CARLEVO 25 mg/100 mg tbl (fľ.HDPE) 1x100 ks

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2023/04490-Z1A

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CARLEVO 25 mg/100 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje monohydrát karbidopy zodpovedajúci 25 mg karbidopy a 100 mg levodopy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biela alebo takmer biela, okrúhla tableta s priemerom 10 mm, s deliacou ryhou a označením „LC 100“ na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Liek CARLEVO je indikovaný na liečbu Parkinsonovej choroby u dospelých.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Optimálna dávka lieku CARLEVO sa má stanoviť individuálne dôkladnou titráciou. Pomer karbidopy a levodopy v tabletách CARLEVO je 1:4.

Všeobecné informácie. Dávka sa má titrovať podľa individuálnej potreby pacienta. To môže vyžadovať úpravu individuálnej dávky a frekvencie podávania.

Štúdie ukazujú, že karbidopa inhibuje funkciu periférnej dopadekarboxylázy pri denných dávkach približne 70–100 mg. U pacientov, ktorí dostávajú menšie dávky karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť, že pociťujú nevoľnosť a vracanie.

Počas podávania tabliet CARLEVO je možné pokračovať v podávaní bežných antiparkinsoník, iných ako samotná levodopa, aj keď ich dávkovanie môže byť potrebné upraviť.

Obvyklá začiatočná dávka. Odporúčaná úvodná dávka je jedna tableta CARLEVO 25 mg/100 mg trikrát denne. Denná dávka karbidopy je v tom prípade 75 mg. Dávkovanie sa môže zvýšiť pridaním jednej tablety do režimu každý deň alebo každý druhý deň podľa potreby, až kým celková denná dávka nebude ekvivalentná ôsmim tabletám CARLEVO 25 mg/100 mg.

Terapeutická odpoveď bola pozorovaná počas jedného dňa, príležitostne už po jednej dávke. Úplná účinnosť dávky sa zvyčajne dosiahne do siedmich dní v porovnaní s týždňami alebo mesiacmi, keď sa levodopa užíva samostatne.

Udržiavacia terapia. Liečba má byť upravená individuálne a podľa požadovanej terapeutickej odpovede. Na optimálnu inhibíciu periférnej dekarboxylácie levodopy je potrebná dávka karbidopy najmenej 70–100 mg/deň.

Ak je to potrebné, dávkovanie tabliet CARLEVO sa môže zvýšiť o jednu tabletu každý deň alebo každý druhý deň na maximálne osem tabliet denne. Skúsenosti s celkovou dennou dávkou vyššou ako 200 mg karbidopy sú obmedzené.

Prerušenie liečby: Ak sa liečba tabletami CARLEVO musí dočasne prerušiť, napr. pred anestéziou, zvyčajná denná dávka sa má obnoviť hneď, ako je možné perorálne podávanie lieku.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola stanovená, a preto sa CARLEVO neodporúča deťom mladším ako 18 rokov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Podávanie neselektívnych inhibítorov monoaminooxidázy (IMAO) v kombinácii s užívaním tabliet CARLEVO je kontraindikované. Používanie IMAO sa musí ukončiť najmenej dva týždne pred začatím liečby liekom CARLEVO. CARLEVO sa môže podávať súbežne so selektívnymi inhibítormi MAO-B (napr. selegilínium-chlorid) v dávkach odporúčaných výrobcami týchto liekov (pozri časť 4.5 Iné lieky).

Stavy, pri ktorých sú adrenergiká kontraindikované sú napr. feochromocytóm, hypertyreóza, Cushingov syndróm, ťažké kardiovaskulárne ochorenia.

CARLEVO sa nesmie podávať pacientom s glaukómom s úzkym uhlom.

Keďže levodopa môže aktivovať malígny melanóm, CARLEVO sa nesmie podávať pacientom s podozrivými nediagnostikovanými kožnými léziami alebo s melanómom v anamnéze.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

CARLEVO sa neodporúča na liečbu extrapyramídových reakcií vyvolaných liekmi. Rovnako ako levodopa, aj CARLEVO môže spôsobiť nutkavé pohyby a psychické poruchy.

Predpokladá sa, že tieto účinky sú spôsobené zvýšenými koncentráciami dopamínu v mozgu a pokračovanie liečby tabletami CARLEVO môže spôsobiť opätovný výskyt symptómov. V takýchto prípadoch môže byť potrebné zníženie dávky. Všetci pacienti majú byť starostlivo sledovaní kvôli prejavom mentálnych zmien, včasnej depresie a súvisiacich samovražedných sklonov. Pri liečbe pacientov s psychózou v anamnéze alebo so súčasnou psychózou je potrebná opatrnosť.

Pri súbežnom užívaní psychofarmák a tabliet CARLEVO je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je potrebná pri používaní lieku CARLEVO u pacientov so závažným kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, renálnym, hepatálnym alebo endokrinologickým ochorením, alebo s peptickým vredom v anamnéze (kvôli riziku krvácania do hornej časti gastrointestinálneho traktu) alebo u pacientov s kŕčmi.

Tak ako pri levodope, pri podávaní tabliet CARLEVO pacientom s anamnézou nedávneho infarktu myokardu, ktorí majú predsieňové, ventrikulárne alebo nodálne arytmie, je potrebná opatrnosť. V takýchto prípadoch sa má srdcová funkcia na začiatku liečby a počas úpravy dávky monitorovať obzvlášť starostlivo.

CARLEVO sa má používať s opatrnosťou u pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom za predpokladu, že vnútroočný tlak je dobre kontrolovaný a starostlivo sa monitorujú všetky zmeny počas liečby.

Syndróm podobný neuroleptickému syndrómu, zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšené hladiny kreatínkinázy v sére, bol pozorovaný v súvislosti s náhlym vysadením antiparkinsonickej liečby. Preto sa má stav pacienta starostlivo sledovať, ak sa dávka lieku CARLEVO náhle zníži alebo sa liečba preruší, najmä ak pacient užíva neuroleptiká.

Somnolencia a epizódy spánku počas dňa: V súvislosti s užívaním levodopy bola pozorovaná somnolencia a epizódy spánku (pozri časť 4.8). Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené prípady náhleho spánku počas dňa, v niektorých prípadoch bez vedomia alebo predchádzajúcich symptómov. Pacienti majú byť o tom informovaní a poučení, aby boli opatrní pri vedení motorového vozidla alebo obsluhe strojov počas liečby levodopou. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, sa majú vyhýbať vedeniu motorových vozidiel a obsluhe strojov.

Tak ako pri levodope, počas dlhodobej liečby sa odporúča pravidelné sledovanie pečeňových, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií (pozri časť 4.8).

Ak je potrebná celková anestézia, liečba tabletami CARLEVO môže pokračovať tak dlho, kým je povolené perorálne požívanie tekutín a liekov. Ak sa liečba preruší, v podávaní normálnej dennej dávky sa môže pokračovať, len čo je pacient schopný užívať lieky ústami.

Melanóm: Epidemiologické štúdie ukázali, že riziko vzniku melanómu je vyššie (2- až približne 6- násobné) u pacientov s Parkinsonovou chorobou ako u bežnej populácie. Neskúmalo sa, či je zvýšené riziko spôsobené Parkinsonovou chorobou alebo inými faktormi, ako sú lieky používané na liečbu Parkinsonovej choroby.

Z dôvodov uvedených vyššie sa pacientovi a zdravotníckemu personálu odporúča, aby často a pravidelne sledovali pokožku pacienta pre akékoľvek prejavy melanómu, keď pacient používa CARLEVO na akúkoľvek indikáciu. V ideálnej situácii má pokožku pacienta občas preskúmať odborník (napríklad dermatológ).

Syndróm dopamínovej dysregulácie (Dopamine dysregulation syndrome, DDS) je návyková porucha diagnostikovaná u niektorých pacientov liečených kombináciou karbidopy a levodopy a vedie k nadmernému užívaniu lieku. Pred začatím liečby musia byť pacienti a ich opatrovatelia upozornení na riziko DDS (pozri tiež časť 4.8).

Poruchy kontroly impulzov: Stav pacienta sa má pravidelne monitorovať, aby sa zistili akékoľvek poruchy kontroly impulzov (pozri časť 4.8). Pacienti a ich opatrovatelia majú byť informovaní o tom, že u pacientov užívajúcich agonisty dopamínu alebo iný dopaminergný liek obsahujúci levodopu, ako je aj CARLEVO, sa môžu vyskytnúť symptómy správania spojené s poruchami kontroly impulzov (ako je patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé míňanie alebo nakupovanie, záchvatové prejedanie sa a nutkavé jedenie). Ak sa takéto príznaky objavia, odporúča sa prehodnotenie liečby.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka na dávku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Pri používaní tabliet CARLEVO v kombinácii s nasledujúcimi liekmi je potrebná opatrnosť:

Antidepresíva

Inhibítory monoaminooxidázy sú kontraindikované u pacientov liečených liekom CARLEVO (pozri časť 4.3). V niektorých zriedkavých prípadoch sa súčasne používanie lieku CARLEVO a tricyklických antidepresív spájalo s nežiaducimi účinkami, ako je hypertenzia a poruchy pohybu.

Antihypertenzíva

Symptomatická posturálna hypotenzia sa vyskytla, keď bol liek CARLEVO pridaný do liečebného režimu u pacientov užívajúcich antihypertenzíva. Preto môže byť potrebné upraviť dávkovanie antihypertenzív, keď sa začína liečba tabletami CARLEVO.

Lieky s obsahom železa

Štúdie preukázali, že biologická dostupnosť karbidopy a/alebo levodopy sa znížila, keď sa užívali s liekmi obsahujúcimi síran železnatý alebo glukonát železnatý.

Preto má byť podávanie karbidopy/levodopy a prípravkov železa oddelené čo najdlhším časovým intervalom.

Anticholinergiká

Anticholinergiká môžu pôsobiť synergicky s levodopou na zníženie tremoru. Kombinované užívanie však môže zhoršiť abnormálne mimovoľné pohyby. Anticholinergiká môžu znižovať účinky levodopy oneskorením jej absorpcie. Môže byť potrebná úprava dávky lieku CARLEVO.

Inhibítory COMT (tolkapon, entakapon)

Súčasne užívanie inhibítorov COMT (katechol-O-metyltransferázy) a CARLEVO môže zvýšiť biologickú dostupnosť levodopy. Možno bude potrebné upraviť dávku tabliet CARLEVO.

Iné lieky

Antagonisty D2 dopamínového receptora

Antagonisty D2 dopamínového receptora (napr. fenotiazíny, butyrofenóny a risperidón) a izoniazid môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Okrem toho sa zistilo, že fenytoín a papaverín zvrátia priaznivé účinky levodopy pri liečbe Parkinsonovej choroby. Pacientov, ktorí dostávajú tieto lieky súbežne s liečbou liekom CARLEVO, je potrebné starostlivo sledovať kvôli akejkoľvek strate terapeutickej odpovede.

CARLEVO sa môže podávať pacientom s Parkinsonovou chorobou, ktorí užívajú vitamínové prípravky, ktoré obsahujú pyridoxínium-chlorid (vitamín B6).

Amantadín má synergický účinok s levodopou a môže zvýšiť nežiaduce účinky súvisiace s levodopou. Môže byť potrebná úprava dávky lieku CARLEVO.

Sympatomimetiká môžu zvýšiť kardiovaskulárne nežiaduce udalosti súvisiace s levodopou.

Súbežné užívanie liekov (ako je rezerpín a tetrabenazín), ktoré spôsobujú nedostatok dopamínu a iných monoamínov, sa s liekom CARLEVO neodporúča.

Závažná ortostatická hypotenzia

Závažná ortostatická hypotenzia bola spojená so súbežným užívaním selegilínu a lieku karbidopa- levodopa (pozri časť 4.3), nevyskytuje sa pri použití samotného prípravku karbidopa-levodopa (pozri časť 4.8).

Keďže levodopa konkuruje určitým aminokyselinám, strava bohatá na bielkoviny môže znížiť jej absorpciu.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Účinky lieku CARLEVO na graviditu u ľudí nie sú známe, ale levodopa aj karbidopa, ako aj kombinácie levodopy spôsobili u králikov viscerálne a skeletálne malformácie (pozri časť 5.3). Podávanie CARLEVO ženám, ktoré môžu otehotnieť, si preto vyžaduje zváženie možných prínosov lieku a rizík počas tehotenstva.

Dojčenie

Nie je známe, či sa karbidopa vylučuje do ľudského mlieka. V štúdii, v ktorej dojčiaca matka s Parkinsonovou chorobou dostávala liečbu levodopou, bolo hlásené, že sa levodopa vylučuje do ľudského mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučuje do materského mlieka a sú možné závažné nežiaduce účinky na dieťa, je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu liekom CARLEVO, pričom treba vziať do úvahy prínos liečby pre ženu.

Fertilita

V predklinických štúdiách neboli zistené nežiaduce účinky na fertilitu pri podávaní karbidopy samostatne alebo súbežne s levodopou. Pozri tiež časť 5.3.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CARLEVO môže spôsobiť nežiaduce účinky, ako sú závraty a somnolencia, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

Pacienti liečení liekom CARLEVO, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít (napr. obsluha strojov), pri ktorých by znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).

4.8. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa často vyskytujú u pacientov liečených liekom CARLEVO, sú spôsobené neurofarmakologickými účinkami dopamínu na CNS. Zvyčajne sa dajú zmierniť znížením dávky.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú poruchy pohybu, ako sú poruchy svalového tonusu pripomínajúce choreu a iné nutkavé pohyby a nevoľnosť. Svalové zášklby a blefarospazmus sa môžu považovať za skoré príznaky na zváženie zníženia dávky.

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemôžu byť stanovené z dostupných údajov).

Ďalšie nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách alebo pri klinickom použití zahŕňajú:

MedDRA Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované v súvislosti s liečbou levodopou alebo kombinovanou liečbou karbidopou/levodopou a ktoré môžu súvisieť s liečbou liekom CARLEVO zahŕňajú:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Toxicita: 100 mg podaných 2-ročným deťom nespôsobilo po podaní živočíšneho uhlia žiadne symptómy. 5 g podaných dospelým spôsobilo miernu intoxikáciu.

Symptómy:

Nauzea, vracanie, nepokoj, motorický nepokoj, agitovanosť, dyskinézy, pohyby podobné chorei, halucinácie, záchvaty, sínusová tachykardia, hypertenzia (môže byť nasledovaná posturálnou hypotenziou) a poruchy elektrolytov.

V niektorých prípadoch rabdomyolýza a zlyhanie obličiek.

Liečba:

Liečba akútneho predávkovania tabletami CARLEVO je v podstate rovnaká ako liečba akútneho predávkovania levodopou, avšak pyridoxín nepôsobí účinne proti účinkom lieku CARLEVO.

Má sa zaviesť EKG monitorovanie a pacient sa musí dôkladne sledovať kvôli vzniku arytmií.

V prípade potreby sa má podať vhodná antiarytmická liečba. Treba tiež poznamenať, že okrem tabliet CARLEVO môže pacient užívať aj iné lieky. Doposiaľ neexistujú skúsenosti s použitím dialýzy a preto nie je známy jej význam pri liečbe predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, dopa a jej deriváty, ATC kód: N04BA02

Mechanizmus účinku

CARLEVO je kombináciou karbidopy, inhibítora dekarboxylázy aromatickej aminokyseliny a levodopy, metabolického prekurzora dopamínu, na liečbu Parkinsonovej choroby. Liek CARLEVO je účinný pri zmierňovaní mnohých symptómov Parkinsonovej choroby, najmä svalovej stuhnutosti a bradykinézy. CARLEVO zoslabuje tremor, ťažkosti s prehĺtaním, sialoreu a posturálnu nestabilitu často spojenú s Parkinsonovou chorobou.

Príznaky Parkinsonovej choroby sú spojené s uvoľňovaním zásob dopamínu v corpus striatum v mozgu. Levodopa zmierňuje príznaky Parkinsonovej choroby dekarboxyláciou na dopamín v mozgu. Po perorálnom podaní sa levodopa rýchlo dekarboxyluje na dopamín v extracerebrálnych tkanivách a len malé množstvo levodopy sa nezmenené dostáva do centrálneho nervového systému. Preto je na dosiahnutie dostatočnej terapeutickej odpovede nevyhnutné podávanie vysokých dávok levodopy v krátkych intervaloch. To často spôsobuje rôzne nepriaznivé účinky, z ktorých niektoré sú spôsobené dopamínom tvoreným v extracerebrálnych tkanivách.

Karbidopa, ktorá neprechádza hematoencefalickou bariérou, inhibuje dekarboxyláciu levodopy v extracerebrálnych tkanivách, čím ponecháva k dispozícii viac levodopy na transport do mozgu a následnú premenu na dopamín. Keďže CARLEVO redukuje niektoré nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytujú pri monoterapii levodopou, u väčšieho počtu pacientov je možné dosiahnuť zmiernenie príznakov Parkinsonovej choroby pomocou tohto lieku.

Farmakodynamické účinky

Účinok karbidopy inhibujúci dekarboxylázu je obmedzený na extracerebrálne tkanivá, takže kombinované použitie karbidopy a levodopy umožňuje vstup väčšieho množstva levodopy do mozgu. Keď sa karbidopa a levodopa podávali súbežne, koncentrácia levodopy v plazme bola značne vyššia ako pri rovnakej dávke samotnej levodopy, zatiaľ čo plazmatické koncentrácie dvoch hlavných metabolitov levodopy, dopamínu a kyseliny homovanilovej, boli výrazne znížené.

Karbidopa, zložka lieku CARLEVO neznižuje nežiaduce účinky zapríčinené pôsobením levodopy na CNS. Keďže CARLEVO umožňuje, aby sa do mozgu dostali väčšie množstvá levodopy, najmä ak nevoľnosť a vracanie nie sú faktormi limitujúcimi dávku, môžu sa vyskytnúť určité nežiaduce účinky pochádzajúce z CNS, napr. dyskinézy, po podaní nižších dávok a skôr počas liečby tabletami CARLEVO ako pri liečbe samotnou levodopou.

Zistilo sa, že pri perorálnych dávkach 10–25 mg pyridoxínium-chlorid (vitamín B6) rýchlo zvráti antiparkinsonické účinky levodopy.

Je známe, že pyridoxínium-chlorid (vitamín B6) urýchľuje metabolizmus levodopy na dopamín v periférnych tkanivách, ale karbidopa tomuto účinku bráni. V štúdii, kde sa pacientom užívajúcim kombináciu karbidopy a levodopy podávalo 100 – 500 mg pyridoxínu denne, sa nepozorovalo žiadne zrušenie terapeutického účinku.

Pediatrická populácia

Pokyny na liečbu pediatrických pacientov, pozri časť 4.2.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Polčas. Plazmatický biologický polčas je približne 50 minút. Ak sa levodopa podáva spolu s karbidopou, jej biologický polčas sa zvýši na 1,5 hodiny.

Nástup účinku pri použití štandardných dávok. Odpoveď bola pozorovaná do jedného dňa, príležitostne už po jednej dávke. Úplný terapeutický účinok sa zvyčajne dosiahne do siedmich dní.

Biotransformácia

Metabolizmus karbidopy. Po perorálnom podaní rádioaktívne značenej karbidopy sa u zdravých jedincov dosiahli maximálne plazmatické hladiny rádioaktivity po 2 až 4 hodinách a u pacientov s Parkinsonovou chorobou 1,5 až 5 hodín po podaní. Približne rovnaké množstvo sa vylúčilo u oboch skupín močom a stolicou.

Porovnanie metabolitov v moči zdravých jedincov a pacientov naznačuje, že liek sa metabolizuje rovnakým spôsobom u oboch skupín. V praxi, v priebehu 7 hodín sa v podstate ukončilo vylučovanie lieku do moču v nezmenenej forme a predstavovalo 35 % celkovej rádioaktivity v moči. Neskôr boli prítomné len metabolity. Nenašli sa žiadne hydrazíny.

Metabolity pozorované v ľudskom tele zahŕňajú kyselinu α-metyl-3-metoxy-4- hydroxyfenylpropiónovú a kyselinu α-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónovú. V štúdiách tieto predstavovali 14 % a 10 % z celkového množstva vylúčených rádioaktívnych metabolitov. Okrem toho boli zistené dva menšie metabolity; jeden bol identifikovaný ako 3,4-dihydroxyfenylacetón a druhý bol predbežne identifikovaný ako N-metylkarbidopa. Obidve predstavovali menej ako 5 % z celkového množstva metabolitov vylúčených močom. Nezmenená karbidopa sa tiež vylučovala močom. Neboli pozorované žiadne konjugáty.

Metabolizmus levodopy. Levodopa sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu a extenzívne sa metabolizuje. Môže sa vytvoriť viac ako 30 rôznych metabolitov, mení sa hlavne na dopamín, adrenalín a noradrenalín, prípadne na kyselinu dihydroxyfenyloctovú, kyselinu homovanilovú a kyselinu vanilmandlovú. V plazme a v cerebrospinálnom moku sa nachádza 3-0-metyldopa. Jej význam zatiaľ nie je známy.

Keď sa pacientom s Parkinsonovou chorobou podajú nalačno jednorazové testovacie dávky rádioaktívne značenej levodopy, plazmatické hladiny rádioaktivity dosiahnu maximálne hodnoty v čase od pol hodiny do 2 hodín a zostávajú merateľné počas 4 až 6 hodín.

Pri maximálnej hladine asi 30 % rádioaktivity predstavujú katecholamíny, 15 % dopamín a 10 % dopa. Rádioaktívne zlúčeniny sa rýchlo vylučujú do moču, 1/3 podanej dávky sa objaví do 2 hodín. 80-90 % metabolitov v moči predstavujú fenylkarboxylové kyseliny, hlavne homovanilová. 1 % až 2 % zachytenej rádioaktivity počas 24 hodín pripadá na dopamín a menej ako 1 % na adrenalín, noradrenalín a nezmenenú levodopu.

Účinok karbidopy na metabolizmus levodopy. U zdravých jedincov karbidopa v porovnaní s placebom štatisticky významne zvyšuje plazmatickú hladinu levodopy. Toto sa dokázalo, keď sa karbidopa podávala pred samotnou levodopou, ale tiež pri ich súbežnom podávaní. V jedinej štúdii, v ktorej sa podávala pred levodopou karbidopa, došlo po podaní jednorazovej dávky levodopy k päťnásobnému zvýšeniu jej plazmatických hladín a k predĺženiu prítomnosti merateľných koncentrácií levodopy v plazme zo 4 hodín na 8 hodín. Keď sa v iných štúdiách podávali tieto dve liečivá súbežne, dosiahli sa podobné výsledky.

V štúdii, v ktorej sa pacientom s Parkinsonovou chorobou najskôr podala karbidopa a následne jednorazová dávka levodopy značenej na základnom reťazci, došlo k predĺženiu polčasu celkovej plazmatickej rádioaktivity odvodenej od levodopy z 3 na 15 hodín. Podiel zvyškovej rádioaktivity pripadajúcej na nemetabolizovanú levodopu bol v prítomnosti karbidopy zvýšený najmenej 3-krát. V skupine, v ktorej sa pred levodopou podala karbidopa, došlo k zníženiu koncentrácie dopamínu a kyseliny homovanilovej v plazme a v moči.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia. LD50 po perorálnom podaní karbidopy u dospelých samíc myší je 1 750 mg/kg, u mladých dospelých samíc potkanov 4 810 mg/kg a u mladých dospelých samcov potkanov 5 610 mg/kg. Akútna perorálna toxicita karbidopy je rovnaká u odstavených a dospelých potkanov, látka je však toxickejšia pre mláďatá. Príznaky účinku lieku boli podobné u myší aj potkanov a spočívali v ptóze, ataxii a zníženej aktivite. U myší sa vyskytlo bradypnoe. Úhyny zvyčajne nastali v priebehu 12 hodín, s ojedinelými úhynmi až do 12 dní.

LD50 po perorálnom podaní levodopy sa pohybuje v rozmedzí od 800 mg/kg u mláďat samcov a samíc potkanov do 2 260 mg/kg u mladých dospelých samíc potkanov. Príznaky účinku lieku boli vokalizácia, iritabilita, excitabilita, ataxia a zvýšená aktivita nasledovaná poklesom aktivity za 1-2 hodiny. Úhyny zvyčajne nastali do 30 minút až 12 hodín, s ojedinelými úhynmi do 5 dní.

LD50 po perorálnom podaní rôznych kombinácií karbidopy a levodopy u myší sa pohybovala od 1 930 mg/kg (karbidopa/levodopa v pomere 1:1) až do 3 270 mg/kg (karbidopa/levodopa v pomere1:3). Čísla označujú celkovú dávku karbidopy/levodopa. V štúdiách sa hodnoty LD50 pozorované pri pomere 1:3 v podstate nezmenili pri pomeroch 1:4, 1:5 a 1:10. Pomery 1:3, 1:4, 1:5 a 1:10 boli menej toxické ako pomery 1:1 a 1:2. Príznaky toxicity zahŕňali vzpriamenie chvosta, piloerekciu, ataxiu, slzenie a zvýšenie aktivity. Po podávaní dávok 1 500 mg/kg a vyšších sa vyskytli klonické kŕče a zvýšená dráždivosť. Po podaní dávok 4 120 mg/kg a vyšších sa vyskytol hrubý tremor hlavy a tela. Po podaní dávok 4 120 mg/kg a 5 780 mg/kg zvieratá zvyčajne uhynuli v priebehu 30 minút až 12 hodín a pri dávke 2 940 mg/kg boli úmrtia pozorované až do 12 dní neskôr.

Vykonali sa štúdie dlhodobej toxicity s perorálnym podávaním karbidopy pri denných dávkach 25–135 mg/kg v trvaní 1 roku u opíc a 96 týždňov u potkanov. U opíc sa nepozorovali žiadne účinky, ktoré by bolo možné pripísať liečivu. Atónia sa vyskytla u niektorých potkanov vo všetkých dávkových skupinách. V skupine potkanov dostávajúcich najvyššiu dávku bola priemerná hmotnosť obličiek významne vyššia ako u porovnateľných kontrol, hoci sa nezistili žiadne makroskopické alebo mikroskopické zmeny vysvetľujúce toto zistenie. Nezistili sa žiadne histologické zmeny, ktoré by sa dali pripísať expozícii. V 96-týždňovej štúdii na potkanoch nemala karbidopa žiadny vplyv na typy nádorov ani výskyt nádorov.

Karbidopa podávaná psom spôsobila deficit pyridoxínu. Deficitu sa zabránilo súčasným podaním karbidopy s pyridoxínom.

Okrem deficitu pyridoxínu nespôsobila karbidopa u psov žiadne iné toxické prejavy, ktoré by súviseli s hydrazínmi.

Perorálne podanie troch rôznych pomerov dávok karbidopy a levodopy opiciam počas 54 týždňov a potkanom počas 106 týždňov preukázalo, že základné telesné účinky boli výsledkom farmakologického účinku oboch liečiv. Testované dávky (karbidopa/levodopa) boli 10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/deň. Dávky 10/20 mg/kg/deň nemali zjavné telesné účinky.

U opíc sa vyskytla hyperaktivita po podaní dávok 10/50 a 10/100 mg/kg/deň. Hyperaktivity pretrvávala 32 týždňov pri dávkovaní 10/100 mg/kg/deň, ale pri dávkovaní 10/50 mg/kg/deň aktivita poklesla pri pokračujúcej štúdii a nepozorovala sa po 14. týždni. Pri dávkovaní 10/100 mg/kg/deň sa pozorovala do 22. týždňa svalová nekoordinovanosť a slabosť. Patologické štúdie nepreukázali žiadne morfologické zmeny.

Potkany, ktorým sa podávali dávky 10/50 a 10/100 mg/kg/deň mali zníženú normálnu aktivitu a zaujímali nezvyčajné polohy. Vyššie dávky spôsobili nadmernú saliváciu. Hmotnostné prírastky boli znížené. Patologické štúdie odhalili veľmi miernu hypertrofiu acinárnych buniek submaxilárnych slinných žliaz u dvoch potkanov, ktoré dostávali dávku 10/100 mg/kg/deň počas 26 týždňov. Žiadne histomorfologické účinky sa nepozorovali po podaní akýchkoľvek dávok po 54 alebo 106 týždňoch.

Hypertrofia acinárnych buniek slinných žliaz sa zaznamenala u potkanov, ktorým sa podávali vyššie dávky kombinácie liečiv v kratších časových intervaloch a samotná levodopa.

Teratologické štúdie a štúdie reproduktivity. Karbidopa v dávke 120 mg/kg/deň nevykazovala u myší alebo králikov žiadne teratogénne účinky.

Levodopa v dávke 125 a 250 mg/kg/deň spôsobovala viscelárne a skeletárne malformácie u králikov.

Kombinácia karbidopy a levodopy v dávkach od 25/250–100/500 mg/kg/deň nevykazovala teratogénne účinky u myší, ale u králikov sa vyskytli viscelárne a skeletárne malformácie, ktoré boli kvantitatívne a kvalitatívne podobné tým, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotnej levodopy.

Karbidopa, ktorá sa podávala perorálne potkanom v dávkach 30, 60 alebo 120 mg/kg/deň nemala vplyv na párenie, fertilitu alebo prežitie mláďat. Najvyššie dávky spôsobili u samcov mierne zníženie nárastu telesnej hmotnosti.

Podávanie kombinácie karbidopy a levodopy v dávkach 10/20, 10/50 alebo 10/100 mg/kg/deň nemalo nepriaznivý vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ich reprodukčnú výkonnosť, rast a prežitie ich mláďat.

Štúdie karcinogenity. V 96-týždňovej štúdii, pri ktorej sa perorálne podávala karbidopa v dávkach 25, 45 alebo 135 mg/kg/deň, sa nezistili významné rozdiely medzi liečenou a kontrolnou skupinou z pohľadu hodnotenia mortality alebo karcinogenity.

V štúdiách bola potkanom perorálne podávaná kombinácia karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 alebo 10/100 mg/kg/deň) počas 106 týždňov. Pri porovnaní so súbežnými kontrolnými skupinami sa nepozoroval vplyv na mortalitu alebo výskyt a typ nádorového ochorenia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

kroskarmelóza, sodná soľ
stearát horečnatý
kukuričný škrob
manitol (E 421)
povidón

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaška s detským bezpečným PP uzáverom.

Veľkosť balenia: 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

27/0152/23-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26.06.2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2023