DARZALEX 20 mg/ml infúzny koncentrát con inf 400 mg (liek.inj.skl.) 1x20 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

DARZALEX 20 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu na ml).
Jedna 20 ml injekčná liekovka obsahuje 400 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu na ml).

Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka založená na IgG1κ proti antigénu CD38, ktorá sa tvorí v bunkovej línii cicavcov (Chinese Hamster Ovary) pomocou technológie rekombinantnej DNA.

Pomocná látka so známym účinkom

Jedna 5 ml injekčná liekovka infúzneho koncentrátu obsahuje 273,3 mg sorbitolu (E420).
Jedna 20 ml injekčná liekovka infúzneho koncentrátu obsahuje 1 093 mg sorbitolu (E420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Roztok je bezfarebný až žltý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

DARZALEX je indikovaný:

• v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom alebo s bortezomibom, melfalanom a prednizónom na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.
• v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.
• v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom, alebo bortezomibom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu.
• v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, u ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala proteazómový inhibítor a imunomodulátor, a ktorí pri poslednej liečbe preukázali progresiu ochorenia.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

DARZALEX má podávať zdravotnícky pracovník v zariadení, kde je k dispozícii resuscitačné vybavenie.

Pred a po infúzii sa majú podať lieky, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou daratumumabu. Pozri nižšie „Odporúčané súbežné podávanie liekov“, „Liečba reakcií súvisiacich s infúziou“ a časť 4.4.

Dávkovanie

Dávkovacia schéma v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (dávkovací režim 4-týždňového cyklu) a v monoterapii

Odporúčaná dávka DARZALEXU je 16 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná ako intravenózna infúzia podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 1.

Tabuľka 1:  Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (Rd) (dávkovací režim 4-týždňového cyklu) a v monoterapii

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 9. týždni.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 4 týždne sa podáva v 25. týždni.

Dexametazón sa má podávať v dávke 40 mg/týždeň (alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov).

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM, pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (dávkovací režim 6- týždňového cyklu)

Odporúčaná dávka DARZALEXU je 16 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná vo forme intravenóznej infúzie podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 2.

Tabuľka 2:  Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom ([VMP], dávkovací režim 6-týždňového cyklu)

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 3 týždne sa podáva v 7. týždni.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 4 týždne sa podáva v 55. týždni.

Bortezomib sa podáva dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle a následne jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch. Informácie o dávke VMP a dávkovacej schéme pri podávaní s DARZALEXOM, pozri časť 5.1.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (dávkovacie režimy 4-týždňového cyklu) pre liečbu novodiagnostikovaných pacientov, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT, z angl. autologous stem cell transplant)

Odporúčaná dávka DARZALEXU je 16 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná vo forme intravenóznej infúzie podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 3.

Tabuľka 3:  Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom ([VTd], dávkovací režim 4-týždňového cyklu)

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 9. týždni.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 1. týždni po opätovnom začatí liečby po ASCT.

Dexametazón sa má podávať v dávke 40 mg v 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. deň 1. a 2. cyklu a v dávke 40 mg v 1. – 2. deň a 20 mg v nasledujúcich dávkovacích dňoch (8., 9., 15., 16. deň) 3. – 4. cyklu. Dexametazón 20 mg sa má podávať v 1., 2., 8., 9., 15., 16. deň 5. a 6. cyklu.

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM, pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (3-týždňový cyklus)

Odporúčaná dávka je DARZALEX 16 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná ako intravenózna infúzia podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 4.

Tabuľka 4:  Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (Vd) (dávkovací režim 3-týždňového cyklu)

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé tri týždne sa podáva v 10. týždni.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé štyri týždne sa podáva v 25. týždni.

Dexametazón sa má podávať v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň v prvých 8 liečebných cykloch s bortezomibom alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov, podváhou (BMI < 18,5), nedostatočne kontrolovaným diabetom alebo predchádzajúcou intoleranciou na liečbu steroidmi.

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM, pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Infúzne rýchlosti

Po zriedení sa má infúzia DARZALEXU podať intravenózne počiatočnou infúznou rýchlosťou uvedenou v tabuľke 5 nižšie. Postupné zvýšenie infúznej rýchlosti sa má zvážiť len pri neprítomnosti reakcií na infúziu.

Na uľahčenie podávania môže byť prvá predpísaná dávka 16 mg/kg na 1. týždeň rozdelená do dvoch po sebe idúcich dní, t. j. 8 mg/kg v 1. deň a 8 mg/kg v 2. deň, pozri tabuľku 5 nižšie.

Tabuľka 5:  Infúzne rýchlosti pre podanie DARZALEXU (16 mg/kg)

^a Postupné zvýšenie infúznej rýchlosti sa má zvážiť len pri neprítomnosti reakcií na infúziu.
^b 500 ml objem roztoku na dávku 16 mg/kg sa má použiť, len ak neboli prítomné žiadne reakcie súvisiace s infúziou v predchádzajúcom týždni. V opačnom prípade použite objem roztoku 1 000 ml.
^c Upravená úvodná rýchlosť (100 ml/hod) pre následné infúzie (t. j. od 3. týždňa) sa má použiť, len ak neboli prítomné žiadne reakcie súvisiace s infúziou počas predchádzajúcej infúzie. V opačnom prípade pokračujte v používaní pokynov uvedených v tabuľke pre rýchlosť infúzie v 2. týždni.

Liečba reakcií súvisiacich s infúziou

Pred liečbou DARZALEXOM je potrebné podať lieky, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou.

V prípade reakcií súvisiacich s infúziou akéhokoľvek stupňa/závažnosti ihneď prerušte infúziu DARZALEXU a liečte príznaky.

Liečba reakcií súvisiacich s infúziou môže ďalej vyžadovať zníženie infúznej rýchlosti alebo prerušenie liečby DARZALEXOM, ako je opísané nižšie (pozri časť 4.4).

• 1.-2. stupeň (mierne až stredne závažné): Len čo odznejú príznaky reakcie, infúziu obnovte pri maximálne polovičnej rýchlosti, pri ktorej sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou. Ak sa u pacienta neobjavia žiadne ďalšie príznaky reakcie súvisiacej s infúziou, možno obnoviť zvyšovanie rýchlosti infúzie v klinicky adekvátnych prírastkoch a intervaloch až do maximálnej rýchlosti 200 ml/hodinu (tabuľka 5).
• 3. stupeň (závažné): Len čo odznejú príznaky reakcie, má sa zvážiť obnovenie infúzie pri maximálne polovičnej rýchlosti, pri ktorej sa vyskytla reakcia. Ak sa u pacienta neobjavia žiadne ďalšie príznaky, možno obnoviť zvyšovanie rýchlosti infúzie v príslušných prírastkoch a intervaloch (tabuľka 5). Pri opakovanom výskyte príznakov 3. stupňa opakujte vyššie uvedený postup. DARZALEX vysaďte natrvalo po treťom výskyte reakcií súvisiacich s infúziou 3. alebo vyššieho stupňa.
• 4. stupeň (život ohrozujúci): Natrvalo ukončite liečbu DARZALEXOM.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá plánovaná dávka DARZALEXU, dávka sa má podať čím skôr a dávkovacia schéma sa má následne upraviť tak, aby bol dodržaný interval liečby.

Úpravy dávky

Neodporúčajú sa žiadne zníženia dávky DARZALEXU. Môže sa vyžadovať oddialenie dávky, aby sa umožnilo obnovenie počtu krviniek v prípade hematologickej toxicity (pozri časť 4.4). Informácie ohľadom liekov podávaných v kombinácii s DARZALEXOM, pozri príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Odporúčané súbežné podávanie liekov

Podávanie liekov pred infúziou

Aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou, pred infúziou sa majú všetkým pacientom podávať lieky 1 – 3 hodiny pred každou infúziou DARZALEXU nasledovne:

• Kortikosteroid (dlhodobo alebo strednodobo pôsobiaci)
  • Monoterapia:
    Metylprednizolón 100 mg alebo ekvivalent, podávaný intravenózne. Po druhej infúzii môže byť dávka kortikosteroidu znížená (perorálny alebo intravenózny metylprednizolón 60 mg).
  • Kombinovaná liečba:
    Dexametazón 20 mg (alebo ekvivalent), podávaný pred každou infúziou DARZALEXU. Ak je dexametazón kortikosteroidom špecifickým pre základný režim, liečebná dávka dexametazónu bude namiesto toho slúžiť ako premedikácia v dňoch infúzie DARZALEXU (pozri časť 5.1).
    Dexametazón sa podáva intravenózne pred prvou infúziou DARZALEXU a perorálne podanie sa môže zvážiť pred ďalšími infúziami. Ďalšie kortikosteroidy (napr. prednizón) špecifické pre základný režim sa nemajú užívať v dňoch infúzie DARZALEXU, ak pacienti dostali dexametazón ako premedikáciu.
• Antipyretiká (perorálny paracetamol 650 až 1 000 mg)
• Antihistaminikum (perorálny alebo intravenózny difenhydramín 25 až 50 mg alebo ekvivalent).

Podávanie liekov po infúzii

Lieky po infúzii sa majú podať na zníženie rizika oneskorených reakcií súvisiacich s infúziou nasledovne:

• Monoterapia:
  Perorálny kortikosteroid sa má podať (20 mg metylprednizolónu alebo ekvivalentná dávka strednodobo alebo dlhodobo pôsobiaceho kortikosteroidu v súlade s miestnymi štandardmi) počas každého z dvoch dní po všetkých infúziách (počnúc dňom po infúzii).
• Kombinovaná liečba:
  Zvážte podávanie nízkej dávky perorálneho metylprednizolónu (≤ 20 mg) alebo ekvivalentu deň po infúzii DARZALEXU. Ak sa však kortikosteroid (napr. dexametazón, prednizón) špecifický pre základný režim podáva deň po infúzii DARZALEXU, ďalšie lieky po infúzii nemusia byť potrebné (pozri časť 5.1).

U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má navyše zvážiť použitie liekov po infúzii vrátane krátko a dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií a inhalačných kortikosteroidov. Po prvých štyroch infúziách, ak pacient nezaznamená žiadnu vážnejšiu reakciu súvisiacu s infúziou, sa podľa uváženia lekára podávanie týchto inhalačných liekov po infúzii môže ukončiť.

Profylaxia pred reaktiváciou vírusu herpesu zoster

Na prevenciu reaktivácie vírusu herpes zoster sa má zvážiť antivírusová profylaxia.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe analýz populačnej farmakokinetiky nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Na základe analýz populačnej farmakokinetiky nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Úpravy dávky sa nepovažujú za potrebné (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť DARZALEXU u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

DARZALEX je na intravenózne použitie. Podáva sa ako intravenózna infúzia po zriedení s roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekčné podanie. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologických liekov, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s infúziou

DARZALEX môže spôsobiť vážne reakcie súvisiace s infúziou, vrátane anafylaktických reakcií (pozri časť 4.8). Tieto reakcie môžu byť život ohrozujúce a boli hlásené fatálne následky.

U všetkých pacientov sa majú sledovať reakcie súvisiace s infúziou počas jej podávania. Pacientov, u ktorých sa vyskytnú reakcie súvisiace s infúziou akéhokoľvek stupňa, sledujte naďalej po infúzii, kým príznaky nezmiznú.

V klinických štúdiách boli reakcie súvisiace s infúziou hlásené u približne polovice všetkých pacientov liečených DARZALEXOM.

Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou sa vyskytla pri prvej infúzii a bola 1. – 2. stupňa (pozri časť 4.8). Štyri percentá všetkých pacientov malo reakciu súvisiacu s infúziou pri viac ako jednej infúzii. Vyskytli sa závažné reakcie, vrátane bronchospazmu, hypoxie, dyspnoe, hypertenzie, laryngeálneho opuchu, pľúcneho opuchu a očných nežiaducich reakcií (vrátane choroidálnej efúzie, akútnej myopie a akútneho glaukómu s uzavretým uhlom). Príznaky zahŕňali hlavne upchatý nos, kašeľ, podráždenie hrdla, triašku, vracanie a nauzeu. Menej časté príznaky boli dychčanie, alergická rinitída, pyrexia, nepohodlie na hrudi, pruritus, hypotenzia a rozmazané videnie (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť liečení antihistaminikami, antipyretikami a kortikosteroidmi, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou pred liečbou DARZALEXOM. Infúzia DARZALEXU sa má prerušiť v prípade reakcií súvisiacich s infúziou akejkoľvek závažnosti a podľa potreby sa majú zaviesť lekárske opatrenia/podporná liečba. U pacientov s reakciami súvisiacimi s infúziou 1., 2. alebo 3. stupňa sa má infúzna rýchlosť znížiť, ak sa infúzia obnoví. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo život ohrozujúca (4. stupeň) reakcia na infúziu, má sa ihneď začať vhodná núdzová resuscitácia.

Liečba DARZALEXOM sa má ihneď a natrvalo ukončiť (pozri časti 4.2 a 4.3).

Na zníženie rizika oneskorených reakcií súvisiacich s infúziou sa majú podať perorálne kortikosteroidy všetkým pacientom po infúziách DARZALEXU. U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má navyše zvážiť použitie liekov po infúzii (napr. inhalačné kortikosteroidy, krátko a dlhodobo pôsobiace bronchodilatanciá), na liečbu respiračných komplikácií, ak sa objavia. Ak sa objavia očné príznaky, prerušte infúziu DARZALEXU a pred opätovnou liečbou DARZALEXOM vyžiadajte okamžité oftalmologické vyšetrenie (pozri časť 4.2).

Neutropénia/trombocytopénia

DARZALEX môže zvýšiť neutropéniu a trombocytopéniu indukovanú základnou liečbou (pozri časť 4.8).

Počas liečby sa má pravidelne monitorovať počet krviniek podľa informácie o predpisovaní lieku v základnom režime. U pacientov s neutropéniou sa majú monitorovať prejavy infekcie. Môže sa vyžadovať oddialenie podávania DARZALEXU, aby sa umožnilo obnovenie počtu krviniek.

Neodporúča sa zníženie dávky DARZALEXU. Zvážte podpornú liečbu transfúziami alebo rastovými faktormi.

Interferencia s nepriamym antiglobulínovým testom (nepriamy Coombsov test)

Daratumumab sa viaže na CD38, ktorý sa v nízkych hladinách nachádza na červených krvinkách a môže viesť k pozitívnemu nepriamemu Coombsovmu testu. Daratumumabom sprostredkovaný pozitívny nepriamy Coombsov test môže pretrvávať po dobu až 6 mesiacov po poslednej infúzii daratumumabu. Je potrebné vedieť, že daratumumab naviazaný na červené krvinky môže maskovať detekciu protilátok proti menším antigénom v sére pacienta. Stanovenie pacientovej krvnej skupiny AB0 a Rh nie je ovplyvnené.

Pred začatím liečby daratumumabom sa má urobiť typizácia a skríning pacienta. Pred začatím liečby daratumumabom možno podľa miestnej praxe zvážiť fenotypizáciu. Genotypizácia červených krviniek nie je ovplyvnená daratumumabom a môže sa uskutočniť kedykoľvek.

V prípade plánovanej transfúzie krvi sa má transfúzne centrum upovedomiť o tejto interferencii s nepriamym antiglobulínovým testom (pozri časť 4.5). Ak je potrebná urgentná transfúzia, môže sa podať „non-cross-matched“, AB0/RhD kompatibilná krv podľa praxe miestnej krvnej banky.

Interferencia so stanovením kompletnej odpovede

Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka založená na IgG kappa, ktorú možno detegovať elektroforézou (SPE) aj imunofixáciou (IFE) bielkovín séra používanými pri klinickom monitorovaní endogénneho M-proteínu (pozri časť 4.5). Táto interferencia môže ovplyvniť stanovenie kompletnej odpovede a progresie ochorenia u niektorých pacientov s proteínom myelómu IgG kappa.

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV)

U pacientov liečených DARZALEXOM bola hlásená reaktivácia vírusu hepatitídy B, v niektorých prípadoch so smrteľnými následkami. Pred začatím liečby DARZALEXOM sa má u všetkých pacientov urobiť vyšetrenie na HBV.

U pacientov s výsledkom pozitívnej sérológie na HBV sledujte klinické a laboratórne prejavy reaktivácie HBV počas liečby DARZALEXOM a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení. Pacientov liečte podľa aktuálnych klinických odporúčaní. Ak je to klinicky indikované, poraďte sa s odborníkom na ochorenie hepatitídy.

U pacientov, u ktorých nastane reaktivácia HBV počas liečby DARZALEXOM, liečbu DARZALEXOM prerušte a začnite s vhodnou liečbou. Pokračovanie v liečbe DARZALEXOM u pacientov, u ktorých je reaktivácia HBV dostatočne pod kontrolou, sa má konzultovať s lekármi so skúsenosťami s liečbou HBV.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na príznaky HFI pred podaním tohto lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Vzhľadom na to, že IgG1қ je monoklonálna protilátka, nie je pravdepodobné, že renálne vylučovanie a metabolizmus intaktného daratumumabu sprostredkovaný hepatálnymi enzýmami budú predstavovať hlavné cesty eliminácie. V podstate sa neočakáva, že obmeny enzýmov metabolizujúcich liek ovplyvnia elimináciu daratumumabu. Vďaka vysokej afinite na špecifický epitop na CD38 sa neočakáva, že daratumumab ovplyvní enzýmy metabolizujúce liečivá.

Klinické farmakokinetické hodnotenia daratumumabu v kombinácii s lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom a dexametazónom nepreukázali žiadne klinicky významné liekové interakcie medzi daratumumabom a týmito liekmi s malou molekulou.

Interferencia s nepriamym antiglobulínovým testom (nepriamy Coombsov test)

Daratumumab sa viaže na CD38 na červených krvinkách a interferuje s testovaním kompatibility, vrátane skríningu protilátok a krížovej skúšky (pozri časť 4.4). Metódy zmiernenia interferencie daratumumabu zahŕňajú pridanie ditiotreitolu (DTT) k reagensu červených krviniek, aby sa znemožnila väzba daratumumabu, alebo iné lokálne validované metódy. Vzhľadom na to, že systém krvnej skupiny Kell je tiež citlivý na ošetrenie pomocou DTT, po vylúčení alebo identifikácii alogénnych protilátok pomocou DTT by sa mala podať Kell-negatívna jednotka. Možno tiež zvážiť fenotypizáciu alebo genotypizáciu (pozri časť 4.4).

Interferencia s elektroforézou a imunofixáciou bielkovín séra

Daratumumab môže byť detegovaný elektroforézou (SPE) a imunofixáciou (IFE) bielkovín séra, skúškami používanými na monitorovanie monoklonálnych imunoglobulínov (M proteín) ochorenia. Môže to viesť k falošne pozitívnym výsledkom skúšky SPE a IFE u pacientov s proteínom myelómu IgG kappa, čím sa ovplyvní počiatočné hodnotenie kompletnej odpovede podľa kritérií International Myeloma Working Group (IMWG). U pacientov s pretrvávajúcou veľmi dobrou čiastočnou odpoveďou, kde je podozrenie na interferenciu s daratumumabom, zvážte použitie validovanej IFE skúšky špecifickej pre daratumumab na rozlíšenie daratumumabu od akéhokoľvek zostávajúceho endogénneho M proteínu v sére pacienta, aby sa uľahčilo stanovenie kompletnej odpovede.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku/antikoncepcia

Ženy v plodnom veku majú užívať účinnú antikoncepciu počas liečby daratumumabom a 3 mesiace po jej ukončení.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití daratumumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

DARZALEX sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa daratumumab vylučuje do mlieka ľudí.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu DARZALEXOM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje, ktoré by stanovili možné účinky daratumumabu na fertilitu u mužov alebo žien (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DARZALEX nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov užívajúcich daratumumab však bola hlásená únava, čo sa má vziať do úvahy pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (≥ 20 % pacientov) boli reakcie súvisiace s infúziou, únava, nauzea, hnačka, zápcha, pyrexia, dyspnoe, kašeľ, neutropénia, trombocytopénia, anémia, periférny edém, asténia, periférna senzorická neuropatia a infekcia horných dýchacích ciest. Závažné nežiaduce reakcie boli sepsa, pneumónia, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, pľúcny edém, chrípka, pyrexia, dehydratácia, diarea a atriálna fibrilácia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 6 sumarizuje nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich DARZALEX. Údaje reflektujú expozíciu DARZALEXU (16 mg/kg) u 2 066 pacientov s mnohopočetným myelómom vrátane 1 910 pacientov, ktorí dostávali DARZALEX v kombinácii so základnými režimami, a 156 pacientov, ktorí dostávali DARZALEX ako monoterapiu. Zahrnuté sú tiež postmarketingové nežiaduce reakcie.

V štúdii MMY3006 bol počet CD34+ buniek numericky nižší v skupine D-VTd v porovnaní so skupinou VTd (medián: D-VTd: 6,3 × 10⁶/kg; VTd 8,9 × 10⁶/kg) a medzi tými, ktorí dokončili mobilizáciu, viac pacientov v skupine D-VTd dostalo plerixafor v porovnaní s pacientmi v skupine VTd (D-VTd: 21,7 %; VTd: 7,9 %). Miera uchytenia štepu a hematopoetickej rekonštitúcie bola medzi transplantovanými pacientmi v skupinách D-VTd a VTd podobná (D-VTd: 99,8 %; VTd: 99,6 %; merané regeneráciou neutrofilov > 0,5 × 10⁹/l, leukocytov > 1,0 × 10⁹/l a doštičiek > 50 × 10⁹/l bez transfúzie).

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6:  Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených DARZALEXOM 16 mg/kg

* Žiadna reakcia 4. stupňa.
^a Označuje zoskupenie termínov.
^b Postmarketingová nežiaduca reakcia.
^c Reakcia súvisiaca s infúziou zahŕňa termíny určené skúšajúcimi za súvisiace s infúziou, pozri nižšie.
^d Incidencia je založená na podskupine pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku v štúdii 1. februára 2020 (začiatok pandémie COVID-19) alebo po tomto dátume, zo štúdií MMY3003, MMY3006, MMY3008 a MMY3013.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V klinických štúdiách (monoterapia a kombinované liečby; N = 2 066) bola incidencia ktoréhokoľvek stupňa reakcií súvisiacich s infúziou 37 % s prvou (16 mg/kg, 1. týždeň) infúziou DARZALEXU, 2 % s infúziou v 2. týždni a kumulatívne 6 % s nasledujúcimi infúziami. Menej ako 1 % pacientov malo reakciu súvisiacu s infúziou 3./4. stupňa s infúziou v 2. týždni alebo nasledujúcimi infúziami.

Medián času do nástupu reakcie bol 1,5 hodiny (rozpätie: 0 až 72,8 hodín). Výskyt modifikácií bol v dôsledku reakcií 36 %. Medián trvania infúzie 16 mg/kg bol pre 1. týždeň 7 hodín, pre 2. týždeň 4 hodiny a pre následné infúzie 3 hodiny.

Závažné reakcie súvisiace s infúziou zahŕňali bronchospazmus, dyspnoe, laryngeálny edém, pľúcny edém, očné nežiaduce reakcie (vrátane choroidálnej efúzie, akútnej myopie a akútneho glaukómu s uzavretým uhlom).hypoxiu a hypertenziu. Ďalšie nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou zahŕňali upchatie nosa, kašeľ, triašku, podráždenie hrdla, rozmazané videnie, vracanie a nauzeu (pozri časť 4.4).

Keď bolo dávkovanie DARZALEXU prerušené v súvislosti s ASCT (štúdia MMY3006) s mediánom 3,75 (rozsah: 2,4; 6,9) mesiaca, po opätovnom začatí liečby DARZALEXOM bol výskyt reakcií súvisiacich s infúziou 11 % pri prvej infúzii po ASCT. Rýchlosť infúzie/objem roztoku použité pri opätovnom začatí podávania infúzie boli rovnaké, aké sa použili pri poslednej infúzii DARZALEXU pred prerušením z dôvodu ASCT. Reakcie súvisiace s infúziou, ktoré sa vyskytli pri opätovnom začatí podávania DARZALEXU po ASCT, boli z hľadiska príznakov a závažnosti (3./4. stupeň: < 1 %) konzistentné s tými, ktoré boli hlásené v predchádzajúcich štúdiách pri infúziách v 2. týždni alebo pri nasledujúcich infúziách.

V štúdii MMY1001 sa pacientom, ktorí dostávali kombinovanú liečbu daratumumabom (n = 97), podávala prvá dávka daratumumabu 16 mg/kg v 1. týždni rozdelená na dva dni, t. j. 8 mg/kg v 1. deň a 8 mg/kg v 2. deň. Incidencia ktoréhokoľvek stupňa reakcií súvisiacich s infúziou bola 42 %, pričom 36 % pacientov malo reakcie súvisiace s infúziou v 1. deň 1. týždňa, 4 % v 2. deň 1. týždňa a 8 % s nasledujúcimi infúziami. Medián času do vzniku reakcie bol 1,8 hodiny (rozsah: 0,1 až 5,4 hodín).

Incidencia prerušení infúzie z dôvodu reakcií bola 30 %. Medián trvania infúzie bol 4.2 hodiny v 1. deň 1. týždňa, 4.2 hodiny v 2. deň 1. týždňa a 3,4 hodiny pre nasledujúce infúzie.

Infekcie

U pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu s DARZALEXOM boli hlásené infekcie 3. alebo 4. stupňa nasledovne:

Štúdie s pacientmi s relabujúcim/refraktérnym ochorením: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 28 %, Rd: 23 %; DPd: 28 %

Štúdie s pacientmi s novodiagnostikovaným ochorením: D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DRd: 32 %, Rd: 23 %; D-VTd: 22 %, VTd: 20 %.

Pneumónia bola najčastejšie hlásenou závažnou (3. alebo 4. stupeň) infekciou naprieč štúdiami. V aktívne kontrolovaných štúdiách ukončilo liečbu z dôvodu infekcií 1 – 4 % pacientov. Fatálne infekcie boli predovšetkým v dôsledku pneumónie a sepsy.

U pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu s DARZALEXOM boli hlásené fatálne infekcie 5. stupňa nasledovne:

Štúdie s pacientmi s relabujúcim/refraktérnym ochorením: DVd: 1 %, Vd: 2 %; DRd: 2 %, Rd: 1 %; DPd: 2 %

Štúdie s pacientmi s novodiagnostikovaným ochorením: D-VMP: 1 %, VMP: 1 %; DRd: 2 %, Rd: 2 %; DVTd: 0 %, VTd: 0 %.

Vysvetlivky: D = daratumumab; Vd = bortezomib-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; Pd = pomalidomid- dexametazón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazón.

Hemolýza

Existuje teoretické riziko hemolýzy. V klinických štúdiách a postmarketingových údajoch o bezpečnosti sa bude tento bezpečnostný signál neustále sledovať.

Iné osobitné populácie

V štúdii fázy III MMY3007, ktorá porovnávala liečbu D-VMP s liečbou VMP u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu autológnych kmeňových buniek, bezpečnostná analýza podskupiny pacientov s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) bola v súlade s celkovou populáciou (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

Z 2 459 pacientov, ktorí dostávali odporúčanú dávku DARZALEXU bolo 38 % vo veku 65 až 75 rokov a 15 % vo veku 75 rokov a viac. Na základe veku neboli pozorované celkovo žiadne rozdiely v účinnosti. U starších pacientov bol vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií v porovnaní s mladšími pacientmi. U pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom (n = 1 213) sa najčastejšie závažné nežiaduce reakcie ako pneumónia a sepsa vyskytli častejšie u starších pacientov (≥ 65 rokov). U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú spôsobilí na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (n = 710) bola najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou pneumónia, ktorá sa vyskytla častejšie u starších pacientov (≥ 75 rokov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9  Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Z klinických štúdií nie sú s predávkovaním žiadne skúsenosti. V klinickej štúdii boli intravenózne podávané dávky až do 24 mg/kg.

Liečba

Proti predávkovaniu daratumumabom nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú u pacienta sledovať prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a ihneď sa musí zaviesť náležitá symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory CD38 (diferenciačný antigén 38), ATC kód: L01FC01.

Mechanizmus účinku

Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka (mAb) IgG1κ, ktorá sa viaže na proteín CD38, ktorý sa exprimuje vo vysokej miere na povrchu nádorových buniek mnohopočetného myelómu, ako aj na iných typoch buniek a tkanív v rôznych mierach. Proteín CD38 má mnohopočetné funkcie, ako napríklad receptorom sprostredkovaná adhézia, prenos signálu a enzýmová aktivita.

Preukázalo sa, že daratumumab silno inhibuje in vivo rast nádorových buniek exprimujúcich CD38.

Na základe štúdií in vitro môže daratumumab využívať mnohopočetné efektorové funkcie, čo vedie k imunitne sprostredkovanej smrti nádorových buniek. Tieto štúdie naznačujú, že daratumumab môže indukovať lýzu nádorových buniek u malignít exprimujúcich CD38 prostredníctvom na komplemente závislej cytotoxicity, na protilátkach závislej bunkami sprostredkovanej cytotoxicite a na protilátkach závislej bunkovej fagocytóze. Podskupina myeloidných supresorových buniek (CD38 + MDSC), regulačných T buniek (CD38 + T_regs) a B buniek (CD38 + B_regs) je znížená lýzou buniek sprostredkovanou daratumumabom. Je známe, že v závislosti od štádia vývoja a úrovne aktivácie exprimujú CD38 aj T bunky (CD3+, CD4+ a CD8+). Pri liečbe daratumumabom boli v periférnej krvi a kostnej dreni pozorované významné nárasty absolútnych počtov T buniek CD4+ a CD8+ a percentuálny podiel lymfocytov. Sekvenovanie DNA receptora T buniek navyše potvrdilo, že klonalita T buniek bola pri liečbe daratumumabom zvýšená, čo poukazuje na imunomodulačné účinky, ktoré môžu prispieť ku klinickej odpovedi.

Daratumumab in vitro indukoval apoptózu po zosieťovaní („cross-linking“) sprostredkovanom Fc fragmentom. Daratumumab navyše moduloval enzýmovú aktivitu CD38 inhibovaním cyklázovej enzýmovej aktivity a stimulovaním hydrolázovej aktivity. Klinický význam týchto in vitro účinkov a dôsledky pre rast nádoru nie sú dobre známe.

Farmakodynamické účinky

Počty prirodzených zabijakov (NK, z angl. natural killer) a T buniek

Je známe, že bunky NK exprimujú vysoké hladiny CD38 a sú citlivé na lýzu buniek sprostredkovanú daratumumabom. Pri liečbe daratumumabom sa pozorovalo zníženie absolútneho počtu a percenta všetkých NK buniek (CD16+CD56+) a aktivovaných (CD16+CD56^dim) NK buniek v periférnej krvi a kostnej dreni. Východiskové hladiny NK buniek však nepreukázali súvislosť s klinickou odpoveďou.

Imunogenita

Spomedzi pacientov liečených intravenóznym daratumumabom v klinických štúdiách sa u menej ako 1 % pacientov vyvinuli protilátky proti daratumumabu, ktoré sa objavili pri liečbe.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm

Kombinovaná liečba s lenalidomidom a dexametazónom u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek

Štúdia MMY3008, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III porovnávala liečbu DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (DRd) a liečbu lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (Rd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1 – 21. deň opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) sa podával s nízkou dávkou perorálneho alebo intravenózneho dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou 20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5). V dňoch infúzie DARZALEXU bola dávka dexametazónu podaná ako liek pred infúziou. Úpravy dávky lenalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu. Liečba pokračovala v oboch skupinách až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 737 pacientov: 368 do skupiny DRd a 369 do skupiny Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 73 rokov (rozpätie: 45 – 90) rokov, pričom 44 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (92 %), muži (52 %), 34 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0; 49,5 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 17 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2. Dvadsaťsedem percent malo štádium podľa medzinárodného prognostického indexu (ISS,International Staging System) I, 43 % malo ISS štádium II a 29 % malo ISS štádium III. Účinnosť bola hodnotená podľa prežívania bez progresie ochorenia (PFS, progression free survival) na základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myelómu (IMWG, International Myeloma Working Group) a celkového prežívania (OS, overall survival).

S mediánom sledovania 28 mesiacov ukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3008 zlepšenie v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a v skupine Rd bol 31,9 mesiaca (pomer rizika [HR] = 0,56, 95 % IS: 0,43; 0,73; p < 0,0001), čo predstavuje 44- percentné zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených DRd. Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 64 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS bol 61,9 mesiaca v skupine DRd a 34,4 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,55; 95 % IS: 0,45; 0,67).

Obrázok 1:  Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3008

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 15.

S mediánom sledovania 56 mesiacov DRd preukázal výhodu OS oproti skupine Rd (HR = 0,68; 95 % IS: 0,53; 0,86; p = 0,0013). Výsledky aktualizovanej analýzy OS po mediáne 89 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie OS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián OS bol 90,3 mesiaca v skupine DRd a 64,1 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,67; 95 % IS: 0,55; 0,82).

Obrázok 2:  Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3008

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 16.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008 sú uvedené v tabuľke 7 nižšie.

Tabuľka 7:  Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008^a

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.

^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^c Na základe prahovej hodnoty 10^-5.
^d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad pomeru šancí pre tabuľky so zrušením stratifikácie. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre DRd.
^e Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,2 až 12,1 mesiaca) v skupine DRd a 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,3 až 15,3 mesiaca) v skupine Rd. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine DRd a bola 34,7 mesiaca (95 % IS: 30,8, nie je možné odhadnúť) v skupine Rd.

Kombinovaná liečba bortezomibom, melfalanom a prednizónom (VMP) u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek

Štúdia MMY3007, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP) oproti liečbe VMP u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Bortezomib bol podávaný subkutánne injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle (cyklus 1; 8 dávok), po ktorom nasledovalo podávanie jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch (cykly 2 - 9, 4 dávky v jednom cykle). Melfalan v dávke 9 mg/m2 a prednizón v dávke 60 mg/m2 sa podávali perorálne v 1. až 4. deň deviatich 6-týždňových cyklov (cykly 1 - 9). Liečba DARZALEXOM pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 706 pacientov: 350 do skupiny D-VMP a 356 do skupiny VMP. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 71 rokov (rozpätie: 40 - 93) rokov, pričom 30 % pacientov bolo vo veku ≥75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (85 %), ženy (54 %), 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 50 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ ľahkých reťazcov v 64 %/22 %/10 % prípadov v uvedenom poradí, 19 % malo ISS štádium I, 42 % malo ISS štádium II, 38 % malo ISS štádium III a 84 % malo štandardnú rizikovú cytogenetiku. Účinnosť bola hodnotená podľa PFS na základe kritérií IMWG a celkového prežívania (OS, overall survival).

S mediánom sledovania 16,5 mesiaca ukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3007 zlepšenie v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine D-VMP a bol 18,1 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,5, 95 % IS: 0,38; 0,65; p <0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 40 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP. Medián PFS bol 36,4 mesiaca v skupine D-VMP a 19,3 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,42; 95 % IS: 0,34; 0,51; p < 0,0001), čo predstavuje 58 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených D-VMP.

Obrázok 3:  Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3007

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 18.

Po mediáne sledovania 40 mesiacov preukázal D-VMP výhodu OS oproti skupine VMP (HR = 0,60; 95 % IS: 0,46; 0,80; p = 0,0003), čo predstavuje 40 % zníženie rizika smrti u pacientov liečených v skupine D-VMP. Medián OS nebol dosiahnutý ani pre jednu skupinu.

Obrázok 4:  Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3007

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 19.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007 sú uvedené v tabuľke 8 nižšie.

Tabuľka 8:  Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007^a

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.
^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^c Na základe prahovej hodnoty 10^-5.
^d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre D-VMP.
^e Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 0,79 mesiaca (rozpätie: 0,4 až 15,5 mesiaca) v skupine D-VMP a 0,82 mesiaca (rozpätie: 0,7 – 12,6 mesiaca) v skupine VMP. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine D-VMP a bola 21,3 mesiaca (rozpätie: 18,4, nie je možné odhadnúť) v skupine VMP.

Analýza podskupín bola vykonaná na pacientoch vo veku najmenej 70 rokov alebo u pacientov vo veku 65 až 69 rokov s výkonnostným skóre ECOG 2 alebo vo veku menej ako 65 rokov s významnou komorbiditou alebo s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Výsledky účinnosti v tejto podskupine boli v súlade s celkovou populáciou. V tejto podskupine nebol medián PFS v skupine D-VMP dosiahnutý a v skupine s VMP bol 17,9 mesiaca (HR = 0,56; 95 % IS: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Celková miera odpovede bola 90 % v skupine D-VMP a 74 % v skupine s VMP (miera VGPR: 29 % v skupine D-VMP a 26 % v skupine VMP, CR: 22 % v skupine D-VMP a 18 % v skupine VMP; hodnota sCR: 20 % v skupine D-VMP a 7 % v skupine VMP). Výsledky bezpečnosti tejto podskupiny boli tiež v súlade s celkovou populáciou. Okrem toho boli bezpečnostné analýzy podskupiny pacientov s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) v súlade s celkovou populáciou.

Kombinovaná liečba bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov vhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT)

Štúdia MMY3006 je otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III pozostávajúca z 2 častí. 1. časť porovnávala indukčnú a konsolidačnú liečbu DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (D-VTd) s liečbou bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT. Konsolidačná fáza liečby sa začala minimálne 30 dní po ASCT, keď sa pacient dostatočne zotavil a prijatie štepu bolo kompletné. V 2. časti boli pacienti s minimálne čiastočnou odpoveďou (PR, partial response) deň 100 po transplantácii randomizovaní v pomere 1:1 na udržiavaciu liečbu daratumumabom alebo len na pozorovanie. Ďalej sa uvádzajú iba výsledky z 1. časti.

Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou alebo intravenóznou injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 28- dňových (4-týždňových) cyklov indukčnej liečby (cykly 1–4) a dvoch konsolidačných cyklov (cykly 5 a 6) po ASCT po cykle 4. Talidomid sa podával perorálne v dávke 100 mg denne počas šiestich cyklov bortezomibu. Dexametazón (perorálny alebo intravenózny) sa podával v dávke 40 mg v 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. deň cyklov 1 a 2 a v dávke 40 mg v 1.–2. deň a 20 mg v nasledujúcich dávkovacích dňoch (8., 9., 15., 16. deň) cyklov 3–4. Dexametazón 20 mg sa podával v 1., 2., 8., 9., 15., 16. deň cyklov 5 a 6. V dňoch infúzie DARZALEXU sa dávka dexametazónu podávala intravenózne ako liek pred infúziou. Úpravy dávky bortezomibu, talidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 1 085 pacientov: 543 do skupiny D- VTd a 542 do skupiny VTd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku bol 58 (rozpätie: 22 až 65) rokov. Všetci pacienti boli vo veku ≤ 65 rokov: 43 % bolo vo vekovej skupine ≥ 60–65 rokov, 41 % bolo vo vekovej skupine ≥ 50–60 rokov a 16 % pod 50 rokov. Väčšinu tvorili muži (59 %), 48 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 42 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 10 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Štyridsať percent malo ISS štádium I, 45 % malo ISS štádium II a 15 % malo ISS štádium III.

Účinnosť bola hodnotená podľa miery striktnej kompletnej odpovede (sCR, stringent Complete Response) v deň 100 po transplantácii a podľa PFS.

Tabuľka 9:  Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3006^a

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazón; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.
^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^c Na základe prahovej hodnoty 10^-5.
^d Bez ohľadu na odpoveď podľa IMWG.
^e Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky.

Primárna analýza PFS, s mediánom sledovania 18,8 mesiaca, ukázala cenzurovaním pacientov, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu daratumumabom v druhej randomizácii HR = 0,50; 95 % IS: 0,34; 0,75; p = 0,0005. Výsledky aktualizovanej analýzy PFS s mediánom sledovania 44,5 mesiaca, cenzurovaní pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu daratumumabom v druhej randomizácii, vykazovali HR = 0,43; 95 % IS: 0,33; 0,55; p < 0,0001. Medián PFS v skupine D-VTd nebol dosiahnutý a v skupine VTd bol 37,8 mesiaca.

Obrázok 5:  Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3006

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 21.

Relabujúci/refraktérny mnohopočetný myelóm

Monoterapia:

Klinická účinnosť a bezpečnosť DARZALEXU v monoterapii pri liečbe dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala proteazómový inhibítor a imunomodulátor a ktorí preukázali progresiu ochorenia pri poslednej liečbe, bola preukázaná v dvoch otvorených štúdiách.

V štúdii MMY2002 dostávalo 106 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom 16 mg/kg DARZALEXU až do progresie ochorenia. Medián veku pacientov bol 63,5 rokov (rozpätie 31 až 84 rokov), 11 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 49 % bolo mužov a 79 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bol 5. Osemdesiat percent pacientov podstúpilo predtým autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Predchádzajúce liečby zahŕňali bortezomib (99 %), lenalidomid (99 %), pomalidomid (63 %) a carfilzomib (50 %). Na začiatku bolo 97 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 95 % bolo refraktérnych na proteazómový inhibítor (PI) a súčasne imunomodulátor (IMiD), 77 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 63 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 48 % pacientov bolo refraktérnych na carfilzomib.

Výsledky účinnosti vopred plánovanej predbežnej analýzy založené na vyhodnotení nezávislou posudkovou komisiou sú uvedené v tabuľke 10 nižšie.

Tabuľka 10:  Výsledky účinnosti vyhodnotené nezávislou posudkovou komisiou v štúdii MMY2002

¹  Primárne kritérium účinnosti (kritériá International Myeloma Working Group)
IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable); MR = minimálna odpoveď (z angl. minimal response)

Miera celkovej odpovede (ORR, Overall Response Rate) v štúdii MMY2002 bola podobná bez ohľadu na typ predchádzajúcej liečby myelómu.

Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 14,7 mesiaca bol medián OS 17,5 mesiaca (95 % IS: 13,7; nedá sa odhadnúť).

V štúdii GEN501 dostávalo 42 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom 16 mg/kg DARZALEXU až do progresie ochorenia. Medián veku pacienta bol 64 rokov (rozpätie 44 až 76 rokov), 64 % bolo mužov a 76 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby bol 4.

Sedemdesiatštyri percent pacientov absolvovalo predtým ASCT. Predchádzajúca liečba zahŕňala bortezomib (100 %), lenalidomid (95 %), pomalidomid (36 %) a carfilzomib (19 %). Na začiatku bolo 76 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 64 % bolo refraktérnych PI a súčasne IMiD, 60 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 36 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 17 % bolo refraktérnych na carfilzomib.

Vopred plánovaná predbežná analýza ukázala, že liečba daratumumabom v dávke 16 mg/kg viedla k 36 % miere celkovej odpovede s 5 % kompletných odpovedí a 5 % veľmi dobrých čiastočných odpovedí. Medián doby do odpovede bol 1 (rozpätie: 0,5 až 3,2) mesiac. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý (95 % IS: 5,6 mesiacov, nedá sa odhadnúť).

Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 15,2 mesiacov nebol medián OS dosiahnutý (95 % IS: 19,9 mesiacov, nedá sa odhadnúť), pričom 74 % jedincov bolo stále nažive.

Kombinovaná liečba s lenalidomidom

Štúdia MMY3003, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (DRd) s liečbou lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Rd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu.

Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1. – 21. deň opakovaných 28-dňových [4- týždňových] cyklov) bol podávaný s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo zníženou dávkou 20 mg/týždeň pacientom vo veku > 75 rokov alebo s BMI < 18,5). V dňoch podania infúzie DARZALEXU sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou a zostávajúca časť bola podaná deň po infúzii. Liečba pokračovala v oboch skupinách do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 569 pacientov; 286 do skupiny s kombináciou DRd a 283 do skupiny s kombináciou Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine s DARZALEXOM a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 65 rokov (rozpätie 34 až 89 rokov) a 11 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov (86 %) dostala predtým PI, 55 % pacientov dostalo predtým IMiD, vrátane 18 % pacientov, ktorí dostali predtým lenalidomid a 44 % pacientov dostalo predtým PI aj IMiD. Na začiatku liečby bolo 27 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Osemnásť percent (18 %) pacientov bolo refraktérnych len na PI a 21 % bolo refraktérnych na bortezomib. Pacienti refraktérni na lenalidomid boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 13,5 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3003 zlepšenie v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a bol 18,4 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,37; 95 % IS: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 55 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS bol 45,0 mesiaca v skupine DRd a 17,5 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,44; 95 % IS: 0,35; 0,54; p < 0,0001), čo predstavuje 56 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DRd (pozri obrázok 6).

Obrázok 6:  Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3003

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 24.

Po mediáne sledovania 80 mesiacov preukázal DRd výhodu OS oproti skupine Rd (HR = 0,73; 95 % IS: 0,58; 0,91; p = 0,0044). Medián OS bol 67,6 mesiaca v skupine DRd a 51,8 mesiaca v skupine Rd.

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3003

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 25.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003 sú uvedené nižšie v tabuľke 11.

Tabuľka 11:  Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba (z angl. minimal residual disease); IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable).
^a p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^b Založené na populácii s úmyslom liečby (z angl. Intent-to-treat population) a hranici 10^-5.
^c Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru šancí (OR; odds ratio). OR > 1 poukazuje na výhodu pre DRd.
^d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Kombinovaná liečba s bortezomibom

Štúdia MMY3004, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (DVd) s liečbou bortezomibom a dexametazónom (Vd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Bortezomib bol podávaný subkutánnou injekciou alebo intravenóznou injekciou v dávke 1,3 mg/m² povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 21-dňových (3-týždňových) liečebných cyklov, celkovo počas 8 cyklov. Dexametazón bol podávaný perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň každého z 8 cyklov bortezomibu (80 mg/týždeň počas dvoch z troch týždňov cyklu bortezomibu) alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov, s BMI < 18,5, s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus alebo s predchádzajúcou intoleranciou na liečbu steroidmi. V dňoch podania infúzie DARZALEXU sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou. Liečba DARZALEXOM pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 498 pacientov; 251 na skupinu DVd a 247 na skupinu Vd.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine s DARZALEXOM a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacienta bol 64 rokov (rozpätie 30 až 88 rokov) a 12 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Šesťdesiatdeväť percent (69 %) pacientov dostalo predtým PI (66 % dostalo bortezomib) a 76 % pacientov dostalo IMiD (42 % dostalo lenalidomid). Na začiatku liečby bolo 32 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Tridsaťtri percent (33 %) pacientov bolo refraktérnych len na IMiD a 28 % bolo refraktérnych na lenalidomid. Pacienti refraktérni na bortezomib boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 7,4 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3004 zlepšenie v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DVd a bol 7,2 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-hodnota < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 50 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd. Medián PFS bol 16,7 mesiaca v skupine DVd a 7,1 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-hodnota < 0,0001), čo predstavuje 69 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DVd oproti Vd (pozri obrázok 8).

Obrázok 8:  Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3004

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 27.

Po mediáne sledovania 73 mesiacov preukázal DVd výhodu OS oproti skupine Vd (HR = 0,74; 95 % IS: 0,59; 0,92; p = 0,0075). Medián OS bol 49,6 mesiaca v skupine DVd a 38,5 mesiaca v skupine Vd.

Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3004

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 28.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004 sú uvedené nižšie v tabuľke 12.

Tabuľka 12:  Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004

DVd = daratumumab- bortezomib-dexametazón; Vd = bortezomib-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť.

^a p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^b Založené na populácii s úmyslom liečby a hranici 10^-5.
c Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného odds ratio. Odds ratio > 1 poukazuje na výhodu pre DVd.
^d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Elektrofyziológia srdca

Daratumumab, ako veľký proteín, má nízku pravdepodobnosť priamych interakcií s iónovými kanálmi. Vplyv daratumumabu na QTc interval bol hodnotený v otvorenej štúdii s 83 pacientmi (štúdia GEN501) s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom po infúziách daratumumabu (4 až 24 mg/kg). Lineárne zmiešané FK-FD analýzy nenaznačili žiadne väčšie zvýšenie v priemernom QTcF intervale (t. j., väčšie ako 20 ms) pri C_max daratumumabu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s DARZALEXOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika daratumumabu po intravenóznom podaní monoterapie daratumumabom bola hodnotená u pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom pri dávkovacích hladinách od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg.

V kohortách s dávkami 1 až 24 mg/kg sa maximálne koncentrácie v sére (C_max) po prvej dávke zvýšili približne priamoúmerne k dávke a distribučný objem zodpovedal počiatočnej distribúcii do kompartmentu plazmy. Po poslednej infúzii podanej raz za týždeň bolo zvýšenie C_max väčšie ako priamoúmerné dávke, pričom bolo zhodné s cieľom sprostredkovanou farmakokinetikou lieku.

Zvýšenia AUC boli viac ako priamoúmerné dávke a klírens sa so zvyšujúcou dávkou znižoval. Tieto pozorovania naznačujú, že CD38 môže byť saturovaný pri vyšších dávkach, po ktorých je vplyv klírensu spôsobeného väzbou na cieľovú molekulu minimalizovaný a klírens daratumumabu sa približuje k lineárnemu klírensu endogénneho IgG1. Klírens sa tiež znižuje pri opakovaných dávkach, čo môže súvisieť so znížením nádorovej záťaže.

Terminálny polčas sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou a s opakovaným dávkovaním. Stredná hodnota (štandardná odchýlka [SD]) odhadovaného terminálneho polčasu daratumumabu po prvej dávke 16 mg/kg bola 9 (4,3) dní. Odhadovaný terminálny polčas daratumumabu po poslednej 16 mg/kg dávke sa zvýšil, ale k dispozícii nie sú dostatočné údaje pre spoľahlivý odhad. Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky bola stredná hodnota (SD) polčasu súvisiaceho s nešpecifickou lineárnou elimináciou približne 18 (9) dní; toto je terminálny polčas, ktorý možno očakávať po úplnej saturácii cieľového sprostredkovaného klírensu a opakovanom podávaní daratumumabu.

Na konci dávkovania jedenkrát týždenne pri odporúčanej schéme pre monoterapiu a dávke 16 mg/kg bola stredná hodnota (SD) sérovej hodnoty C_max 915 (410,3) mikrogramov/ml, približne 2,9-násobne vyššia ako po prvej infúzii. Stredná hodnota (SD) sérových koncentrácií pred dávkou (minimum) na konci dávkovania jedenkrát týždenne bola 573 (331,5) mikrogramov/ml.

Boli vykonané štyri analýzy populačnej farmakokinetiky na opis farmakokinetických charakteristík daratumumabu a na vyhodnotenie vplyvu kovariancií na dispozíciu daratumumabu u pacientov s mnohopočetným myelómom; analýza 1 (n = 223) u pacientov, ktorí dostávali monoterapiu DARZALEXOM, zatiaľ čo analýza 2 (n = 694), analýza 3 (n = 352) a analýza 4 (n = 355) boli vykonané u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali kombinovanú liečbu daratumumabom. Analýza 2 zahŕňala 694 pacientov (n = 326 pre lenalidomid-dexametazón, n = 246 pre bortezomib-dexametazón, n = 99 pre pomalidomid-dexametazón, n = 11 pre bortezomib-melfalan- prednizón a n = 12 pre bortezomib-talidomid-dexametazón), analýza 3 zahŕňala 352 pacientov (bortezomib-melfalan-prednizón) a analýza 4 zahŕňala 355 pacientov (lenalidomid-dexametazón).

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky monoterapie daratumumabom (analýza 1) je rovnovážny stav daratumumabu dosiahnutý približne 5 mesiacov po začatí dávkovania každé 4 týždne (pri 21. infúzii) a stredná hodnota (SD) pomeru C_max v rovnovážnom stave k C_max po prvej dávke bola 1,6 (0,5). Stredná hodnota (SD) centrálneho distribučného objemu je 56,98 (18,07) ml/kg.

Ďalšie tri analýzy populačnej farmakokinetiky (analýza 2, analýza 3 a analýza 4) sa uskutočnili u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali daratumumab v kombinovaných liečbach. Profily koncentrácie daratumumabu v čase boli po monoterapii a kombinovaných liečbach podobné.

Stredná hodnota odhadovaného terminálneho polčasu súvisiaceho s lineárnym klírensom v kombinovanej liečbe bola približne 15 – 23 dní.

Na základe štyroch analýz populačnej farmakokinetiky (analýza 1 - 4) bola telesná hmotnosť identifikovaná ako štatisticky významná kovarianta pre klírens daratumumabu. Preto je dávkovanie na základe telesnej hmotnosti vhodnou stratégiou dávkovania pre pacientov s mnohopočetným myelómom.

Simulácia farmakokinetiky daratumumabu bola vykonaná pre všetky odporúčané dávkovacie schémy u 1 309 pacientov s mnohopočetným myelómom. Výsledky simulácie potvrdili, že rozdelená a nerozdelená prvá dávka poskytne podobnú farmakokinetiku s výnimkou farmakokinetického profilu v prvý deň liečby.

Osobitné populácie

Vek a pohlavie

Na základe štyroch individuálnych analýz populačnej farmakokinetiky (1 - 4) u pacientov dostávajúcich monoterapiu daratumumabom alebo rôzne kombinované terapie (analýzy 1 - 4) nemal vek (rozpätie: 31 - 84 rokov) klinicky významný vplyv na farmakokinetiku daratumumabu a expozícia daratumumabu bola podobná medzi mladšími (vo veku < 65 rokov, n = 518) a staršími (vo veku ≥ 65 až < 75 rokov, n = 761, vo veku ≥ 75 rokov, n = 334) pacientmi.

Pohlavie nemalo v analýzach populačnej farmakokinetiky vplyv na expozíciu daratumumabu v klinicky relevantnej miere.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Štyri individuálne analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili na základe existujúcich údajov o funkcii obličiek u pacientov dostávajúcich monoterapiu daratumumabom alebo rôzne kombinované terapie (analýzy 1-4) a zahŕňali celkovo 441 pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 90 ml/min), 621 s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 90 a ≥ 60 ml/min), 523 so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 60 a ≥ 30 ml/min) a 27 s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 30 ml/min). Medzi pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Je málo pravdepodobné, že by mali zmeny funkcie pečene nejaký účinok na elimináciu daratumumabu, pretože molekuly IgG1 ako daratumumab nie sú metabolizované prostredníctvom hepatálnych dráh. Štyri individuálne analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili u pacientov dostávajúcich monoterapiu daratumumabom alebo rôzne kombinované terapie (analýzy 1 - 4) a zahŕňali celkovo 1 404 pacientov s normálnou funkciou pečene (celkový bilirubín [TB, total bilirubin] a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ horný limit normy [HLN]), 189 s miernou poruchou funkcie pečene (TB 1,0 x až 1,5 x HLN alebo AST > HLN) a 8 pacientov so stredne ťažkou (TB > 1,5 x až 3,0 x HLN, n = 7) alebo ťažkou (TB > 3,0 x HLN, n = 1) poruchou funkcie pečene. Medzi pacientmi s poruchou funkcie pečene a pacientmi s normálnou funkciou pečene neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu.

Rasa

Na základe štyroch individuálnych analýz populačnej farmakokinetiky u pacientov, ktorí dostávali monoterapiu daratumumabom alebo rôzne kombinované terapie (analýzy 1 - 4), bola expozícia daratumumabu tiež podobná medzi belochmi (n = 1 371) a inými rasami (n = 242).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické údaje boli odvodené zo štúdií s daratumumabom na šimpanzoch a so zástupnou protilátkou proti CD38 na makakoch jávskych (rod Cynomolgus). Nevykonali sa testy chronickej toxicity.

Karcinogenita a mutagenita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie karcinogénneho potenciálu daratumumabu.

Reprodukčná toxikológia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách hodnotiace potenciálne účinky daratumumabu na reprodukciu alebo vývoj.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie potenciálnych účinkov na fertilitu u mužov alebo žien.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín
L-histidín monohydrochlorid monohydrát
L-metionín
Polysorbát 20
Sorbitol (E420)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené liekovky

3 roky

Po zriedení

Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda otvorenia/riedenia nevylučuje riziko kontaminácie mikróbmi, liek sa má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ a nesmie presiahnuť 24 hodín pri uchovávaní v chladničke (2 °C-8 °C) a ochrane pred svetlom, následne 15 hodín (vrátane času podania infúzie) pri izbovej teplote (15 °C-25 °C) a dennom svetle. Ak sa roztok uchováva v chladničke, nechajte ho pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom obsahujúceho 100 mg daratumumabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

20 ml koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom obsahujúci 400 mg daratumumabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

DARZALEX je tiež dodávaný ako iniciačné balenie obsahujúce 11 injekčných liekoviek: (6 injekčných liekoviek á 5 ml + 5 injekčných liekoviek á 20 ml).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je určený len na jednorazové použitie.

Pripravte roztok na infúziu použitím aseptickej techniky nasledovne:

• Na základe hmotnosti pacienta vypočítajte dávku (mg), celkový objem (ml) potrebného roztoku DARZALEXU a potrebný počet injekčných liekoviek DARZALEXU.
• Skontrolujte, že roztok DARZALEXU je bezfarebný až žltý. Nepoužívajte, ak sú prítomné nepriesvitné častice, má zmenenú farbu alebo sú v ňom iné častice.
• Použitím aseptickej techniky odoberte z infúzneho vaku/nádoby taký objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), ktorý zodpovedá požadovanému objemu roztoku DARZALEXU.
• Odoberte potrebné množstvo roztoku DARZALEXU a zrieďte ho na príslušný objem pridaním do infúzneho vaku/nádoby obsahujúcej injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (pozri časť 4.2). Infúzne vaky/nádoby musia byť vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), polypropylénu (PP), polyetylénu (PE) alebo zmesi polyolefínov (PP+PE). Zrieďte za príslušných aseptických podmienok. Zlikvidujte všetok nepoužitý liek, ktorý zostal v injekčnej liekovke.
• Opatrne obracajte vak/nádobu za účelom premiešania roztoku. Nepretrepávajte.
• Pred podaním parenterálne lieky vizuálne skontrolujte, či neobsahujú pevné častice a nemajú zmenenú farbu. Zriedený roztok môže obsahovať veľmi malé, priesvitné až biele proteínové častice, pretože daratumumab je proteín. Nepoužívajte, ak spozorujete viditeľne nepriesvitné častice, zmenu farby alebo cudzorodé častice.
• Vzhľadom na to, že DARZALEX neobsahuje konzervačnú látku, zriedený roztok sa má podať do 15 hodín (vrátane času podania infúzie) pri izbovej teplote (15 °C-25 °C) a dennom svetle.
• Ak sa nepoužije ihneď, zriedený roztok môže byť pred podaním uchovávaný do 24 hodín v chladničke (2 ºC-8 ºC) a chránený pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke. Ak sa roztok uchováva v chladničke, nechajte ho pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.
• Zriedený roztok podajte intravenóznou infúziou použitím infúznej súpravy s regulátorom prietoku a in-line, sterilným, nepyrogénnym, proteíny málo viažucim polyetersulfónovým (PES) filtrom (veľkosť pórov 0,22 alebo 0,2 mikrometra). Musia sa použiť súpravy z polyuretánu (PU), polybutadiénu (PBD), PVC, PP alebo PE.
• Nepodávajte infúziu DARZALEXU súbežne v tej istej intravenóznej linke s inými látkami.
• Neuchovávajte žiadnu nepoužitú časť infúzneho roztoku pre opakované použitie. Akýkoľvek nepoužitý liek a odpad z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
EU/1/16/1101/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. máj 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. január 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 21/01/2025