Cyrdanax 20 mg/ ml plv ifo (liek.inj.skl.hnedá) 500 mg 1x1 lag

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o notifikácii, ev.č.: 2018/04307-ZIB
Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2018/01416-PRE

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Cyrdanax 20 mg/ ml

prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml pripraveného roztoku obsahuje 20 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu).

250 mg injekčná liekovka: Jedna liekovka obsahuje 250 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu), ktoré sa majú rozpustiť v 12,5 ml vody na injekcie.

500 mg injekčná liekovka: Jedna liekovka obsahuje 500 mg dexrazoxánu (vo forme hydrochloridu), ktoré sa majú rozpustiť v 25 ml vody na injekcie.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely lyofilizovaný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia chronickej kumulatívnej kardiotoxicity spôsobenej použitím doxorubicínu alebo epirubicínu u dospelých pacientov s pokročilým a/alebo metastázujúcim nádorovým ochorením prsníka po predchádzajúcom podaní kumulatívnej dávky 300 mg/m² doxorubicínu alebo predchádzajúcom podaní kumulovanej dávky 540 mg/m² epirubicínu, keď je potrebná ďalšia liečba antracyklínmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Cyrdanax sa podáva krátkodobou intravenóznou infúziou (15 minút), približne 30 minút pred podaním antracyklínu, v dávke rovnajúcej sa 10-násobku ekvivalentu dávky doxorubicínu a 10-násobku ekvivalentu dávky epirubicínu.

Odporúča sa teda podávať Cyrdanax v dávke 500 mg/m², ak sa používa bežná dávkovacia schéma pre doxorubicín 50 mg/m², alebo 600 mg/m², ak sa používa bežná dávkovacia schéma pre epirubicín 60 mg/m².

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Cyrdanaxu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so stredne závažnou až závažnou dysfunkciou obličiek (klírens kreatinínu < 40 ml/min) sa má dávka dexrazoxánu znížiť o 50 % (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Pomer dávkovania sa má zachovať, t.j. ak sa zníži dávka antracyklínu, má sa patrične znížiť dávka dexrazoxánu.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Pokyny na rekonštitúciu a zriedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Cyrdanax je kontraindikovaný u detí vo veku 0 až 18 rokov s plánovanou kumulatívnou dávkou doxorubicínu menej ako 300 mg/m² alebo ekvivalentnou kumulatívnou dávkou iného antracyklínu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Cyrdanax je tiež kontraindikovaný za nasledujúcich okolností

- Pacienti s precitlivenosťou na dexrazoxán.

- Dojčenie (pozri časť 4.6).

- Súbežná vakcinácia vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

Pri Cyrdanaxe boli hlásené myelosupresívne účinky, ktoré môžu byť aditívne k účinkom chemoterapie (pozri časť 4.8). Počet krviniek v nadire môže byť nižší u pacientov, ktorí sú liečení dexrazoxánom. Preto je potrebné hematologické monitorovanie. Leukopénia a trombocytopénia sa spravidla rýchlo upravia po ukončení liečby Cyrdanaxom.

Pri vyšších dávkach chemoterapie, pri ktorých dávka Cyrdanaxu presiahne 1 000 mg/m², sa myelosupresia môže výrazne zvýšiť.

Ďalšie primárne malignity

Keďže dexrazoxán je cytotoxická látka s inhibičným účinkom na topoizomerázu II, kombinácia dexrazoxánu s chemoterapiou môže mať za následok zvýšené riziko ďalšej primárnej malignity.

U onkologických pacientov existuje zvýšené riziko druhých primárnych malignít, a to bez ohľadu na liečbu. Zvýšené riziko druhých primárnych malignít existuje tiež u pacientov, ktorí podstúpili onkologickú liečbu.

U dospelých pacientov s rakovinou prsníka bola po uvedení lieku na trh hlásená AML s četnosťou výskytu menej časté (pozri časť 4.8).

U pediatrických pacientov boli v klinických skúšaniach v skupine derazoxánu aj v kontrolnej skupine hlásené druhé primárne malignity, vrátane akútnej myeloidnej leukémie (AML) a myelodysplastického syndrómu (MDS). Aj keď boli druhé primárne malignity početnejšie v ramene s dexrazoxánom, medzi skupinami nebol pozorovaný žiadny štatistický rozdiel. Celkovo bol výskyt druhých primárnych malignít v dostupných pediatrických klinických skúšaniach v skupine dexrazoxánu obdobný ako výskyt v relevantných populáciách v iných klinických skúšaniach (historické údaje). Dlhodobý účinok dexrazoxánu na druhé primárne malignity však nie je známy a z dostupných údajov ho nie je možné určiť.

V klinických skúšaniach sa druhé primárne malignity, najmä akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastický syndróm (MDS), zaznamenali u pediatrických pacientov s Hodgkinovou chorobou a akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorí dostávali režimy chemoterapie pozostávajúce z niekoľkých cytotoxických látok (napr. etopozidu, doxorubicínu, cyklofosfamidu) (pozri časť 4.8).

Má sa pokračovať v štandardnom monitorovaní srdca spojenom s liečbou doxorubicínom alebo epirubicínom.

Vzájomné ovplyvnenie s chemoterapiou

Keďže dexrazoxán aj antracyklíny sú inhibitory topoizomerázy, je možné, že dexrazoxán môže vďaka mechanizmu účinku ovplyvňovať protinádorovú účinnosť antracyklínov. Vo väčšine skúšaní u dospelých však neboli medzi dexrazoxánom a kontrolnými skupinami identifikované žiadne rozdiely v odpovedi ani celkovom prežívaní. Významný pokles v miere odpovedi bol hlásený v jednom skúšaní u pacientok s pokročilým karcinómom prsníka liečeným doxorubicínom a dexrazoxánom v porovnaní s pacientkami liečenými doxorubicínom a placebom. V tomto skúšaní bola reakcia na placebo podľa analýzy vysoká (60,5 %), čo môže byť faktorom, prispievajúcim k pozorovanému rozdielu miery odpovedi. Aj napriek rozdielom v miere odpovedi nebol v tomto skúšaní pozorovaný významný rozdiel v čase do progresie alebo v celkovom prežívaní medzi pacientkami lečenými dexrazoxánom alebo placebom.

Žiadne pediatrické klinické skúšanie nezistilo rozdiel v onkologickom výsledku (prežívanie bez príhod) medzi skupinami liečenými dexrazoxánom a skupinami liečenými samostatným antracyklínom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Klírens dexrazoxánu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť u pacientov so zníženým klírensom kreatinínu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Vzhľadom na to, že u pacientov liečených dexrazoxánom sa príležitostne pozorovala dysfunkcia pečene (pozri časť 4.8), odporúča sa, pred a počas podávania dexrazoxánu vykonať u pacientov so známymi poruchami pečene rutinné funkčné testy pečene.

Pacienti s poruchami srdca

Má sa pokračovať v štandardnom monitorovaní srdca spojenom s liečbou doxorubicínom alebo epirubicínom.

Nie sú údaje, ktoré by podporili použitie dexrazoxánu u pacientov s infarktom myokardu počas posledných 12 mesiacov, už prítomným zlyhávaním srdca (vrátane klinického zlyhávania srdca následkom liečby antracyklínmi), nezvládnutou angina pectoris alebo symptomatickým ochorením srdcových chlopní.

Tromboembolizmus

Kombinácia dexrazoxánu s chemoterapiou môže mať za následok zýšené riziko tromboembolizmu (pozri časť 4.8).

Ženy vo fertilnom veku/ antikoncepcia u mužov a žien

Keďže dexrazoxán je cytotoxická látka, sexuálne aktívni muži a ženy musia počas liečby používať účinné formy antikoncepcie. Ženy a muži musia pokračovať v používaní účinných foriem antikoncepcie najmenej 6 mesiacov po skončení liečby dexrazoxánom (pozri časť 4.6).

Starší pacienti

Nie sú dostupné žiadne klinické skúšania porovnávajúce účinnosť alebo bezpečnosť dexrazoxánu u starších a mladších pacientov. Vo všeobecnosti je však pri liečbe starších pacientoc nutná obozretnosť, vzhľadom na ich väčšie užívanie iných liekov, vyšší výskyt súbežných ochorení a možné zníženie funkcie pečene, obličiek alebo srdca.

Anafylaktická reakcia

Anafylaktické reakcie vrátane angioedému, kožných reakcií, bronchospazmu, dýchacích ťažkostí, hypotenzie a straty vedomia sa pozorovali u pacientov liečených Cyrdanaxom a antracyklínmi (pozri časť 4.8). Pred podaním sa má starostlivo preskúmať alergia na dexrazoxán v anamnéze (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Cyrdanax sa vylučuje v nezmenenej forme obličkami a tiež je metabolizovaný dihydropyrimidín-amidohydrolázou (DHPáza) v pečeni a obličkách na metabolity s otvoreným kruhom. Súbežné podávanie doxorubicínu (50 až 60 mg/m²) alebo epirubicínu (60 až 100 mg/m²) významne neovplyvnilo farmakokinetiku Cyrdanaxu.

Dexrazoxán v skúšaniach neovplyvnil farmakokinetiku doxorubicínu. Existujú obmedzené údaje zo skúšaní, ktoré naznačujú, že sa klírens epirubicínu môže zvyšovať. ak je predtým podávaný dexrazoxán, čo sa prejavilo pri vysokých dávkach epirubicínu (120-135 mg/m²).

Cyrdanax môže potenciovať hematologickú toxicitu vyvolanú chemoterapiou alebo ožarovaním, preto sa vyžaduje starostlivé monitorovanie hematologických parametrov počas prvých dvoch cyklov liečby (pozri časť 4.4).

Cyrdanax sa počas infúzie nesmie miešať so žiadnym iným liekom.

Súbežné použitie je kontraindikované:

Vakcína proti žltej zimnici. Riziko fatálneho generalizovaného ochorenia po vakcinácii (pozri časť 4.3).

Súbežné použitie sa neodporúča:

• Iné živé oslabené vakcíny: riziko systémového možného fatálneho ochorenia. Toto riziko je zvýšené u jedincov s imunitou potlačenou ich základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, ak existuje (poliomyelitis) (pozri časť 4.4)

• Fenytoín: cytotoxické látky môžu znižovať vstrebávanie fenytoínu, a tým viesť k extracerebrácii kŕčov. Dexrazoxán sa neodporúča v kombinácii s fenytoínom.

Súbežné podávanie, ktoré sa musí starostlivo zvážiť:

• Cyklosporín, takrolimus: Nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferatívneho ochorenia.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Sexuálne aktívni muži aj ženy majú používať účinnú formu antikoncepcie počas liečby. Ženy aj muži musia pokračovať s antikoncepciou najmenej 6 mesiacov po skončení liečby Cyrdanaxom (pozri časť 4.4).

Gravidita

Nie sú dostatočné údaje o používaní dexrazoxánu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách sa zistili embryotoxické a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Cyrdanax sa má používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne nevyhnutné.

Dojčenie

Nie sú štúdie na zvieratách o prechode liečiva a/alebo jeho metabolitov do mlieka. Nie je známe, či sa dexrazoxán a/alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka ľudí. Vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčiat pri expozícii Cyrdanaxu musia matky prerušiť dojčenie počas liečby Cyrdanaxom (pozri časť 4.3).

Fertilita

Účinky Cyrdanaxu na fertilitu ľudí a zvierat sa neskúmali.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cyrdanax má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Cyrdanaxom vyskytne únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Cyrdanax sa podáva spolu s antracyklínovou chemoterapiou, preto zodpovedajúci podiel antracyklínu a Cyrdanaxu na profile nežiaducich reakcií môže byť nejasný. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú hematologické a gastroenterologické reakcie, predovšetkým anémia, leukopénia, nauzea, vracanie a stomatitída, ako aj asténia a alopécia. Myelosupresívne účinky Cyrdanaxu a chemoterapie môžu byť aditívne (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie

Nasledujúca tabuľka obsahuje reakcie z klinických skúšaní a z používania po uvedení na trh. Vzhľadom na spontánny charakter hlásení po uvedení na trh sú takéto udalosti uvádzané s frekvenciou „neznáme”, ak už neboli identifikované ako reakcie v klinických skúšaniach.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

Menej časté Infekcia, sepsa

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté Akútna myeloidná leukémia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté Anémia, leukopénia

Časté Neutropénia, thrombocytopénia, febrilná neutropénia, granulocytopénia, febrilná aplázia kostnej drene, leukocytopénia

Menej časté Zvýšený počet eozinofilov, zvýšený počet neutrofilov, zvýšený počet trombocytov, zvýšený počet leukocytov, znížený počet lymfocytov, znížený počet monocytov

Poruchy imunitného systému

Neznáme Anafylaktická reakcia, precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté Anorexia

Poruchy nervového systému

Časté Parestézie, závraty, bolesť hlavy, periférna neuropatia

Menej časté Synkopa

Poruchy oka

Časté Konjunktivitída

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté Vertigo, infekcia ucha

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté Pokles ejekčnej frakcie, tachykardia

Poruchy ciev

Časté Flebitída

Menej časté Venózna trombóza, lymfedém

Neznáme Embólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté Dyspnoe, kašeľ, faryngitída

Menej časté Infekcia dýchacej sústavy

Neznáme Pľúcna embólia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté Nauzea, vracanie, stomatitída

Časté Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia

Menej časté Gingivitída, kandidóza úst

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté Zvýšené aminotransferázy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté Alopécia

Časté Ochorenia nechtov, erytém

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté Asténia

Časté Zápal slizníc, pyrexia, únava, celková nevoľnosť, reakcia v mieste podania infúzie (vrátane bolesti, opuchu, pocitu pálenia, erytému, svrbenia, trombózy)

Menej časté Edém, smäd

Údaje z klinických skúšaní

Tabuľka vyššie uvádza nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách, pri ktorých bola opodstatnená možnosť príčinného vzťahu s dexrazoxánom. Tieto údaje pochádzajú z klinických skúšaní u pacientov s nádorovými ochoreniami, keď sa dexrazoxán používal v kombinácii s chemoterapiou založenou na antracyklínoch a keď sa v niektorých prípadoch možno odvolať na kontrolnú skupinu pacientov, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu.

Pacienti liečení chemoterapiou a dexrazoxánom (n = 375):

· Z týchto bolo 76 % liečených pre karcinóm prsníka a 24 % pre rôzne pokročilé karcinómy.

· Liečba dexrazoxánom: priemerná dávka 1 010 mg/m² (medián 1 000 mg/m²) v kombinácii s doxorubicínom a priemerná dávka 941 mg/m² (medián 997 mg/m²) v kombinácii s epirubicínom.

· Chemoterapia u pacientov s karcinómom prsníka: 45 % kombinovaná liečba s doxorubicínom 50 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom): 17 % iba epirubicín; 14 % kombinovaná liečba epirubicínom 60 alebo 90 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom).

Pacienti liečení iba chemoterapiou (n = 157)

· Všetci pacienti boli liečení pre karcinóm prsníka.

· Podaná chemoterapia: 43 % monoterapia epirubicínom 120 mg/m²; 33 % kombinovaná liečba doxorubicínom 50 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom); 24 % kombinovaná liečba epirubicínom 60 alebo 90 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom).

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Druhé primárne malignity

AML bola u dospelých pacientiek s karcinómom prsníka hlásená menej často po uvedení lieku na trh.

Bezpečnostný profil pri maximálnej tolerovanej dávke

Maximálna tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxánu podávaná kardioprotektívne v monoterapii ako krátkodobá infúzia každý tretí týždeň sa zvlášť nesledovala. V štúdiách dexrazoxánu ako cytotoxika sa ukázalo, že jeho MTD závisí od podávania a dávkovacej schémy a pohybuje sa v rozmedzí od 3 750 mg/m²,ak sa krátkodobé infúzie podávajú v čiastkových dávkach počas 3 dní, do 7 420 mg/m², ak sa podávajú raz týždenne v priebehu 4 týždňov, pričom myelosupresia a abnormálne hepatálne testy určujú limity dávkovania. MTD je nižšia u pacientov, ktorí boli intenzívne predliečení chemoterapiou a u pacientov s už prítomnou imunosupresiou (napr. pri AIDS).

Keď sa podával dexrazoxán v dávke približne MTD, boli hlásené tieto nežiaduce reakcie: neutropénia, trombocytopénia, nauzea, vracanie, zvýšenie hepatálnych testov. Ďalšie toxické účinky boli celková nevoľnosť, slabá horúčka, zvýšený klírens železa a zinku močom, anémia, poruchy zrážania krvi, prechodné zvýšenie triacylglycerolov a amylázy v sére a prechodný pokles hladiny vápnika v sére.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s bezpečnosťou u detí sú primárne založené na publikvaných správach klinických skúšaní u akútnej lymfoblastickej leukémie, nie-hodgkinovho lymfómu, Hodgkinovej nemoci a osteosarkómu, a na údajoch po uvedení lieku na trh.

U pediatrických pacientov boli v klinických skúšaniach v skupine dexrazoxánu aj v kontrolnej skupine hlásené druhé primárne malignity, vrátane akútnej myeloídnej leukémie (AML) a myelodysplastického syndrómu (MDS). Aj keď boli druhé primárne malignity početnejšie v skupine dexrazoxánu, medzi skupinami nebol pozorovaný žiadny štatistický rozdiel. Okrem toho nie je dlhodobý účinok dexrazoxánu na druhé primárne malignity známy (z dostupných údajov ho nie je možné určiť) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K príznakom a prejavom predávkovania pravdepodobne patria leukopénia, trombocytopénia, nauzea, vracanie, hnačka, kožné reakcie a alopécia. Nie je špecifické antidotum a liečba má byť symptomatická.

Do liečby je potrebné zahrnúť profylaxiu a liečbu infekcií, prísun tekutín a udržiavanie výživy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na zníženie toxicity protinádorovej liečby, ATC kód: V03AF02

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus, ktorým dexrazoxán pôsobí kardioprotektívne, nebol úplne objasnený, na základe dostupných dôkazov sa však predpokladá mechanizmus uvedený ďalej. Kardiotoxicita závislá od dávky, ktorá sa vyskytuje počas podávania antracyklínov, môže byť dôsledkom antracyklínmi indukovaného od železa závislého oxidatívneho stresu voľných radikálov na relatívne nechránenom srdcovom svale. Dexrazoxán, analóg EDTA (kyselina etyléndiamíntetraoctová) je hydrolyzovaný v bunkách srdcového svalu na produkt ICRF-198 s otvoreným kruhom. Dexrazoxán (ICRF-187) aj ICRF-198 sú schopné tvoriť cheláty s iónmi kovov. Vo všeobecnosti sa predpokladá, že môžu mať kardioprotektívny účinok založený na vychytávaní kovových iónov, čím bránia redoxnému cyklu Fe³⁺‑ antracyklínového komplexu a vzniku reaktívnych radikálov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na základe poznatkov z klinických skúšaní sa zdá, že kardioprotektívny prínos dexrazoxánu narastá so zvyšujúcou sa kumulatívnou dávkou antracyklínu.

Dexrazoxán nechráni pred inými ako kardiotoxickými účinkami antracyklínov.

Väčšina kontrolovaných klinických skúšaniach sa vykonala u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka a používala dávkovací pomer dexrazoxán:doxorubicín 20:1 alebo 10:1. V dvoch klinických skúšaniach používajúcich vyšší dávkový pomer (jedno u rakoviny prsníka a jedno u malobunkového karcinómu pľúc) bola hlásená vyššia úmrtnosť v skupinách liečených dexrazoxánom spolu s chemoterapiou v porovnaní so skupinami liečenými samostatnou chemoterapiou alebo placebom. Pomer dávok bol nasledne v obi dvoch skúšaniach znížený na 10:1 a u pacientov liečených nižším pomerom dávok neboli pozorované žiadne významné rozdiely v prežívaní. Niekoľko skúšaní používajúcich vyšší pomer dávok po celý čas však neuvádza žiadny rozdiel v prežívaní.

Pediatrická populácia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o účinnosti u detí. Vychádzajú predovšetkým z klinických skúšaní COG (Children's Oncology Group) publikovaných BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 a CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016.

Klinické skúšanie P9404 (BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016) analyzovalo kardioprotektívnu účinnosť a bezpečnosť dexrazoxánu v kombinácii s chemoterapiou pozostávajúcou z kumulativnej dávky doxorubicínu 360 mg/m² v liečbe detí a dospievajúcich s novo diagnostikovanou T-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou (T-ALL) alebo lymfoblastickým nie-hodgkinským lymfómom (L-NHL). V období od júna 1996 do septembra 2001 boli pacienti randomizovaní do skupiny liečenej doxorubicínom s dexrazoxánom (n=273) alebo bez dexrazoxánu (n=264) (pomer dexrazoxán:doxorubicín 10:1). Dexrazoxán bol podávaný v bolusovej infúzii krátko pred jednotlivými dávkami doxorubicínu. Účinky na srdce boli hodnotené echokardiografickým vmeraním funkcie a štruktúry ľavej komory.

Východiskové charakteristiky celej populácie klinického skúšania boli nasledujúce: mediánový vek v čase stanovenia diagnózy 9,2 rokov, muži (75,8 %), biela rasa (66 %), T-ALL (67 %). Použitá liečba bola modifikovaná z protokolu klinického hodnotenia DFCI ALL-87-01 s vysokou dávkou metotrexátu alebo bez nej a všetci pacienti podstúpili kraniálne ožiarenie.

U žiadneho z pacientov nebolo počas liečby ani nasledujúceho sledovania nahlásené srdcové zlyhanie. Z 5 pacientov, u ktorých počas liečby došlo ku kardiotoxicite stupňa 3 alebo 4, mali 2 arytmie (n=1 v skupine dexrazoxánu) a v 3 prípadoch došlo k zníženiu frakčného skrátenia ĽK (všetci boli v skupine bez liečby dexrazoxánom). Všetkých 5 pacientov dostalo vysokú dávku metotrexátu a v čase rozvoja kardiotoxicity mali závažnú infekciu. Všetci pacienti sa vyliečili a absolvovali chemoterapiu, vrátane doxyrubicínu. Hladiny cTnT v úvode aj počas liečby sú k dispozícii pre 160 pacientov. Pravdepodobnosť zvýšeného cTnT bola nižšia v skupine liečenej dexrazoxánom (pomer pravdepodobností 0,23, 95% IS, 0,05 až 1,11; p=0,067).

Na východiskovej úrovni boli stredné z-skóre frakčného skrátenia ĽK a pomeru hrúbky k rozmeru ĽK v liečených skupinách podobné. Stredné z-skóre pre hrúbku steny ĽK vo východiskovej úrovni v skupine liečenej dexrazoxánom bolo významne nižšie ake vo skupine bez liečby dexrazoxánom. Hrúbka steny ĽK bola horšia po liečbe v liečebnej skupine bez dexrazoxánu ako vo skupine liečenej dexrazoxánom. Po liečbe doxorubicínom boli stredné z-skóre nižšie ako vekové normy pre všetky deti, medzi skupinami sa však výrazne nelíšili; stredné skóre bolo vžda bližšie k norme u skupiny liečenej dexrazoxánom. Stredné z-skóre pre frakčné skrátenie ľavej komory, hrúbku steny ĽK a pomer hrúbky a rozmeru ĽK v troch rokoch v skupine detí liečených dexrazoxánom sa významne nelíšili od skóre zdravých detí, zatiaľ čo v skupine neliečenej dexrazoxánom zostali všetky tieto z-skóre významne znížené v porovnaní so zdravými deťmi. Z-skóre pre stredné frakčné skrátenie ľavej komory, hrúbku steny a pomer hrúbky steny k rozmeru merané 3 roky po stanovení diagnózy boli horšie v skupine dostávajúcej samostatný doxorubicín (n=55 na skupinu; p ≤ 0,01 pre všetky porovnania).

5ročné prežívanie bez príhod (so štandardnou chybou) sa medzi skupinami význame nelíšilo: 76,7 % (2,7 %) pre skupinu dexrazoxánu vs. 76,0 % (2,7 %) pre skupinu so samostatným doxorubicínom (p=0,9) (pozri tiež časti 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8). Frekvencia závažných nežiaducich príhod stupňa 3 alebo 4 charakteru hematologickej toxicity, infekcie, príhod postihujúcich centrálny nervový systém a úmrtia v dôsledku toxicity bola v obi dvoch skupinách podobná.

V nerandomizovanom klinickom skúšaní (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) u pacientov s nemetastatickým osteosarkómom (mediánový vek 13 rokov, rzmedzie 3 až 30 rokov), kde všetci pacienti dostávajúci doxorubicín (450 až 600 mg/m²) tiež dostávali dexrazoxán (pomer dexrazoxán:doxorubicín 10:1) (242 pacientov exponovaných najmenej 450 mg/m² doxorubicínu a 101 exponovaných dávke 600 mg/m²), sa u 5 pacientov vyskytla dysfunkcia ľavej komory stupňa 1 alebo 2, príhoda bola prechodná u 4 z týchto pacientov. U 2 z týchto pacientov bol doxorubicín nasledne vysadený. Nedošlo k žiadnej kardiomyopatii tupňa 3, 4 alebo 5 (komorová dysfunkcia). U jednoho ďalšieho pacienta sa objavila elevácia sérového cTnT stupňa 3 u dávky doxorubicínu 600 mg/m² bez dokumentovanej dysfunkcie myokardu. Hodnoty frakčného skrátenia ľavej komory 104 hodnotiteľných pacientov boli konvertované na z-skóre (FSZ) s cieľom vyhodnotiť zmenu srdcovej funkcie od zaradenia. Bolo zistené, že sa FSZ s postupom času štatisticky významne znižovala. Zmena dosahovala úroveň -0,017 ± 0,0009 štandardizovanej jednotky (z-skóre 1) za týždeň (odhadovaná ročná zmena 0,9 jednotky FSZ). Zaradenie na štandardnú liečbu (450 mg/m² doxorubicínu) alebo jej zosilnenie (600 mg/m² doxorubicínu) neboli spojené so zmenou FSZ. Čo sa týka klinickej kardiotoxicity, merania biomarkerov a analýz FSZ, riziko akútnej kardiomyopatie bolo pri kumulatívnej dávke 450 mg/m² až 600 mg/m² doxorubicínu nízke (pozri tiež časti 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní pacientom s nádorovým ochorením zodpovedá kinetika dexrazoxánu v sére otvorenému dvojkompartmentovému modelu s elimináciou prvého rádu. Maximálna plazmatická koncentrácia pozorovaná po 12- až 15-minútovej infúzii 1 000 mg/m² je približne 80 μg/ml s plochou pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) 130 ± 27 mg.h/l. Plazmatické koncentrácie potom klesajú s priemernou hodnotou polčasu 2,2 ± 0,42 hodiny. U dospelých bol celkový klírens dexrazoxánu stanovený na 14,4 ± 2,8 l/h.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem je 44,0 ± 3,9 l, z čoho možno usudzovať, že dexrazoxán sa distribuuje hlavne v celkovej telesnej tekutine. Väzba dexrazoxánu na plazmatické bielkoviny je nízka (2 %) a liečivo v klinicky významnom rozsahu nepreniká do cerebrospinálnej tekutiny.

Biotransformácia a metabolizmus

Cyrdanax a jeho metabolity boli nájdené v plazme a moči zvierat a ľudí.

Eliminácia

Vylučovanie hrá v eliminácii dexrazoxánu dôležitú úlohu. Celkové vylučovanie nezmeneného dexrazoxánu močom je približne 40 %.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Veľmi obmedzené farmakokinetické údaje u detí ukazujú, že aj keď sú absolútne hodnoty klírensu vyššie, hodnoty normalizované na povrch tela sa od dospelých významne nelíšia.

Starší pacienti

U starších pacientov neboli vykonané žiadne skúšania s dexrazoxánom. Klírens liečiva môže byť znížený u starších a u pacientov s nízkym klírensom kreatinínu.

Porucha funkcie pečene

Neboli vykonané žiadne skúšania u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

V provnaní so zdravými jedincami (klírens kreatinínu (CLCR) >80 ml/min) bola expozícia dvakrát vaššia u pacientov so stredne závažnou (CLCR 30 až 50 ml/min) až ťažkou (CLCR <30 ml/min) poruchou funkcie obličiek. Z modelovania bolo zistené, že by mohla byť dosiahnutá ekvivalentná expozícia (AUC 0-inf), ak by bolo dávkovanie znížené o 50 % u pacientov s CLCR nižšou ako40 ml/min v porovnaní s kontrolnými jedincami (CLCR >80 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom dávkovaní

Predklinické štúdie naznačujú, že hlavnými cieľovými orgánmi pri opakovanom podávaní dexrazoxánu sú orgány s rýchlym bunkovým delením: kostná dreň, lymfatické tkanivo, semenníky a sliznica gastrointestinálneho traktu. Podávanie dexrazoxánu súviselo s testikulárnou atrofiou u potkanov pri intravenózne podávaných dávkach od 25 mg/kg a u psov pri dávke 20 mg/kg/týždeň.

Dávkovací režim Cyrdanaxu je určujúcim faktorom pre rozsah toxického poškodenia tkaniva. Jednorazová vysoká dávka je lepšie tolerovaná ako rovnaká dávka podaná v niekoľkých čiastkových dávkach za deň.

Mutagénna toxicita

V skúšaniach in vitro a in vivo sa dokázalo, že dexrazoxán má mutagénne a genotoxické účinky.

Karcinogenita

Karcinogénny potenciál dexrazoxánu sa nesledoval. Avšak dlhodobé podávanie vysokých dávok razoxánu, racemickej zmesi, v ktorej dexrazoxán je S(+)-enantiomér, vyvolalo hematopoetické nádory u samíc myší, lymfocytické nádory u samíc myší a adenokarcinómy maternice u samíc potkanov.

Reprodukčná toxicita - teratogenita

Dostupné štúdie u zvierat obsahujú iba obmedzené údaje o fertilite, boli však zistené zmeny testikulárneho tkaniva u potkanov a psov po opakovanom dávkovaní.

Reprodukčné štúdie u zvierat ukázali, že razoxán je embryotoxický u myší, potkanov a králikov a tiež pôsobí teratogénne u potkanov a myší (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred otvorením:

250 mg: 2 roky

500 mg: 4 roky

Po príprave a nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola stanovená na 8 hodín pri 4 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.

Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky na uchovávanie pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne by nemal čas použiteľnosti presiahnuť 4 hodiny pri uchovávaní lieku pri 2 °C až 8 °C (v chladničke, chránený pred svetlom).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred otvorením: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii/riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky (hnedé sklo typ I), obsahujúce 500 mg (250 mg) prášku, uzatvorené brómbutylovým gumovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom s farebným polypropylénovým diskom (500 mg injekčné liekovky: biely disk; 250 mg injekčné liekovky: žltý disk). Liek je ďalej balený do vonkajšej škatule. Dodáva sa v baleniach po 1 x 1 a 1 x 4 injekčné liekovky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúčania pre bezpečnú manipuláciu

Pri používaní Cyrdanaxu majú predpisujúci lekári postupovať podľa medzinárodných alebo uznávaných pokynov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Prípravu má vykonávať len školený personál a na mieste určenom pre cytotoxické látky. Prípravu nesmú vykonávať gravidné zdravotnícke pracovníčky.

Odporúča sa používanie rukavíc a iného ochranného oblečenia, aby sa predišlo kontaktu s pokožkou. Po kontakte s dexrazoxánom boli hlásené kožné reakcie.

Ak sa prášok alebo roztok Cyrdanaxu dostane do kontaktu s pokožkou alebo povrchom slizníc, postihnuté miesta sa majú okamžite dôkladne opláchnuť vodou.

Príprava na intravenózne podanie:

Rekonštitúcia Cyrdanaxu:

Pri príprave sa má obsah 500 mg (250 mg) z každej injekčnej liekovky rozpustiť v 25 (12,5) ml vody na injekcie. Obsah injekčnej liekovky sa rozpustí počas niekoľkých minút pri jemnom pretrepávaní. Hodnota pH konečného roztoku je približne 1,8. Tento roztok sa má pred podaním pacientovi ďalej nariediť.

Nariedenie pripraveného roztoku

Aby sa zabránilo riziku tromboflebitídy v mieste podania injekcie, Cyrdanax sa má pred infúznym podaním nariediť jedným z roztokov uvedených v tabuľke nižšie. Uprednostňuje sa používať roztoky s vyšším pH. Konečný objem je proporcionálny počtu použitých injekčných liekoviek Cyrdanaxu a množstvu infúznej tekutiny na nariedenie, ktorý sa môže pohybovať medzi 12,5 ml a 100 ml na každú injekčnú liekovku.

Tabuľka nižšie zhŕňa konečný objem a približnú hodnotu pH pripraveného a nariedeného lieku v jednej alebo štyroch injekčných liekovkách Cyrdanaxu. Minimálne a maximálne objemy infúznych tekutín, ktoré sa majú použiť na jednu liekovku sú zobrazené nižšie.

250 mg injekčná liekovka: Cyrdanax 20 mg/ml prášok na infúzny roztok.

* 11,2 % roztok nátriumlaktátu sa má nariediť faktorom 6, aby dosiahol koncentráciu 0,16 mol.

Zvyčajne sa odporúča použitie väčších objemov na nariedenie (s maximálne 50 ml infúznej tekutiny na 12,5 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše) pre zvýšenie hodnoty pH v roztoku. V prípade potreby sa môžu použiť menšie objemy na nariedenie (s minimálne 12,5 ml infúznej tekutiny na 12,5 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše), v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

500 mg injekčná liekovka: Cyrdanax 20 mg/ml prášok na infúzny roztok

* 11,2 % roztok nátriumlaktátu sa má nariediť faktorom 6, aby dosiahol koncentráciu 0,16 mol.

Zvyčajne sa odporúča použitie väčších objemov na nariedenie (s maximálne 100 ml infúznej tekutiny na 25 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše) pre zvýšenie hodnoty pH v roztoku. V prípade potreby sa môžu použiť menšie objemy na nariedenie (s minimálne 25 ml infúznej tekutiny na 25 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše), v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

Cyrdanax je len na jednorazové použitie. Tento liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky uchovania pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne by nemal čas použiteľnosti presiahnuť 4 hodiny pri uchovávaní lieku pri 2 °C až 8 °C (v chladničke, chránený pred svetlom).

Lieky na parenterálne použitie sa majú vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc vždy, keď to roztok a obal umožňuje. Hneď po príprave je roztok Cyrdanaxu zvyčajne bezfarebný až žltý, ale časom sa môže pozorovať určitá odlišnosť vo farbe, ktorá nenaznačuje stratu účinku, ak sa liek uchovával podľa pokynov. Odporúča sa však, aby sa liek zlikvidoval, ak farba hneď po príprave nie je bezfarebná až žltá.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Pri likvidácii pomôcok použitých na prípravu a nariedenie Cyrdanaxu sa má venovať náležitá pozornosť a opatrnosť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viedeň, Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0281/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. jún. 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2018