AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml int opu (fľ.PE) 3x5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml očné suspenzné kvapky

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Jeden ml suspenzie obsahuje 10 mg brinzolamidu a 5 mg timololu (vo forme maleátu timololu).

Pomocná látka so známym účinkom

Jeden ml suspenzie obsahuje 0,10 mg benzalkóniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Očné suspenzné kvapky (očné kvapky)

Biela až šedobiela homogénna suspenzia, pH 7,2 (približne).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Zníženie vnútroočného tlaku (IOP) u dospelých pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo očnou hypertenziou, u ktorých monoterapia neposkytuje dostatočné zníženie vnútroočného tlaku (pozri časť 5.1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Použitie u dospelých vrátane starších

Dávkou je jedna kvapka AZARGA do konjunktiválneho vaku postihnutého oka (očí) dvakrát denne.

Keď je použitá nazolakrimálna oklúzia alebo privretie očných viečok, systémová absorpcia je znížená.

To môže sposobiť zníženie systémových vedľajších účinkov a zvýšenie lokálnej aktivity (pozri časť 4.4).

Ak sa dávka vynechá, v liečbe je potrebné pokračovať nasledujúcou dávkou, tak ako je plánované. Dávka nesmie prekročiť jednu kvapku do postihnutého oka (očí) dvakrát denne.

Ak je iný oftalmologický antiglaukómový liek nahradený liekom AZARGA, podávanie tohto lieku je potrebné zastaviť a AZARGA sa má začať podávať nasledujúci deň.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť AZARGA u detí a dospievajúcich vo veku 0 až 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Hepatálne poškodenie a porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne štúdie s AZARGA alebo s timololom, 5 mg/ml očnými kvapkami, u pacientov s hepatálnym poškodením alebo poruchou obličiek. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s hepatálnym poškodením alebo u pacientov s miernym alebo stredným poškodením funkcie obličiek. AZARGA sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou obličiek a močovej sústavy (klírens kreatinínu <30 ml/min) alebo u pacientov s hyperchloremickou acidózou (pozri časť 4.3). Keďže brinzolamid a jeho hlavný metabolit sa vylučujú prevažne obličkami, AZARGA je z toho dôvodu kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou obličiek a močovej sústavy (pozri časť 4.3).

AZARGA má byť používaná s opatrnosťou u pacientov so závažným hepatálnym poškodením (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na očné použitie.

Pacienti majú byť poučení, aby pred použitím dobre pretrepali fľašu. Po odstránení uzáveru pred použitím lieku odstráňte poistný krúžok, ak je uvoľnený.

Aby sa zabránilo kontaminácii špičky kvapkadla a suspenzie, je potrebné byť opatrný a nedotýkať sa špičkou kvapkadla fľaše očných viečok, okolitých oblastí alebo ďalších povrchov. Poučte pacientov, aby uchovávali fľašu pevne uzatvorenú, ak sa nepoužíva.

Ak sa používa viac ako jeden topický oftalmologický liek, lieky je potrebné podávať oddelene v rozpätí minimálne 5 minút. Očné masti sa podávajú ako posledné.

4.3. Kontraindikácie

• Precitlivelosť na liečivo, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Precitlivenosť na iné betablokátory.
• Precitlivenosť na sulfónamidy (pozri časť 4.4).
• Reaktívne ochorenie dýchacích ciest vrátane bronchiálnej astmy alebo anamnéza bronchiálnej astmy alebo závažnej chronickej obštrukčnej choroby pľúc.
• Sínusová bradykardia, syndróm chorého uzla, sinoatriálna blokáda, druhý alebo tretí stupeň atrioventrikulárneho bloku nekontrolovaného kardiostimulátorom. Zjavné zlyhanie srdca. kardiogénny šok.
• Závažná alergická rinitída.
• Hyperchloremická acidóza (pozri časť 4.2).
• Závažné renálne poškodenie.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Systémové účinky

• Brinzolamid a timolol sa absorbujú systémovo. V dôsledku beta-adrenergnej blokujúcej zložky, timololu, sa môžu vyskytovať rovnaké typy kardiovaskulárnych, pulmonálnych a iných nežiadúcich účinkov prejavených so systémovými beta-adrenergnými blokátormi. Výskyt systémových nežiaducich účinkov po topickom očnom podaní je nižší než pri systémovom podaní. Za účelom zníženia systémovej absorpcie pozri časť 4.2.
• U pacientov používajúcich AZARGA, kedže sa absorbuje systémovo, sa môžu vyskytnúť hypersenzitívne reakcie, vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), hlásené s derivátmi sulfonamidov. V čase predpisovania majú byť pacienti informovaní o prejavoch a príznakoch a starostlivo sledovaní na kožné reakcie. Ak sa vyskytnú prejavy závažných reakcií alebo precitlivenosti, AZARGA sa má okamžite vysadiť.

Ochorenia srdca

U pacientov s kardiovaskulárnymi chorobami (napr. ischemická choroba srdca, Prinzmetalova angína a srdcové zlyhanie) a hypotenziou by sa mala liečba beta-blokátormi kriticky zhodnotiť a mala by sa zvážiť liečba inými účinnými látkami. U pacientov s kardiovaskulárnymi chorobami by mali byť sledované príznaky zhoršenia týchto chorôb a nežiaduce účinky.

Vzhľadom na negatívny účinok na čas vedenia , je potrebné podávať beta-blokátory obozretne u pacientov s prvým stupňom srdcovej blokády.

Cievne ochorenia

Pacienti so závažnými periférnymi cirkulačnými poruchami alebo ochoreniami (t. j. závažné formy Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho syndrómu) by mali byť liečení opatrne.

Hypertyreóza

Beta-blokátory môžu maskovať aj príznaky hypertyreózy.

Svalová slabosť

Beta-adrenengné blokujúce lieky boli hlásené ako potenciálne vyvolávajúce svalovú slabosť s určitými myastenickými príznakmi (napr. diplopia, ptóza, celková slabosť).

Ochorenia dýchacej sústavy

Respiračné reakcie vrátane smrti v dôsledku bronchospazmu u pacientov s astmou boli hlásené po podaní niektorých oftalmických beta-blokátorov. AZARGA by sa mal používať opatrne u pacientov s miernou alebo stredne závažnou chronickou obštrukčnou bronchopulmonálnou chorobou (COBPCH) a len vtedy, ak potenciálny prínos prevažuje potenciálne riziko.

Hypoglykémia/diabetes

Beta-blokátory by mali byť podávané obozretne pacientom, u ktorých sa vyskytujú spontánne hypoglykémie alebo pacientom s labilným diabetom, pretože beta-blokátory môžu maskovať príznaky a symptómy akútnej hypoglykémie.

Poruchy acidobázickej rovnováhy

AZARGA obsahuje brinzolamid, sulfónamid. Rovnaké typy nežiaducich účinkov, ktoré sú pripisované sulfónamidom, sa môžu vyskytovať pri topickom podávaní. Pri perorálnych inhibítoroch karboanhydrázy boli uvedené acido-bázické poruchy. Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou obličiek, pretože je možné nebezpečenstvo metabolickej acidózy. Ak sa vyskytnú príznaky závažných reakcií alebo hypersenzitivity, prerušte používanie tohto lieku.

Mentálna bdelosť

Perorálne inhibítory karboanhydrázy môžu narušiť schopnosť vykonávať úlohy vyžadujúce mentálnu bdelosť a/alebo fyzickú koordináciu. AZARGA je absorbovaná systémovo a to sa môže vyskytnúť pri topickom podaní.

Anafylaktické reakcie

Pri používaní beta-blokátorov pacienti s anamnézou atopie alebo s anamnézou závažnej anafylaktickej reakcie na rozmanité alergény môžu viac reagovať na opakovanú expozíciu takýmto alergénom a nemusia reagovať na zvyčajné dávky adrenalínu použité na liečbu anafylaktických reakcií.

Odlúpenie cievovky

Odlúpenie cievovky bolo hlásené pri podaní vodnej supresívnej terapie (napr. timolol, acetazolamid) po filtračných procedúrach.

Chirurgická anestézia

Beta-blokujúce oftalmologické prípravky môžu blokovať systémové beta-agonické účinky, napr. adrenalínu. Anestéziológ by mal byť informovaný, ak pacient dostáva timolol.

Súbežná terapia

Účinok na vnútroočný tlak alebo známe účinky systémovej beta-blokády môžu byť zosilnené, keď bol timolol podávaný pacientom, ktorí už dostávali systémový betablokátor. Reakcia týchto pacientov by sa mala dôsledne sledovať. Použitie dvoch topických beta-adrenergných blokátorov alebo dvoch lokálnych inhibítorov karboanhydrázy sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Existuje potenciál prídavného účinku na známe systémové účinky inhibície karboanhydrázy u pacientov používajúcich perorálny inhibítor karboanhydrázy a AZARGA. Súčasné podávanie AZARGA a perorálnych inhibítorov karboanhydrázy nebolo sledované v štúdiách a neodporúča sa (pozrite časť 4.5).

Účinky na oko

Sú len obmedzené skúsenosti s prípravkom AZARGA pri liečbe pacientov s pseudoexfoliatívnym glaukómom alebo pigmentovým glaukómom. Je potrebné byť obozretným pri liečbe týchto pacientov a odporúča sa prísne monitorovanie vnútroočného tlaku.

AZARGA sa neskúmal u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom a jeho použitie sa u týchto pacientov neodporúča.

Oftalmické beta-blokátory môžu vyvolať suchosť očí. Pacientov s korneálnymi chorobami je potrebné liečiť obozretne.

Možná úloha brinzolamidu na funkciu endotelu rohovky sa neskúmala u pacientov s ohrozenými rohovkami (predovšetkým u pacientov s nízkym počtom endotelových buniek). Konkrétne sa nerobili výskumy u pacientov, ktorí nosia kontaktné šošovky a odporúča sa starostlivé monitorovanie týchto pacientov pri používaní brinzolamidu, pretože inhibítory karboanhydrázy môžu ovplyvňovať hydratáciu rohovky. To môže viesť k dekompenzácii rohovky a vzniku edému, preto nosenie kontaktných šošoviek môže predstavovať zvýšené riziko pre rohovku. Odporúča sa starostlivé monitorovanie pacientov s ohrozenými rohovkami, ako sú pacienti s diabetes mellitus alebo s dystrofiou rohovky.

Pri používaní kontaktných šošoviek sa má AZARGA používať so starostlivým sledovaním (pozri nižšie 'Benzalkóniumchlorid').

Benzalkóniumchlorid

AZARGA obsahuje benzalkóniumchlorid, ktorý môže spôsobovať podráždenie oka a je známe, že odfarbuje mäkké kontaktné šošovky. Je potrebné zamedziť kontaktu s mäkkými kontaktnými šošovkami. Pacienti musia byť poučení, aby si pred aplikáciou AZARGA vybrali kontaktné šošovky a počkali 15 minút po instilácii dávky predtým, ako si ich znova založia.

Benzalkóniumchlorid spôsobuje bodkovitú keratopatiu a/alebo toxickú ulceratívnu keratopatiu. Pri častom alebo dlhodobom používaní sa vyžaduje dôkladný monitoring.

Porucha funkcie pečene

Liek AZARGA sa má používať obozretne u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.

4.5. Liekové a iné interakcie

S AZARGA sa neuskutočnili žiadne špecifické liekové interakčné štúdie.

AZARGA obsahuje brinzolamid, inhibítor karboanhydrázy, a hoci sa podáva topicky, absorbuje sa systémovo. Uvádzajú sa poruchy acido-bázickej rovnováhy pri perorálnych inhibítoroch karboanhydrázy. U pacientov, ktorým sa podáva AZARGA je potrebné vziať do úvahy možnosť interakcií.

Existuje potenciál aditívneho účinku na známe systémové účinky inhibície karboanhydrázy u pacientov užívajúcich perorálne inhibítor karboanhydrázy a očné kvapky brinzolamid. Súčasné podávanie očných kvapiek obsahujúcich brinzolamid a perorálnych inhibítorov karboanhydrázy sa neodporúča.

Izoenzýmy cytochrómu P-450, zodpovedné za metabolizmus brinzolamidu, zahŕňajú CYP3A4 (hlavný), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Očakáva sa, že inhibítory CYP3A4, ako je ketokonazol, itrakonazol, clotrimazol, ritonavir a troleandomycín, budú inhibovať metabolizmus brinzolamidu prostredníctvom CYP3A4. Odporúča sa obozretnosť, ak sa súčasne podávajú inhibítory CYP3A4. Avšak akumulácia brinzolamidu je nepravdepodobná, pretože hlavnou cestou je renálna eliminácia. Brinzolamid nie je inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P-450.

Existuje potenciál aditívnych účinkov, ktoré majú za následok hypotenziu a/alebo značnú bradykardiu, keď sa oftalmický roztok beta-blokátora podáva súčasne s perorálnymi kalciovými blokátormi, antiarytmikami (vrátane amiodarónu), digitálisovými glykozidmi, parasympatomimetikami, guanetidínom.

Beta-blokátory môžu znížiť odpoveď na adrenalín používaný na liečenie anafylaktických reakcií. Zvláštna opatrnosť je potrebná u pacientov s anamnézou atopie alebo anafylaxie (pozri časť 4.4).

Hypertenzná reakcia na náhle vysadenie klonidínu môže byť zosilnená pri používaní beta-blokátorov. Je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní tohto lieku s klonidínom.

Zosilnená systémová beta-blokáda (napr. znížená tepová frekvencia, depresia) sa uvádza počas kombinovanej liečby inhibítormi CYP2D6 (napr. quinidín, fluoxetín, paroxetín) a timololom. Doporučuje sa postupovať s opatrnosťou.

Beta-blokátory môžu zvyšovať hypoglykemický účinok antidiabetických prostriedkov. Beta-blokátory môžu maskovať príznaky a symptómy hypoglykémie (pozri časť 4.4).

Príležitostne bola hlásená mydriáza ako dôsledok súčasného užitia oftalmických beta-blokátorov a adrenalínu (epinefrínu).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú adekvátne údaje o použití oftalmického brinzolamidu a timololu u gravidných žien. Štúdie so systémovo podávaným brinzolamidom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, pozri časť 5.3. AZARGA by sa nemal používať počas gravidity, pokiaľ to nie je celkom nevyhnutné. Za účelom zníženia systémovej absorpcie pozri čast 4.2.

Epidemiologické štúdie nepreukázali malformačné účinky, ale preukázali riziko retardácie vnútromaternicového rastu, ak sú beta-blokátory podávané perorálne. Okrem toho, príznaky a symptómy beta-blokády (napr. bradykardia, hypotenzia, respiračná úzkosť a hypoglykémia) boli pozorované u novorodencov, keď boli beta-blokátory podávané až do pôrodu. Ak sa AZARGA podáva až do pôrodu, novorodenec by mal byť starostlivo monitorovaný počas prvých dní života.

Dojčenie

Nie je známe, či sa oftalmicky podávaný brinzolamid vylučuje do materského mlieka u človeka. Štúdie na zvieratách preukázali, že po perorálnom podaní dochádza k exkrécii brinzolamidu do materského mlieka, pozri časť 5.3.

Beta-blokátory sú vylučované do materského mlieka. Avšak nie je pravdepodobné, že by pri terapeutických dávkach timololu v očných kvapkách boli v materskom mlieku prítomné dostatočné množstvá na vyvolanie klinických symptómov beta-blokády u malých detí. Za účelom zníženia systémovej absorpcie pozri časť 4.2.

Avšak možné riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť. Je potrebné rozhodnúť, či je potrebné prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu AZARGA s prihliadnutím na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre matku.

Fertilita

Doposiaľ sa neuskutočnili žiadne štúdie, ktoré by hodnotili vplyv topického oftalmického podania lieku Azarga na plodnosť u ľudí.

Žiadne klinické údaje nepreukázali akékoľvek účinky brinzolamidu alebo timololu na mužskú alebo ženskú plodnosť po perorálnom podaní lieku. Pri užívaní AZARGA sa nepredpokladajú žiadne účinky na mužskú alebo ženskú plodnosť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

AZARGA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Dočasné rozmazané videnie alebo iné zrakové poruchy môžu ovplyvniť schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje. Ak sa po instilácii objaví rozmazané videnie, pacient musí pred vedením motorového vozidla alebo obsluhovaním stroja počkať, pokým sa mu zrak nevyjasní.

Inhibítory karboanhydrázy môžu oslabovať schopnosť vykonávať úlohy vyžadujúce mentálnu čulosť a/alebo fyzickú koordináciu (pozri časť 4.4).

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách boli najčastejšími nežiaducimi reakciami rozmazané videnie, podráždenie očí a bolesť oka, vyskytujúce sa u približne 2 % až 7 % pacientov.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich účinkov

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené počas klinických štúdií a v rámci dohľadu po uvedení lieku AZARGA a jednotlivých zložiek brinzolamidu a timololu na trh. Sú klasifikované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté ≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000) alebo neznáme (nie je možné ich stanoviť z dostupných údajov). V rámci každého zoskupenia frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky uvedené zostupne, vzhľadom na ich závažnosť.

¹ nežiaduce účinky pozorované pri užívaní lieku Azarga
² ďalšie nežiaduce účinky pozorované pri užívaní timololu v monoterapii
³ ďalšie nežiaduce účinky pozorované pri užívaní brinzolamidu v monoterapii

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Dysgeúzia (trpká alebo nezvyčajná chuť v ústach po instilácii) bola často uvádzaným systémovým nežiaducim účinkom spojeným s používaním AZARGA počas klinických pokusov. Toto je pravdepodobne spôsobené prechodom očných kvapiek do nosohltana cez nazolakrimálny kanál a možno to prisúdiť brinzolamidu. Nazolakrimálna oklúzia alebo mierne privretie očného viečka po instilácii môže napomôcť pri znížení výskytu tohto účinku (pozri časť 4.2).

AZARGA obsahuje brinzolamid, ktorý je sulfónamidovým inhibítorom karboanhydrázy so systémovou absorpciou. Gastrointestinálne účinky, účinky na nervový systém, hematologické, renálne a metabolické účinky sú vo všeobecnosti spojené so systémovými inhibítormi karboanhydrázy.

Rovnaký typ nežiaducich účinkov, aký je možné pripísať perorálnym inhibítorom karboanhydrázy, sa môže vyskytovať pri topickom podávaní.

Timolol je absorbovaný do systémového obehu. To môže spôsobiť podobné nežiaduce účinky, aké boli pozorované pri systémových beta-blokátoroch. Uvedené nežiaduce účinky zahŕňajú reakcie, ktoré sa pozorujú v rámci triedy oftalmických betablokátorov. Ďalšie nežiaduce účinky spojené s použitím jednotlivých zložiek, ktoré sa môžu prípadne objaviť pri použití AZARGA, sú uvedené v tabuľke vyššie. Výskyt systémových nežiaducich účinkov po topickom oftalmickom podaní je nižší než pri systémovom podávaní. Za účelom zníženia systémovej absorpcie pozri, časť 4.2.

Pediatrická populácia

AZARGA sa neodporúča na použitie u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov, z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V prípade náhodného požitia môžu byť príznaky z predávkovania beta blokátormi bradykardia, hypotenzia, srdcové zlyhanie a bronchospazmus.

Ak nastane predávkovanie AZARGA, očnými kvapkami, liečba musí byť symptomatická a podporná. Vzhľadom na brinzolamid môže nastať elektrolytická nerovnováha, rozvoj stavu acidózy a možné účinky na centrálny nervový systém. Je potrebné monitorovať hladiny elektrolytov v sére (predovšetkým draslíka) a pH-hodnoty v krvi. Štúdie ukázali, že dialýza timololu nie je jednoduchá.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalomologiká, Antiglaukómový prípravok a miotiká, ATC kód: S01ED51

Mechanizmus účinku

AZARGA obsahuje dve účinné látky: brinzolamid a maleát timololu. Tieto dve zložky znižujú zvýšený VOT primárne znížením sekrécie komorového moku, avšak vykonávajú to rozličným mechanizmom účinku. Kombinovaný účinok týchto dvoch účinných látok má za následok ďalšie zníženie VOT, v porovnaní so samotnou jednou alebo druhou zlúčeninou.

Brinzolamid je účinným inhibítorom ľudskej karboanhydrázy II (CA-II), predominantným izo-enzýmom v oku. Inhibícia karboanhydrázy v ciliárnom telese oka znižuje sekréciu komorového moku, pravdepodobne spomalením tvorby bikarbonátových iónov s následným znížením transportu sodíka a tekutiny.

Timolol je neselektívnym adrenergným blokátorom, ktorý nevykazuje vnútornú sympatomimetickú, priamu myokard-tlmiacu alebo membránu-stabilizujúcu aktivitu. Tonografické a fluorofotometrické štúdie u človeka naznačili, že jeho predominantný účinok je spojený so znížením tvorby komorového moku a miernym zvýšením plynulosti vytekania.

Farmakodynamické účinky

Klinické účinky

V dvanásťmesačnom, kontrolovanom klinickom pokuse u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo s očnou hypertenziou, ktorí by podľa názoru výskumníkov mohli mať osoh z kombinovanej terapie a ktorí mali základnú hodnotu priemerného vnútroočného tlaku 25 až 27 mm Hg, účinok na priemerné zníženie vnútroočného tlaku pri podávaní AZARGA dvakrát denne predstavoval 7 až 9 mmHg. Rovnocennosť AZARGA v porovnaní s dorzolamidom 20 mg/ml + timololom 5 mg/ml pri priemernom znížení vnútroočného tlaku bola demonštrovaná počas všetkých časových úsekoch pri všetkých vyšetreniach.

V šesťmesačnej, kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo s očnou hypertenziou a základnou líniou priemerného vnútroočného tlaku 25 až 27 mm Hg, účinok na priemerné zníženie vnútroočného tlaku pri podávaní AZARGA dvakrát denne predstavoval 8 až 9 mm Hg, a bol až o 3 mm Hg lepší než účinok brinzolamidu 10 mg/ml, podávaného dvakrát denne a až o 2 mm Hg lepší než účinok timololu 5 mg/ml, podávaného dvakrát denne. Pozorovalo sa štatisticky lepšie zníženie priemerného vnútroočného tlaku v porovnaní ako s brinzolamidom, tak aj s timololom vo všetkých časových úsekoch a vyšetreniach v priebehu celej štúdie.

V troch kontrolovaných klinických pokusoch boli očné ťažkosti po instilácii AZARGA signifikantne nižšie než po instilácii dorzolamidu 20 mg/ml + timololu 5 mg/ml.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po topickom očnom podaní sa brinzolamid a timolol absorbujú cez rohovku a do systémového obehu. Vo farmakokinetickej štúdii sa zdravým osobám perorálne podával brinzolamid (1 mg) dvakrát denne počas 2 týždňov, aby sa skrátil čas na dosiahnutie ustáleného stavu pred začatím podávania AZARGA.

Po podávaní AZARGA dvakrát denne počas 13 týždňov predstavovala koncentrácia brinzolamidu v červených krvinkách (red blood cell, RBC) priemerne 18,8 ± 3,29 µM, v týždni 4, 18,1 ± 2,68 µM v týždni 10 a 18,4 ± 3,01 µM v týždni 15, čo naznačovalo, že sa udržiaval ustálený stav koncentrácií brinzolamidu v červených krvinkách.

Pri ustálenom stave boli po podávaní AZARGA stredné hodnoty Cmax a AUC0-12h timololu v plazme o 27 % a 28 % nižšie (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) v porovnaní s podávaním timololu 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Nižšia systémová expozícia timololu po podaní AZARGA nie je klinicky dôležitá. Po podaní AZARGA sa stredná hodnota Cmax timololu dosiahla po 0,79 ± 0,45 hodinách.

Distribúcia

Proteín plazmy viažuci brinzolamid vykazuje stredné hodnoty (približne 60 %). Brinzolamid sa v červených krvinkách oddeľuje z dôvodu jeho vysokej afinity viazania sa k CA-II a v menšom rozsahu k CA-I. Jeho aktívny N-desetyl-metabolit sa taktiež akumuluje v červených krvinkách, kde sa primárne viaže ku CA-I. Afinita brinzolamidu a metabolitu ku RBC a tkanivu CA má za následok nízke koncentrácie v plazme.

Údaje distribúcie v očných tkanivách u králikov ukázali, že timolol sa môže merať v v komorovom moku až do 48 hodín po podaní AZARGA. Pri ustálenom stave možno timolol stanoviť v ľudskej plazme počas 12 hodín po podaní AZARGA.

Biotransformácia

Metabolické dráhy pre metabolizmus brinzolamide zahŕňajú N-dealkyláciu, O-dealkyláciu a oxidáciu jeho N-propylového bočného reťazca. N-desetyl-brinzolamid je hlavným metabolitom brinzolamidu, ktorý sa tvorí u človeka, a ktorý sa tiež viaže ku CA-I v prítomnosti brinzolamidu a akumuluje sa v červených krvinkách. In vitro štúdie ukázali, že metabolizmus brinzolamidu zahŕňa predovšetkým CYP3A4, ako aj najmenej štyri ďalšie izoenzýmy (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9).

Timolol sa metabolizuje prostredníctvom dvoch dráh. Jedna cesta poskytuje etanolamínový bočný reťazec na tiadiazolovom kruhu a druhá poskytuje etanolový bočný reťazec na morfolínovom dusíku a druhý podobný bočný reťazec s karbonylovou skupinou na dusíku. Metabolizmus timololu je primárne sprostredkovaný cez CYP2D6.

Eliminácia

Brinzolamid sa primárne vylučuje renálnou exkréciou (približne 60 %). Asi 20 % z dávky sa vylučuje v moči ako metabolit. Brinzolamid a N-desetyl-brinzolamid sú hlavnými zložkami, ktoré sa našli v moči spolu so stopovými množstvami (<1 %) N-desmetoxypropyl- a O-desmetyl-metabolitmi.

Timolol a jeho metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Približne 20 % dávky timololu sa vylučuje močom v nezmenenej forme a zvyšok sa vylučuje močom ako metabolity. Polčas rozpadu (t1/2) timololu v plazme predstavuje 4,8 hodiny po podaní AZARGA.

5.3. Preklinické údaje o bezpečnosti

Brinzolamid

Predklinické údaje s brinzolamidom získané na základe toxicity po jednorazovom podávaní, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a topických štúdií podráždenia oka neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie vývojovej toxicity u králikov s perorálnymi dávkami birnzolamidu do 6mg/kg/deň (214-násobok odporúčanej dennej klinickej dávky 28 µg/kg/deň) nepreukázali žiaden vplyv na vývoj plodu, napriek signifikantnej toxicite pre matku. Podobné štúdie u potkanov mali za následok mierne zníženie osifikácie lebky a hrudnej kosti plodov u samíc, ktoré dostávali brinzolamid v dávkach 18 mg/kg/deň (642-násobok odporúčanej dennej klinickej dávky), avšak nie pri 6 mg/kg/deň. Tieto zistenia sa vyskytovali pri dávkach, ktoré spôsobovali metabolickú acidózu so znížením prírastku telesnej hmotnosti u samíc a znížením hmotnosti plodov. S dávkou súvisiace zníženie hmotností plodov bolo pozorované u mláďat samíc, ktorým sa peorálne podával brinzolamid, v rozsahu od mierneho poklesu (okolo 5-6 %) pri 2 mg/kg/deň do takmer 14 % pri 18 mg/kg/deň. Počas laktácie hladina nespôsobujúca nežiaduce účinky u potomstva predstavovala 5 mg/kg/deň.

Timolol

Predklinické údaje s timololom získané na základe toxicity po jednorazovom podávaní, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a topických štúdií podráždenia oka neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie reprodukčnej toxicity s timololom preukázali spomalenú foetálnu osifikáciu u potkanov bez nežiaducich účinkov na postanálny vývoj (pri 50 mg/kg/deň alebo 3 500-násobku dennej klinickej dávky 14 µg/kg/deň) a zvýšenú foetálnu resorpciu u králikov (pri 90 mg/kg/deň alebo 6 400-násobku dennej klinickej dávky).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Benzalkóniumchlorid
Manitol (E421)
Karbopol 974P
Tyloxapol
Kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA)
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková a/alebo
hydroxid sodný (na úpravu pH)
Purifikovaná voda

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

4 týždne po prvom otvorení.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

5 ml oválna fľaša z nepriehľadného polyetylénu s nízkou hustotou s dávkovacou zátkou a bielym polypropylénovým uzáverom so závitom obsahujúca 5 ml suspenzie.

Balenie obsahujúce 1 alebo 3 fľaše.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne oparenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/482/001-002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. november 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. august 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 06/01/2025