PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2108/05090, 2108/05091, 2108/05059
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Ciprofloxacin Kabi 100 mg/50 ml, infúzny intravenózny roztok
Ciprofloxacin Kabi 200 mg/100 ml, infúzny intravenózny roztok
Ciprofloxacin Kabi 400 mg/200 ml, infúzny intravenózny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 ml roztoku na infúziu obsahuje 2 mg ciprofloxacínu (ako hydrogen sulfas)
50 ml roztoku obsahuje 100 mg ciprofloxacínu.
100 ml roztoku obsahuje 200 mg ciprofloxacínu
200 ml roztoku obsahuje 400 mg ciprofloxacínu
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny intravenózny roztok.
Číry bezfarebný roztok.
pH: 4,0 - 4,9
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikácie
Ciprofloxacin Kabi je indikovaný na liečbu vážnych a/alebo život ohrozujúcich infekcií, spôsobených patogénmi citlivými na ciprofloxacín. Pre liečbu liekom Ciprofloxacin Kabi možno vziať do úvahy nasledujúce indikácie, ak perorálna liečba nie je možná alebo nie je spoľahlivá:
- komplikované infekcie močových ciest,
- infekcie dolného dýchacieho traktu vrátane pneumónie spôsobenej aeróbnymi gramnegatívnymi baktériami. V prípade Streptococcus pneumoniae infekcií nie je ciprofloxacín liekom prvej voľby,
- komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív,
- osteomyelitída.
Ciprofloxacin Kabi sa môže podávať tiež pri liečbe akútnych infekcií dolných ciest dýchacích spôsobených mikroorganizmom Pseudomonas aeruginosa u detí vo veku 5-17 rokov s cystickou fibrózou.
V prípade zmiešaných infekcií s anaeróbnymi mikroorganizmami musí byť ciprofloxacín kombinovaný s inými antibiotikami pôsobiacimi proti anaeróbnym mikroorganizmom.
Je nevyhnutné vziať do úvahy oficiálne smernice, ktoré odporučujú odpovedajúce použitie antibakteriálnych látok.
Dávkovanie a spôsob podávania
Infúzny intravenózny roztok sa má podávať infúziou trvajúcou viac ako 60 minút.
Kvôli zvýšenému riziku lokálnych reakcií by sa mali podávať najmä väčšie intravenózne dávky do veľkej žily alebo do centrálnej žily. Miešanie s inými roztokmi: pozri sekcie 6.2 a 6.6.
Dĺžka liečenia závisí od závažnosti infekcie, od klinickej reakcie a od bakteriologického nálezu. Všeobecne, akútne a chronické infekcie (napr. osteomyelitída a prostatitída a iné), o ktorých je známe, že kauzálny mikroorganizmus je citlivý na ciprofloxacín, by sa mali liečiť ešte najmenej tri dni po vymiznutí príznakov a prejavov infekcie.
Dospelí:
Dávka pre dospelých je 200-400 mg dvakrát denne.
V prípade veľmi vážnych život ohrozujúcich alebo opakovaných infekcií dávky možno zvýšiť na 400 mg tri krát denne. Maximálna denná dávka je l200 mg.
Osteomyelitída:
Pred začiatkom liečby by sa mal vykonať test bakteriálnej citlivosti. Tak ako u všetkých ostatných antibiotík pacient počas liečby by mal byť monitorovaný na vznik rezistentných kmeňov pôvodne citlivých baktérií, najmä P. aeruginosa a S. aureus (pozri príslušnú časť v sekcii 5.1). Priemerná dĺžka liečby môže byť 4-6 týždňov. Ak je nevyhnutná predĺžená liečba, opätovná liečba sa má stanoviť najneskoršie do dvoch mesiacov.
Porucha funkcie obličiek:
U pacientov s klírensom kreatinínu v rozmedzí 31-60 ml/min./l,73 m2 alebo s koncentráciou sérového kreatinínu v rozmedzí 124-174 μmol/l, maximálna denná dávka je 800 mg.
Ak klírens kreatinínu je ≤ 30 ml/min./l,73 m2, alebo koncentrácia sérového kreatinínu je ≥ 175 µmol/l, maximálna intravenózna denná dávka je 400 mg.
U pacientov na hemodialýze alebo CAPD, maximálna denná intravenózna dávka je tiež 400 mg. V deň dialýzy sa dávka podáva po ukončení hemodialýzy.
Porucha funkcie pečene:
V prípade porušenej funkcie pečene nie je potrebné dávkovanie upravovať.
Porucha funkcie obličiek a pečene:
Dávka sa upravuje podľa funkcie obličiek. Najspoľahlivejšiu bázu pre úpravu dávky poskytuje monitorovanie hladiny aktívnej substancie v krvi.
Starší pacienti:
U starších pacientov so zreteľom na vyššie plazmatické hladiny sa odporúča podávať dávky založené na klírens kreatinínu a závažnosti ochorenia.
Pediatrickí pacienti:
Akútne infekcie dolných dýchacích ciest spôsobené mikroorganizmom Pseudomonas aeruginosa u detí a mladistvých (5-17 rokov) s cystickou fibrózou:
Dvakrát za deň intravenózne podať 15 mg/kg telesnej hmotnosti alebo trikrát za deň 10 mg/kg telesnej hmotnosti (maximálne 1200 mg za deň).
Možno použiť aj sekvenčnú terapiu pri dávkovaní:
Dvakrát za deň sa podá intravenózne 15 mg/kg telesnej hmotnosti alebo trikrát za deň sa podá 10 mg/kg telesnej hmotnosti (maximálne 1200 mg za deň), potom dvakrát za deň sa podá perorálne.
Odporučená dĺžka liečby je 10-14 dní.
U detí s porušenou funkciou obličiek a/alebo pečene sa dávkovanie neskúmalo.
4.3 Kontraindikácie
Ciprofloxacin Kabi je kontraindikovaný u:
- pacientov s precitlivenosťou na ciprofloxacín, na deriváty kyseliny chinolinkarboxylovej alebo na akúkoľvek inú látku v prípravku,
- detí mladších ako 5 rokov. Pokiaľ ide o bezpečnosť a používanie ciprofloxacínu u detí, pozri časť 4.4,
- detí a mladistvých okrem liečenia akútnych pľúcnych exacerbácií cystickej fibrózy u detí vo veku 5-17 rokov,
- gravidity a laktácie,
- pacientov, ktorí v minulosti mali zdravotné ťažkosti so šľachami spôsobené podávaním fluorochinolónu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pre užívanie
Obličkový a močový systém
Je zaznamená kryštalúria spojená s užívaním ciprofloxacínu. Pacienti, ktorí užívajú ciprofloxacín, by mali byť dostatočne hydrátovaní a mali by sa vyhýbať nadbytočnej alkalite moču.
Krvný a lymfatický systém
Pacienti, v rodine ktorých sa vyskytli, alebo u ktorých sa aktuálne vyskytujú defekty glukóza-6-fosfátovej dehydrogenázovej aktivity sú náchylní k hemolytickým reakciám s chinolónmi a preto by títo pacienti mali ciprofloxacín užívať so zvýšenou pozornosťou..
Centrálny nervový systém
Tak ako u iných fluorochinolónov aj pri užívaní prípravku Ciprofloxacin Kabi sa musia brať do úvahy špecifické nežiaduce účinky týkajúce sa centrálneho nervového systému. Pacienti s epilepsiou alebo inými poruchami centrálneho nervového systému /napr. zníženie prahu pre látky spôsobujúce kŕče, epileptické kŕče v anamnéze, zhoršený obeh krvi v mozgu, zmeny v mozgovej štruktúre alebo mŕtvica/, môžu ciprofloxacín užívať po starostlivom uvážení len v prípade, keď prospech liečby preváži jej riziko, pretože možnosti nežiaducich účinkov na centrálny nervový systém sú pre týchto pacientov zvýšeným rizikom.
Nežiaduce účinky sa skutočne niekedy objavujú už pri prvom podaní ciprofloxacínu. V niektorých prípadoch sa môžu vyvinúť depresie alebo psychotické reakcie až po reakcie ohrozujúce vlastný život. Ak sa takéto reakcie objavia, liečba ciprofloxacínom sa musí okamžite zastaviť a ošetrujúci lekár musí byť informovaný
Poruchy srdca
Pretože ciprofloxacín je spojený s veľmi zriedkavými prípadmi prolongácie QT (pozri časť 4.8), s opatrnosťou sa musia liečiť pacienti, ktorí sú ohrození arytmiou torsade de pointes.
Deti a dospievajúci
Ako u iných liekov tejto skupiny ciprofloxacín môže spôsobiť poškodenie nosných kĺbov juvenilných zvierat. Nie je dostatok vhodných údajov o užívaní ciprofloxacínu u detí a mladistvých. Preto užívanie ciprofloxacínu u detí sa všeobecne neodporúča s výnimkou pacientov s cystickou fibrózou /pozri časť 4.1/.
Gastrointestinálny trakt
Ak sa v priebehu liečby alebo po liečbe ciprofloxacínom alebo iným fluorochinolónom objaví ťažká pretrvávajúca hnačka, musí sa zobrať do úvahy možnosť pseudomembranóznej kolitídy /život ohrozujúcej s možnosťou fatálneho konca/. V tomto prípade musí byť liečba ciprofloxacínom okamžite prerušená a musí sa začať s adekvátnou liečbou. Antiperistaltiká sú kontraindikované. Najmä u pacientov s poruchami pečene sa môže objaviť dočasné zvýšenie koncentrácie transamináz alebo alkalickej fosfatázy alebo cholestatická žĺtačka.
Pohybový systém
Pri akomkoľvek príznaku tendinitídy (napr. bolestivý opuch) musí byť podávanie ciprofloxacínu alebo iných fluorochinolónov okamžite prerušené, postihnutá končatina nesmie byť napínaná a prípad sa musí konzultovať s lekárom. Veľmi zriedka sa zistili čiastočné alebo celkové ruptúry (predovšetkým Achillovej šľachy), najmä u starších pacientov liečených systémovo podávanými glukokortikoidami..
Ciprofloxacín môže vykazovať príznaky exacerbácie symptómov myasténia gravis. Preto v prípade výskytu akéhokoľvek príznaku, indikujúceho exacerbáciu myasténia gravis, poraďte sa s vašim lekárom.
Fotosenzibilita
Ciprofloxacín a ostatné fluorochinolóny môžu zapričiniť fotosenzibilitu. Preto sa odporúča počas liečby ciprofloxacínom nevystavovať sa príliš dlho slnečnému svetlu alebo UV žiareniu. Ak to nie je možné, odporúča sa používať ochranný slnečný krém. Ak sa počas liečby objaví fotosenzibilita, liečba sa musí prerušiť.
Hypersenzitivita
Po prvom podaní ciprofloxacínu sa v niektorých prípadoch objavili hypersenzitívne reakcie a alergické reakcie. Ak sa takéto reakcie objavia, treba to okamžite oznámiť lekárovi.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu anafylaktické/anafylaktoidné reakcie rozvinúť do život ohrozujúceho šoku a to niekedy už po prvom podaní ciprofloxacínu. V takom prípade sa liečba ciprofloxacínom musí prerušiť a má sa začať s protišokovou liečbou.
Lokálna reakcia
Po intravenóznom podaní ciprofloxacínu boli zaznamenané lokálne reakcie. Tieto reakcie sa objavovali častejšie, ak dĺžka infúzie bola kratšia ako 30 minút. Tieto reakcie sa môžu prejaviť ako lokálne reakcie na koži, ktoré po dokončení infúzie rýchlo zmiznú.
Ďalšie intravenózne podanie nie je kontraindikované, pokiaľ sa reakcie znovu neobjavia alebo zhoršia.
Pretože ciprofloxaxín vykazuje určité aktivity proti Mycobacterium tuberculosis, môžu sa objaviť falošne negatívne kultúry, keď sa vzorky odoberajú počas liečenia ciprofloxacínom.
Ciprofloxacin Kabi obsahuje 15,1 mmol (347 mg) sodíka v 100 ml infúzneho roztoku. Toto treba vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.
4.5 Liekové a iné interakcie
Probenecid
Probenecid inhibuje renálnu exkréciu ciprofloxacínu, čo spôsobuje zvýšenie plazmatickej koncentrácie ciprofloxacínu.
CYP1A2
Ciprofloxacín inhibuje CYP1A2 a takto môže zapríčiniť zvýšenú sérovú koncentráciu súčasne podávaných látok, ktoré sú metabolizované týmto enzýmom (napr. teofylín, klozapín, takrín, ropinirol, tizanidín). Preto pacienti, ktorí užívajú tieto prípravky súčasne s ciprofloxacínom, by mali byť dôkladne monitorovaní na klinické príznaky predávkovania. Môže byť nevyhnutná determinácia sérových koncentrácií, najmä u teofilínu a úprava dávky. Interakcia medzi teofylínom a ciprofloxacínom je potenciálne život ohrozujúca.
Iné deriváty xantínu
Pri súbežnom podávaní ciprofloxacínu a kofeínu alebo pentoxifylínu (oxpentifylín) sa zaznamenali zvýšené sérové koncentrácie xantínových derivátov.
Fenytoín
Simultánne podávanie ciprofloxacínu a fenytoínu môže vyústiť do zvýšených alebo znížených sérových hladín fenytoínu až tak, že sa odporúča monitorovanie hladín lieku.
Metotrexát
Renálny tubulárny transport metotrexátu môže byť inhibovaný súbežným podávaním ciprofloxacínu, čo potenciálne vedie ku zvýšeným plazmovým hladinám metotrexátu. Toto môže zvýšiť riziko toxických reakcií spojených s metotrexátom. Preto pacienti, liečení metotrexátom, by mali byť starostlivo monitorovaní, keď je indikovaná súbežná ciprofloxacínová terapia.
Cyklosporín
Po súbežnom podávaní ciprofloxacínu a cyklosporínu sa v ojedinelých prípadoch pozorovalo prechodné zvýšenie sérovej koncentrácie kreatinínu. Preto sa musí u týchto pacientoch pravidelne kontrolovať (dvakrát za týždeň) sérová koncentrácia kreatinínu.
Perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín)
Podobne ako iné chinolóny aj ciprofloxacín môže zvýšiť účinok kumarínových derivátov, vrátane warfarínu. Pri súbežnom podávaní týchto produktov treba monitorovať protrombínový čas (PT) alebo iné vhodné koagulačné testy. Ak je to potrebné, mala by sa perorálna antikoagulačná dávka primerane upraviť.
Glibenklamid
Pri súčasnom podávaní ciprofloxacínu a glibenklamidu sa v určitých prípadoch môže zvýšiť účinok glibenklamidu (hypoglykémia).
NSAID
Štúdie na zvieratách ukázali, že súčasné užívanie veľmi vysokých dávok fluorochinolónov a niektorých nesteroidných protizápalových liekov (ale nie kyseliny acetylosalicylovej) môže vyvolať kŕče.
Mexiletín
Simultánne podávanie ciprofloxacínu a mexiletínu môže viesť ku zvýšeniu plazmatickej koncentrácie mexiletínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Užívanie ciprofloxacínu počas gravidity je kontraindikované.
O užívaní ciprofloxacínu počas gravidity neexistuje dostatočné množstvo údajov. Doposiaľ sa nezistila žiadna evidencia o náraste rizika kongenitálnej abnormality alebo iných nežiaducich účinkov po užívaní ciprofloxacínu alebo iných chinolónov počas prvého trimestra. Pokusy na zvieratách nepreukázali žiadny teratogénny účinok. U juvenilných a prenatálnych zvierat sa pri podávaní chinolónov zistila možnosť poškodenia kĺbovej chrupky u vyvíjajúcich sa organizmov. Hoci u človeka toto riziko nie je známe, Ciprofloxacin Kabi sa nesmie podávať počas gravidity (pozri časť 4.3).
Laktácia
Ciprofloxacín sa vylučuje do materského mlieka. So zreteľom na riziko artropatie a iných vážnych toxických vplyvov na dieťa, ciprofloxacín je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Ciprofloxacin Kabi má malý alebo mierny vplyv na schopnosť riadiť a používať stroje.
Ak sa objavia nežiaduce účinky na centrálny nervový systém, ako je závrat, je zakázané riadiť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
U 5-14% pacientov užívajúcich ciprofloxacín sa zistili nežiaduce účinky. Najčastejšie sa nežiaduce účinky prejavili na gastrointestinálnom trakte a na centrálnom nervovom systéme.
Zistili sa nasledujúce nežiaduce reakcie:
V tejto časti sú nežiaduce účinky definované nasledovne:
Veľmi časté (>1/10)
Časté (>1/100 až <1/10)
Menej časté (>1/1000 až <1/100)
Zriedkavé (>1/10000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé, vrátane izolovaných prípadov (<1/10000)
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Menej časté: moniliáza.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Menej časté: eozinofília, leukopénia.
Zriedkavé: leukopénia (granulocytopénia), anémia, leukocytóza, zmena protrombínových hodnôt, trombocytopénia, trombocytémia , (trombocytóza).
Veľmi zriedkavé: hemolytická anémia, pancytopénia, agranulocytóza.
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: edém (periférny, faciálny angioedém,), alergická reakcia, drogová horúčka, anafylaktoidná (anafylaktická) reakcia.
Veľmi zriedkavé: pľúcny edém v prípade šoku (anafylaktický, život ohrozujúci), svrbiaca vyrážka, príznaky sérovej choroby.
Poruchy metabolizmu a výživy
Zriedkavé: hyperglykémia.
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Zriedkavé: úzkosť, nočná mora, depresia, halucinácie.
Veľmi zriedkavé: psychotické reakcie.
Poruchy nervového systému
Časté: zmenené vnímanie chuti, bolesti hlavy, insomnia, závrat, agitácia, zmätenosť.
Zriedkavé: strata chute (oslabená chuť), parestézia (periférna paralgézia), tremor, spazmus/konvulzia (záchvat), migréna.
Veľmi zriedkavé: parosmia (porucha čuchu), anosmia (obyčajne sa vracia po prerušení užívania), epileptické kŕče (typu grand mal), abnormálne (nestabilný) spôsob chôdze , intrakraniálna hypertenzia.
Ochorenia oka
Zriedkavé: pozmenené videnie, diplopia, chromatopsia.
Ochorenia ucha a labyrintu
Zriedkavé: tinitus, prechodná strata sluchu (hlavne v oblasti vysokých frekvencií).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Zriedkavé: tachykardia.
Veľmi zriedkavé: ventrikulárna arytmia, prolongácia QT intervalu a torades de pointes. Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú prednostne u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre prolongáciu QT intervalu.
Cievne poruchy
Menej časté: tromboflebitída.
Zriedkavé: synkopa, vazodilatácia.
Veľmi zriedkavé: vaskulitída (petéchie, hemoragické pľuzgiere, papuly, krustovité útvary).
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: dyspnoe, laryngeálny edém.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, dyspepsia, flatulencia, anorexia, bolesť brucha.
Zriedkavé: pseudomembranózna kolitída, moniliáza (orálna).
Veľmi zriedkavé: moniliáza (gastrointestinálna), pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: ikterus, cholestatický ikterus.
Veľmi zriedkavé: hepatitída, nekróza pečeňových buniek (veľmi zriedkavo vyúsťuje do život ohrozujúceho zlyhania pečeňovej funkcie).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: vyrážka.
Menej časté: pruritus, papilo-makulárna vyrážka, urtikária.
Zriedkavé: fotosenzibilita.
Veľmi zriedkavé: erythema nodosum, erythema multiforme, Stevens-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).
Poruchy pohybového systému, väziva a kostí
Menej časté: artralgia (bolesti kĺbov).
Zriedkavé: myalgia (bolesť svalov), poruchy kĺbov (opuchnuté kĺby).
Veľmi zriedkavé: tendinitída (najmä Achillovej šlachy), čiastočná alebo totálna ruptúra šlachy (najmä Achillovej šlachy), zhoršenie príznakov myastenie gravis.
Porucha obličiek a močovej sústavy
Zriedkavé: akútna renálna porucha, poškodená funkcia obličiek, vaginálna moniliáza, hematúria, kryštalúria, intersticiálna nefritída.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Menej časté: asténia (celkový pocit slabosti, únavy), reakcie na mieste vpichu.
Zriedkavé: transpirácia.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: zvýšenie hladín kreatinínu alebo močoviny v krvi, abnormálne výsledky pečeňových testov (zvýšenie SGOT a SGPT), bilirubinémia a zvýšená hladina alkalickej fosfatázy.
Veľmi zriedkavé: zvýšená hladina amyláz a lipáz v krvi .
4.9 Predávkovanie
Pri akútnom a extrémnom predávkovaní sa zistilo reverzibilné poškodenie obličiek. Predávkovanie o 12 g viedlo k miernym symptómom toxicity. Symptómy predávkovania môžu zahrňovať závrat, tremor, bolesť hlavy, únavu, kŕčové záchvaty, halucinácie, zmätenosť, gastrointestinálne ťažkosti, pečeňové a obličkové abnormality, kryštalúriu, hematúriu.
Pacient má byť podrobne monitorovaný a liečba má byť symptomatická s podpornými opatreniami. Adekvátna hydratácia musí byť zabezpečená. Hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou možno eliminovať len malé množstvo ciprofloxacínu (menej ako 10%).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiantibakteriálny chinolón (ATC kód: J01MA02).
Spôsob účinku
Ciprofloxacín je in-vitro výrazne účinný na mnohé gramnegatívne aeróbne baktérie, vrátane Pseudomonas aeruginosa. Je tiež účinný na grampozitívne baktérie, ako sú napr. stafylokoky a streptokoky. Anaeróbne mikroorganizmy sú všeobecne menej citlivé.
Ciprofloxacín vykazuje rýchlu baktericídnu účinnosť nielen v proliferačnej, ale aj v kľudovej fáze.
V proliferačnej fáze dochádza k segmentálnemu stáčaniu a roztáčaniu chromozómov. V tomto procese hraje rozhodujúcu úlohu enzým DNA gyráza. Ciprofloxacín inhibuje DNA gyrázu, čo má za následok inhibíciu DNA syntézy.
Mechanizmus rezistencie
Rezistencia na ciprofloxacín sa vytvára postupne cestou genómových mutácií (typ viacnásobných krokov). Transferabilná plazmidom spostredkovaná chinolónová rezistencia spojená s qnr bola detekovaná u chinolónrezistentných klinických kmeňov E. coli a Klebsiella spp. Ako výsledok tohto mechanizmu pôsobenia ciprofloxacín nepreukazuje krížovú rezistenciu s inými významnými chemicky odlišnými skupinami substancií, ako sú beta-laktámové antibiotiká, aminoglykozidy, tetracyklíny, makrolidy a polypeptidy, sulfonamidy, trimetoprim a nitrofurantoín.
V rámci triedy chinolónov bola pozorovaná krížová rezistencia. Vývoj rezistencie na ciprofloxacín a na iné fluorochinolóny bol zistený u stafylokokov, najmä meticilínrezistentných mikroorganizmov S. aureus, P. aeruginosa, E. coli a E. faecalis ( pozri tabuľku citlivosti druhov).
Najväčšie riziko sa ukazuje najmä u pacientov, ktorí sa podrobujú dlhodobej liečbe (napr. pri cystickej fibróze, osteomyelitíde) alebo u pacientov, ktorí sú extrémne náchylní na infekcie (napr. pri selektívnej profylaxii v určitých skupinách neutropenických pacientov, pri arteficiálnej ventilácii). Percento rezistentných kmeňov môže podliehať veľkým lokálnym variáciám. Preto sa odporúča rezistenciu pravidelne určovať.
Hraničné hodnoty
Podľa EUCAST sú pre ciprofloxacín definované nasledovné limitné hodnoty pre aeróbne baktérie:
- Enterobacteriaceae: ≤0,5 μg/ml pre citlivé, >1 μg/ml pre rezistentné;
- Pseudomonas spp.: ≤0,5 μg/ml pre citlivé, >1 μg/ml pre rezistentné;
- Acinetobacter spp. : ≤1 μg/ml pre citlivé, >1 μg/ml pre rezistentné;
- S. pneumoniae: ≤0,125 μg/ml pre citlivé, >2 μg/ml pre rezistentné;
- Staphylococcus spp.: ≤1 μg/ml pre citlivé, >1 μg/ml pre rezistentné;
- H. influenza a M. catarrhalis: ≤0,5 μg/ml pre citlivé, >0,5 μg/ml pre rezistentné;
- Neisseria gonorrhoeae: ≤0,03 μg/ml pre citlivé,>0,06 μg/ml pre rezistentné;
- N. meningitidis: ≤0,03 μg/ml pre citlivé, >0,06 μg/ml pre rezistentné.
Limitné hodnoty pre mikroorganizmy druhovo nezaradené sú: ≤0.5 μg/ml pre citlivé, >1 μg/ml pre rezistentné.
Prevalencia získanej rezistencie môže kolísať geograficky a časom pre selektované druhy a lokálna informácia o rezistencii je želateľná najmä pri liečení ťažkých infekcií. Keď je to potrebné, mala by sa vyhľadať rada experta v prípade, že lokálna prevalencia rezistencie je taká, že prospešnosť látky aspoň u niektorých typov infekcií je otázna.
Všeobecne citlivé druhy
Grampozitívne druhy
Bacillus anthracis
Gramnegatívne aeróbne druhy
Citrobacter spp.
Citrobacter freundii
Enterobacter cloaceae
Haemophilus influenzae
Moraxella spp.
Moraxella catarrhalis
Morganella spp.
Morganella morganii
Proteus spp
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Salmonella spp.
Serratia liquefaciens
Serratia marcescens
Shigalla spp.
Shigella flexneri
Shigella sonnei
Druhy, pre ktoré získaná rezistencia
môže byť problémom
Grampozitívne aeróby
Koagulázanegatívne stafylokoky
Enterococcus faecalis
MRSA+
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus (citlivý na meticilín)
Streptococcus spp.
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
S. pneumoniae PEN-R
Streptococcus pyogenes
Gramnegatívne aeróby
Acinetobacter spp.
Acinetobacter baumannii
Campylobacter spp.
Campylobacter jejuni
Enterobacter spp.
Enterobacter aerogenes
Enterobacter spp. Amp-C produkujúci
Escherichia coli
E. coli ESBL produkujúca
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae ESBL produkujúca
Neisseria gonorrhoeae
Pseudomonas aeruginosa
Vrodene rezistentné mikroorganizmy
Grampozitívne aeróby
Enterococcus spp.
Enterococcus faecium
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Gramnegatívne aeróby
E. coli multirezistentné
Providencia spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Iné patogény
Ureaplasma urealyticum
Anaerobes
Bacteroides fragilis
+MRSA sú veľmi pravdepodobne rezistentné na ciprofloxacín a ciprofloxacín by sa nemal užívať na liečbu predpokladaných alebo známych MRSA-infekcií, pokiaľ sa nevie, či tento mikroorganizmus je citlivý.
Skratky:
ESBL: Extended Spectrum Beta-lactamases (Rozšírené spektrum beta-laktamáz)
MRSA: Methicillin resistant Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus rezistentný na meticilín)
Iné informácie:
V kontrolovanej štúdii na opiciach druhu rhesus, ktoré sa vystavili inhalovanej dávke antraxu, sa ukázalo, že 8/9 jedincov prežilo pokus, keď tieto opice sa liečili jeden deň po vystavení antraxu ciprofloxacínom 2 krát denne po dobu 30 dní. Inhibičná koncentrácia (MIC), ktorá sa použila v tejto štúdii na druh Bacillus anthracis bola 0,08 μg/ml. Pretože MIC90 pre ciprofloxacín u 70 iných kmeňov Bacillus anthracis sa pohybovala medzi 0,03-0,06 μg/ml, zdá sa pravdepodobné, že ciprofloxacín by mohol byť účinný tiež na iné druhy, ako na ten druh, ktorý sa použil v štúdii. Nie sú však k dispozícii dostatočné klinické údaje k tomu, aby sa urobil uzáver o efektívnosti ciprofloxacínu pri liečbe antraxu u ľudí. Lekárom sa odporučilo, aby používali súčasné národné a/alebo medzinárodné dokumenty, zaoberajúce sa liečbou antraxu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorbcia:
Ciprofloxacín je po orálnom podaní rýchlo a efektívne absorbovaný. Maximálna plazmatická koncentrácie sa dosiahne po 0,5-2 hodinách po užití 50-1000 mg p.o. a kolíše v rozsahu 0,3-5,9 mg/l. Korelácia medzi dávkou na jednej strane a plazmatickou koncentráciou a AUC na strane druhej je lineárna. Biologická dostupnosť ciprofloxacínu po orálnom podaní je medzi 70% a 85%.
Biologická dostupnosť je nižšia, ak sa súčasne podávajú antacidá, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a/alebo hydroxid horečnatý a soli vápnika a železa
Pri opakovanom podaní (dva razy denne) sa neobjavila akumulácia. Dvanásť hodín po i.v. podaní 200 mg je plazmatická koncentrácia stále vyššia ako MIC hodnoty u väčšiny klinicky relevantných patogénov (približne 0,1 μg/ml).
Distribúcia:
V ustálenom stave zrejmý distribučný objem ciprofloxacínu je medzi 1,7-2,7 l/kg. Tento pomerne vysoký distribučný objem indikuje efektívnu penetráciu do tkanív a tekutín. To sa týka žlče, tkanív obličiek, žlčníka a pečene.
Koncentrácie pľúcnom tkanive, gynekologickom tkanive, v tkanive a tekutine prostaty, boli tiež signifikantne vyššie ako koncentrácia v sére.
Koncentrácia ciprofloxacínu v tekutine pľuzgiera, lymfe, nosnom sekréte, peritoneálnej tekutine, sline a v tukovom tkanive je približne polovičná, ako koncentrácia v sére. Koncentrácia ciprofloxacínu v spúte tvorí 50-70% koncentrácie v sére.
V pokusoch na zvieratách sa ukázalo, že ciprofloxacín prechádza placentou a je vylučovaný mliekom.
Väzba ciprofloxacínu na plazmatické proteíny je situovaná medzi 16% a 28% a nezávisí na koncentrácii a pH (stanovené pomocou ultrafiltrácie).
Biotransformácia:
Ciprofloxacín sa vylučuje väčšinou v nezmenenej forme. Časť sa konvertuje na dezetylén-, sulfo-, oxo-, a formylciprofloxacín. Všetky metabolity sú aktívne, ale s nižším stupňom účinnosti ako ciprofloxacín.
Eliminácia:
Po orálnom podaní je v nezmenenej forme vylúčené približne 70% a po i.v. podaní 77% ciprofloxacínu. Po orálnom podaní sa vylučuje v nezmenej forme 45% močom a 25% stolicou. Po i.v. podaní sa vylučuje v nezmenenej forme 62% močom a 15% stolicou. Po orálnom podaní sa vylučuje močom a stolicou vo forme metabolitov l9% a po i.v. podaní 12% ciprofloxacínu.
Veľké množstvo metabolitov po perorálnom podaní vykazuje do určitej miery first - pass metabolizmus, hlavne s tvorbou sulfociprofloxacinu
Celkový telesný klírens ciprofloxacínu nezávisí od dávky a zostáva v nezmenenej forme i v prípade opakovaného podania. Renálny klírens je 60%-70% celkového telesného klírens a je približne trikrát vyšší ako klírens kreatinínu. Renálny klírens podlieha glomerulárnej filtrácií a aktívnej tubulárnej sekrécií.
Polčas eliminácie ciprofloxacínu po podaní jednotlivej alebo opakovanej orálnej dávky je medzi 3,4 a 6,9 hodinami. Po jednotlivej alebo opakovanej i.v. dávke je polčas vylučovania medzi 3-4,6 hodinami.
Charakteristika pacientov:
U pacientov s ťažkou poruchou činnosti obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa môže polčas eliminácie predĺžiť faktorom 2.
Polčas eliminácie ciprofloxacínu sa nemení vekom.
Farmakokinetika ciprofloxacínu u detí s cystickou fibrózou sa odlišuje od farmakokinetiky u detí
bez cystickej fibrózy a odporučené dávkovanie je aplikovateľné len pre deti s cystickou fibrózou. Perorálne podanie 20 mg/kg dvakrát denne deťom s cystickou fibrózou dáva expozíciu, ktorá je porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnej dávke 750 mg dvakrát denne.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Ako iné inhibítory gyrázy aj ciprofloxacín môže indukovať poškodenie kĺbov počas rastovej fázy juvenilných zvierat.
Ciprofloxacín je potenciálne neurotoxický a v prípade vyšších dávok zapričiňuje reverzibilné poruchy testes.Mutagenita u ciprofloxacínu sa v štúdiách mutagenity nepreukázala. Ako mnoho iných chinolónov ciprofloxacín je fototoxický u zvierat v expozícii hodnôt relevantných ľudským hodnotám. Potenciálna fototoxicita, fotomutagenita a fotokarcenogenita ciprofloxacínu je porovnateľná s inými inhibítormi gyrázy. Iné predklinické účinky boli pozorované len pri expozíciách, ktoré značne presahovali maximálnu humánnu dávku, takže nebezpečenstvo pre humánnu bezpečnosť je zanedbateľné.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Chlorid sodný
Kyselina sírová
Hydroxid sodný pre úpravu pH
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Ciprofloxacin Kabi sa nesmie miešať s roztokmi, ktoré nie sú stabilné pri pH približne 4.
Tento produkt sa nesmie miešať s inými liečivými produktami okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
Ciprofloxacin Kabi 100 mg/50 ml, infúzny intravenózny roztok: l8 mesiacov
Ciprofloxacin Kabi 200 mg/100 ml, infúzny intravenózny roztok: 24 mesiacov
Ciprofloxacin Kabi 400 mg/200 ml, infúzny intravenózny roztok: 24 mesiacov
Z mikrobiologického hľadiska tento produkt sa má užiť okamžite. Ak sa neužije okamžite, dĺžka jeho uchovávania v stave pripravenom na použitie(in-use) a jeho stav pred užitím je na zodpovednosti užívateľa.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke
Uchovávať infúzny vak v prebale dovtedy, kým nie je pripravený na použitie. Chrániť pred svetlom.
Uchovávať infúznu fľašu vo vonkajom obale dovtedy, kým nie je pripravený na použitie. Chrániť pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Číry, flexibilný polyolefínový vak s hliníkovým prebalom alebo polyetylénová fľaša (KabiPac).
Ciprofloxacin Kabi 100 mg/50 ml, infúzny intravenózny roztok:
veľkosť balenia: 1, 5, 10, 20, 30 alebo 40 vakov.
1, 5, 10, 20, 25, 30 alebo 40 fliaš.
Ciprofloxacin Kabi 200 mg/100 ml, infúzny intravenózny roztok:
veľkosť balenia: 1, 5, 10, 20, 30 alebo 40 vakov
1, 5, 10, 20, 25, 30 alebo 40 fliaš.
Ciprofloxacin Kabi 400 mg/200 ml, infúzny intravenózny roztok:
veľkosť balenia: 1, 5, 10, 20, 30 alebo 40 vakov
1, 5, 10, 20, 25, 30 alebo 40 fliaš.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Fresenius Kabi s.r.o., Praha , Česká republika
