Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2021/05676-Z1A
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Benfogamma 50
50 mg, obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 obalená tableta obsahuje 50 mg benfotiamínu.
Pomocné látky so známym účinkom:
Jedna obalená tableta obsahuje 58,26 mg sacharózy, 0,389 mg glukózového sirupu a 0,046 mg hydroxystearoylmakrogol-glycerolu, 0,1 mg sodnej soli karmelózy a 0,04 mg nátriumlaurylsulfátu (takmer nulové množstvo sodíka).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Obalená tableta
Vypuklá okrúhla tableta bielej farby.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Profylaxia a liečba ochorení spôsobených nedostatkom vitamínu B1, ktoré sa nedajú upraviť správnou výživou.
Klinicky významný nedostatok vitamínu B1 sa vyskytuje pri:
- nedostatočnej a jednostrannej výžive (napr. beri-beri), pri dlhodobej parenterálnej výžive, nevhodnej diéte (pôst), pri hemodialýze, malabsorpcii
- chronickom alkoholizme (alkoholická kardiomyopatia, Wernickeova encefalopatia, Korsakovov syndróm) Nedostatok vitamínu B1 môže viesť k vzniku polyneuropatie.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Prevencia nedostatku vitamínu B1: 1 obalená tableta 1 až 2-krát týždenne.
Liečba nedostatku vitamínu B1: 1 obalená tableta 1 až 3-krát denne, v zriedkavých prípadoch aj viac.
Liečba ochorení nervového systému (polyneuropatia), ktoré môžu byť vyvolané nedostatkom vitamínu B1: najprv minimálne prvé tri týždne liečby 2 obalené tablety 4-krát denne, následne pri ďalšej liečbe 1 obalená tableta 1 až 3-krát denne.
Spôsob podávania
Obalené tablety sa prehltnú celé bez rozhryzenia a zapijú sa malým množstvom tekutiny. Dĺžka liečby závisí od úspechu liečby.
Pri liečbe neuropatie sa má liek Benfogamma 50 užívať minimálne 3 týždne. Dĺžka ďalšej liečby závisí od liečebného úspechu.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na tiamín/benfotiamín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo- galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.
Hydroxystearoylmakrogol-glycerol môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.
4.5 Liekové a iné interakcie
Nie sú známe.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Liek sa môže užívať počas tehotenstva a dojčenia, ak laboratórnymi vyšetreniami bol zistený klinicky významný nedostatok vitamínu B1. Liek sa môže užívať krátku dobu, pretože nie sú k dispozícii poznatky s predávkovaním lieku počas tehotenstva a dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Benfogamma 50 nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúce nežiaduce účinky sú zatriedené v súlade s MedDRA terminológiou do systémových orgánových tried s vyjadrením frekvencie výskytu:
Veľmi časté: ≥1/10
Časté: ≥1/100 až <1/10
Menej časté: ≥1/1000 až <1/100
Zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1000
Veľmi zriedkavé: <1/10 000
Neznáme: z dostupných údajov
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavo sa môžu vyskytnúť alergické reakcie (žihľavka, vyrážky).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: V klinických skúšaniach boli zaznamenané ojedinelé prípady gastrointestinálnych porúch ako je nauzea a iné gastrointestinálne ťažkosti. Avšak frekvencia výskytu sa významne nelíšila od skupiny liečenej placebom. Spojitosť medzi týmito účinkami a vitamínom B1 nie je celkom objasnená a môže byť závislá od veľkosti dávky.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9. Predávkovanie
Vzhľadom na veľkú terapeutickú šírku liečiva nie je známe predávkovanie po perorálnom podaní.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vitamíny, vitamín B1 samotnýATC kód: A11DA
Vitamín B1 je esenciálnou látkou. Benfotiamín, v tukoch rozpustný derivát vitamínu B1 (tiamínu), sa v organizme mení na biologicky aktívny tiamíndifosfát (TDP, kokarboxyláza). TDP ovplyvňuje dôležité pochody v metabolizme cukrov. Tiamíndifosfát sa zúčastňuje ako koenzým pri premene kyseliny pyrohroznovej na acetyl-CoA a ako koenzým transketolázy, dôležitého enzýmu pentózového cyklu. Okrem toho sa zúčastňuje pri premene kyseliny 2-oxoketoglutarovej na sukcinyl-CoA v citrátovom cykle.
Následkom úzkeho prepojenia s metabolizmom vznikajú interakcie s ostatnými vitamínmi B-komplexu.
Kokarboxyláza je aj koenzýmom pyruvátdehydrogenázy, ktorá má kľúčovú úlohu v oxidatívnom metabolizme glukózy. Pretože nervové bunky získavajú energiu najmä oxidatívnym odbúravaním glukózy, je dostatočné zásobovanie tiamínom pre správnu funkciu nervov nevyhnutné. Pri zvýšenej hladine glukózy sa zvyšuje utilizácia tiamínu.
Pri zníženej hladine kokarboxylázy v krvi dochádza v krvi a v tkanivách k zvýšeniu hladín odpadových produktov intermediárneho metabolizmu ako je pyruvát, laktát a ketoglutarát, na ktoré veľmi citlivo reaguje svalstvo, myokard a CNS. Benfotiamín zamedzuje hromadeniu týchto metabolitov.
Na stanovenie hladiny vitamínu B1 sa používa metóda sledovania TDP závislej enzýmovej aktivity v erytrocytoch, napr. transketolázy a miery jej aktivácie (koeficient aktivácie transketolázy). Plazmatická hladina transketolázy je v rozsahu je 2 - 4 µg/100 ml.
Na zvieracích experimentálnych modeloch sa preukázal analgetický (antineuralgický) účinok vitamínu B1 (príp. benfotiamínu). Pri liečbe osôb závislých od alkoholu bol zistený pozitívny vplyv na transketolázy ako aktivačných faktorov.
Potvrdil sa účinok vysokých dávok vitamínu B1 pri liečbe Wernickeovej encefalopatie ako dôkaz priameho pôsobenia vitamínu na centrálny nervový systém.
Účinok benfotiamínu na diabetickú polyneuropatiu bol dokázaný vo viacerých dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách. V Ledermanovej štúdii (1989) sa podával zložený liek obsahujúci benfotiamín, vitamín B6 a vitamín B12. Počas troch týždňov liečby nastalo významné zlepšenie neuropatie a vibračnej citlivosti. Počas hodnotenia neuropatie sa pozorovalo výrazné zníženie porúch citlivosti. Až u 47 % pacientov, ktorí užívali liek sa zlepšila citlivosť na bolestivé stimuly, zatiaľ čo u placebovej skupiny sa účinok dosiahol len u 10 % pacientov.
Stracke a Federlin (1996) pozorovali účinok zloženého lieku obsahujúci benfotiamín na diabetickú polyneuropatiu využitím objektívneho merania rýchlosti šírenia nervových vzruchov. Aj dlhodobé, 12 mesiacov trvajúce pozorovania potvrdili tento pozitívny účinok.
Aj v ďalšej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii sa po podaní lieku, ktorý obsahoval len benfotiamín pozorovalo významné zlepšenie ukazovateľov neuropatie (interné firemné údaje, 1993).
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Vitamín B1 sa vyskytuje vo väčšine potravín v biologicky aktívnej forme ako tiamíndifosfát. Pri resorbcii sa musí zvyšok fosfátu odštiepiť v stene čreva pyrofosfatázami. Pri absorpcii sa predpokladá prítomnosť duálneho transportného mechanizmu závislého od veľkosti dávky, a to aktívna absorpcia až do koncentrácie do 2 µmol a pasívna difúzia pri koncentráciách nad 2 µmol.
Denne sa v organizme odbúrava asi 1 mg tiamínu. Nadbytočné množstvo tiamínu sa vylučuje močom.
Po perorálnom podaní lipofilného benfotiamínu (prodrug) nastáva v čreve jeho defosforylácia fosfatázami a vzniká v tukoch rozpustný S-benzoyltiamín (SBT), ktorý sa lepšie vstrebáva ako vo vode rozpustné deriváty tiamínu a prestupuje z cirkulujúcej krvi do buniek. V bunkách nastáva enzýmové odštiepenie benzoylovej skupiny (debenzoylácia) a jeho premena na tiamín, ktorý sa tiamínkinázou mení na aktívny koenzým (kokarboxylázu, tiamíndifosfát). Podaním benfotiamínu sa dosahuje výrazne vyššia intracelulárna koncentrácia tiamínu a aktívnych koenzýmov ako po perorálnom podaní vo vode rozpustných derivátov tiamínu.
Absorpcia benfotiamínu je proporcionálne závislá od dávky, pretože liečivo je rozpustné v tukoch a oproti tiamínu nepodlieha kinetike nasýtenia.
Po podaní benfotiamínu vznikajú biologicky aktívne koenzýmy tiamíndifosfát a tiamíntrifosfát. Za použitia celotelovej autorádiografie s radioaktívne značeným benfotiamínom sa pozorovala jeho vysoká radioaktivita v mozgu, v myokarde a v bránici pokusných zvierat.
Biologická dostupnosť
V tukoch rozpustný benfotiamín sa výrazne líši svojimi kinetickými vlastnosťami od hydrofilných derivátov tiamínu. Benfotiamín predstihuje aj iné lipofilné deriváty tiamínu.
Dokázaná je mnohonásobne vyššia biologická dostupnosť benfotiamínu v porovnaní s tiamínmononitrátom (Bitsch, 1990) a allitiamínom, fursultiamínom a tiamíndisulfidom (Bitsch, 1993). Pokusy na biologickú dostupnosť u 20 športovcov preukázali, že pri telesnej záťaži sa dosiahla vyššia hladina tiamínu v plazme, v hemolyzáte a v červených krvinkách po podaní benfotiamínu ako po podaní hydrofilných derivátov tiamínu (Beuker, 1996). Po podaní rovnakých dávok sa dosiahla 5 násobne vyššia biologická dostupnosť benfotiamínu v porovnaní s tiamínmononitrátom. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) bola 16 násobne vyššia (firemné údaje, 1996).
Ostatné údaje
Výskyt a požiadavky na substitúciu.
Vitamín B1 sa vo svojej biologicky aktívnej forme ako tiamíndifosfát vyskytuje vo veľkej miere v rastlinnej a živočíšnej ríši. Rastliny a niektoré mikroorganizmy sú tiamín autotrofné. Človek patrí medzi heterotrofné organizmy.
Vzhľadom k vysokej utilizácii a obmedzeným možnostiam ukladania je potrebné zabezpečiť denný príjem v dostatočnom množstve. Celkový obsah vitamínu B1 v našom tele je 30 mg, z tohto množstva sa 40 % nachádza vo svaloch.
Minimálne potrebné množstvo vitamínu B1 u človeka je 0,3 mg na 1000 kcal. Pre prevenciu jeho nedostatku sa odporúča denný príjem 1,3 až 1,5 mg u mužov a 1,1 až 1,3 mg u žien. Počas tehotenstva je potrebné zvýšiť uvedené množstvo o 0,3 mg, v období dojčenia o 0,5 mg na deň.
Prejavy nedostatku.
Príznaky úplného deficitu vitamínu B1 (beri-beri) sú periférna neuropatia spojená s poruchami citlivosti, svalová slabosť, centrálne podmienené poruchy koordinácie, ataxia, paréza ako aj psychické, gastrointestinálne a kardiovaskulárne poruchy. Rozlišujeme suchú a mokrú formu avitaminózy B1. Pri mokrej forme sa objavujú rozsiahle edémy. V prípade chronického alkoholizmu sa môže nedostatok vitamínu B1 podieľať na vzniku kardiomyopatie s dilatáciou pravej komory, polyneuropatie, Wernickeho encefalopatie a Korsakowovho syndrómu.
Okrem symptómov na nedostatok vitamínu B1 poukazuje:
- znížená hladina tiamínu v krvi, v plazme, v krvinkách
- znížené vylučovanie tiamínu močom a znížená aktivita transketolázy,
- zvýšenie koeficientu aktivácie transketolázy v erytrocytoch (alfa ETK).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna, subchronická a chronická toxicita
Tiamín má širokú terapeutickú šírku.
Po perorálnom podaní dávky 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne králikom počas 4 týždňov neboli zistené žiadne nežiaduce účinky a histologicky neboli zistené žiadne zmeny tkanív. Perorálna akútna toxicita benfotiamínu u myší je 15 g/kg telesnej hmotnosti, po intravenóznom podaní 2,2 g/kg telesnej hmotnosti a po intraperitoneálnej aplikácii 1,81 g/kg telesnej hmotnosti. Ani pri sledovaní chronickej toxicity neboli zistené patologické zmeny na orgánoch, dokonca ani v prípade vysokých dávok 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Testy na chronickú toxicitu u potkanov nepreukázali patologické zmeny tkanív. Potkany dobre tolerovali dávky medzi 0,08 – 1 mg tiamínu po tri generácie bez nežiaducich účinkov. Uvedené dávky prekračujú 50 – 100 násobne denné odporúčané množstvo.
Mutagénny a tumorogénny potenciál
Teratogenita vitamínu B1 sa sledovala a porovnávala s ďalšími liečivami na neuroblastoch u myší (N1 E- 115). Až do koncentrácie 1x10-3 mol neboli dokázané žiadne teratogénne účinky tiamínhydrochloridu.
Podobné výsledky sa dosiahli s benfotiamínom. Nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by poukazovali na karcinogenitu derivátov vitamínu B1 rozpustných v tukoch.
Reprodukčná toxicita:
Vitamín B1 sa aktívne transportuje do plodu. Koncentrácia vitamínu v plode a u novorodenca je vyššia ako koncentrácia vitamínu u matky. Nie sú skúsenosti s podávaním terapeutických dávok počas tehotenstva a laktácie. Preto sa odporúčaná denná dávka v rozmedzí od 1,4 do 2,3 mg môže prekročiť krátkodobo len pri laboratórne zistenom výraznom nedostatku tiamínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
kukuričný škrob, sacharóza, želatína, mastenec, kyselina stearová, stearát horečnatý, bezvodý koloidný oxid kremičitý, ťažký kaolín, hydroxystearoylmakrogol-glycerol, arabská guma, laurylsulfát sodný, povidón K25, oxid titaničitý (E171), sodná soľ karmelózy, uhličitan vápenatý, glukózový sirup, makrogol 6000, montanglykolový vosk.
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/ALU blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa
Veľkosť balenia: 30, 50, 60, 100 obalených tabliet.
Klinické balenie: 500, 1000 a 5000 obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Flugfeld-Allee 24
71034 Böblingen
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
86/0872/96-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 12. novembra 1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. novembra 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
01/2022
