 27,8 % v skupine liečenej azacitidínom a 25,1 % v kombinácii skupín CCR (p = 0,5384). U pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRi, bola stredná doba trvania remisie u pacientov liečených azacitidínom 10,4 mesiacov (95 % CI = 7,2; 15,2) a 12,3 mesiacov (95 % CI = 9,0; 17,0) u pacientov liečených CCR. Prínos v prežívaní bol taktiež preukázaný u pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď pri liečbe azacitidínom v porovnaní s CCR.

Liečba azacitidínom zlepšila periférny krvný obraz a viedla k zníženiu potreby transfúzií erytrocytov a trombocytov. Pacient bol považovaný za závislého na transfúzii erytrocytov alebo trombocytov na začiatku liečby, ak mal jednu alebo viac transfúzií erytrocytov alebo trombocytov počas 56 dní (8 týždňov) pri alebo pred randomizáciou, v tomto poradí. Pacient bol považovaný za nezávislého na transfúzii erytrocytov alebo trombocytov počas obdobia liečby, ak nemal žiadnu transfúziu erytrocytov alebo trombocytov počas ktorýchkoľvek 56 po sebe idúcich dní počas sledovaného obdobia.

Z pacientov v skupine s azacitidínom, ktorí boli na začiatku liečby závislí na transfúzii erytrocytov, sa počas obdobia liečby stalo 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) nezávislých na transfúzii erytrocytov, v porovnaní s 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacientov v kombinácii skupín CCR. U pacientov, ktorí boli závislí na transfúzii erytrocytov na začiatku liečby a počas liečby dosiahli nezávislosť na transfúzii, bola stredná doba trvania nezávislosti na transfúzii erytrocytov v skupine s azacitidínom 13,9 mesiacov a v skupine CCR sa nezávislosť nedosiahla.

Z pacientov v skupine s azacitidínom, ktorí boli na začiatku liečby závislí na transfúzii trombocytov, sa počas obdobia liečby stalo 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) nezávislých na transfúzii trombocytov, v porovnaní s 29,3 % (95 % CI = 19,7; 40,4) pacientov v kombinácii skupín CCR. U pacientov, ktorí boli závislí na transfúzii trombocytov na začiatku liečby a počas liečby dosiahli nezávislosť na transfúzii, bola stredná doba trvania nezávislosti na transfúzii trombocytov v skupine s azacitidínom 10,8 mesiacov a 19,2 mesiacov v skupine s CCR.

Kvalita života súvisiaca so zdravím (Health-Related Quality of Life, HRQoL) sa hodnotila pomocou dotazníka kvality života Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30).

HRQoL údaje sa mohli analyzovať v podskupine celej populácie klinickej štúdie. Napriek tomu, že v analýze existujú obmedzenia, dostupné údaje naznačujú, že pacienti počas liečby azacitidínom nepociťujú významné zhoršenie kvality života.

Pediatrická populácia

Klinická štúdia AZA-JMML-001 bola medzinárodná, multicentrická, nezaslepená klinická štúdia fázy 2 na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a aktivity azacitidine betapharm pred HSCT u pediatrických pacientov s novodiagnostikovanými pokročilými MDS alebo JMML. Primárnym cieľom klinickej štúdie bolo vyhodnotiť účinok azacitidine betapharm na mieru odpovede v 28. deň 3. cyklu.

Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 mesiace až 15 rokov; 71 % muži) boli liečení intravenóznou azacitidine betapharm 75 mg/m² podávanou denne v 1. až 7. deň 28-dňového cyklu počas minimálne 3 cyklov a maximálne 6 cyklov.

Zaraďovanie do ramena v rámci štúdie s MDS bolo zastavené po zaradení 10 pacientov s MDS pre nedostatočnú účinnosť: u týchto 10 pacientov neboli zaznamenané žiadne potvrdené odpovede.

Do ramena v rámci štúdie s JMML bolo zaradených 18 pacientov (13 so somatickou mutáciou génu PTPN11, 3 so somatickou mutáciou génu NRAS, 1 so somatickou mutáciou génu KRAS a s 1 klinickou diagnózou neurofibromatózy typu 1 [NF1]). Šestnásť pacientov dokončilo 3 cykly liečby a 5 z nich dokončili 6 cyklov. Celkovo 11 pacientov s JMML preukázalo klinickú odpoveď v 28. deň 3. cyklu, pričom z týchto 11 účastníkov 9 účastníkov (50 %) preukázalo potvrdenú klinickú odpoveď (3 účastníci s cCR a 6 účastníkov s cPR). V rámci kohorty pacientov s JMML liečených azacitidine betapharm 7 (43,8 %) pacientov malo pretrvávajúcu odpoveď týkajúcu sa krvných doštičiek (počet ≥ 100 × 109/l) a u 7 (43,8 %) pacientov sa vyžadovala transfúzia pri HSCT. 17/18 pacientov podstúpilo HSCT.

Vzhľadom na dizajn skúšania (malý počet pacientov a rôzne mätúce faktory) na základe tejto klinickej štúdie nemožno dospieť k záveru, či azacitidine betapharm pred HSCT zlepšuje výsledok prežívania u pacientov s JMML.

Štúdia AZA-AML-004 bola multicentrická, otvorená štúdia fázy 2 na vyhodnotenie bezpečnosti, farmakodynamiky a účinnosti azacitidine betapharm porovnávajúca protinádorovú liečbu u detí a mladých dospelých pacientov s AML pri molekulárnom relapse po CR1.

Sedem pacientov (medián veku 6,7 rokov [rozsah 2 až 12 rokov]; 71,4 % muži) sa liečilo azacitidine betapharm intravenózne v dávke 100 mg/m² podávanou denne na 1. až 7. deň 28-dňového cyklu počas maximálne 3 cyklov.

Päť pacientov malo na 84. deň hodnotenia minimálne reziduálne ochorenie (MRD, minimal residual disease), pričom 4 pacienti dosiahli molekulárnu stabilizáciu (n = 3) alebo molekulárne zlepšenie (n = 1) a u 1 pacienta došlo ku klinickému relapsu. Šiesti zo 7 pacientov (90 % [95 % CI = 0,4; 1,0]) liečených azacitidínom podstúpilo HSCT.

Vzhľadom na malú veľkosť vzorky nemožno stanoviť účinnosť azacitidine betapharm pri pediatrickej AML.

Informácie o bezpečnosti, pozri časť 4.8.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 75 mg/m², sa azacitidín rýchlo absorboval s maximálnymi plazmatickými koncentráciami 750 ng/ml ± 403 ng/ml vyskytujúcimi sa po 0,5 h od podania dávky (prvý bod odberu). Absolútna biologická dostupnosť azacitidínu po subkutánnom podaní v porovnaní s intravenóznym podaním (jednorazové dávky 75 mg/m²) bola na základe plochy pod krivkou (AUC) približne 89 %.

Plocha pod krivkou a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) subkutánneho podania azacitidínu boli približne priamo úmerné v medziach dávky 25 až 100 mg/m².

Distribúcia

Po intravenóznom podaní bol priemerný objem distribúcie 76 l ± 26 l a systémový klírens bol 147 l/h ± 47 l/h.

Biotransformácia

Na základe údajov in vitro sa metabolizmus azacitidínu nezdá byť sprostredkovaný izoenzýmami cytochrómu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázami (UGT), sulfotransferázami (SULT) ani glutationtransferázami (GST).

Azacitidín podlieha spontánnej hydrolýze a deaminácii sprostredkovanej cytidín-deaminázou. V S9 frakciách z ľudskej pečene bolo vytváranie metabolitov nezávislé od NADPH, čo naznačuje, že metabolizmus azacitidínu nebol sprostredkovaný izoenzýmami cytochrómu P450. In vitro štúdia azacitidínu s kultivovanými ľudskými hepatocytmi naznačuje, že koncentrácie od 1,0 µM až 100 µM (t. j. až do 30-násobku hodnôt klinicky dosiahnuteľných koncentrácií) azacitidínu neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. V štúdiách zameraných na vyhodnotenie inhibície série izoenzýmov P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidín v koncentrácii až do 100 µM nespôsoboval inhibíciu. Preto je indukcia alebo inhibícia CYP enzýmov azacitidínom pri klinicky dosiahnuteľných plazmatických koncentráciách nepravdepodobná.

Eliminácia

Azacitidín sa rýchlo vylučuje z plazmy so stredným polčasom eliminácie (t½) 41 ± 8 minút po subkutánnom podaní. Po subkutánnom podaní 75 mg/m² azacitidínu jedenkrát denne počas 7 dní nedochádza k jeho akumulácii. Vylučovanie močom je primárnou cestou eliminácie azacitidínu a/alebo jeho metabolitov. Po intravenóznom a subkutánnom podaní ¹⁴C-azacitidínu sa 85 a 50 % (v závislosti od spôsobu podania) podanej rádioaktivity vylúčilo močom a < 1 % sa vylúčilo stolicou.

Osobitné populácie

Vplyv poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.2), pohlavia, veku alebo rasy na farmakokinetické vlastnosti azacitidínu sa oficiálne neskúmali.

Pediatrická populácia

V klinickej štúdii AZA-JMML-001 farmakokinetická analýza vychádzala z údajov u 10 pediatrických pacientov s MDS a 18 pediatrických pacientov s JMML v 7. deň 1. cyklu (pozri časť 5.1). Medián veku (rozmedzie) pacientov s MDS bol 13,3 (1,9 – 15) rokov a 2,1 (0,2 – 6,9) rokov u pacientov s JMML

Po intravenóznom podaní dávky 75 mg/m2 azacitidine betapharm rýchlo dosiahla C_max do 0,083 hodín u populácie s MDS aj u populácie s JMML. U pacientov s MDS bol geometrický priemer C_max 1797,5 ng/ml a geometrický priemer AUC0-∞ bol 606,9 ng∙h/ml. U pacientov s JMML bol geometrický priemer C_max 1066,3 ng/ml a geometrický priemer AUC0-∞ bol 240,2 ng∙h/ml. U pacientov s MDS bol geometrický priemer distribučného objemu 103,9 l a u pacientov s JMMl bol geometrický priemer distribučného objemu 61,1 l. Ukázalo sa, že celková plazmatická expozícia azacitidine betapharm bola vyššia u pacientov s MDS, avšak pri AUC aj pri C_max bola zaznamenaná stredná až vysoká medzipacientska variabilita.

U pacientov s MDS bol geometrický priemer t½ 0,4 hodín a geometrický priemer klírensu bol 166,4 l/h. U pacientov s JMML bol geometrický priemer t½ 0,3 hodiny a geometrický priemer klírensu bol 148,3 l/h.

Farmakokinetické údaje zo štúdie AZA-JMML-001 sa zozbierali a porovnali s farmakokinetickými údajmi od 6 dospelých účastníkov s MDS, ktorým bola azacitidine betapharm podávaná intravenózne v dávke 75 mg/m² v štúdii AZA 2002-BA-002. Priemerné hodnoty C_max a AUC0-t azacitidine betapharm boli u dospelých a pediatrických pacientov podobné po intravenóznom podaní (2 750 ng/ml oproti 2 841 ng/ml a 1 025 ng∙h/ml oproti 882,1 ng∙h/ml v príslušnom poradí).

V štúdii AZA-AML-004 bola farmakokinetická analýza stanovená u 6 zo 7 pediatrických pacientov, ktorí mali minimálne jednu merateľnú farmakokinetickú koncentráciu po podaní dávky (pozri časť 5.1). Medián veku (rozsah) pacientov s AML bol 6,7 (2 – 12) rokov.

Po opakovaných dávkach 100 mg/m2 boli geometrické priemerné hodnoty C_max a AUC0- tau na 7. deň 1. cyklu 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml v uvedenom poradí, s pozorovanou vysokou variabilitou medzi jednotlivými jedincami (CV % 201,6 % a 87,8 %, v uvedenom poradí) Azacitidín rýchlo dosiahol Cmax, pričom medián času bol 0,090 hodín po intravenóznom podaní a klesal, pričom geometrický priemer t_1/2 bol 0,380 hodín. Geometrické priemery klírensu a distribučného objemu boli 127,2 l/h a 70,2 l, v uvedenom poradí.

Farmakokinetická expozícia (azacitidínu) pozorovaná u detí s AML pri molekulárnom relapse po CR1 bola porovnateľná s expozíciou zo súhrnných údajov10 detí s MDS a 18 detí s JMML a bola porovnateľná aj s expozíciou azacitidínu u dospelých s MDS.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetickú expozíciu azacitidínu po jednorazovom a mnohonásobnom subkutánnom podaní. Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 75 mg/m², sa priemerné hodnoty expozície (AUC a C_max) u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek zvýšili o 11 % až 21 %, 15 % až 27 %, a 41 % až 66 %, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Avšak, expozícia bola v rámci rovnakého všeobecného rozmedzia expozícií pozorovaná u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Azacitidín môže byť podávaný pacientom s poruchou funkcie obličiek bez úpravy úvodnej dávky za predpokladu, že títo pacienti sú sledovaní na toxicitu, pretože azacitidín a/alebo jeho metabolity sa primárne vylučujú obličkami.

Farmakogenomika

Účinok známeho polymorfizmu cytidín-deaminázy na metabolizmus azacitidínu sa oficiálne neskúmal.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Azacitidín indukuje génové mutácie aj chromozómové aberácie v bunkových systémoch baktérií a cicavcov in vitro. Potenciálna karcinogenita azacitidínu bola hodnotená u myší a potkanov. Azacitidín vyvolával nádory hematopoetického systému u samíc myší pri intraperitoneálnom podávaní 3-krát týždenne po dobu 52 týždňov. Zvýšený výskyt nádorov v lymforetikulárnom systéme, pľúcach, mliečnych žľazách a koži bol pozorovaný u myší, ktorým bol podávaný azacitidín intraperitoneálne po dobu 50 týždňov. Štúdia tumorigenicity u potkanov odhalila zvýšený výskyt testikulárnych nádorov.

Štúdie zamerané na skorú embryotoxicitu u myší odhalili 44 % výskyt vnútromaternicových embryonálnych úmrtí (zvýšená resorpcia) po podaní jednej intraperitoneálnej injekcie azacitidínu počas organogenézy. U myší, ktorým sa podával azacitidín v čase uzatvorenia tvrdého podnebia alebo pred ním, boli zistené vývojové abnormality mozgu. U potkanov azacitidín nespôsobil žiadne nežiaduce reakcie pri podávaní pred uhniezdením oplodneného vajíčka, bol však jednoznačne embryotoxický pri podávaní počas organogenézy. Abnormality plodu počas organogenézy u potkanov zahŕňajú anomálie centrálneho nervového systému (exencefália/encefalokéla), anomálie končatín (mikromélia, vbočená noha, syndaktýlia, oligodaktýlia) a iné (mikroftalmia, mikrognatia, gastroschíza, edém a abnormality rebier).

Podávanie azacitidínu samcom myší pred párením s neliečenými samicami myší viedlo k zníženiu plodnosti a strate potomstva počas následného embryonálneho a postnatálneho vývoja. Liečba samcov potkanov viedla k zníženiu hmotnosti semenníkov a nadsemenníkov, zníženiu počtu spermií, zníženiu frekvencie gravidity, zvýšeniu počtu abnormálnych embryí a k zvýšeným stratám embryí u oplodnených samíc (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Manitol (E 421)

6.2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka:

3 roky.

Po rekonštitúcii:

Keď sa Azacitidine betapharm rekonštituuje pomocou vody na injekciu, ktorá sa neuchovávala v chladničke, chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného lieku bola preukázaná pri teplote 25 °C po dobu 45 minút a pri teplote 2 °C až 8 °C po dobu 8 hodín.

Čas použiteľnosti rekonštituovaného lieku sa môže predĺžiť rekonštitúciou pomocou chladenej (2 °C až 8 °C) vody na injekciu. Keď sa Azacitidine betapharm rekonštituuje pomocou chladenej (2 °C až 8 °C) vody na injekciu, chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného lieku počas používania bola preukázaná pri teplote 2 °C až 8 °C po dobu 22 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, tento však nesmie byť dlhší ako 8 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, keď sa rekonštituoval pomocou vody na injekciu, ktorá sa neuchovávala v chladničke a nie dlhší ako 22 hodín, keď sa rekonštituoval chladenou (2 °C až 8 °C) vodou na injekciu.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla (typ I) uzatvorená bromobutylovou zátkou a viečkom obsahujúca 100 mg azacitidínu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúčania na bezpečné zaobchádzanie s liekom

Azacitidine betapharm je cytotoxický liek a rovnako ako v prípade iných potenciálne toxických zlúčenín sa počas manipulácie a prípravy suspenzie azacitidínu musí postupovať opatrne. Je potrebné dodržiavať postupy na bezpečnú manipuláciu a likvidáciu protinádorových liekov.

Ak dôjde ku kontaktu rekonštituovaného azacitidínu s pokožkou, zasiahnuté miesto okamžite a dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicami, zasiahnuté miesto dôkladne opláchnite vodou.

Postup rekonštitúcie

Azacitidine betapharm sa má rekonštituovať vodou na injekciu. Čas použiteľnosti rekonštituovaného lieku sa môže predĺžiť rekonštitúciou pomocou chladenej (2 °C až 8 °C) vody na injekciu. Podrobnosti o uchovávaní rekonštituovaného lieku sú uvedené nižšie.

1. Pripravte si nasledovné pomôcky:
   Injekčnú liekovku (injekčné liekovky) s azacitidínom, injekčnú liekovku (injekčné liekovky) s vodou na injekciu, nesterilné chirurgické rukavice; alkoholové tampóny, 5 ml injekčnú striekačku (injekčné striekačky) s ihlou (ihlami).
2. Odoberte 4 ml vody na injekciu do injekčnej striekačky a dbajte na vytlačenie všetkého vzduchu zo striekačky.
3. Zasuňte ihlu injekčnej striekačky obsahujúcej 4 ml vody na injekciu cez gumené viečko do injekčnej liekovky s azacitidínom a vstreknite vodu na injekciu do injekčnej liekovky.
4. Vytiahnite injekčnú striekačku a ihlu a silno pretrepte injekčnú liekovku, až kým sa nevytvorí homogénna zakalená suspenzia. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml suspenzie 25 mg azacitidínu (100 mg/4 ml). Rekonštituovaný liek je homogénna, zakalená suspenzia, bez aglomerátov. Ak suspenzia obsahuje veľké častice alebo aglomeráty, treba ju zlikvidovať. Po rekonštitúcii suspenziu nefiltrujte, mohlo by sa tým odstrániť liečivo. Musí sa zohľadniť, že filtre sa nachádzajú v niektorých adaptéroch, ihlách a uzatvorených systémoch; preto na podanie lieku po rekonštitúcii sa takéto systémy nemajú používať.
5. Očistite gumené viečko a zasuňte novú injekčnú striekačku s ihlou do injekčnej liekovky. Prevráťte injekčnú liekovku hore dnom, pričom dbajte na to, aby bol hrot ihly pod hladinou tekutiny. Potiahnutím piesta dozadu natiahnite množstvo lieku požadované pre správnu dávku a dbajte na vytlačenie všetkého vzduchu zo striekačky. Vytiahnite injekčnú striekačku s ihlou z injekčnej liekovky a ihlu zlikvidujte.
6. Pevne nasaďte novú subkutánnu ihlu (odporúča sa kaliber 25) na injekčnú striekačku. Ihla sa nemá plniť pred injekčnou aplikáciou, aby sa znížil výskyt lokálnych reakcií v mieste vpichu.
7. Ak je potrebné viac ako 1 injekčná liekovka, zopakujte všetky vyššie uvedené kroky na prípravu suspenzie. V prípade dávok, ktoré vyžadujú viac ako 1 injekčnú liekovku, treba dávku rovnomerne rozdeliť, napríklad dávka 150 mg = 6 ml, 2 injekčné striekačky s 3 ml v každej injekčnej striekačke. V dôsledku retencie v injekčnej liekovke a ihle nemusí byť možné natiahnuť všetku suspenziu z injekčnej liekovky.
8. Obsah dávkovacej injekčnej striekačky sa musí premiešať tesne pred podaním. Injekčná striekačka naplnená rekonštituovanou suspenziou sa má pred podaním ponechať pri teplote približne 20 °C až 25 °C po dobu do 30 minút. Ak uplynie viac než 30 minút, suspenzia sa musí príslušným spôsobom zlikvidovať a musí sa pripraviť nová dávka. Na premiešanie rýchlo rolujte injekčnú striekačku medzi dlaňami dovtedy, kým sa nevytvorí homogénna, zakalená suspenzia. Ak suspenzia obsahuje veľké častice alebo aglomeráty, treba ju zlikvidovať.

Uchovávanie rekonštituovaného lieku

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Výpočet individuálnej dávky

Celkovú dávku podľa povrchu tela (body surface area, BSA) možno vypočítať nasledovne: Celková dávka (mg) = dávka (mg/m²) × BSA (m²)

Nasledujúca tabuľka je uvedená iba ako príklad výpočtu individuálnych dávok azacitidínu na základe priemernej hodnoty BSA na úrovni 1,8 m².

Spôsob podávania

Rekonštituovaný Azacitidine betapharm sa má podávať subkutánnou injekciou (ihlu zaveďte pod uhlom 45° až 90°) do ramena, stehna alebo brucha použitím injekčnej ihly s kalibrom 25.

Dávky väčšie než 4 ml sa majú injekčne aplikovať do dvoch rôznych miest vpichu.

Miesta injekčnej aplikácie sa majú meniť. Nové injekcie sa majú aplikovať najmenej 2,5 cm od predchádzajúceho miesta vpichu a nikdy nie do oblastí, v ktorých je miesto vpichu bolestivé, s podliatinami, začervenané alebo stvrdnuté.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 95
86156 Augsburg
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/19/1416/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. marca 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky

http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/01/2024