BESPONSA 1 mg prášok na infúzny koncentrát plc ifc (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

BESPONSA 1 mg prášok na infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 1 mg inotuzumab ozogamicínu.

Po rekonštitúcii (pozri časť 6.6) obsahuje 1 ml roztoku 0,25 mg inotuzumab ozogamicínu.

Inotuzumab ozogamicín je konjugát protilátky a liečiva (ADC, antibody-drug conjugate) zložený z kappa reťazca rekombinantnej humanizovanej monoklonálnej protilátky IgG4 namierenej proti CD22 (vyrobené technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka), ktorý je kovalentne naviazaný na N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát (prášok na koncentrát). Biely až sivobiely lyofilizovaný koláč alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

BESPONSA je indikovaná ako monoterapia dospelým s relapsujúcou alebo refraktérnou akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek. U dospelých pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek pozitívnou na Philadelphia chromozóm (Ph⁺) musela zlyhať liečba aspoň 1 inhibítorom tyrozínkinázy (TKI).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

BESPONSA sa má podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby a v prostredí, kde je ihneď dostupné kompletné vybavenie na resuscitáciu.

Pri zvažovaní použitia BESPONSY na liečbu relapsujúcej alebo refraktérnej ALL z prekurzorov B- buniek je potrebné pred začiatkom liečby získať pomocou validovaného a citlivého testu pozitivitu CD22 > 0 % (pozri časť 5.1).

U pacientov s cirkulujúcimi lymfoblastami sa pred podaním prvej dávky odporúča cytoredukcia kombináciou hydroxymočoviny, steroidov a/alebo vinkristínu na počet periférnych blastov ≤ 10 000/mm³.

Pred podaním dávky sa odporúča premedikácia kortikosteroidmi, antipyretikami a antihistaminikami (pozri časť 4.4).

U pacientov s veľkou nádorovou záťažou sa pred podaním dávky odporúča premedikácia na zníženie hladín kyseliny močovej a hydratácia (pozri časť 4.4).

Pacientov je potrebné sledovať počas infúzie a minimálne 1 hodinu potom ohľadom príznakov reakcií súvisiacich s infúziou (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

BESPONSA sa má podávať v 3 – 4-týždňových cykloch.

U pacientov pokračujúcich transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (HSCT, haematopoietic stem cell transplant) je odporúčané trvanie liečby 2 cykly. Tretí cyklus je možné zvážiť u tých pacientov, ktorí nedosiahnu úplnú remisiu (CR, complete remission) alebo úplnú remisiu s neúplnou obnovou krvného obrazu (CRi, complete remission with incomplete haematological recovery) a negativitou minimálneho reziduálneho ochorenia (MRD, minimal residual disease) po 2 cykloch (pozri časť 4.4). U pacientov nepokračujúcich HSCT sa môže podať maximálne 6 cyklov. Všetci pacienti, ktorí nedosiahnu CR/CRi do 3 cyklov, musia ukončiť liečbu.

Tabuľka 1 uvádza odporúčané režimy dávkovania.

Pri prvom cykle je celková odporúčaná dávka BESPONSY u všetkých pacientov 1,8 mg/m² na cyklus, ktorá sa podáva ako 3 rozdelené dávky v 1. deň (0,8 mg/m²), 8. deň (0,5 mg/m2) a 15. deň (0,5 mg/m²). Cyklus 1 trvá 3 týždne, ale môže sa predĺžiť na 4 týždne, ak pacient dosiahne CR alebo CRi a/alebo aby sa umožnilo zotavenie z toxicity.

U nasledujúcich cyklov je celková odporúčaná dávka BESPONSY 1,5 mg/m² na cyklus, ktorá sa podáva ako 3 rozdelené dávky v 1. deň (0,5 mg/m²), 8. deň (0,5 mg/m2) a 15. deň (0,5 mg/m²) u pacientov, ktorí dosiahnu CR/CRi alebo 1,8 mg/m² na cyklus, ktorá sa podáva ako 3 rozdelené dávky v1. deň (0,8 mg/mm²), 8. deň (0,5 mg/m²) a 15. deň (0,5 mg/m²) u pacientov, ktorí nedosiahnu CR alebo CRi. Nasledujúce cykly trvajú 4 týždne.

Tabuľka 1. Režim dávkovania pre 1. cyklus a nasledujúce cykly v závislosti od odpovede na liečbu

Skratky: ANC = absolútny počet neutrofilov; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu.
^a +/- 2 dni (zachovajte interval minimálne 6 dní medzi dávkami).
^b Pre pacientov, ktorí dosiahnu CR/CRi a/alebo aby sa umožnilo zotavenie z toxicity možno predĺžiť trvanie cyklu až na 28 dní (t. j. 7-dňový interval bez liečby začínajúci v 21. deň ).
^c CR je definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosť leukemických blastov v periférnej krvi, úplné obnovenie počtov buniek v periférnej krvi (krvné doštičky ≥ 100 x 10⁹/l a ANC ≥ 1 x 10⁹/l) a ustúpenie akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia.
^d CRi je definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosť leukemických blastov v periférnej krvi, neúplné obnovenie počtov buniek v periférnej krvi (krvné doštičky < 100 x 10⁹/l a/alebo ANC < 1 x 10⁹/l) a ustúpenie akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia.
^e 7-dňový interval bez liečby začínajúci v 21. deň

Úprava dávkovania

Úprava dávkovania BESPONSY sa môže vyžadovať na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti (pozri časť 4.4). Manažment niektorých nežiaducich reakcií na liek môže vyžadovať prerušenie dávkovania a/alebo zníženie dávky či trvalé ukončenie podávania BESPONSY (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa dávka zníži kvôli toxicite súvisiacej s BESPONSOU, nemá sa znova zvýšiť.

Tabuľka 2 a tabuľka 3 uvádzajú pravidlá na úpravu dávkovania pri hematologických, resp. nehematologických toxicitách. Podávanie BESPONSY v rámci liečebného cyklu (t. j. 8. deň a/alebo 15. deň) sa nemusí prerušiť kvôli neutropénii alebo trombocytopénii, ale odporúča sa prerušenia podávania v rámci cyklu pri nehematologických toxicitách.

Tabuľka 2. Úprava dávkovania pri hematologických toxicitách na začiatku liečebného cyklu (1. deň)

Skratka: ANC = absolútny počet neutrofilov.
^a Počet krvných doštičiek použitý pri dávkovaní musí byť nezávislý od transfúzie krvi.

Tabuľka 3. Úprava dávkovania pri nehematologických toxicitách kedykoľvek počas liečby

Tabuľka 3. Úprava dávkovania pri nehematologických toxicitách kedykoľvek počas liečby

Skratky: ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horný limit normálu; VOD/SOS = venookluzívna choroba/sínusoidný obštrukčný syndróm.
^a Stupeň závažnosti podľa Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich udalostí podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzia 3.0.

Tabuľka 4 zobrazuje návod na úpravu dávkovania v závislosti od trvania prerušení dávkovania kvôli toxicite.

Tabuľka 4. Úprava dávkovania v závislosti od trvania prerušenia podávania kvôli toxicite

Špeciálne populácie

Staršie osoby

Na základe veku nie je potrebná žiadna úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene definovanou hladinou celkového bilirubínu ≤ 1,5 × horný limit normálu (ULN) a hladinami aspartátaminotransferázy (AST)/alanínaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN sa nevyžaduje žiadna úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2). O bezpečnosti u pacientov s hladinou celkového bilirubínu > 1,5 × ULN a AST/ALT > 2,5 × ULN pred podaním sú k dispozícii len obmedzené údaje. Prerušte podávanie, kým sa hladina celkového bilirubínu nevráti na ≤ 1,5 × ULN a AST/ALT na ≤ 2,5 × ULN pred každým podaním, pokiaľ hladina nesúvisí s Gilbertovým syndrómom alebo hemolýzou. Ak sa hladina celkového bilirubínu nevráti na hodnotu ≤ 1,5 × ULN alebo sa AST/ALT nevráti na hodnotu ≤ 2,5 × ULN, natrvalo ukončite liečbu (pozri tabuľku 3 a časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, strednou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CL_cr] 60 – 89 ml/min, 30 – 59 ml/min, resp. 15 – 29 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY sa neštudovali u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY u detí vo veku od 0 do < 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

BESPONSA je určená na intravenózne použitie. Infúzia sa musí podávať počas 1 hodiny. BESPONSA sa nemá podávať ako intravenózny bolus.

BESPONSA sa musí pred podaním rekonštituovať a nariediť. Pre pokyny na rekonštitúciu a riedenie BESPONSY pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Pacienti, u ktorých sa v minulosti potvrdila závažná alebo pretrvávajúca venookluzívna choroba pečene/sínusoidný obštrukčný syndróm (VOD/SOS).
• Pacienti so závažným pretrvávajúcim ochorením pečene (napríklad cirhóza, nodulárna regeneratívna hyperplázia, aktívna hepatitída).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Hepatotoxicita vrátane VOD/SOS

U pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorým sa podávala BESPONSA bola hlásená hepatotoxicita vrátane závažnej, život ohrozujúcej a niekedy smrteľnej hepatálnej VOD/SOS (pozri časť 4.8). BESPONSA v tejto populácii pacientov významne zvýšila riziko VOD/SOS oproti štandardným chemoterapeutickým režimom. Toto riziko bolo najvýraznejšie u pacientov, ktorí podstúpili následnú HSCT.

V nasledujúcich podskupinách bola hlásená frekvencia VOD/SOS po HSCT ≥ 50 %:

• pacienti s prípravnými režimami HSCT s obsahom 2 alkylačných látok,
• pacienti vo veku ≥ 65 rokov, a
• pacienti s hladinou bilirubínu v sére ≥ ULN pred HSCT.

Používaniu prípravných režimov pred HSCT s obsahom 2 alkylačných látok sa má vyhnúť. Prínos/riziko sa má dôkladne zvážiť pred podaním BESPONSY pacientom, u ktorých sa veľmi pravdepodobne nebude dať vyhnúť budúcemu použitiu prípravných režimov HSCT s obsahom 2 alkylačných látok.

U pacientov, ktorí majú pred HSCT hladinu bilirubínu v sére ≥ ULN, HSCT po liečbe BESPONSOU má byť vykonaná len po dôkladnom zvážení prínosu/rizika. Ak budú títo pacienti pokračovať HSCT, prejavy a príznaky VOD/SOS majú byť pozorne sledované (pozri časť 4.2).

Ďalšie faktory na strane pacienta, ktoré sa zdajú byť spojené so zvýšeným rizikom VOD/SOS po HSCT, zahŕňajú predchádzajúcu HSCT, vek ≥ 55 rokov, anamnézu ochorenia pečene a/alebo hepatitídu pred liečbou, neskoršie záchranné línie a vyšší počet liečebných cyklov.

Pred podaním BESPONSY pacientom, ktorí podstúpili predchádzajúcu HSCT, sa vyžaduje dôkladné zváženie liečby. Ani jeden z pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí boli liečení BESPONSOU, v klinických skúšaniach nepodstúpil HSCT v predchádzajúcich 4 mesiacoch.

Pacientov s anamnézou ochorenia pečene je pred liečbou BESPONSOU potrebné dôkladne vyšetriť (napríklad ultrazvukové vyšetrenie, testovanie na prítomnosť vírusu hepatitídy), aby sa vylúčilo závažné prebiehajúce ochorenie pečene (pozri časť 4.3).

Kvôli riziku VOD/SOS je u pacientov pokračujúcich HSCT odporúčané trvanie liečby inotuzumab ozogamicínom 2 cykly; tretí cyklus je možné zvážiť u tých pacientov, ktorí nedosiahli CR alebo CRi a negativitu MRD po 2 cykloch (pozri časť 4.2).

U všetkých pacientov majú byť prejavy a príznaky VOD/SOS dôkladne sledované, hlavne u tých po HSCT. Prejavy môžu zahŕňať zvýšené hladiny celkového bilirubínu, hepatomegáliu (ktorá môže byť bolestivá), rýchly prírastok hmotnosti a ascites. Len sledovanie hladiny celkového bilirubínu nemusí identifikovať všetkých pacientov s rizikom VOD/SOS. U všetkých pacientov pred každou dávkou BESPONSY a po nej hodnoty pečeňových testov vrátane ALT, AST, celkového bilirubínu a alkalickej fosfatázy majú byť sledované. U pacientov, u ktorých boli zistené nezvyčajné hodnoty

pečeňových testov, sa tieto testy a klinické prejavy a príznaky hepatotoxicity majú sledovať častejšie.

U pacientov pokračujúcich HSCT majú byť hodnoty pečeňových testov dôkladne sledované počas prvého mesiaca po HSCT a následne menej často podľa štandardnej klinickej praxe. Zvýšenie hodnôt pečeňových testov môže vyžadovať prerušenie podávania, zníženie dávky alebo trvalé ukončenie liečby BESPONSOU (pozri časť 4.2).

Ak dôjde k VOD/SOS, liečba by mala byť natrvalo ukončená (pozri časť 4.2). Ak dôjde k závažnej VOD/SOS, pacient by mal byť liečený podľa štandardnej klinickej praxe.

Myelosupresia/cytopénie

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín bola hlásená neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia, febrilná neutropénia, lymfopénia a pancytopénia, pričom niektoré stavy boli život ohrozujúce (pozri časť 4.8).

Spomedzi pacientov, ktorým sa podáva inotuzumab ozogamicín boli u niektorých hlásené komplikácie spojené s neutropéniou a trombocytopéniou (vrátane infekcií, resp. krvácavých/hemoragických epizód) (pozri časť 4.8).

Pred každou dávkou BESPONSY má byť úplný krvný obraz sledovaný, prejavy a príznaky infekcie majú byť sledované počas liečby a po HSCT (pozri časť 5.1), krvácania/hemorágie a iných následkov myelosupresie majú byť sledované počas liečby. Podľa potreby majú byť podané profylaktické antiinfektíva a počas liečby a po nej má byť zaradené dozorné testovanie.

Manažment závažnej infekcie, krvácania/hemorágie a iných následkov myelosupresie vrátane závažnej neutropénie alebo trombocytopénie môže vyžadovať prerušenie podávania, zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Reakcie súvisiace s infúziou

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8).

Pred podaním dávky sa odporúča premedikácia kortikosteroidmi, antipyretikami a antihistaminikami (pozri časť 4.2).

Počas infúzie a aspoň 1 hodinu po dokončení infúzie majú byť pacienti dôkladne sledovaní ohľadom možného nástupu reakcií súvisiacich s infúziou vrátane príznakov ako hypotenzia, návaly tepla alebo problémy s dýchaním. Ak dôjde k reakcii súvisiacej s infúziou, infúzia sa má prerušiť a majú sa vykonať príslušné klinické opatrenia. V závislosti od závažnosti reakcie súvisiacej s infúziou sa má zvážiť prerušenie infúzie alebo podávanie steroidov a antihistaminík (pozri časť 4.2).

Pri závažných alebo život ohrozujúcich reakciách na infúziu sa má liečba natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Syndróm nádorového rozpadu (TLS, tumor lysis syndrome)

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín bol hlásený TLS, ktorý môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný (pozri časť 4.8).

U pacientov s veľkou nádorovou záťažou sa pred podaním dávky odporúča premedikácia na zníženie hladín kyseliny močovej a hydratácia (pozri časť 4.2).

Pacienti majú byť ohľadom prejavov a príznakov TLS sledovaní a liečení podľa štandardnej klinickej praxe.

Predĺženie QT intervalu

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín bolo pozorované predĺženie QT intervalu (pozri časti 4.8 a 5.2).

BESPONSA sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou alebo predispozíciou ku predĺženiu QT intervalu, u pacientov ktorí užívajú lieky predlžujúce QT interval (pozri časť 4.5), a u pacientov s nerovnováhou elektrolytov. Pred začiatkom liečby sa musí urobiť EKG a stanoviť hladina elektrolytov a musia sa pravidelne sledovať počas liečby (pozri časti 4.8 a 5.2).

Zvýšené hladiny amylázy a lipázy

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín boli hlásené zvýšené hladiny amylázy a lipázy (pozri časť 4.8).

U pacientov sa má sledovať zvýšenie hladín amylázy a lipázy. Možné hepatobiliárne ochorenie má vyhodnotiť a liečiť podľa bežnej klinickej praxe.

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas alebo následne po liečbe BESPONSOU nebola študovaná. Vakcinácia živými vírusovými očkovacími látkami sa neodporúča aspoň 2 týždne pred začiatkom liečby BESPONSOU, počas liečby a kým nepríde k zotaveniu B lymfocytov po poslednom liečebnom cykle.

Pomocné látky

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 mg inotuzumab ozogamicínu, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek možno ďalej pripraviť na podávanie pomocou roztokov s obsahom sodíka (pozri časti 4.2 a 6.6) a je potrebné to vziať do úvahy vo vzťahu k celkovému množstvu sodíka zo všetkých zdrojov, ktoré sa podajú pacientovi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Na základe in vitro údajov nie je pravdepodobné, že by súčasné podávanie inotuzumab ozogamicínu s inhibítormi alebo induktormi cytochrómu P450 (CYP) alebo uridíndifosfátglukuronozyltransferázových (UGT) liek metabolizujúcich enzýmov menilo expozíciu N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu. Okrem toho nie je pravdepodobné, že by inotuzumab ozogamicín a N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid menili expozíciu substrátov CYP enzýmov, a že by N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid menil expozíciu substrátov enzýmov UGT alebo hlavných transportérov lieku.

U pacientov dostávajúcich inotuzumab ozogamicín bolo pozorované predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.4). Preto je potrebné dôkladne zvážiť súčasné používanie inotuzumab ozogamicínu s liekmi, ktoré predlžujú QT interval alebo indukujú torsades de pointes. V prípade kombinácií týchto liekov sa má QT interval sledovať (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku počas používania BESPONSY sa majú vyhnúť otehotneniu.

Ženy majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby BESPONSOU a aspoň 8 mesiacov

po poslednej dávke. Muži s partnerkami vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby BESPONSOU a aspoň 5 mesiacov po poslednej dávke.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní inotuzumab ozogamicínu u gravidných žien. Na základe predklinických bezpečnostných nálezov môže inotuzumab ozogamicín pri podávaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie embrya a plodu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

BESPONSA sa nesmie používať počas gravidity pokiaľ možný prínos pre matku neprevyšuje možné riziká pre plod. Gravidné ženy alebo pacientky, ktoré otehotneli počas liečby inotuzumab ozogamicínom, či liečení mužskí pacienti, ktorí sú partnermi gravidných žien, musia byť oboznámení s možnými rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prítomnosti inotuzumab ozogamicínu alebo jeho metabolitov v ľudskom mlieku, účinkoch na dojčené dieťa ani účinkoch na tvorbu mlieka. Kvôli možným

nežiaducim reakciám u dojčených detí nesmú ženy počas liečby BESPONSOU a aspoň 2 mesiace po poslednej dávke dojčiť (pozri časť 5.3).

Fertilita

Na základe predklinických nálezov môže byť liečbou inotuzumab ozogamicínom narušená plodnosť u mužov a žien (pozri časť 5.3). O plodnosti u pacientov nie sú žiadne informácie. Muži aj ženy musia pred liečbou vyhľadať poradenstvo ohľadom zachovania plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

BESPONSA môže mať stredne závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti môžu počas liečby BESPONSOU pociťovať únavu (pozri časť 4.8). Preto sa pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie (≥ 20 %) nežiaduce reakcie boli trombocytopénia (51 %), neutropénia (49 %), infekcia (48 %), anémia (36 %), leukopénia (35 %), únava (35 %), krvácanie (33 %), pyrexia (32 %), nevoľnosť (31 %), bolesť hlavy (28 %), febrilná neutropénia (26 %), zvýšená hladina transamináz (26 %), bolesť brucha (23 %), zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy (21 %) a hyperbilirubinémia (21 %).

U pacientov, ktorí dostali BESPONSU boli najčastejšie (≥ 2 %) závažné nežiaduce reakcie infekcia (23 %), febrilná neutropénia (11 %), krvácanie (5 %), bolesť brucha (3 %), pyrexia (3 %), VOD/SOS (2 %) a únava (2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 5 zobrazuje nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí dostávali BESPONSU.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (SOC) a kategórií frekvencie definovaných pomocou nasledujúceho dohovoru: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemôžu byť určené z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí dostávali BESPONSU

Nežiaduce reakcie zahŕňali udalosti z akejkoľvej príčiny, ktoré vznikli počas liečby, počnúc 1. dňom 1. cyklu alebo po ňom, končiac 42 dní od poslednej dávky BESPONSY, avšak pred začiatkom novej protinádorovej liečby (vrátane HSCT).
Preferované termíny sa získali použitím slovníka medicínskej terminológie pre regulačné činnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) verzie 19.1.
Skratky: ALL = akútna lymfoblastová leukémia; VOD/SOS = venookluzívna choroba pečene/sínusoidný obštrukčný syndróm; EKG = elektrokardiogram; GMT = gamaglutamyltransferáza; HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek.
^a Infekcia tiež zahŕňa iné typy infekcie (11 %). Poznámka: pacienti mohli mať > 1 typ infekcie.
^b Pancytopénia zahŕňa nasledujúce hlásené preferované termíny: zlyhanie kostnej drene, febrilná aplázia kostnej drene a pancytopénia.
^c Krvácanie tiež zahŕňa iné typy krvácania (17 %). Poznámka: pacienti mohli mať > 1 typ krvácania.
^d VOD/SOS zahŕňa 1 ďalšieho pacienta s VOD, ktorá sa objavila 56. deň bez zásahu HSCT. VOD/SOS boli hlásené aj u 18 pacientov po nasledujúcej HSCT.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hepatotoxicita vrátane VOD/SOS

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) boli VOD/SOS hlásené u 23 (14 %) pacientov vrátane 5 (3 %) pacientov počas podávania skúšanej liečby alebo počas sledovania bez intervencie v zmysle HSCT. Zo 79 pacientov, ktorí pokračovali následnou HSCT (z ktorých 8 dostalo ďalšiu záchrannú liečbu po liečbe BESPONSOU pred pokračovaním HSCT), boli VOD/SOS hlásené u 18 (23 %) pacientov. Päť z 18 prípadov VOD/SOS, ktoré nastali po HSCT, bolo smrteľných (pozri časť 5.1).

VOD/SOS boli hlásené až do 56 dní po poslednej dávke inotuzumab ozogamicínu bez intervencie v zmysle HSCT. Medián času od HSCT do nástupu VOD/SOS bol 15 dní (rozsah: 3 – 57 dní).

Z 5 pacientov, u ktorých došlo k VOD/SOS počas liečby inotuzumab ozogamicínom, ale bez intervencie v zmysle HSCT, 2 pacienti podstúpili HSCT aj pred liečbou BESPONSOU.

U pacientov, ktorí po liečbe BESPONSOU pokračovali HSCT, boli VOD/SOS hlásené u 5/11 (46 %) pacientov, ktorí podstúpili HSCT pred aj po liečbe BESPONSOU a u 13/68 (19 %) pacientov, ktorí podstúpili HSCT len po liečbe BESPONSOU.

Pokiaľ ide o iné rizikové faktory, boli VOD/SOS hlásené u 6/11 (55 %) pacientov, ktorí dostali prípravný režim pred HSCT obsahujúci 2 alkylačné látky, a u 9/53 (17 %) pacientov, ktorí dostali prípravný režim pred HSCT obsahujúci 1 alkylačnú látku, u 7/17 (41 %) pacientov vo veku ≥ 55 rokov a u 11/62 (18 %) pacientov vo veku < 55 rokov, u 7/12 (58 %) pacientov s hladinou bilirubínu v sére ≥ ULN pred HSCT a u 11/67 (16 %) pacientov s hladinou bilirubínu v sére < ULN pred HSCT.

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) bola hlásená hyperbilirubinémia u 35 (21 %) pacientov a zvýšená hladina transamináz u 43 (26 %) pacientov. Hyperbilirubinémia stupňa ≥ 3 a zvýšené hladiny transamináz boli hlásené u 9 (6 %), resp. 11 (7 %) pacientov. Medián času do nástupu hyperbilirubinémie a zvýšenej hladiny transamináz bol 73 dní, resp. 29 dní.

Klinické opatrenia v prípade hepatotoxicity vrátane VOD/SOS, pozri časť 4.4.

Myelosupresia/cytopénie

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) boli hlásené trombocytopénia a neutropénia u 83 (51 %), resp. 81 (49 %) pacientov. Trombocytopénia a neutropénia stupňa 3 boli hlásené u 23 (14 %), resp. u 33 (20 %) pacientov. Trombocytopénia a neutropénia stupňa 4 boli hlásené u 46 (28 %), resp. u 45 (27 %) pacientov. Febrilná neutropénia, ktorá môže byť život ohrozujúca, bola hlásená u 43 (26 %) pacientov.

Klinické opatrenia v prípade myelosupresie/cytopénií, pozri časť 4.4.

Infekcie

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) boli infekcie vrátane závažných infekcií, z ktorých niektoré boli život ohrozujúce alebo smrteľné, hlásené u 79 (48 %) pacientov. Frekvencie konkrétnych infekcií boli: sepsa a bakteriémia (17 %), infekcia dolných dýchacích ciest (12 %), infekcia horných dýchacích ciest (12 %), mykotická infekcia (9 %), vírusová infekcia (7 %), infekcia gastrointestinálneho traktu (4 %), kožná infekcia (4 %) a bakteriálna infekcia (1 %). Smrteľné infekcie vrátane pneumónie, neutropenickej sepsy, sepsy, septického šoku a pseudomonádovej sepsy boli hlásené u 8 (5 %) pacientov.

Klinické opatrenia v prípade infekcií, pozri časť 4.4.

Krvácanie/hemorágia

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) boli krvácavé/hemoragické príhody, väčšinou miernej závažnosti, hlásené u 54 (33 %) pacientov. Frekvencie konkrétnych krvácavých/hemoragických príhod takéto: epistaxa (15 %), krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu (6 %), krvácanie v dolnej časti gastrointestinálneho traktu (4 %) a krvácanie v centrálnej nervovej sústave (CNS) (1 %).

Krvácavé/hemoragické príhody stupňa 3/4 boli hlásené u 8/164 (5 %) pacientov. Bola hlásená jedna krvácavá/hemoragická príhoda stupňa 5 (vnútrobrušná hemorágia).

Klinické opatrenia v prípade krvácavých/hemoragických príhod, pozri časť 4.4.

Reakcie súvisiace s infúziou

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) boli reakcie súvisiace s infúziou hlásené u 17 (10 %) pacientov. Všetky udalosti mali závažnosť stupňa ≤ 2. Reakcie súvisiace s infúziou všeobecne vznikli počas 1. cyklu a krátko po konci infúzie inotuzumab ozogamicínu a odzneli spontánne alebo pomocou klinických opatrení.

Klinické opatrenia v prípade reakcií súvisiacich s infúziou, pozri časť 4.4.

Syndróm nádorového rozpadu (TLS)

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) bol TLS, ktorý môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný, hlásený u 4/164 (2 %) pacientov. TLS stupňa 3/4 bol hlásený u 3 (2 %) pacientov. TLS vznikol krátko po skončení infúzie inotuzumab ozogamicínu a odznel po klinických opatreniach.

Klinické opatrenia v prípade TLS, pozri časť 4.4.

Predĺženie QT intervalu

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) boli maximálne predĺženia QT intervalu upravené podľa frekvencie srdca pomocou Fridericiovho vzorca (QTcF) ≥ 30 ms a ≥ 60 ms od počiatočnej hodnoty namerané u 30/162 (19 %), resp. 4/162 (3 %) pacientov. Predĺženie QTcF intervalu o > 450 ms bolo pozorované u 26/162 (16 %) pacientov. Žiadni pacienti nemali predĺženie QTcF intervalu o > 500 ms. Predĺženie QT intervalu stupňa 2 bolo hlásené u 2/164 (1 %) pacientov. Neboli hlásené žiadne predĺženia intervalu QT stupňa ≥ 3 ani príhody torsades de pointes.

Pravidelné sledovanie EKG a hladiny elektrolytov, pozri časť 4.4.

Zvýšené hladiny amylázy a lipázy

V pivotnom klinickom skúšaní (N = 164) boli zvýšenia hladín amylázy a lipázy hlásené u 8 (5 %), resp. 15 (9 %) pacientov. Zvýšenia hladín amylázy a lipázy stupňa ≥ 3 boli hlásené u 3 (2 %), resp. 7 (4 %) pacientov.

Pravidelné sledovanie zvýšených hladín amylázy a lipázy, pozri časť 4.4.

Imunogenicita

V klinických skúšaniach inotuzumab ozogamicínu u dospelých pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL malo 7/236 (3 %) pacientov pozitívny test na protilátky proti inotuzumab ozogamicínu (antidrug antibodies; ADA). Žiadni pacienti nemali pozitívny test na neutralizačné ADA. U pacientov s pozitívnym testom na ADA nebol na základe populačnej farmakokinetickej analýzy pozorovaný žiadny účinok na klírens BESPONSY. Počet pacientov pozitívnych na ADA bol príliš nízky, aby bolo možné hodnotiť vplyv ADA na účinnosť a bezpečnosť. V klinickom skúšaní ITCC-059 inotuzumab ozogamicínu u pediatrických pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL (N = 51) bola incidencia ADA proti inotuzumab ozogamicínu 0 %. Pediatrická populácia BESPONSA sa hodnotila u 53 pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 a < 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek v klinickom skúšaní ITCC-059 (pozri časť 5.1). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 30 %) v pediatrickom klinickom skúšaní ITCC-059 boli trombocytopénia (60 %), pyrexia (52 %), anémia (48 %), vracanie (48 %), neutropénia (44 %), infekcia (44 %), hemorágia (40 %), febrilná neutropénia (32 %), nevoľnosť (32 %), bolesť brucha (32 %) v kohorte fázy 1 a pyrexia (46 %), trombocytopénia (43 %), anémia (43 %), vracanie (43 %), neutropénia (36 %), leukopénia (36 %), nevoľnosť (32 %), infekcia (32 %), zvýšená hladina transaminázy (32 %) a hemorágia (32 %) v kohorte fázy 2. V kohorte fázy 1 mali 2/25 (8,0 %) pacienti VOD (ani jeden nedostal transplantát) a v kohorte fázy 2 mali 6/28 (21,4 %) pacienti VOD s podielom VOD po HSCT 5/18 (27,8 % [95 % CI: 9,69 - 53,48]). V kohorte fázy 1 podstúpilo následnú HSCT 8/25 pacientov (32 %) a v kohorte fázy 2 podstúpilo následnú HSCT 18/28 pacientov (64 %). Miera nerelapsovej mortality po HSCT bola 2/8 (25 %) v kohorte fázy 1 a 5/18 (28 %) v kohorte fázy 2.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL boli maximálne jednorazové a viacnásobné dávky inotuzumab ozogamicínu 0,8 mg/m², resp. 1,8 mg/m² na cyklus, podané ako 3 rozdelené dávky v 1. deň (0,8 mg/m²), 8. deň (0,5 mg/m²) a 15. deň (0,5 mg/m²) (pozri časť 4.2). Predávkovania môžu viesť k nežiaducim reakciám, ktoré sú rovnaké ako reakcie pozorované pri odporúčanej liečebnej dávke (pozri časť 4.8).

V prípade predávkovania sa musí infúzia dočasne prerušiť a pacientov je potrebné sledovať ohľadom pečeňovej a hematologickej toxicity (pozri časť 4.2). Keď všetky toxicity odznejú, je potrebné zvážiť opätovné začatie podávania BESPONSY v správnej liečebnej dávke.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory CD22 (diferenciačný antigén 22), ATC kód: L01FB01.

Mechanizmus účinku

Inotuzumab ozogamicín je ADC zložený z monoklonálnej protilátky cielenej proti CD22, ktorá je kovalentne viazaná na N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid. Inotuzumab je humanizovaná protilátka imunoglobulínu triedy G podtypu 4 (IgG4), ktorá špecificky rozpoznáva ľudský antigén CD22. Malá molekula, N-acetyl-gama-kalicheamicín, je cytotoxický produkt.

N-acetyl-gama-kalicheamicín je kovalentne viazaný na protilátku pomocou linkera štiepiteľného kyselinou. Predklinické údaje ukazujú, že protinádorová aktivita BESPONSY je spôsobená väzbou ADC na nádorové bunky exprimujúce CD22 s následnou internalizáciou komplexu ADC-CD22 a uvoľnením N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu vo vnútri bunky hydrolytickým štiepením linkera. Aktivácia N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu indukuje zlomy v dvojvláknovej DNA a následne indukciu zastavenia bunkového cyklu a apoptotickú bunkovú smrť.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pacienti s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí predtým mali podané 1 alebo 2 liečebné režimy na liečbu ALL – Klinické skúšanie 1

Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou CD22-pozitívnou ALL sa hodnotili v otvorenom medzinárodnom multicentrickom klinickom skúšaní fázy 3 (Klinické skúšanie 1), v ktorom boli pacienti randomizovaní tak, že dostávali BESPONSU (N = 164 [164 bolo liečených]) alebo chemoterapiu podľa voľby skúšajúceho lekára (N=162 [143 bolo liečených]), konkrétne fludarabín plus cytarabín plus faktor stimulujúci kolónie granulocytov (FLAG) (N = 102 [93 bolo liečených]), mitoxantrón/cytarabín (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 bolo liečených]) alebo vysokú dávku cytarabínu (HIDAC) (N = 22 [17 bolo liečených]).

Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s Philadelphia chromozómom negatívnym (Ph^-) alebo pozitívnym (Ph⁺) relapsujúcou alebo refraktérnou CD22-pozitívnou ALL z prekurzorov B-buniek.

Expresia CD22 bola hodnotená prietokovou cytometriou z aspirátov kostnej drene. U pacientov s nedostatočnou vzorkou z aspirátu kostnej drene sa hodnotila vzorka periférnej krvi. Alternatívne sa u pacientov s nevhodným aspirátom kostnej drene a nedostatkom cirkulujúcich blastov expresia CD22 hodnotila imunohistochemickými metódami.

V klinickom skúšaní bola citlivosť niektorých lokálne použitých testov nižšia ako citlivosť testu použitého v centrálnom laboratóriu. Preto sa majú používať iba validované testy s preukázanou vysokou citlivosťou.

Všetci pacienti museli mať ≥ 5 % blastov v kostnej dreni a predtým podstúpiť 1 alebo 2 indukčné chemoterapeutické režimy na liečbu ALL. Pacienti s Ph⁺ ALL z prekurzorov B-buniek museli predtým zlyhať na liečbe aspoň jedným druho- alebo treťogeneračným TKI a štandardnou chemoterapiou. Tabuľka 1 (pozri časť 4.2) zobrazuje režimy dávkovania použité na liečbu pacientov.

Primárne ukazovatele boli CR/CRi, hodnotené zaslepeným spôsobom nezávislou posudkovou komisiou (EAC), a celkové prežívanie (OS). Sekundárne ukazovatele zahŕňali negativitu MRD, trvanie remisie (DoR), frekvenciu HSCT a prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Primárna analýza CR/CRi a negativity MRD sa vykonala u počiatočných 218 randomizovaných pacientov a analýza OS, PFS, DoR a frekvencie HSCT sa vykonala u všetkých 326 randomizovaných pacientov.

Spomedzi všetkých 326 randomizovaných pacientov (ITT populácia) absolvovalo 215 (66 %) pacientov 1 predchádzajúci liečebný režim a 108 (33 %) pacientov 2 predchádzajúce liečebné režimy v liečbe ALL. Medián veku bol 47 rokov (rozsah: 18 – 79 rokov), u 206 (63 %) pacientov trvala prvá remisia < 12 mesiacov a 55 (17 %) pacientov podstúpilo HSCT predtým, ako dostali BESPONSU alebo chemoterapiu podľa výberu skúšajúceho lekára. Vstupné demografické parametre a charakteristiky ochorenia boli v 2 liečebných skupinách približne vyvážené. Celkovo malo 276 (85 %) pacientov Ph- ALL. Zo 49 (15 %) pacientov s Ph⁺ ALL nedostali 4 pacienti predchádzajúci TKI, 28 pacientov dostalo 1 predchádzajúci TKI a 17 pacientov dostalo 2 predchádzajúce TKI.

Dasatinib bol najčastejšie podávaným TKI (42 pacientov), po ňom nasledoval imatinib (24 pacientov). Východiskové charakteristiky u 218 iniciálne randomizovaných pacientov boli podobné.

Z 326 pacientov (ITT populácia) boli u 253 pacientov vzorky hodnotiteľné na CD22 lokálnym aj centrálnym laboratórnym testovaním. Na začiatku liečby malo 231/253 (91,3%) pacientov na základe centrálneho testovania a 130/253 (51,4 %) pacientov na základe lokálneho testovania ≥ 70 % CD22- pozitívnych leukemických blastov.

Tabuľka 6 zobrazuje výsledky účinnosti z tohto klinického skúšania.

Tabuľka 6.Klinické skúšanie 1: Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí podstúpili 1 alebo 2 liečebné režimy v liečbe ALL

Skratky: ALL = akútna lymfoblastová leukémia; ANC = absolútny počet neutrofilov; Ara-C = cytarabín; CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu; DoR = trvanie remisie; EAC = komisia pre posúdenie ukazovateľov; FLAG = fludarabín + cytarabín + faktor stimulujúci kolónie granulocytov; HIDAC = vysoká dávka cytarabínu; HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek; ITT = snaha liečiť; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; MXN = mitoxantrón; N/n = počet pacientov; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie.
^a CR, podľa EAC, bola definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosťou leukemických blastov v periférnej krvi, s úplným obnovením periférneho krvného obrazu (krvné doštičky ≥ 100 × 10⁹/l a ANC ≥ 1 × 10⁹/l) a vyliečením akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia.
^b CRi, podľa EAC, bola definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni a neprítomnosťou leukemických blastov v periférnej krvi, s čiastočným obnovením krvného obrazu (krvné doštičky < 100 × 10⁹/l a/alebo ANC < 1 × 10⁹/l) a vyliečením akéhokoľvek extramedulárneho ochorenia.
^c Negativita MRD bola definovaná prietokovou cytometriou ako leukemické bunky pozostávajúce z < 1 × 10- 4 (< 0,01 %) jadrových buniek kostnej drene.
^d Frekvencia bola definovaná ako počet pacientov, ktorí dosiahli negativitu MRD vydelenú celkovým počtom pacientov, ktorí dosiahli CR/CRi podľa EAC.
^e PFS bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do najskoršieho dátumu nasledujúcich udalostí: úmrtie, progresia ochorenia (vrátanie objektívnej progresie, relapsu z CR/CRi, ukončenia liečby kvôli celkovému zhoršeniu zdravotného stavu) a začiatok novej indukčnej liečby alebo poliečebnej HSCT bez dosiahnutia CR/CRi.
^f V štandardnej definícii PFS, definovanej ako čas od dátumu randomizácie do najskoršieho dátumu nasledujúcich udalostí: úmrtie, progresia ochorenia (vrátane objektívnej progresie a relapsu z CR/CRi), bolo HR 0,568 (2-stranná p-hodnota = 0,0002) a medián PFS bol 5,6 mesiacov pri BESPONSE a 3,7 mesiacov pri chemoterapií podľa výberu skúšajúceho lekára.
^g Trvanie remisie bolo definované ako čas od prvej odpovede CRa alebo CRib podľa hodnotenia skúšajúceho lekára do dátumu udalosti PFS alebo dátumu cenzúry, ak nebola zdokumentovaná žiadna udalosť PFS. Analýza bola založená na populácii ITT, pričom bolo pacientom bez remisie pripísané trvanie nula a bolo považované za udalosť.

Z 218 počiatočne randomizovaných pacientov 64/88 (73 %) a 21/88 (24 %) odpovedajúcich pacientov podľa EAC dosiahlo CR/CRi v 1., resp. 2. cykle v ramene s BESPONSOU. Žiadni ďalší pacienti nedosiahli CR/CRi po 3. cykle v ramene BESPONSY.

Výsledky CR/CRi a negativity MRD u 218 počiatočne randomizovaných pacientov boli v súlade s výsledkami pozorovanými u všetkých 326 randomizovaných pacientov.

U všetkých 326 randomizovaných pacientov bola pravdepodobnosť prežívania po 24 mesiacoch 22,8 % v ramene BESPONSY a 10 % v ramene chemoterapie podľa výberu skúšajúceho lekára.

Následnú HSCT malo celkovo 79/164 (48,2 %) pacientov v ramene s BESPONSOU a 36/162 (22,2 %) pacientov v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára, vrátane 70 pacientov v ramene s BESPONSOU a 18 pacientov v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára, ktorí priamo pokračovali HSCT. U pacientov, ktorí priamo pokračovali HSCT, bol medián obdobia medzi poslednou dávkou inotuzumab ozogamicínu a HSCT 4,8 týždňov (rozsah: 1 - 19 týždňov).

Zlepšenie OS v ramene s BESPONSOU oproti ramenu s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára bolo pozorované u pacientov, ktorí podstúpili HSCT. Hoci došlo k vyššej frekvencii skorých úmrtí po HSCT (v 100. deň) v ramene s BESPONSOU, boli prítomné dôkazy prínosu BESPONSY pre neskoré prežívanie. U pacientov, ktorí podstúpili následnú HSCT, bol medián OS 11,9 mesiacov (95 % CI: 9,2; 20,6) v ramene s BESPONSOU v porovnaní s 19,8 mesiacov (95 % CI: 14,6; 26,7) v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. V 24. mesiaci bola pravdepodobnosť prežívania v ramene s BESPONSOU 38,0 % (95 % CI: 27,4; 48,5) oproti 35,5 % (95 % CI: 20,1; 51,3) v ramene s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. Navyše, v ramene s BESPONSOU bola v 24. mesiaci pravdepodobnosť prežívania u pacientov, ktorí podstúpili následnú HSCT 38,0 % (95 % CI: 27,4; 48,5) v porovnaní s 8,0 % (95 % CI: 3,3; 15,3) u pacientov, ktorí nepodstúpili následnú HSCT.

BESPONSA zlepšila OS v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára pri všetkých stratifikačných faktoroch vrátane trvania prvej remisie ≥ 12 mesiacov,1 záchrannej liečby a veku pri randomizácii < 55 rokov. Taktiež bola pozorovaná tendencia k lepšiemu OS pri liečbe BESPONSOU u pacientov s inými prognostickými faktormi (na základe výskumných analýz) Ph^-, bez predchádzajúcej HSCT, ≥ 90 % CD22-pozitívnych leukemických blastov na počiatku, žiadne periférne blasty na počiatku a počiatočná hladina hemoglobínu ≥ 10 g/dl). Pacienti s prestavbami génu leukémie zmiešaných línií (MLL) vrátane t (4;11), ktorí majú pred liečbou vo všeobecnosti nižšiu expresiu CD22, mali po liečbe BESPONSOU alebo chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára horšie výsledky OS.

U výsledkov hlásených pacientmi boli v prospech BESPONSY väčšina skóre funkčnosti a skóre príznakov, v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. Výsledky hlásené pacientmi, hodnotené pomocou základného dotazníka kvality života Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTC QLQ-C30), boli významne lepšie v ramene s BESPONSOU podľa odhadovaného priemerného skóre po počiatku (BESPONSA, resp. chemoterapia podľa výberu skúšajúceho lekára) pri plnení role (64,7 oproti 53,4; zlepšenie nízkeho stupňa), fyzickej funkčnosti (75,0 oproti 68,1; zlepšenie nízkeho stupňa), sociálnom fungovaní (68,1 oproti 59,8; zlepšenie stredného stupňa) a strate chuti do jedla (17,6 oproti 26,3; zlepšenie nízkeho stupňa) v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho lekára. U odhadovaných priemerných skóre po počiatku bola prítomná tendenciav prospech BESPONSYzlepšenie nízkeho stupňa, (BESPONSA, resp. výber skúšajúceho lekára) v celkovom zdravotnom stave/kvalite života (QoL) (62,1 oproti 57,8), kognitívnej funkčnosti (85,3 oproti 82,5), dýchavičnosti (14,7 oproti 19,4), hnačke (5,9 oproti 8,9), únave (35,0 oproti 39,4). U odhadovaných priemerných skóre po počiatku z dotazníka EuroQoL 5 Dimension (EQ- 5D) bola prítomná tendencia v prospech BESPONSY (BESPONSA, resp. chemoterapia podľa výberu skúšajúceho lekára) v indexe EQ-5D (0,80 oproti 0,76; minimálny dôležitý rozdiel pri nádore = 0,06).

Pacienti s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL, ktorí predtým mali 2 alebo viac liečebných režimov v liečbe ALL – Klinické skúšanie 2

Bezpečnosť a účinnosť BESPONSY sa hodnotili v jednoramennom otvorenom multicentrickom klinickom skúšaní vo fáze 1/2 (Klinické skúšanie 2). Vhodní pacienti mali ≥ 18 rokov a relapsujúcu alebo refraktérnu ALL z prekurzorov B-buniek.

Z 93 vyšetrených pacientov bol 72 pacientom priradený skúšaný liek a boli liečení BESPONSOU. Medián veku bol 45 rokov (rozsah 20 – 79); 76,4% bola podávaná ≥ 2 záchranná liečba; 31,9 % podstúpilo predchádzajúcu HSCT a 22,2 % bolo Ph⁺. Najčastejšie dôvody pre prerušenie liečby boli: progresia/relaps ochorenia (30 [41,7 %)], rezistencia ochorenia (4 [5,6 %]); HSCT (18 [25,0 %]) a nežiaduce udalosti (13 [18,1 %]).

V časti fázy 1 klinického skúšania dostalo 37 pacientov BESPONSU v celkovej dávke 1,2 mg/m² (n = 3), 1,6 mg/m² (n = 12) alebo 1,8 mg/m² (n = 22). Odporúčaná dávka BESPONSY bola stanovená na 1,8 mg/m2/cyklus podaná v dávke 0,8 mg/m² v 1. deň a 0,5 mg/m² v 8. deň a 15. deň pri 28-dňovom cykle s redukciou dávky po dosiahnutí CR/CRi.

V časti fázy 2 klinického skúšania mali mať pacienti predtým najmenej 2 liečebné režimy v liečbe ALL a u pacientov s Ph⁺ ALL z B-buniek musela zlyhať liečba aspoň 1 TKI. Z 9 pacientov s Ph⁺ ALL z B-buniek dostával predtým 1 pacient 1 TKI a 1 pacient nedostával predtým žiaden TKI.

Tabuľka 7 zobrazuje výsledky účinnosti z tohto klinického skúšania.

Tabuľka 7. Klinické skúšanie 2: Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek, ktorí podstúpili 2 alebo viaceré liečebné režimy v liečbe ALL

Skratky: ALL = akútna lymfoblastová leukémia; ANC = absolútny počet neutrofilov; CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná remisia; CRi = úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu; DoR = trvanie remisie; HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; N/n = počet pacientov; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie.
^{a , b, c, d, e, f} Definícia, pozri Tabuľku 6 (s výnimkou toho, že CR/CRi nebola hodnotená EAC v klinickom skúšaní 2)

V časti fázy 2 klinického skúšania podstúpilo 8/35 (22, 9 %) pacientov následnú HSCT.

Pediatrická populácia

Klinické skúšanie ITCC-059 sa uskutočnilo v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (pozri časť 4.2 pre informácie o pediatrickom používaní). Klinické skúšanie ITCC-059 bolo multicentrické, nezaslepené klinické skúšanie fázy 1/2 s jedným ramenom, ktoré sa uskutočnilo u 53 pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 a < 18 rokov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov CD22-pozitívnych B-buniek, aby sa stanovila odporúčaná dávka pre fázu 2 (fázu 1) a podrobnejšie vyhodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť vybranej dávky BESPONSY ako monoterapie (fáza 2). Klinické skúšanie hodnotilo aj farmakokinetiku a farmakodynamiku BESPONSY ako monoterapie (pozri časť 5.2).

V kohorte fázy 1 (N = 25) sa skúmali dve dávky (počiatočná dávka 1,4 mg/m 2 na cyklus a počiatočná dávka 1,8 mg/m 2 na cyklus). V kohorte fázy 2 (N = 28) boli pacienti liečení počiatočnou dávkou 1,8 mg/m 2 na cyklus (1. deň 0,8 mg/m 2 , 8. deň a 15. deň 0,5 mg/m 2 ), po ktorej u pacientov v remisii nasledovalo zníženie dávky na 1,5 mg/m 2 na cyklus. V oboch kohortách pacienti dostali medián 2 cyklov liečby (rozsah: 1 až 4 cykly). V kohorte fázy 1 bol medián veku 11 rokov (rozsah: 1 až 16 rokov) a 52 % pacientov malo druhú alebo ďalšiu relapsujúcu ALL z prekurzorov B-buniek. V kohorte fázy 2 bol medián veku 7,5 roku (rozsah: 1 až 17 rokov) a 57 % pacientov malo druhú alebo ďalšiu relapsujúcu ALL z prekurzorov B-buniek.

Účinnosť sa hodnotila na základe objektívnej miery odpovede (Objective Response Rate, ORR) definovanej ako podiel pacientov s CR + CRp + CRi. V kohorte fázy 1 malo 20/25 (80 %) pacientov 19 CR, ORR bola 80 % (95 % CI: 59,3 - 93,2) a medián trvania odpovede (Duration of Response, DoR) bol 8,0 mesiaca (95 % CI: 3,9 - 13,9). V kohorte fázy 2 malo 18/28 (64 %) pacientov CR, ORR bola 79 % (95 % CI: 59,0 - 91,7) a DoR bol 7,6 mesiaca (95 % CI: 3,3 - NE (not evaluable)). Následnú HSCT podstúpilo 8/25 pacientov (32 %) v kohorte fázy 1 a 18/28 pacientov (64 %) v kohorte fázy 2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL liečených inotuzumab ozogamicínom v odporúčanej počiatočnej dávke 1,8 mg/m²/cyklus (pozri časť 4.2), bola ustálená expozícia dosiahnutá do 4. cyklu. Priemerná (SD) maximálna koncentrácia (C_max) inotuzumab ozogamicínu v sére bola 308 ng/ml (362). Priemerná (SD) simulovaná celková plocha pod krivkou koncentrácia-čas (AUC) na cyklus bola v ustálenom stave 100 μg•h/ml (32,9).

Distribúcia

In vitro sa približne 97 % N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu naviaže na proteíny ľudskej plazmy . In vitro je N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid substrátom P-glykoproteínu (P-gp). U ľudí bol celkový distribučný objem inotuzumab ozogamicínu približne 12 l.

Biotransformácia

In vitro bol N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid primárne metabolizovaný neenzymatickou redukciou. U ľudí boli hladiny N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazidu v sére typicky pod limitom kvantifikácie (50 pg/ml), ale u niektorých pacientov sa sporadicky vyskytli merateľné hladiny nekonjugovaného kalicheamicínu do 276 pg/ml.

Eliminácia

Farmakokinetika inotuzumab ozogamicínu bola dobre charakterizovaná pomocou 2- kompartmentového modelu s lineárnymi a časovo závislými komponentmi klírensu. U 234 pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL bol klírens inotuzumab ozogamicínu v ustálenom stave 0,0333 l/h a polčas terminálnej eliminácie (t½) na konci 4. cyklu bol približne 12,3 dňa. Po podaní viacerých dávok sa medzi 1. a 4. cyklom pozorovala 5,3-násobná akumulácia inotuzumab ozogamicínu.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 765 pacientov sa zistilo, že plocha telesného povrchu významne ovplyvňuje dispozíciu inotuzumab ozogamicínu. Dávka inotuzumab ozogamicínu sa podáva na základe plochy telesného povrchu (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika u špecifických skupín osôb alebo pacientov

Vek, rasa a pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy vek, rasa ani pohlavie významne neovplyvňujú dispozíciu inotuzumab ozogamicínu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili žiadne formálne farmakokinetické štúdie s inotuzumab ozogamicínom.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 765 pacientov bol klírens inotuzumab ozogamicínu u pacientov s poruchou funkcie pečene definovanej pracovnou skupinou Národného onkologického ústavu zaoberajúcou sa orgánovými dysfunkciami (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) ako kategória B1 (celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN; n = 133) alebo B2 (celkový bilirubín > 1,0 – 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST; n = 17) podobný ako u pacientov s normálnou funkciou pečene (celkový bilirubín/AST ≤ ULN; n = 611) (pozri časť 4.2). U 3 pacientov s poruchou funkcie pečene kategórie C podľa NCI ODWG (celkový bilirubín > 1,5 – 3 × ULN a akákoľvek hladina AST) a 1 pacienta s poruchou funkcie pečene kategórie D podľa NCI ODWG (celkový bilirubín > 3 × ULN a akákoľvek hladina AST) sa nejavilo, že by bol klírens inotuzumab ozogamicínu znížený.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili žiadne formálne farmakokinetické štúdie s inotuzumab ozogamicínom.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 765 pacientov bol klírens inotuzumab ozogamicínu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CL_cr 60 – 89 ml/min; n = 237), so strednou poruchou funkcie obličiek (CL_cr 30 – 59 ml/min; n = 122) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (CL_cr 15 – 29 ml/min; n = 4) podobný ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CL_cr ≥ 90 ml/min; n = 402) (pozri časť 4.2). Inotuzumab ozogamicín nebol študovaný u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Pri dávke odporúčanej pre dospelých bol medián expozície u pediatrických pacientov s ALL (vo veku ≥ 1 a < 18 rokov) o 25 % vyšší ako medián expozície u dospelých. Klinická relevancia zvýšenej expozície nie je známa.

Elektrofyziológia srdca

Populačné farmakokinetické/farmakodynamické posúdenie naznačilo koreláciu medzi narastajúcimi sérovými koncentráciami inotuzumab ozogamicínu a predĺžením QTc intervalov u pacientov s ALL a non-Hodgkinovým lymfómom (NHL). Medián (horná hranica 95 % CI) zmeny QTcF pri supraterapeutickej koncentrácii C_max bol 3,87 ms (7,54 ms).

V randomizovanom klinickom skúšaní u pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou ALL (Klinické skúšanie 1) boli maximálne predĺženia QTcF intervalu o ≥ 30 ms a ≥ 60 ms od počiatočnej hodnoty namerané u 30/162 (19 %), resp. 4/162 (3 %) pacientov v ramene inotuzumab ozogamicínu v porovnaní s 18/124 (15 %), resp. 3/124 (2 %) pacientov v ramene chemoterapie podľa výberu skúšajúceho lekára. Predĺženia QTcF intervalu o > 450 ms a > 500 ms boli pozorované u 26/162 (16 %), resp. žiadneho pacienta v ramene inotuzumab ozogamicínu oproti 12/124 (10 %), resp. 1/124 (1 %) pacientov v ramene chemoterapie podľa výberu skúšajúceho lekára (pozri časť 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní

U zvierat zahŕňali primárne cieľové orgány pečeň, kostnú dreň a lymfatické orgány s pridruženými hematologickými zmenami, obličky a nervový systém. Ostatné pozorované zmeny zahŕňali účinky na samčie a samičie reprodukčné orgány (pozri nižšie) a preneoplastické a neoplastické lézie v pečeni (pozri nižšie). Väčšina účinkov bola reverzibilná až čiastočne reverzibilná okrem účinkov na pečeň a nervový systém. Relevantnosť ireverzibilných nálezov u zvierat pre ľudí je nejasná.

Genotoxicita

Inotuzumab ozogamicín bol in vivo v kostnej dreni u samcov myší klastogénny. Je to v súlade so známou indukciou DNA zlomov kalicheamicínom. N-acetyl-gama-kalicheamicíndimetylhydrazid (cytotoxická látka uvoľňovaná z inotuzumab ozogamicínu) bol mutagénny v teste bakteriálnych reverzných mutácií (Ames) in vitro.

Karcinogénny potenciál

Formálne štúdie karcinogenicity s inotuzumab ozogamicínom sa neuskutočnili. V štúdiách toxicity sa u potkanov vyvinula hyperplázia oválnych buniek, zmena hepatocelulárnych ložísk a hepatocelulárne adenómy v pečeni pri približne 0,3-násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC. U 1 opice sa zistilo ložisko hepatocelulárnych zmien pri približne 3,1-násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC na konci 26-týždňového obdobia dávkovania. Relevancia týchto nálezov u zvierat pre ľudí je nejasná.

Reprodukčná toxicita

Podávanie inotuzumab ozogamicínu samiciam potkanov v dávke toxickej pre matku (približne 2,3- násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC) pred párením a počas prvého týždňa brezivosti viedlo k toxicite pre embryo a plod vrátane zvýšených resorpcií a zníženia počtu životaschopných embryí. Dávka toxická pre matku (približne 2,3-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC) tiež viedla k retardácii rastu plodu vrátane zníženej hmotnosti plodu a oneskorenej osifikácie kostí. Mierna retardácia rastu plodu u potkanov sa vyskytla aj pri dávkach približne 0,4-násobných ako je klinická expozícia u ľudí na základe AUC (pozri časť 4.6).

Na základe predklinických nálezov sa u inotuzumab ozogamicínu predpokladá, že môže potenciálne poškodiť reprodukčné funkcie a plodnosť u mužov a žien (pozri časť 4.6). V štúdiách toxicity opakovanej dávky u potkanov a opíc reprodukčné nálezy u samíc zahŕňali atrofiu vaječníkov, maternice, vagíny a mliečnej žľazy. Hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) u účinkov na samičie reprodukčné orgány u potkanov a opíc bola približne 2,2-, resp. 3,1-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC. V štúdiách toxicity opakovanej dávky u potkanov reprodukčné nálezy u samcov zahŕňali degeneráciu semenníkov spojenú s hypospermiou a atrofiou prostaty a semenných vačkov. Pre účinky na samčie reprodukčné orgány nebola stanovená NOAEL. Tieto boli pozorované pri približne 0,3-násobku klinického vystavenia u ľudí na základe AUC.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza
Polysorbát 80
Chlorid sodný
Trometamín

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

5 rokov.

Rekonštituovaný roztok

BESPONSA neobsahuje žiadne bakteriostatické konzervačné látky. Rekonštituovaný roztok sa musí použiť okamžite. Ak sa rekonštituovaný roztok nemôže použiť okamžite, môže sa až 4 hodiny uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C). Chráňte pred svetlom a neuchovávajte v mrazničke.

Zriedený roztok

Zriedený roztok sa musí použiť okamžite alebo sa môže uchovávať pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) či v chladničke (2 °C – 8 °C). Maximálny čas od rekonštitúcie do ukončenia podania musí byť ≤ 8 hodín, pričom čas medzi rekonštitúciou a riedením musí byť ≤ 4 hodiny. Chráňte pred svetlom a neuchovávajte v mrazničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. 

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z jantárového skla typu I s chlórbutylovou gumovou zátkou, zapečatením po okrajoch a ľahko otvárateľným viečkom obsahujúca 1 mg prášku.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na rekonštitúciu, riedenie a podávanie

Pri procesoch rekonštitúcie a riedenia použite vhodnú aseptickú techniku. Inotuzumab ozogamicín (ktorý má pri 20 °C hustotu 1,02 g/ml) je citlivý na svetlo a musí sa počas rekonštitúcie, riedenia a podávania chrániť pred ultrafialovým svetlom.

Maximálny čas od rekonštitúcie do ukončenia podania musí byť ≤ 8 hodín, pričom čas medzi rekonštitúciou a riedením musí byť ≤ 4 hodiny.

Rekonštitúcia

• Vypočítajte dávku (mg) a počet potrebných injekčných liekoviek BESPONSY.
• Každú injekčnú liekovku s obsahom 1 mg rekonštituujte so 4 ml vody na injekciu, aby ste získali roztok BESPONSY s koncentráciou 0,25 mg/ml na jednorazové použitie.
• Injekčnú liekovku jemne otáčajte, aby sa uľahčilo rozpúšťanie. Nepretrepávajte.
• Skontrolujte, či rekonštituovaný roztok neobsahuje častice a či nezmenil farbu. Rekonštituovaný roztok musí byť priehľadný až mierne zakalený, bezfarebný a hlavne nesmie obsahovať žiadne viditeľné cudzorodé častice. Ak pozorujete častice alebo zmenu farby, nepoužívajte.
• BESPONSA neobsahuje žiadne bakteriostatické konzervačné látky. Rekonštituovaný roztok sa musí použiť okamžite. Ak sa rekonštituovaný roztok nemôže použiť okamžite, môže sa až 4 hodiny uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C). Chráňte pred svetlom a neuchovávajte v mrazničke.

Riedenie

• Vypočítajte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku potrebný na dosiahnutie príslušnej dávky na základe plochy telesného povrchu pacienta. Toto množstvo natiahnite z injekčnej liekovky pomocou injekčnej striekačky. Chráňte pred svetlom. Akýkoľvek nepoužitý rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke zlikvidujte.
• Rekonštituovaný roztok pridajte do infúzneho vaku spolu s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) do celkového nominálneho objemu 50 ml. Výsledná koncentrácia musí byť medzi 0,01 a 0,1 mg/ml. Chráňte pred svetlom. Odporúča sa infúzny vak vyrobený z polyvinylchloridu (PVC) (di(2-etylhexyl)ftalátu [DEHP] alebo bez obsahu-DEHP-), polyolefínu (polypropylén a/alebo polyetylén) alebo etylénvinylacetátu (EVA).
• Jemne prevráťte infúzny vak, aby ste premiešali zriedený roztok. Nepretrepávajte.
• Zriedený roztok sa musí použiť okamžite alebo sa môže uchovávať pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) či v chladničke (2 °C – 8 °C). Maximálny čas od rekonštitúcie do ukončenia podania musí byť ≤ 8 hodín, pričom čas medzi rekonštitúciou a riedením musí byť ≤ 4 hodiny. Chráňte pred svetlom a neuchovávajte v mrazničke.

Podávanie

• Ak je zriedený roztok uchovávaný v chladničke (2 °C – 8 °C), musíte ho nechať približne 1 hodinu pred podávaním temperovať na izbovú teplotu (20 °C – 25 °C).
• Filtrácia zriedeného roztoku sa nevyžaduje. Ak však zriedený roztok filtrujete, odporúčajú sa filtre na báze polyétersulfónu (PES), polyvinylidénfluoridu (PVDF) alebo hydrofilného polysulfónu (HPS). Nepoužívajte filtre vyrobené z nylonu alebo zmesných esterov celulózy (MCE).
• Počas infúzie chráňte intravenózny vak pred svetlom krytom neprepúšťajúcim ultrafialové svetlo (t.j. jantárovým, tmavohnedým alebo zeleným vakom alebo hliníkovou fóliou). Infúzna súprava nemusí byť chránená pred svetlom.
• Zriedený roztok podávajte infúziou počas 1 hodiny rýchlosťou 50 ml/h pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C). Chráňte pred svetlom. Odporúčajú sa infúzne sety vyrobené z PVC (s DEHP alebo bez obsahu DEHP), polyolefínu (polypropylén a/alebo polyetylén) či polybutadiénu.

BESPONSA sa nesmie miešať ani podávať ako infúzia s inými liekmi.

Tabuľka 8 zobrazuje časy a podmienky uchovávania pre rekonštitúciu, riedenie a podávanie BESPONSY.

Tabuľka 8. Časy a podmienky uchovávania pre rekonštituovaný a zriedený roztok BESPONSY

^a ≤ 4 hodiny medzi rekonštitúciou a riedením.

Likvidácia

BESPONSA je určená len na jednorazové použite.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/17/1200/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. júna 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. februára 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 14/02/2024