Caprodez 150 mg tbl flm (blis.PVC/PVDC/Al) 1x90 ks

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2019/06361-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Caprodez

150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg bikalutamidu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 188 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s deliacou ryhou s nominálnym priemerom 10,5 mm. Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Caprodez je indikovaný buď ako monoterapia, alebo ako prídavná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty s vysokým rizikom progresie ochorenia (pozri časť 5.1).

Caprodez je tiež indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým nemetastatickým karcinómom prostaty, u ktorých sa chirurgická kastrácia alebo iná chirurgická intervencia nepovažujú za vhodné alebo akceptovateľné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí muži vrátane starších pacientov: 150 mg (jedna tableta) jedenkrát denne užitá perorálne.

Liečba Caprodezom má trvať nepretržite minimálne 2 roky alebo do progresie ochorenia.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania.

U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene môže dôjsť ku kumulácii liečiva (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Caprodez nie je indikovaný deťom a dospievajúcim (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť vodou.

4.3 Kontraindikácie

Caprodez je kontraindikovaný u žien a detí (pozri časť 4.6).

Caprodez nesmú užívať pacienti s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu alebo cisapridu s liečivom bikalutamid je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba sa má začať pod priamym dohľadom odborníka.

Bikalutamid je v rozsiahlej miere metabolizovaný v pečeni. Údaje naznačujú, že u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť eliminácia bikalutamidu pomalšia, čo môže viesť k zvýšenej kumulácii bikalutamidu. Preto sa má Caprodez u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene podávať s opatrnosťou.

Kvôli možným zmenám pečene sa má zvážiť pravidelná kontrola funkcie pečene. Predpokladaný výskyt väčšiny týchto zmien sa objaví v priebehu prvých 6 mesiacov od začiatku liečby bikalutamidom.

Zriedkavo sa v súvislosti s bikalutamidom pozorovali ťažké zmeny pečene a zlyhávanie pečene a boli hlásené aj smrteľné prípady (pozri časť 4.8). Ak dôjde k závažným zmenám, liečba Caprodezom sa má ukončiť.

U pacientov, ktorí majú objektívnu progresiu ochorenia spolu so zvýšenou hladinou špecifického prostatického antigénu PSA, sa má zvážiť ukončenie liečby Caprodezom.

Preukázalo sa, že bikalutamid inhibuje cytochróm P450 (CYP3A4), preto je pri súbežnom podávaní s liekmi metabolizovanými predovšetkým CYP3A4 potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.5).

V zriedkavých prípadoch boli hlásené fotosenzitívne reakcie u pacientov užívajúcich bikalutamid. Pacienti majú byť poučení, aby sa vyhli priamemu vystaveniu nadmernému slnečnému žiareniu alebo ultrafialovému žiareniu, keď užívajú Caprodez a môžu zvážiť použitie opaľovacích krémov. V prípadoch, keď je fotosenzitívna reakcia pretrvávajúcejšia a/alebo závažnejšia, má sa začať vhodná symptomatická liečba.

Liečba androgénnou depriváciou môže predĺžiť QT interval.

U pacientov, ktorí majú rizikové faktory pre vznik predĺženia QT intervalu v anamnéze a u pacientov užívajúcich súbežne lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval (pozri časť 4.5), majú lekári pred začiatkom liečby Caprodezom vyhodnotiť pomer prínosu a rizika, vrátane možného vzniku torsade de pointes.

Antiandrogénna terapia môže spôsobiť morfologické zmeny spermií. Aj keď sa účinok bikalutamidu na morfológiu spermií nehodnotil a u pacientov, ktorí dostávali bikalutamid, neboli hlásené žiadne takéto zmeny, pacienti a/alebo ich partneri majú počas liečby Caprodezom a počas 130 dní po liečbe používať adekvátnu antikoncepciu.

U pacientov liečených súbežne s bikalutamidom bolo hlásené zosilnenie účinkov kumarínových antikoagulancií, čo môže viesť k zvýšeniu protrombínového času (PT) a medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Niektoré prípady boli spojené s rizikom krvácania. Odporúča sa starostlivé sledovanie PT/INR a má sa zvážiť úprava dávky antikoagulancií (pozri časti 4.5 a 4.8).

Informácie o pomocných látkach

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie preukázali, že (R)-bikalutamid je inhibítor CYP3A4 so slabšími inhibičnými účinkami na aktivitu CYP2C9, 2C19 a 2D6. Hoci klinické štúdie s antipyrínom ako markerom aktivity cytochrómu P450 (CYP) nepreukázali žiadny dôkaz o liekovej interakcii s bikalutamidom, priemerná hodnota expozície (AUC – plocha pod časovou krivkou koncentrácie) midazolamu sa zvýšila až o 80 % po súbežnom podávaní s bikalutamidom počas 28 dní. Pre lieky s úzkym terapeutickým indexom by mohlo byť takéto zvýšenie významné. Preto je súbežné používanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu kontraindikované (pozri časť 4.3) a pri súbežnom podávaní Caprodezu s látkami, ako je cyklosporín a blokátory vápnikových kanálov, je potrebná opatrnosť. Zníženie dávky je nutné, pokiaľ sa preukáže zosilnený alebo nežiaduci účinok týchto liečiv. Pri cyklosporíne sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie a klinický stav, a to na začiatku liečby Caprodezom alebo po jej ukončení.

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Caprodezu s inými liekmi, ktoré môžu inhibovať oxidáciu lieku, napr. s cimetidínom a ketokonazolom. Teoreticky by to mohlo mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie bikalutamidu, čo by mohlo viesť k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov.

In vitro štúdie preukázali, že bikalutamid môže vytesňovať kumarínové antikoagulancium, warfarín, z jeho proteínových väzbových miest. Pri súbežnom podávaní s bikalutamidom boli hlásené prípady zvýšeného účinku warfarínu a iných kumarínových antikoagulancií. Preto ak sa Caprodez začína podávať pacientom, ktorí súčasne užívajú kumarínové antikoagulanciá, odporúča sa dôsledne sledovať PT/INR a zvážiť úpravu dávky antikoagulancia (pozri časti 4.4 a 4.8).

Vzhľadom na to, že liečba androgénnou depriváciou môže predĺžiť QT interval, súbežné užívanie Caprodezu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsade de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, sa má starostlivo zhodnotiť (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať tehotným ženám.

Dojčenie

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať dojčiacim matkám.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovalo reverzibilné poškodenie plodnosti u samcov (pozri časť 5.3). U človeka by sa malo predpokladať obdobie subfertility alebo infertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je pravdepodobné, že Caprodez ovplyvňuje schopnosť pacientov viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Treba však mať na zreteli, že niekedy sa môže vyskytnúť ospalosť. Všetci takto ovplyvnení pacienti majú byť opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú definované nežiaduce účinky nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

^a Zmeny pečene sú zriedkavo závažné a boli často prechodné, pri pokračovaní v liečbe alebo po jej skončení ustúpili alebo sa zmiernili.
^b U väčšiny pacientov užívajúcich 150 mg bikalutamidu v monoterapii sa vyskytovala gynekomastia a/alebo bolesť prsníka. V štúdiách sa tieto príznaky považovali za závažné u 5 % pacientov. Gynekomastia nemusí po ukončení liečby spontánne ustúpiť, najmä po dlhodobej liečbe.
^c Vzhľadom na konvencie kódovania v EPC štúdiách, nežiaduca udalosť „suchá koža“ bola kódovaná na základe COSTART terminológie ako „vyrážka“. Preto nie je možné určiť osobitné deskriptory frekvencie pre dávku 150 mg bikalutamidu, aj keď rovnaká frekvencia bola predpokladaná pre dávku 50 mg.
^d Uvedená ako nežiaduca reakcia na liek získaná z prehľadov údajov po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola získaná z výskytu hlásených nežiaducich udalostí zlyhávania pečene u pacientov liečených 150 mg bikalutamidu v otvorenom ramene EPC štúdií.
^e Uvedená ako nežiaduca reakcia na liek získaná z prehľadov údajov po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola získaná z výskytu hlásených nežiaducich udalostí intersticiálnej pneumónie v randomizovanej perióde liečby 150 mg v EPC štúdiách.

Zvýšený PT/INR: Po uvedení na trh boli hlásené prípady interakcií kumarínových antikoagulancií s bikalutamidom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U ľudí nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s predávkovaním. Špecifické antidotum neexistuje, liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť prospešná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny a nevylučuje sa močom v nezmenenej forme. Indikovaná je všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého monitorovania vitálnych funkcií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, antiandrogény, ATC kód: L02BB03

Mechanizmus účinku

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén bez ďalšej endokrinnej aktivity. Viaže sa na androgénový receptor bez aktivácie génovej expresie, a tým inhibuje androgénnu stimuláciu. Výsledkom tejto inhibície je regresia tumoru prostaty. U niektorých pacientov sa prerušenie liečby bikalutamidom môže klinicky prejaviť “syndrómom z vysadenia antiandrogénu”.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť bikalutamidu 150 mg sa sledovala u ľudí s lokalizovaným (T1-T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3-T4, žiadne N, M0; T1-T2, N+, M0) karcinómom prostaty bez metastáz v kombinovanej analýze troch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií u 8 113 pacientov, kde sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna liečba alebo ako prídavná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (najmä radiácia s použitím externého žiarenia). V mediáne sledovania 9,7 rokov sa u 36,6 % pacientov užívajúcich bikalutamid a u 38,17 % pacientov užívajúcich placebo prejavila objektívna progresia ochorenia.

Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia sa pozorovalo vo väčšine skupín pacientov, avšak najvýraznejšie bolo u pacientov s najväčším rizikom progresie ochorenia. Lekári sa preto môžu rozhodnúť, že optimálnou liečebnou stratégiou liečby u skupiny pacientov s nízkym rizikom progresie ochorenia, najmä pri prídavnej liečbe po radikálnej prostatektómii, je odložiť hormonálnu liečbu dovtedy, kým  sa neobjavia príznaky progresie ochorenia.

Nepozoroval sa žiadny celkový rozdiel v prežívaní pri sledovaní s mediánom sledovania 9,7 roka s mortalitou 31,4 % (HR = 1,01; 95 % IS – interval spoľahlivosti 0,94 až 1,09). Niektoré tendencie však boli zjavné vo výskumných analýzach podskupín.

V nasledovných tabuľkách sú zhrnuté údaje o prežívaní bez progresie ochorenia a údaje o celkovom prežívaní na základe odhadu podľa Kaplana-Meiera u pacientov s lokálne pokročilým ochorením:

Tabuľka 2: Podiel pacientov s lokálne pokročilým ochorením s progresiou ochorenia podľa liečebných podskupín

Tabuľka 3: Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa liečebných podskupín

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid sa nepozoroval signifikantný rozdiel v prežívaní bez progresie ochorenia. U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich bikalutamid ako prídavnú liečbu po rádioterapii (HR=0,98; 95 % IS 0,80 až 1,20) alebo radikálnej prostatektómii (HR=1,03; 95 % IS 0,85 až 1,25) nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v celkovom prežívaní. U pacientov s lokalizovaným ochorením, ktorí boli pod prísnym dohľadom lekára, bola tendencia k nižšej miere prežívania v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (HR=1,15; 95 % IS 1,00 až 1,32). Pomer prínosu a rizika liečby bikalutamidom sa preto u tejto skupiny pacientov s lokalizovaným ochorením nepovažuje za výhodný.

V samostatnom programe sa účinnosť kombinovaného bikalutamidu 150 mg na liečbu pacientov s lokálne pokročilým nemetastatickým karcinómom prostaty, u ktorých bola indikovaná okamžitá kastrácia, preukázala kombinovanou analýzou 2 štúdií so 480 predtým neliečenými pacientmi s karcinómom prostaty bez metastáz (M0). Pri 56 % úmrtnosti a mediáne sledovania 6,3 roka sa nezistil významný rozdiel medzi bikalutamidom a kastráciou v prežívaní (HR = 1,05 [IS 0,81 až 1,36]); rovnocennosť týchto dvoch liečebných stratégií sa však nedala štatisticky uzavrieť.

V kombinovanej analýze 2 štúdií s 805 predtým neliečenými pacientmi s metastatickým ochorením (M1) a mortalitou 43 % sa dokázalo, že bikalutamid v dávke 150 mg je menej účinný ako kastrácia, čo sa týka doby prežívania (HR = 1,30 [IS 1,04 až 1,65]), s číselným rozdielom v odhadovanom čase do smrti 42 dní (6 týždňov) v priebehu priemerného obdobia prežívania 2 roky.

Bikalutamid je racemát, ktorého antiandrogénny účinok sa vyskytuje takmer výlučne vo forme (R)- enantioméru.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov sa nevykonali žiadne štúdie (pozri časti 4.3 a 4.6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Neexistuje žiaden dôkaz o akomkoľvek klinicky významnom vplyve jedla na biologickú dostupnosť.

Distribúcia

Bikalutamid sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny: (racemát 96 %, (R)-enantiomér > 99 %) a v značnej miere sa metabolizuje (oxidáciou a glukuronidáciou); jeho metabolity sa vylučujú obličkami a žlčou v približne rovnakých pomeroch.

Biotransformácia

(S)-enantiomér sa rýchlo vylučuje v porovnaní s (R)-enantiomérom, ktorý má plazmatický eliminačný polčas asi 1 týždeň.

Pri dennom podávaní bikalutamidu 150 mg sa (R)-enantiomér hromadí približne 10-násobne v plazme v dôsledku svojho dlhého polčasu.

Počas denného podávania bikalutamidu 150 mg sa pozorujú ustálené plazmatické koncentrácie (R) - enantioméru približne 22 mikrogramov/ml. V rovnovážnom stave predstavuje prevažne aktívny (R) - enantiomér 99 % všetkých cirkulujúcich enantiomérov.

Eliminácia

V klinickej štúdii bola priemerná koncentrácia R-bikalutamidu v sperme mužov dostávajúcich bikalutamid 150 mg 4,9 mikrogramov/ml. Množstvo bikalutamidu, ktoré sa potenciálne môže dostať do tela partnerky počas pohlavného styku je malé a rovná sa približne 0,3 mikrogramu/kg. Toto množstvo je nižšie ako je množstvo potrebné na vyvolanie zmien u potomstva laboratórnych zvierat.

Osobitné skupiny

Farmakokinetika (R)-enantioméru nie je ovplyvnená vekom, poruchou funkcie obličiek ani miernou až stredne závažnou  poruchou  funkcie pečene.  Existujú dôkazy o pomalšej  eliminácii (R)-enantioméru z plazmy u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid je silný antiandrogén a induktor oxidázy so zmiešanou funkciou u zvierat. Zmeny cieľových orgánov, vrátane indukcie tumoru (Leydigove bunky, štítna žľaza, pečeň), u zvierat jednoznačne súvisia s touto aktivitou. Indukcia enzýmov sa u človeka nepozorovala. U všetkých skúmaných druhov sa pozorovala atrofia semenotvorných kanálikov a predpokladá sa, že sa jedná o skupinový účinok antiandrogénov. Úplný zvrat atrofie semenníkov sa vyskytol 4 mesiace po ukončení dávkovania v 6-mesačnej štúdii na potkanoch (pri dávkach približne 0,6-násobku terapeutických koncentrácií u ľudí pri odporúčanej dávke 150 mg). V 12-mesačnej štúdii na potkanoch (pri dávkach približne 0,9-násobku ľudskej koncentrácie pri odporúčanej dávke pre človeka 150 mg) sa nepozorovalo žiadne zotavenie po 24 týždňoch po ukončení dávkovania. Po 12 mesiacoch opakovaného dávkovania psom (pri dávkach približne 3-násobku terapeutických koncentrácií u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) bol výskyt testikulárnej atrofie u psov a kontrolných psov rovnaký po 6-mesačnom období zotavenia. V štúdii fertility (pri dávkach približne 0,6-násobku terapeutických koncentrácií u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) mali samce potkanov zvýšený čas do úspešného párenia ihneď po 11 týždňoch dávkovania; zvrat bol pozorovaný po 7 týždňoch po podaní dávky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy

povidón K-25

karboxymetylškrob A, sodná soľ

stearát horečnatý

Filmový obal tablety

hypromelóza (5cP)

oxid titaničitý (E171)

propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/PVDC/ALU blistre v škatuľke.

Balenie obsahuje 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 alebo 280 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ARDEZ Pharma, spol. s r.o.

V Borovičkách 278

252 26 Kosoř

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0189/21-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2021