Epidyolex 100 mg/ml sol por 10 g (fľ.skl.jantár.) 1x100 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Epidyolex 100 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml perorálneho roztoku obsahuje 100 mg kanabidiolu.

Pomocné látky so známym účinkom

Jeden ml roztoku obsahuje:
79 mg bezvodého etanolu
736 mg rafinovaného sezamového oleja
0,0003 mg benzylalkoholu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Číry, bezfarebný až žltý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epidyolex je indikovaný na použitie ako adjuvantná liečba záchvatov spojených s Lennox-Gastautovým syndrómom (LGS) alebo Dravetovej syndrómom (DS) v kombinácii s klobazamom u pacientov vo veku od 2 rokov.

Epidyolex je indikovaný na použitie ako adjuvantná liečba záchvatov spojených s komplexom tuberóznej sklerózy (TSC) u pacientov vo veku od 2 rokov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Epidyolexom majú začať a viesť lekári so skúsenosťami s liečbou epilepsie.

Dávkovanie

Pri LGS a DS

Odporúčaná začiatočná dávka kanabidiolu je 2,5 mg/kg užívaná dvakrát denne (5 mg/kg/deň) po dobu jedného týždňa. Po prvom týždni sa má dávka zvýšiť na udržiavaciu dávku 5 mg/kg dvakrát denne (10 mg/kg/deň). Na základe individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti sa môže každá dávka ďalej týždenne zvyšovať o 2,5 mg/kg podávaných dvakrát denne (5 mg/kg/deň) až do maximálnej odporúčanej dávky 10 mg/kg/deň dvakrát denne (20 mg/kg/deň).

Akékoľvek zvýšenie dávky nad 10 mg/kg/deň až do maximálnej odporúčanej dávky 20 mg/kg/deň sa má vykonať s ohľadom na individuálny prínos a riziko pri dodržiavaní úplného rozvrhu sledovania (pozri časť 4.4).

Pri TSC

Odporúčaná začiatočná dávka kanabidiolu je 2,5 mg/kg užívaná dvakrát denne (5 mg/kg/deň) po dobu jedného týždňa. Po prvom týždni sa má dávka zvýšiť na 5 mg/kg dvakrát denne (10 mg/kg/deň) a má sa vyhodnotiť klinická odpoveď a znášanlivosť. Na základe individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti sa môže každá dávka ďalej týždenne zvyšovať o 2,5 mg/kg podávaných dvakrát denne (5 mg/kg/deň) až do maximálnej odporúčanej dávky 12,5 mg/kg dvakrát denne (25 mg/kg/deň).

Akékoľvek zvýšenie dávky nad 10 mg/kg/deň až do maximálnej odporúčanej dávky 25 mg/kg/deň sa má vykonať s ohľadom na individuálny prínos a riziko pri dodržiavaní úplného rozvrhu sledovania (pozri časť 4.4).

Odporúčania týkajúce sa dávky pre LGS, DS a TSC sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Tabuľka 1: Odporúčania týkajúce sa dávky

Každá škatuľa Epidyolexu sa dodáva s:

• dvoma 1 ml striekačkami s 0,05 ml odstupňovaním (každé 0,05 ml zvýšenie zodpovedá 5 mg kanabidiolu),
• dvoma 5 ml striekačkami s 0,1 ml odstupňovaním (každé 0,1 ml zvýšenie zodpovedá 10 mg kanabidiolu).

Ak je vypočítaná dávka 100 mg (1 ml) alebo menej, má sa použiť menšia, 1 ml perorálna striekačka.
Ak je vypočítaná dávka vyššia ako 100 mg (1 ml), má sa použiť väčšia, 5 ml perorálna striekačka.

Vypočítaná dávka sa má zaokrúhliť na najbližšie odstupňované zvýšenie.

Úpravy dávky iných liekov používaných v kombinácii s kanabidiolom
Na zvládnutie možných liekových interakcií má lekár so skúsenosťami s liečbou pacientov, ktorí sú súbežne liečení antiepileptikami, vyhodnotiť potrebu úpravy dávky kanabidiolu alebo súbežne používaného (používaných) lieku (liekov) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Ukončenie liečby
Ak sa musí liečba kanabidiolom ukončiť, dávka sa má znižovať postupne. V klinickom skúšaní sa ukončenie liečby kanabidiolom dosiahlo znižovaním dávky o približne 10 % za deň počas 10 dní. Na základe klinickej indikácie môže byť podľa uváženia predpisujúceho potrebné pomalšie alebo rýchlejšie stitrovanie.

Vynechané dávky
V prípade jednej alebo viacerých vynechaných dávok sa vynechaná dávka nemá nahradiť.

V dávkovaní sa má pokračovať podľa existujúceho rozvrhu liečby. V prípade vynechaných dávok zodpovedajúcich viac ako 7 dňom podávania sa má vykonať opakovaná titrácia terapeutickej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Klinické skúšania s kanabidiolom v liečbe LGS, DS a TSC nezahŕňali dostatočné množstvo pacientov starších ako 55 rokov na stanovenie toho, či na liečbu reagujú inak ako mladší pacienti.

Vo všeobecnosti sa má pri výbere dávky pre staršieho pacienta postupovať opatrne, zvyčajne začínajúc na nižšom konci dávkovacieho rozsahu, čo odzrkadľuje vyššiu frekvenciu zníženej pečeňovej, obličkovej alebo srdcovej funkcie a súčasného ochorenia alebo inej súbežnej liečby (pozri časti 4.4 pod hepatocelulárnym poškodením a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Kanabidiol sa môže podávať pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek bez úpravy dávky (pozri časť 5.2). Skúsenosti u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek nie sú k dispozícii. Nie je známe, či je možné kanabidiol dialyzovať.

Porucha funkcie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky kanabidiolu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A).

U pacientov so stredne závažnou (Child-Pugh B) alebo závažnou (Child-Pugh C) (pozri časti 4.3 a 4.4) poruchou funkcie pečene sa má postupovať opatrne. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča nižšia začiatočná dávka. Pri titrácii dávky sa má postupovať podľa údajov uvedených v tabuľke nižšie.

Tabuľka 2: Úprava dávky u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene

*U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa môže zvážiť podávanie vyšších dávok kanabidiolu, keď možné prínosy prevažujú nad rizikami.

Pediatrická populácia

S LGS a DS
Použitie kanabidiolu sa netýka detí vo veku menej ako 6 mesiacov. Bezpečnosť a účinnosť kanabidiolu u detí vo veku 6 mesiacov až 2 roky rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

S TSC
Použitie kanabidiolu sa netýka detí vo veku menej ako 1 mesiac. Bezpečnosť a účinnosť kanabidiolu u detí vo veku 1 mesiac až 2 roky neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje u pacientov vo veku 1 až 2 roky sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Jedlo môže zvýšiť hladiny kanabidiolu a preto sa má liek užívať konzistentne s jedlom alebo bez neho, vrátane ketogénnej diéty. Pri užívaní s jedlom sa má podľa možnosti zvážiť podobné zloženie jedla (pozri časť 5.2).

Odporúča sa perorálne podávanie, avšak v prípade potreby môžu byť nazogastrické a gastrostomické sondy prijateľnými spôsobmi enterálneho podávania.

Ďalšie informácie týkajúce sa použitia vyživovacích sond, pozri čast 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s hladinami transamináz zvýšenými o viac než 3-násobok horného limitu normálnej hodnoty (ULN) a s hladinou bilirubínu zvýšenou o viac než 2-násobok ULN (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hepatocelulárne poškodenie

Kanabidiol môže spôsobiť zvýšené hladiny pečeňových transamináz (alanínaminotransferáza [ALT] a/alebo aspartátaminotransferáza [AST]) závislých od dávky (pozri časť 4.8). Zvýšenia sa typicky vyskytujú počas prvých dvoch mesiacov od začatia liečby, pozorovali sa však prípady až po 18 mesiacoch od začatia liečby, a to hlavne u pacientov súbežne užívajúcich valproát.

V klinických skúšaniach sa väčšina zvýšení hladín ALT vyskytla u pacientov súbežne užívajúcich valproát. Súbežné používanie klobazamu tiež zvyšovalo výskyt zvýšených hladín transamináz, aj keď v menšom rozsahu ako valproát. Ak sa vyskytnú zvýšené hladiny transamináz, má sa zvážiť úprava dávky alebo ukončenie používania valproátu alebo úprava dávky klobazamu.

K upraveniu zvýšených hladín transamináz došlo pri ukončení liečby kanabidiolom alebo znížení dávky kanabidiolu a/alebo súbežne podávaného valproátu v približne dvoch tretinách prípadov.

V približne jednej tretine prípadov sa zvýšenie hladín transamináz upravilo počas pokračujúcej liečby kanabidiolom bez zníženia dávky.

Pacienti s počiatočnými hladinami transamináz vyššími ako je ULN mali pri užívaní kanabidiolu vyššie miery zvýšených hladín transamináz. U niektorých pacientov viedol synergistický účinok súbežnej liečby valproátom na zvýšené počiatočné hladiny transamináz k vyššiemu riziku zvýšení hladín transamináz.

V nekontrolovanej štúdii u pacientov v rôznych iných ako epileptických indikáciách sa u 2 starších pacientov vyskytli zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy nad 2-násobok ULN v kombinácii so zvýšenými hladinami transamináz. Zvýšenia sa upravili po ukončení liečby kanabidiolom.

Sledovanie

Vo všeobecnosti sú zvýšené hladiny transamináz o viac než 3-násobok ULN v prítomnosti zvýšených hladín bilirubínu bez alternatívneho vysvetlenia dôležitým indikátorom ťažkého poškodenia pečene.

Skorá identifikácia zvýšených hladín transamináz môže znížiť riziko závažného dôsledku. Pacienti s počiatočnými hladinami transamináz zvýšenými o viac ako 3-násobok ULN alebo zvýšenými hladinami bilirubínu o viac ako 2-násobok ULN, majú byť pred začatím liečby kanabidiolom vyhodnotení.

Pred začatím liečby kanabidiolom sa majú zmerať hladiny sérových transamináz (ALT a AST) a celkové hladiny bilirubínu.

Pravidelné sledovanie

Hladiny sérových transamináz a celkového bilirubínu sa majú merať 1 mesiac, 3 mesiace a 6 mesiacov po začatí liečby kanabidiolom a potom pravidelne alebo podľa klinickej indikácie.

Tento rozvrh sledovania sa má opätovne začať pri zmenách dávky kanabidiolu nad 10 mg/kg/deň alebo zmenách liekov (zmena dávky alebo pridanie lieku), pre ktoré je známe, že majú vplyv na pečeň.

Zvýšená frekvencia sledovania

U pacientov s identifikovanými zvýšenými počiatočnými hladinami ALT alebo AST a u pacientov, ktorí užívajú valproát, sa majú zisťovať hladiny sérových transamináz a celkového bilirubínu 2 týždne, 1 mesiac, 2 mesiace 3 mesiace a 6 mesiacov po začatí liečby kanabidiolom a potom pravidelne alebo podľa klinickej indikácie. Tento rozvrh sledovania sa má opätovne začať pri zmenách dávky kanabidiolu nad 10 mg/kg/deň alebo zmenách liekov (zmena dávky alebo pridanie lieku), pre ktoré je známe, že majú vplyv na pečeň.

Ak sa u pacienta vyvinú klinické prejavy alebo príznaky naznačujúce dysfunkciu pečene, majú sa neodkladne zmerať hladiny sérových transamináz a celkového bilirubínu a liečba kanabidiolom sa má podľa vhodnosti prerušiť alebo ukončiť. Liečba kanabidiolom sa má ukončiť u všetkých pacientov so zvýšenými hladinami transamináz vyššími ako 3-násobok ULN a hladinami bilirubínu vyššími ako 2-násobok ULN. Liečba sa má ukončiť aj u pacientov s pretrvávajúcimi zvýšenými hladinami transamináz vyšším ako 5-násobok ULN. Pacienti s dlhodobými zvýšenými hladinami sérových transamináz sa majú vyhodnotiť ohľadne ďalších možných príčin. Má sa zvážiť úprava dávky každého súbežne podávaného lieku, pre ktorý je známe, že má vplyv na pečeň (napr. valproát a klobazam) (pozri časť 4.5).

Somnolencia a sedácia

Kanabidiol môže spôsobiť somnolenciu a sedáciu, ktoré sa častejšie vyskytujú v skorých štádiách liečby a s pokračujúcou liečbou môžu vymiznúť. Výskyt bol vyšší u pacientov, ktorí súbežne užívali klobazam (pozri časti 4.5 a 4.8). Iné depresíva CNS, vrátane alkoholu, môžu zosilniť účinok somnolencie a sedácie.

Zvýšená frekvencia výskytu epileptických záchvatov

Tak, ako pri iných antiepileptikách, počas liečby kanabidiolom sa môže vyskytnúť klinicky významné zvýšenie frekvencie výskytu epileptických záchvatov, pri ktorom sa môže vyžadovať úprava dávky kanabidiolu a/alebo súbežne používaných antiepileptík alebo ukončenie liečby kanabidiolom, ak je pomer prínosu a rizika negatívny. V klinických skúšaniach fázy 3 skúmajúcich LGS, DS a TSC bola pozorovaná frekvencia výskytu status epilepticus podobná medzi kanabidiolom a skupinami s placebom.

Samovražedné správanie a myšlienky

U pacientov liečených antiepileptikami sa v niekoľkých indikáciách hlásilo samovražedné správanie a myšlienky. Metaanalýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika výskytu samovražedného správania a myšlienok. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre kanabidiol.

U pacientov sa majú sledovať prejavy samovražedného správania a myšlienok a má sa zvážiť príslušná liečba. Pacientov a ošetrovateľov treba upozorniť, aby pri výskyte akýchkoľvek prejavov samovražedného správania a myšlienok vyhľadali lekársku pomoc.

Pokles telesnej hmotnosti

Kanabidiol môže viesť k poklesu telesnej hmotnosti alebo zníženiu prírastku telesnej hmotnosti (pozri časť 4.8). U pacientov s LGS, DS a TSC sa to zdalo byť závislé od dávky. V niektorých prípadoch sa pokles telesnej hmotnosti hlásil ako nežiaduci účinok. Znížená chuť do jedla a pokles telesnej hmotnosti môžu viesť k mierne spomalenému rastu do výšky. Pokračujúci pokles telesnej hmotnosti/chýbajúci prírastok telesnej hmotnosti sa majú pravidelne kontrolovať na vyhodnotenie toho, či sa má v liečbe kanabidiolom pokračovať.

Pomocné látky so známym účinkom

Sezamový olej

Tento liek obsahuje rafinovaný sezamový olej, ktorý zriedkavo môže vyvolať závažné alergické reakcie.

Benzylalkohol

Tento liek obsahuje 0,0003 mg/ml benzylalkoholu, čo zodpovedá 0,0026 mg na maximálnu dávku Epidyolexu (Epidyolex 12,5 mg/kg na dávku (TSC) pre dospelého s telesnou hmotnosťou 70 kg). Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie.

Vysoké množstvá sa majú používať s opatrnosťou a len ak je to nevyhnutné, najmä u osôb s poruchou funkcie pečene alebo obličiek kvôli riziku akumulácie a toxicity (metabolická acidóza).

Etanol

Jeden ml Epidyolexu obsahuje 79 mg etanolu, čo zodpovedá 10 % v/v bezvodného etanolu, t.j. až 691,3 mg etanolu/na maximálnu jednorazovú dávku Epidyolexu (12,5 mg/kg) pre dospelého s telesnou hmotnosťou 70 kg (9,9 mg etanolu/kg). Pre dospelého s telesnou hmotnosťou 70 kg to zodpovedá 17 ml piva alebo 7 ml vína na dávku.

Neskúmané populácie

Pacienti s klinicky významnou kardiovaskulárnou poruchou neboli zahrnutí do programu klinického vývoja TSC.

4.5 Liekové a iné interakcie

Induktory CYP3A4 alebo CYP2C19

Rifampicín, látka silno indukujúca CYP3A4/2C19 (600 mg podávaných jedenkrát denne) znížila plazmatické koncentrácie kanabidiolu a 7-hydroxy-kanabidiolu (7-OH-CBD, aktívny metabolit kanabidiolu) približne o 30 % a 60 %, v uvedenom poradí. Ďalšie silné induktory CYP3A4 a/alebo CYP2C19 ako je karbamazepín, enzalutamid, mitotán, ľubovník bodkovaný môžu pri súbežnom podávaní s kanabidiolom spôsobiť zníženie plazmatických koncentrácií kanabidiolu a 7-OH-CBD v podobnej miere. Tieto zmeny môžu viesť k zníženiu účinnosti kanabidiolu. Môže byť potrebná úprava dávky.

Inhibítory UGT

Kanabidiol je substrátom pre UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7. S kanabidiolom v kombinácii s inhibítormi UGT sa neuskutočnili žiadne formálne liekové interakčné štúdie, preto sa má pri súbežnom podávaní liekov, ktoré sú známymi inhibítormi týchto UGT, postupovať opatrne. Pri podávaní v kombinácii môže byť potrebné zníženie dávky kanabidiolu a/alebo inhibítora.

Súbežná liečba antiepileptikami

Farmakokinetické vlastnosti kanabidiolu sú komplexné a môžu spôsobiť interakcie so súbežnými antiepileptickými liečbami pacienta. Kanabidiol a/alebo súbežne používané antiepileptické liečby sa majú preto nastaviť počas pravidelných kontrol a pacienta je potrebné pozorne sledovať ohľadne výskytu nežiaducich liekových reakcií. Okrem toho sa má zvážiť sledovanie plazmatických koncentrácií.

Potenciál liekových interakcií pre klobazam, valproát, stiripentol a everolimus s inými súbežne používanými antiepileptikami sa vyhodnocoval u zdravých dobrovoľníkov a pacietov s epilepsiou. Aj keď sa nevykonali žiadne formálne štúdie liekových ineterakcií pre iné antiepileptiká, fenytoín a lamotrigín sú adresované na základe in vitro údajov.

Klobazam

Pri súbežnom podávaní kanabidiolu a klobazamu dochádza k obojsmerným farmakokinetickým interakciám. Na základe štúdie u zdravých dobrovoľníkov sa môžu pri kombinácii s kanabidiolom vyskytnúť zvýšené hladiny (3 až 4-násobne) N-demetylklobazamu (aktívny metabolit klobazamu), pravdepodobne sprostredkované inhibíciou CYP2C19, so žiadnym účinkom na koncentrácie klobazamu. Okrem toho sa vyskytla zvýšená expozícia 7-OH-CBD, pre ktorý sa hodnota plazmatickej plochy pod krivkou (AUC) zvýšila o 47 % (pozri časť 5.2). Zvýšené systémové hladiny týchto liečiv môžu viesť k zosilneným farmakologickým účinkom a k zvýšeniu výskytu nežiaducich liekových reakcií. Súbežné užívanie kanabidiolu a klobazamu zvyšuje frekvenciu výskytu somnolencie a sedácie v porovnaní s placebom (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa pri súbežnom podávaní klobazamu s kanabidiolom vyskytne somnolencia alebo sedácia, má sa zvážiť zníženie dávky klobazamu.

Valproát

Súbežné používanie kanabidiolu a valproátu zvyšuje frekvenciu výskytu zvýšených hladín transaminázových enzýmov (pozri časť 4.8). Mechanizmus tejto interakcie ostáva neznámy. Ak sa vyskytnú klinicky významné zvýšenia hladín transamináz, má sa u všetkých pacientov znížiť dávka kanabidiolu a/alebo súbežne užívaného valproátu, až kým sa nepozoruje úprava zvýšených hladín transamináz. Na vyhodnotenie rizika súbežného podávania iných hepatotoxických liekov a kanabidiolu nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie kanabidiolu a valproátu zvyšuje frekvenciu hnačky a príhod zníženej chuti do jedla. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy.

Stiripentol

Pri kombinácii kanabidiolu so stiripentolom došlo pri skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi k zvýšeniu hladín stiripentolu o 28 % pre maximálnu nameranú plazmatickú koncentráciu (C_max) a o 55 % pre hodnotu AUC. U pacientov bol však účinok slabší, so zvýšením hladín stiripentolu o 17 % pre hodnotu C_max a o 30 % pre hodnotu AUC. Klinický význam týchto výsledkov sa neskúmal. Pacientov treba pozorne sledovať ohľadne výskytu nežiaducich liekových reakcií.

Fenytoín

Keďže fenytoín sa vo veľkej miere metabolizuje prostredníctvom CYP2C9, ktorý je in vitro inhibovaný kanabidiolom, môže byť pri súbežnom podávaní s kanabidiolom zvýšená expozícia fenytoínu. Neuskutočnili žiadne klinické štúdie formálne skúmajúce túto interakciu. Keďže fenytoín má úzky terapeutický index, pri podávaní kombinácie kanabidiolu s fenytoínom sa má začínať opatrne a pri výskyte problémov so znášanlivosťou sa má zvážiť zníženie dávky fenytoínu.

Lamotrigín

Lamotrigín je substrátom pre enzýmy UGT vrátane UGT2B7, ktorý je in vitro inhibovaný kanabidiolom. Neuskutočnili žiadne klinické štúdie formálne skúmajúce túto interakciu. Pri súbežnom podávaní s kanabidiolom môžu byť zvýšené hladiny lamotrigínu.

Everolimus

Súbežné podávanie kanabidiolu (12,5 mg/kg dvakrát denne) so substrátom P-gp a CYP3A4 everolimusom (5 mg) v štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo k zvýšeniu expozície everolimusu približne 2,5-násobne pre obe hodnoty, C_max aj AUC. Za mechanizmus tejto interakcie sa považuje inhibícia črevného efluxu P-gp vedúca k zvýšenej biologickej dostupnosti everolimusu, pretože kanabidiol nemal žiadny účinok na expozíciu midazolamu v inej interakčnej štúdii. Polčas everolimusu nebol ovplyvnený, čo potvrdzuje chýbajúce systémové inhibičné účinky kanabidiolu na aktivitu P-gp a CYP3A4. Pri začatí liečby kanabidiolom u pacientov užívajúcich everolimus sa majú sledovať terapeutické hladiny lieku pre everolimus a dávka sa má príslušne upraviť. Pri začatí liečby everolimusom u pacientov užívajúcich stabilnú dávku kanabidiolu sa odporúča nižšia začiatočná dávka everolimusu so sledovaním terapeutickej hladiny lieku.

Potenciál kanabidiolu ovplyvňovať iné lieky

Substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 a UGT2B7

Údaje in vivo získané pri podávaní kanabidiolu v ustálenom stave (750 mg dvakrát denne) pri súbežnom podaní s jednorazovou dávkou kafeínu (200 mg), substrátu citlivého na CYP1A2, preukázali zvýšenú expozíciu kafeínu o 15 % pre hodnotu C_max a 95 % pre hodnotu AUC v porovnaní s podávaním samotného kafeínu. Tieto údaje naznačujú, že kanabidiol je slabým inhibítorom CYP1A2. Podobné mierne zvýšenia expozície sa môžu pozorovať s inými substrátmi citlivými na CYP1A2 (napr. teofylín alebo tizanidín). Klinický význam týchto zistení sa neskúmal. Pacienta treba pozorne sledovať ohľadne výskytu nežiaducich liekových reakcií.

Údaje in vitro predpovedajú liekové interakcie so substrátmi CYP2B6 (napr. bupropión, efavirenz), uridín-5'-difosfo-glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9) (napr. diflunisal, propofol, fenofibrát) a s UGT2B7 (napr. gemfibrozil, morfín, lorazepam) pri súbežnom podávaní s kanabidiolom. Pri súbežnom podávaní kanabidiolu sa tiež predpovedá spôsobovanie klinicky významných interakcií so substrátmi CYP2C8 (repaglinid) a CYP2C9 (napr. warfarín).

Údaje in vitro preukázali, že kanabidiol inhibuje CYP2C19, čo môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované týmto izoenzýmom, ako sú klobazam a omeprazol. Pri súbežne podávaných liekoch, ktoré sú substrátmi citlivými na CYP2C19 alebo ktoré majú úzky terapeutický index, sa má zvážiť zníženie dávky.

Pri výskyte nežiaducich reakcií pri súbežnom podávaní s kanabidiolom sa má z dôvodu možnej inhibície enzymatickej aktivity a podľa klinickej vhodnosti zvážiť zníženie dávky substrátov

UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 a CYP2C9. Kvôli potenciálu indukcie aj inhibície enzymatickej aktivity sa má podľa klinickej vhodnosti zvážiť úprava dávky substrátov CYP1A2 a CYP2B6.

Vyhodnotenie in vitro liekových interakcií s enzýmami UGT

Údaje in vitro naznačujú, že kanabidiol je pri klinicky významných koncentráciách reverzibilným inhibítorom aktivity UGT1A9 a UGT2B7. Metabolit 7-karboxy-kanabidiol (7-COOH-CBD) je tiež inhibítorom aktivity sprostredkovanej UGT1A1, UGT1A4 a UGT1A6 in vitro. Pri súbežnom podávaní kanabidiolu so substrátmi týchto UGT môže byť potrebné zníženie dávky týchto substrátov.

Substráty citlivé na P-gp podávané perorálne

Súbežné podávanie kanabidiolu s perorálne podávaným everolimusom, substrátom P-gp a CYP3A4 zvýšilo biologickú dostupnosť pravdepodobne z dôvodu inhibície črevného efluxu P-gp everolimusu. Pri súbežnom podávaní s kanabidiolom sa môže vyskytnúť zvýšenie expozícií iných perorálne podávaných substrátov citlivých na P-gp (napr. sirolimus, takrolimus, digoxín). Pri perorálnom podávaní a súbežnom podávaní s kanabidiolom sa má zvážiť sledovanie terapeutickej hladiny lieku a zníženie dávky iných substrátov P-gp.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití kanabidiolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie sa kanabidiol nemá užívať počas gravidity, pokiaľ možný prínos pre matku jasne neprevyšuje možné riziko pre plod.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o prítomnosti kanabidiolu ani jeho metabolitov v ľudskom mlieku, účinkoch na dojčené dieťa ani účinkoch na tvorbu mlieka.

Štúdie na zvieratách preukázali toxikologické zmeny u laktujúcich zvierat, keď sa matke podával kanabidiol (pozri časť 5.3).

Štúdie ohľadne vylučovania kanabidiolu do materského mlieka u ľudí nie sú k dispozícii. Na základe skutočnosti, že kanabidiol sa značne viaže na proteíny a pravdepodobne voľne prechádza z plazmy do mlieka, má byť ako preventívne opatrenie dojčenie počas liečby ukončené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch kanabidiolu na fertilitu u ľudí.

Pri perorálnej dávke až 150 mg/kg/deň kanabidiolu sa nezaznamenal žiadny účinok na reprodukčnú schopnosť u samcov ani samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kanabidiol má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobovať somnolenciu a sedáciu (pozri časť 4.4). Pacientov treba upozorniť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, až kým nezískajú dostatočné skúsenosti na odhadnutie toho, či liek negatívne vplýva na ich schopnosti (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie hlásené s kanabidiolom v odporúčanom rozsahu dávok 10 až 25 mg/kg/deň sú uvedené nižšie.

Najčastejšie nežiaduce reakcie sú somnolencia (23 %), znížená chuť do jedla (21 %), hnačka (20 %), pyrexia (16 %), vracanie (12 %) a únava (10 %).

Najčastejšou príčinou ukončenia liečby boli zvýšené hladiny transamináz (2 %), somnolencia (2 %) a znížená chuť do jedla (1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené pre kanabidiol v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu.

Frekvencie sú definované nasledujúco: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

^a Zoskupené výrazy: pneumónia: pneumónia, RSV pneumónia, mykoplazmatická pneumónia, adenovírusová pneumónia, vírusová pneumónia, aspiračná pneumónia; somnolencia: somnolencia, sedácia.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hepatocelulárne poškodenie
Kanabidiol môže spôsobiť zvýšené hladiny ALT a AST závislé od dávky (pozri časť 4.4).

V kontrolovaných štúdiách s LGS, DS (pacienti dostávajúci 10 alebo 20 mg/kg/deň) a s TSC (pacienti dostávajúci 25 mg/kg/deň) bol výskyt zvýšených hladín ALT nad 3-násobok ULN 12 % u pacientov liečených kanabidiolom v porovnaní s < 1 % u pacientov dostávajúcich placebo.

Menej ako 1 % pacientov liečených kanabidiolom malo hladiny ALT alebo AST vyššie ako 20-násobok ULN. Vyskytli sa prípady zvýšených hladín transamináz spojených s hospitalizáciou pacientov užívajúcich kanabidiol.

Rizikové faktory pre hepatocelulárne poškodenie

Súbežné užívanie valproátu a klobazamu, dávka kanabidiolu a počiatočné zvýšenia hladín transamináz

Súbežné užívanie valproátu a klobazamu
U pacientov liečených kanabidiolom dostávajúcich dávky 10, 20 a 25 mg/kg/deň bol výskyt zvýšených hladín ALT vyšších ako 3-násobok ULN 23 % u pacientov súbežne užívajúcich valproát aj klobazam, 19 % u pacientov súbežne užívajúcich valproát (bez klobazamu), 3 % u pacientov súbežne užívajúcich klobazam (bez valproátu) a 3 % u pacientov, ktorí neužívali žiadny z týchto dvoch liekov.

Dávka
Zvýšené hladiny ALT vyššie ako 3-násobok ULN sa hlásili u 15 % pacientov užívajúcich 20 alebo 25 mg/kg/deň kanabidiolu v porovnaní s 3 % pacientov užívajúcich 10 mg/kg/deň kanabidiolu.

V kontrolovanej štúdii bolo pri TSC riziko zvýšenia hladín ALT vyššie pri dávkach vyšších ako 25 mg/kg/deň.

Počiatočné zvýšenia hladín transamináz
V kontrolovaných skúšaniach (pozri časť 5.1) u pacientov užívajúcich 20 alebo 25 mg/kg/deň kanabidiolu bola frekvencia zvýšení hladín ALT vyšších ako 3-násobok ULN spôsobených liečbou 29 % (80 % z týchto pacientov užívalo valproát), keď boli počiatočné hladiny ATL vyššie ako ULN, v porovnaní s 12 % (89 % z týchto pacientov užívalo valproát), keď boli počiatočné hladiny ALT v normálnom rozsahu. Celkom u 5 % pacientov (všetci užívali valproát) užívajúcich 10 mg/kg/deň kanabidiolu sa vyskytli zvýšené hladiny ALT vyššie ako 3-násobok ULN, keď bola počiatočné hladiny ALT vyššie ako ULN, v porovnaní s 3 % pacientov (všetci užívali valproát), u ktorých boli počiatočné hladiny ALT v rámci normálneho rozsahu.

Somnolencia a sedácia
V kontrolovaných skúšaniach LGS, DS a TSC s kanabidiolom sa pozorovali príhody somnolencie a sedácie (vrátane letargie) (pozri časť 4.4), vrátane 29 % pacientov liečených kanabidiolom (30 % pacientov užívajúcich 20 alebo 25 mg/kg/deň kanabidiolu a 27 % pacientov užívajúcich 10 mg/kg/deň kanabidiolu). Tieto nežiaduce reakcie sa v kontrolovanej štúdii pri TSC pozorovali s vyšším výskytom pri dávkach nad 25 mg/kg/deň. Miera výskytu somnolencie a sedácie (vrátane letargie) bola vyššia u pacientov súbežne liečených klobazamom (43 % u pacientov liečených kanabidiolom užívajúcich klobazam v porovnaní so 14 % u pacientov liečených kanabidiolom, ktorí neužívali klobazam).

Záchvaty
V kontrolovaných skúšaniach u pacientov s TSC sa pri dávkach 25 mg/kg/deň pozorovala zvýšená frekvencia nežiaducich udalostí spojených so zhoršením záchvatov. Aj keď sa nestanovil jasný obraz, nežiaduce udalosti odzrkadľovali zvýšenú frekvenciu alebo intenzitu záchvatov, alebo výskyt nových typov záchvatov. Frekvencia nežiaducich udalostí spojených so zhoršením záchvatov bola 11 % u pacientov užívajúcich 25 mg/kg/deň kanabidiolu a 18 % u pacientov užívajúcich dávky kanabidiolu vyššie ako 25 mg/kg/deň, v porovnaní s 9 % u pacientov užívajúcich placebo.

Pokles telesnej hmotnosti
Kanabidiol môže spôsobiť pokles telesnej hmotnosti alebo zníženie prírastku telesnej hmotnosti (pozri časť 4.4). U pacientov s LGS, DS a TSC sa pokles telesnej hmotnosti zdal byť závislý od dávky s 21 % pacientov užívajúcich 20 alebo 25 mg/kg/deň kanabidiolu, u ktorých sa vyskytol pokles telesnej hmotnosti o ≥ 5 % v porovnaní so 7 % pacientov užívajúcich 10 mg/kg/deň kanabidiolu. V niektorých prípadoch sa pokles telesnej hmotnosti hlásil ako nežiaduci účinok (pozri tabuľku 3 vyššie). Znížená chuť do jedla a pokles telesnej hmotnosti môžu viesť k mierne spomalenému rastu do výšky. prírastok

Hnačka
Kanabidiol môže spôsobiť hnačku závislú od dávky. V kontrolovaných skúšaniach s LGS a DS bola frekvencia hnačky 13 % u pacientov dostávajúcich 10 mg/kg/deň kanabidiolu a 21 % u pacientov dostávajúcich 20 mg/kg/deň kanabidiolu, v porovnaní s 10 % u pacientov dostávajúcich placebo.

V kontrolovanom skúšaní s TSC bola frekvencia hnačky 31 % u pacientov dostávajúcich 25 mg/kg/deň kanabidiolu a 56 % u pacientov dostávajúcich dávky vyššie ako 25 mg/kg/deň kanabidiolu, v porovnaní s 25 % u pacientov dostávajúcich placebo.

V klinických skúšaniach bol prvý výskyt hnačky typicky v prvých 6 týždňoch liečby kanabidiolom. Medián trvania hnačky bol 8 dní. Hnačka viedla k zníženiu dávky kanabidiolu u 10 % pacientov, k dočasnému prerušeniu podávania u 1 % pacientov a k trvalému ukončeniu podávania u 2 % pacientov.

Hematologické abnormality

Kanabidiol môže pôsobiť znížené hladiny hemoglobínu a hematokritu. U pacientov s LGS, DS a TCS bolo priemerné zníženie hladín hemoglobínu od počiatočného stavu po koniec liečby -0,36 g/dl u pacientov liečených kanabidiolom dostávajúcich 10, 20 alebo 25 mg/kg/deň. Pozorovalo sa tiež zodpovedajúce zníženie hematokritu s priemernou zmenou -1,3 % u pacientov liečených kanabidiolom.

U 27 % pacientov liečených kanabidiolom s LSG a DS a 38 % pacientov liečených kanabidiolom (25 mg/kg/deň) s TSC sa počas priebehu štúdie vyvinula nová, laboratórne definovaná anémia (definovaná ako normálne počiatočné koncentrácie hemoglobínu s hlásenými hodnotami nižšími ako dolný limit normálnej hodnoty v nasledujúcom časovom bode).

Zvýšenia hladín kreatinínu

Kanabidiol môže spôsobiť zvýšené hladiny sérového kreatinínu. Mechanizmus ešte nebol stanovený. V kontrolovaných štúdiách u zdravých dospelých a u pacientov s LGS, DS a TSC sa pozorovala zvýšená hladina sérového kreatinínu o približne 10 % do 2 týždňov od začiatku liečby kanabidiolom. Zvýšenie bolo u zdravých dospelých reverzibilné. V štúdiách s LGS, DS a TSC sa reverzibilita nevyhodnocovala.

Pneumónia

V kontrolovaných skúšaniach s kanabidiolom sa pozorovali udalosti pneumónie u pacientov s LGS, DS alebo TSC vrátane 6 % pacientov liečených kanabidiolom v porovnaní s 1 % pacientov užívajúcich placebo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Skúsenosti s dávkami vyššími ako sú odporúčané terapeutické dávky sú obmedzené. U zdravých osôb užívajúcich jednorazovú dávku 6 000 mg sa hlásila mierna hnačka a somnolencia. Zodpovedá to dávke nad 85 mg/kg pre 70 kg dospelého. Tieto nežiaduce reakcie do ukončenia štúdie ustúpili.

Liečba predávkovania

V prípade predávkovania sa má pacient pozorovať a má sa mu podať vhodná symptomatická podporná liečba, vrátane sledovania životných funkcií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká. ATC kód: N03AX24 

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus, ktorým kanabidiol vytvára antikonvulzívny účinok u ľudí, nie je známy. Kanabidiol neprejavuje svoj antikonvulzívny účinok prostredníctvom interakcie s kanabinoidnými receptormi. Kanabidiol znižuje neuronálnu hyperexcitabilitu prostredníctvom modulácie kanálov intracelulárneho vápnikového receptora 55 s väzbou cez G proteín (GPR55) a vaniloidného receptora 1 (TRPV-1), ako aj moduláciou signalizácie sprostredkovanej adenozínom cez inhibíciu bunkovej absorpcie adenozínu rovnovážnymi nukleozidovými transportérmi-1 (ENT-1).

Farmakodynamické účinky

U pacientov existuje potenciál aditívneho antikonvulzívneho účinku pochádzajúceho z obojsmernej farmakokinetickej interakcie medzi kanabidiolom a klobazamom, ktorý vedie z zvýšeniam cirkulujúcich hladín ich príslušných aktívnych metabolitov 7-OH-CBD (približne 1,5-násobne) a N-CLB (približne 3-násobne) (pozri časti 4.5, 5.1 a 5.2).

Klinická účinnosť

Doplnková liečba u pacientov s Lennox-Gastautovým syndrómom (LGS)

Účinnosť kanabidiolu pri doplnkovej liečbe epileptických záchvatov spojených s Lennox-Gastautovým syndrómom (LGS) sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami (GWPCARE3 a GWPCARE4). Každá štúdia pozostávala zo 4-týždňového začiatočného obdobia, 2-týždňového titračného obdobia a 12-týždňového udržiavacieho obdobia. Priemerný vek študijnej populácie bol 15 rokov a 94 % počas skúšania súbežne užívalo 2 alebo viac antiepileptík. Najčastejšie súbežne používané antiepileptiká (> 25 % pacientov) v oboch skúšaniach boli valproát, klobazam, lamotrigín, levetiracetam a rufinamid. Približne 50 % pacientov súbežne užívalo klobazam. Z pacientov, ktorí neužívali klobazam, väčšina predtým užívala a následne prerušila liečbu klobazamom.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola percentuálna zmena od počiatočnej hodnoty vo výskyte epileptických záchvatov s pádom za 28 dní počas liečebného obdobia pre skupinu s kanabidiolom v porovnaní s placebom. Epileptické záchvaty s pádom boli definované ako atonické, tonické alebo tonicko-klonické záchvaty, ktoré viedli alebo mohli viesť k pádu alebo zraneniu. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi bol pomer pacientov s najmenej 50 % znížením frekvencie výskytu epileptických záchvatov s pádom, percentuálna zmena frekvencie výskytu celkových záchvatov od počiatočného stavu a celkový dojem pacienta/ošetrujúceho o zmene (Subject/Caregiver Global Impression of Change) pri poslednom vyšetrení.

Analýzy podskupín sa vykonali na rôznych faktoroch, vrátane súbežne užívaných antiepileptík. Výsledky analýz podskupín pacientov liečených klobazamom v porovnaní s pacientami liečenými bez klobazamu naznačovali, že existuje reziduálna štatistická neistota týkajúca sa liečebných účinkov kanabidiolu u pacientov, ktorí neužívali klobazam. V tejto populácii sa účinnosť nestanovila.

Tabuľka 4 zhŕňa primárny cieľový ukazovateľ percentuálneho zníženia výskytu epileptických záchvatov s pádom od počiatočného stavu a kľúčové sekundárne výsledky merania pomeru pacientov s najmenej 50 % znížením frekvencie výskytu epileptických záchvatov s pádom, ako aj výsledky analýzy podskupín pre tieto výsledky meraní u pacientov súbežne liečených klobazamom.

Tabuľka 4: Primárne výsledky meraní a kľúčové sekundárne výsledky meraní ≥ 50 % pomeru reagujúcich na liečbu a analýzy podskupín v štúdiách LGS

IS = 95 % interval spoľahlivosti.
^a Údaje pre celkovú populáciu sú uvedené ako medián percentuálneho zníženia od počiatočnej hodnoty. Údaje pre podskupiny s klobazamom sú uvedené ako percentuálne zníženie od počiatočnej hodnoty odhadované z negatívnej binominálnej regresnej analýzy.
^b Celkové údaje sú uvedené ako odhadovaný medián rozdielu a hodnota p z Wilcoxonovho dvojvýberového (rank-sum) testu. Údaje pre podskupiny s klobazamom sú odhadované z negatívnej binominálnej regresnej analýzy.
^c Nominálna hodnota p.
^d Celková p-hodnota sa zakladá na Cochranovom-Mantelovom-Haenszelovom teste. Nominálne hodnoty p pre podskupiny s klobazamom sa zakladajú na logistickej regresnej analýze.

Ďalšie sekundárne hodnoty výsledkov v podskupine pacientov súbežne liečených klobazamom

Kanabidiol sa spájal so zvýšením percentuálnej hodnoty osôb so 75 % alebo väčším znížením frekvencie výskytu epileptických záchvatov s pádom počas liečebného obdobia v každom skúšaní (11 % pre 10 mg/kg/deň kanabidiolu, 31 % až 36 % pre 20 mg/kg/deň kanabidiolu, 3 % až 7 % pre placebo).

V každom skúšaní mali pacienti dostávajúci kanabidiol väčšie percentuálne zníženie výskytu celkových epileptických záchvatov v porovnaní s placebom (53 % pre 10 mg/kg/deň, 64 % až 66 % pre 20 mg/kg/deň, 25 % pre každú skupinu s placebom; p = 0,0025 pre 10 mg/kg/deň a p < 0,0001 pre každú skupinu s 20 mg/kg/deň oproti placebu).

Ošetrujúci a pacienti hlásili výraznejšie zlepšenie celkového stavu merané skóre celkového dojmu o zmene pri poslednom vyšetrení pri oboch dávkach kanabidiolu (76 % pre 10 mg/kg/deň, 80 % pre každú skupinu s 20 mg/kg/deň, 31 % až 46 % pre placebo; p = 0,0005 pre 10 mg/kg/deň a p < 0,0001 a 0,0003 pre 20 mg/kg/deň oproti placebu).

V porovnaní s placebom sa kanabidiol spájal so zvýšením počtu dní bez epileptických záchvatov s pádom počas liečebného obdobia v každom skúšaní, čo zodpovedá 3,3 dňom za 28 dní (10 mg/kg/deň) a 5,5 až 7,6 dňom za 28 dní (20 mg/kg/deň).

Adjuvantná liečba pacientov s Dravetovej syndrómom

Účinnosť kanabidiolu pri doplnkovej liečbe epileptických záchvatov spojených s Dravetovej syndrómom (DS) sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami (GWPCARE2 a GWPCARE1). Každá štúdia pozostávala zo 4-týždňového začiatočného obdobia, 2-týždňového titračného obdobia a 12-týždňového udržiavacieho obdobia. Priemerný vek študijnej populácie bol 9 rokov a 94 % počas skúšania súbežne užívalo 2 alebo viac antiepileptík. Najčastejšie súbežne používané antiepileptiká (> 25 % pacientov) v oboch skúšaniach boli valproát, klobazam, stiripentol a levetiracetam. Približne 65 % pacientov súbežne užívalo klobazam. Z pacientov, ktorí neužívali klobazam, väčšina predtým užívala a následne prerušila liečbu klobazamom.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena frekvencie výskytu konvulzívnych záchvatov počas obdobia liečby (od 1. dňa až do konca vyhodnotiteľného obdobia) oproti počiatočnému stavu (GWPCARE2) a percentuálna zmena výskytu konvulzívnych záchvatov za 28 dní od začiatku štúdie počas obdobia liečby (GWPCARE1) v skupinách s kanabidiolom oproti placebu. Konvulzívne záchvaty sa definovali ako atonické, tonické, klonické a tonicko-klonické záchvaty. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi pre GWPCARE2 bol pomer pacientov s najmenej 50 % znížením frekvencie výskytu konvulzívnych záchvatov, zmena frekvencie výskytu celkových záchvatov a celkový dojem ošetrujúceho o zmene (Caregiver Global Impression of Change) pri poslednom vyšetrení. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom pre GWPCARE1 bol pomer pacientov s najmenej 50 % znížením frekvencie výskytu konvulzívnych záchvatov.

Analýzy podskupín sa vykonali na rôznych faktoroch, vrátane súbežne užívaných antiepileptík. Výsledky analýz podskupín pacientov liečených klobazamom v porovnaní s pacientami liečenými bez klobazamu naznačovali, že existuje reziduálna štatistická neistota týkajúca sa liečebných účinkov kanabidiolu u pacientov, ktorí neužívali klobazam. V tejto populácii sa účinnosť nestanovila.

Tabuľka 5 zhŕňa primárny cieľový ukazovateľ percentuálneho zníženia výskytu konvulzívnych záchvatov od počiatočného stavu a kľúčové sekundárne výsledky merania pomeru pacientov s najmenej 50 % znížením frekvencie výskytu konvulzívnych záchvatov, ako aj výsledky analýzy podskupín pre tieto výsledky meraní u pacientov súbežne liečených klobazamom.

Tabuľka 5: Primárne výsledky meraní a kľúčové sekundárne výsledky meraní ≥ 50 % pomeru reagujúcich na liečbu a analýzy podskupín v štúdiách DS

IS = 95 % interval spoľahlivosti
^a Pre štúdiu GWPCARE1 sú celkové údaje uvedené ako medián percentuálneho zníženia od počiatočnej hodnoty. Údaje pre štúdiu GWPCARE2 a pre podskupiny s klobazamom sú uvedené ako percentuálne zníženie od počiatočnej hodnoty odhadované z negatívnej binominálnej regresnej analýzy.
^b Pre štúdiu GWPCARE1 sú celkové údaje uvedené ako medián rozdielu a hodnota p z Wilcoxonovho dvojvýberového (rank-sum) testu. Údaje pre štúdiu GWPCARE2 a pre podskupiny s klobazamom sú odhadované z negatívnej binominálnej regresnej analýzy.
^c Nominálna hodnota p.
^d Celková p-hodnota sa zakladá na Cochranovom-Mantelovom-Haenszelovom teste. Nominálne hodnoty p pre podskupiny s klobazamom sa zakladajú na logistickej regresnej analýze.

Ďalšie sekundárne hodnoty výsledkov v podskupine pacientov súbežne liečených klobazamom
Kanabidiol sa spájal so zvýšením percentuálnej hodnoty osôb so 75 % alebo väčším znížením frekvencie výskytu konvulzívnych záchvatov počas liečebného obdobia v každom skúšaní (36 % pre 10 mg/kg/deň kanabidiolu, 25 % pre každú skupinu s 20 mg/kg/deň kanabidiolu, 10 % až 13 % pre placebo).

V každom skúšaní mali pacienti dostávajúci kanabidiol väčšie percentuálne zníženie výskytu celkových epileptických záchvatov v porovnaní s placebom (66 % pre 10 mg/kg/deň, 54 % až 58 % pre 20 mg/kg/deň, 27 % až 41 % pre placebo; p = 0,0003 pre 10 mg/kg/deň a p = 0,0341 a 0,0211 pre 20 mg/kg/deň oproti placebu).

Ošetrujúci a pacienti hlásili výraznejšie zlepšenie celkového stavu merané skóre celkového dojmu o zmene pri poslednom vyšetrení pri oboch dávkach kanabidiolu(73 % pre 10 mg/kg/deň, 62 % až 77 % pre 20 mg/kg/deň, 30 % až 41 % pre placebo; p = 0,0009 pre 10 mg/kg/deň a p = 0,0018 a 0,0136 pre 20 mg/kg/deň oproti placebu).

V porovnaní s placebom sa kanabidiol spájal so zvýšením počtu dní bez konvulzívnych záchvatov počas liečebného obdobia v každom skúšaní, čo zodpovedá 2,7 dňom za 28 dní (10 mg/kg/deň) a 1,3 až 2,2 dňom za 28 dní (20 mg/kg/deň).

Dospelá populácia

Populáciu s DS v štúdiách GWPCARE2 a GWPCARE1 tvorili prevažne pediatrickí pacienti s len 5 dospelými pacientami, ktorí mali 18 rokov (1,6 %) a preto sa pre dospelú populáciu s DS zistilo len obmedzené množstvo údajov o účinnosti a bezpečnosti.

Odpoveď závislá od dávky

Pri danej skutočnosti, že v štúdiách LGS a DS nedošlo ku konzistentnej odpovedi závislej od dávky medzi 10 mg/kg/deň a 20 mg/kg/deň, sa má kanabidiol na začiatku liečby titrovať na odporúčanú udržiavaciu dávku 10 mg/kg/deň (pozri časť 4.2). U jednotlivých pacientov sa môže na základe pomeru prínosu a rizika zvážiť titrácia až do výšky maximálnej dávky 20 mg/kg/deň (pozri časť 4.2).

Údaje z otvorenej štúdie

V rámci oboch randomizovaných LGS štúdií bolo 99,5 % pacientov (N = 366), ktorí dokončili štúdie, zahrnutých do dlhodobej, otvorenej, predĺženej (OLE) štúdie (GWPCARE5). V podskupine pacientov s LGS súbežne liečených klobazamom počas 37 až 48 týždňov (N = 168) bol medián percentuálneho zníženia frekvencie výskytu epileptických záchvatov s pádom oproti počiatočnému stavu 71 % počas 1. – 12. týždňa (N = 168), pričom táto hodnota sa udržala do 37. – 48. týždňa s mediánom percentuálneho zníženia frekvencie výskytu epileptických záchvatov s pádom oproti počiatočnému stavu 62 %.

V rámci oboch randomizovaných DS štúdií bolo 97,7 % pacientov (N = 315), ktorí dokončili štúdie, zahrnutých do GWPCARE5. V podskupine pacientov s DS súbežne liečených klobazamom počas 37 až 48 týždňov (N = 148) bol medián percentuálneho zníženia frekvencie výskytu konvulzívnych záchvatov oproti počiatočnému stavu 64 % počas 1. – 12. týždňa (N = 148), pričom táto hodnota sa udržala do 37. – 48. týždňa s mediánom percentuálneho zníženia frekvencie výskytu konvulzívnych záchvatov oproti počiatočnému stavu 58 %.

Adjuvantná liečba pacientov s komplexom tuberóznej sklerózy (TSC)

Účinnosť kanabidiolu (25 a 50 mg/kg/deň) pri adjuvantnej liečbe záchvatov spojených s TSC sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (GWPCARE6). Štúdia pozostávala zo 4-týždňového začiatočného obdobia, 4-týždňového titračného obdobia a 12-týždňového udržiavacieho obdobia (16-týždňové obdobie liečby a primárneho hodnotenia).

Priemerný vek skúmanej populácie bol 14 rokov a všetci pacienti okrem jedného počas štúdie súbežne užívali jedno alebo viacero antiepileptík. Najčastejšie používanými antiepileptikami (> 25 % pacientov) boli valproát (45 %), vigabatrín (33 %), levetiracetam (29 %) a klobazam (27 %).

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena v počte záchvatov spojených s TSC počas obdobia liečby (udržiavacia liečba a titrácia) v porovnaní so začiatočnou hodnotou pre skupinu s kanabidiolom v porovnaní s placebom. Záchvaty spojené s TSC sa definovali ako fokálne motorické záchvaty bez poruchy vedomia alebo bdelosti, fokálne záchvaty s poruchou vedomia alebo bdelosti, fokálne záchvaty vyvíjajúce sa na bilaterálne generalizované konvulzívne záchvaty a generalizované záchvaty (tonicko-klonické, tonické, klonické alebo atonické záchvaty). Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli pomer pacientov s najmenej 50 % znížením frekvencie záchvatov spojených s TSC, celkový dojem pacienta/ošetrujúceho o zmene (Subject/Caregiver Global Impression of Change) pri poslednom vyšetrení a percentuálna zmena celkovej frekvencie záchvatov od začiatočného stavu.

Pre kanabidiol v dávke 50 mg/kg/deň sa preukázalo, že má podobnú úroveň zníženia výskytu záchvatov ako dávka 25 mg/kg/deň. Táto dávka sa však spájala so zvýšenou mierou výskytu nežiaducich reakcií v porovnaní s 25 mg/kg/deň, a preto je maximálna odporúčaná dávka 25 mg/kg/deň.

Tabuľka 6 zahŕňa primárny cieľový ukazovateľ percentuálneho zníženia záchvatov spojených s TSC oproti začiatočnej hodnote a kľúčové sekundárne hodnoty podielu pacientov s najmenej 50 % znížením frekvencie záchvatov spojených s TSC pre maximálnu odporúčanú dávku 25 mg/kg/deň.

Tabuľka 6: Primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele ≥ 50 % pacientov s odpoveďou na liečbu v štúdii TSC (celková populácia pacientov)

IS = 95 % interval spoľahlivosti.
^a Údaje pre štúdiu GWPCARE6 sú uvedené ako percentuálne zníženie od začiatočnej hodnoty odhadované z negatívnej binominálnej regresnej analýzy.
^b Celková p-hodnota sa zakladá na Cochranovom-Mantelovom-Haenszelovom teste.

Analýza podskupín s liečbou alebo bez liečby klobazamom

V štúdii GWPCARE6 súbežne užívalo klobazam 22,7 % pacientov s TSC v skupine s dávkou 25 mg/kg/deň a 32,9 % v skupine s placebom. Výsledky analýzy podskupín podľa používania klobazamu preukázali aditívne antikonvulzívne účinky kanabidiolu v prítomnosti klobazamu.

Na základe negatívnej binomickej regresnej analýzy došlo v podskupine pacientov liečených súbežne klobazamom u pacientov užívajúcich kanabidiol v dávke 25 mg/kg/deň k 61,1 % zníženiu frekvencie záchvatov spojených s TSC od východiskovej hodnoty v porovnaní s 27,1 % znížením v skupine s placebom. V porovnaní s placebom bolo užívanie kanabidiolu spojené s 46,6 % znížením (nominálna hodnota p = 0,0025) záchvatov spojených s TSC (95 % IS: 20,0 %, 64,4 %).

Na základe negatívnej binomickej regresnej analýzy došlo v podskupine pacientov liečených bez súbežného užívania klobazamu u pacientov užívajúcich kanabidiol v dávke 25 mg/kg/deň k 44,4 % zníženiu frekvencie záchvatov spojených s TSC od východiskovej hodnoty v porovnaní s 26,2 % znížením záchvatov v skupine s placebom. V porovnaní s placebom bolo užívanie kanabidiolu spojené s 24,7 % znížením (nominálna hodnota p = 0,0242) záchvatov spojených s TSC (95 % IS: 3,7 %, 41,1 %).

Ďalšie sekundárne hodnoty výsledkov výskumu kanabidiolu v dávke 25 mg/kg/deň (celková populácia pacientov)

Kanabidiol sa spájal so zvýšením percenta osôb (16,0 %), u ktorých došlo k 75 % alebo väčšiemu zníženiu frekvencie záchvatov spojených s TSC počas liečebného obdobia v porovnaní so skupinou s placebom (0 %).

U pacientov dostávajúcich kanabidiol bolo vyššie percentuálne zníženie celkových záchvatov (48,1 %) v porovnaní s placebom (26,9 %).

Ošetrujúci a pacienti hlásili skóre celkového dojmu o zmene (Global Impression of Change) pri poslednom vyšetrení. U 68,6 % pacientov v skupine s kanabidiolom oproti 39,5 % v skupine s placebom sa vyskytlo zlepšenie.

V porovnaní s placebom sa kanabidiol počas liečebného obdobia spájal so zvýšením počtu dní bez záchvatov spojených s TSC, ktoré zodpovedalo 2,82 dňom za 28 dní.

Účinok kanabidiolu na infantilné/epileptické kŕče spojené s TSC sa úplne nevyhodnotil.

Údaje z otvorenej štúdie

Z 201 pacientov, ktorí ukončili štúdiu GWPCARE6, bolo 99,0 % (199 pacientov) zahrnutých do otvorenej, predĺženej štúdie. Medián modálnej dávky bol 25 mg/kg/deň a medián obdobia liečby bol 90 týždňov (rozsah: 2,6 – 209 týždňov). V otvorenej, predĺženej štúdii bol medián percentuálneho zníženia frekvencie záchvatov spojených s TSC od začiatočnej hodnoty 54 % počas týždňov 1 - 12 (N = 199), ktorý sa udržal do týždňov 85 - 96 (N = 98), s mediánom percentuálneho zníženia frekvencie záchvatov súvisiacich s TSC od začiatočnej hodnoty 75 %.

Zneužitie

V štúdii potenciálu zneužitia vyvolalo akútne podávanie kanabidiolu drogovo nezávislým dospelým, ktorí rekreačne používali omamné látky v terapeutických a supraterapeutických dávkach, slabé reakcie pozitívneho subjektívneho merania ako je obľúbenosť lieku alebo ochota opätovného užitia lieku.

V porovnaní s dronabinolom (syntetický THC) a alprazolamom má kanabidiol nízky potenciál pre zneužitie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kanabidiolom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epileptických záchvatov spojených s LGS, DS a TSC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Štúdia GWPCARE6 vykonaná u pacientov s TSC zahŕňala 8 detí vo veku medzi 1 a 2 rokmi v rámci všetkých liečebných skupín. Aj keď sú údaje limitované, pozorovaná účinnosť liečby a znášanlivosť boli podobné hodnotám pozorovaným u pacientov vo veku 2 roky a starších; účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti u detí vo veku < 2 roky však neboli stanovené (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Kanabidiol sa rýchlo dostáva do plazmy s časom do maximálnej plazmatickej koncentrácie 2,5 - 5 hodín pri ustálenom stave.

Ustálené plazmatické koncentrácie sa dosahujú do 2 – 4 dní pri dávkovaní dvakrát denne na základe koncentrácií pred podávaním (C_min). Rýchle dosiahnutie ustáleného stavu súvisí s multifázickým eliminačným profilom lieku, pri ktorom konečná eliminácia predstavuje len malú časť klírensu lieku.

U zdravých dobrovoľníkov zvýšilo súbežné podávanie kanabidiolu (750 alebo 1 500 mg) s jedlom s vysokým obsahom tukov/kalórií rýchlosť a rozsah absorpcie (5-násobné zvýšenie hodnoty C_max a 4-násobné zvýšenie hodnoty AUC) a znížilo celkovú variabilitu expozície v porovnaní so stavom nalačno u zdravých dobrovoľníkov. Aj keď je účinok mierne slabší pri jedle s nízkym obsahom tukov/kalórií, zvýšenie expozície je ešte vždy výrazné (hodnota C_max o 4-násobok, hodnota AUC o 3-násobok). Okrem toho užívanie kanabidiolu s kravským mliekom zvýšilo expozíciu o približne 3-násobok pre hodnotu C_max a 2,5-násobok pre hodnotu AUC. Užívanie kanabidiolu s alkoholom tiež spôsobilo zvýšenú expozíciu kanabidiolu s hodnotou AUC o 63 % vyššou.

V randomizovaných, kontrolovaných skúšaniach nebolo načasovanie dávky kanabidiolu obmedzené s ohľadom na časy príjmu jedla. Preukázalo sa, že jedlo s vysokým obsahom tukov u pacientov zvýšilo biologickú dostupnosť kanabidiolu (3-násobne). Toto zvýšenie bolo stredné, keď prandiálny stav nebol úplne známy, t.j. 2,2-násobné zvýšenie relatívnej biologickej dostupnosti.

Na minimalizáciu variability biologickej dostupnosti kanabidiolu u jednotlivého pacienta sa má podávanie kanabidiolu štandardizovať s ohľadom na príjem jedla vrátane ketogénnej diéty (jedlo s vysokým obsahom tukov), t.j. Epidyolex sa má užívať konzistentne s jedlom alebo bez jedla. Pri užívaní s jedlom sa má podľa možnosti zvážiť podobné zloženie jedla.

Distribúcia

In vitro bolo > 94 % kanabidiolu a jeho metabolitov I. fázy viazaných na plazmatické proteíny s uprednostňovanou väzbou na ľudský sérový albumín.

Zdanlivý distribučný objem po perorálnom podaní bol u zdravých dobrovoľníkov vysoký, v hodnotách 20 963 l až 42 849 l, a vyšší ako celkový obsah vody v tele, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu kanabidiolu.

Biotransformácia a eliminácia

Polčas kanabidiolu v plazme bol 56 - 61 hodín po podávaní dvakrát denne počas 7 dní zdravým dobrovoľníkom.

Metabolizmus

Kanabidiol sa rozsiahlo metabolizuje pečeňou prostredníctvom enzýmov CYP450 a enzýmov UGT. Hlavné izoformy CYP450 zodpovedné za metabolizmus kanabidiolu I. fázy sú CYP2C19 a CYP3A4. Izoformy UGT, zodpovedné za konjugáciu kanabidiolu II.fázy, sú UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7.

Štúdie u zdravých dobrovoľníkov preukázali, že v porovnaní s rozsiahlymi metabolizérmi neexistujú žiadne významné rozdiely v plazmatickej expozícii kanabidiolu u intermediátov CYP2C19 a ultrarýchlych metabolizérov.

Metabolity I. fázy identifikované v štandardných analýzach in vitro boli 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD a 6-OH-CBD (menej významný cirkulujúci metabolit).

Po viacnásobnom podaní kanabidiolu cirkuluje na základe hodnôt AUC metabolit 7-OH-CBD (aktívny v predklinických modeloch epileptického záchvatu) v ľudskej plazme v nižších koncentráciách ako materský liek kanabidiol (~ 40 % expozície CBD).

Vylučovanie

Plazmatický klírens kanabidiolu po jednorazovej dávke 1 500 mg kanabidiolu je 1 111 l/h. Kanabidiol sa eliminuje hlavne metabolizovaním v pečeni a črevách a vylučuje sa v stolici, s menej významnou cestou obličkového klírensu materského lieku.

Kanabidiol vzájomne nepôsobí s hlavnými obličkovými a pečeňovými transportérmi spôsobom, ktorý by mohol mať za následok významné liekové interakcie.

Linearita

Hodnoty C_max a AUC kanabidiolu sú v rámci terapeutického rozsahu dávok (10 - 25 mg/kg/deň) takmer úmerné dávke. Po jednorazovom podaní sa expozícia v rámci rozsahu 750 – 6 000 mg zvyšuje menej ako úmerne dávke, čo naznačuje, že absorpcia kanabidiolu by mohla byť saturabilná. Podávanie opakovaných dávok pacientom s TSC tiež naznačilo, že absorpcia je saturovateľná pri dávkach 25 mg/kg/deň.

Farmakokinetické vlastnosti v osobitných skupinách pacientov

Účinok veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, rasy

Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že vek, telesná hmotnosť, pohlavie ani rasa nemajú klinicky významné účinky na expozíciu kanabidiolu.

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti kanabidiolu sa neskúmali u osôb vo veku > 74 rokov.

Pediatrickí pacienti

Farmakokinetické vlastnosti kanabidiolu sa neskúmali u pediatrických pacientov vo veku < 2 roky.

V klinických skúšaniach a programe rozšíreného prístupu k lieku sa kanabidiol podával malému počtu pacientov vo veku < 2 roky s epilepsiou rezistentnou voči liečbe (vrátane TSC, LGS a DS).

Porucha funkcie obličiek

U osôb s miernou (CLcr 50 až 80 ml/min), stredne závažnou (CLcr 30 až < 50 ml/min) alebo závažnou (CLcr < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek pri porovnaní s pacientami s normálnou funkciou obličiek (CLcr > 80 ml/min) sa po podaní jednorazovej dávky 200 mg kanabidiolu nepozorovali žiadne účinky na hodnoty C_max ani AUC kanabidiolu. Pacienti v konečnom štádiu ochorenia obličiek sa neskúmali.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou poruchou funkcie pečene sa po podaní jednorazovej dávky 200 mg kanabidiolu nepozorovali žiadne účinky na expozíciu kanabidiolu ani metabolitom.

Osoby so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene preukazovali vyššie plazmatické koncentrácie kanabidiolu (približne 2,5 – 5,2-násobne vyššie hodnoty AUC v porovnaní so zdravými jedincami s normálnou funkciou pečene). U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má kanabidiol používať opatrne. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča nižšia začiatočná dávka. Dávka sa má titrovať podľa pokynov v časti 4.2

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pri LGS

U pacientov s LGS naznačoval populačný farmakokineticko-farmakodynamický model prítomnosť vzťahu expozície a účinnosti s pravdepodobnosťou dosiahnutia ≥ 50 % zníženia frekvencie výskytu epileptických záchvatov s pádom v rámci testovaného rozsahu dávky kanabidiolu (0 [placebo], 10 a 20 mg/kg/deň). Existovala významná pozitívna korelácia medzi odvodenou hodnotou AUC kanabidiolu a pravdepodobnosťou ≥ 50 % odpovede. Analýza miery reagujúcich na liečbu tiež ukázala koreláciu vo vzťahu expozície - odpovede na aktívny metabolit kanabidiolu (7-OH-CBD).

Farmakokineticko-farmakodynamická analýza tiež preukázala, že systémové expozície kanabidiolu korelovali s niektorými nežiaducimi účinkami, a to zvýšenými hladinam ALT, AST, hnačkou, únavou, GGT, stratou chuti do jedla, vyrážkou a somnolenciou (pozri časť 4.8). Klobazam (samostatná analýza) bol významným kovariantom, ktoý spôsoboval pravdepodobnosť výskytu zvýšenia hladiny GGT, zníženia straty chuti do jedla a zvýšenia výskytu somnolencie.

Pri TSC

U pacientov s TSC neexistuje na základe cieľových ukazovateľov účinnosti vzťah medzi expozíciou a odpoveďou, pretože vyhodnocované dávky sú na hornom konci rozsahu vzťahu medzi dávkou a odpoveďou. Vzťah medzi expozíciou a odpoveďou však bol stanovený pre metabolit 7-OH-CBD vo vzťahu k zvýšeniu hladín AST. Pre CBD ani jeho metabolity sa neidentifikovali iné farmakokineticko-farmakodynamické vzťahy s ohľadom na bezpečnostné cieľové ukazovatele.

Štúdie liekových interakcií

Vyhodnotenie in vitro liekových interakcií

Kanabidiol je substrátom CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7.

Údaje in vitro naznačujú, že kanabidiol je v klinicky významných koncentráciách inhibítorom aktivity CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 a UGT2B7. Metabolit 7-karboxy-kanabidiol (7-COOH-CBD) je v klinicky významných koncentráciách inhibítorom aktivity sprostredkovanej UGT1A1, UGT1A4 a UGT1A6 in vitro (pozri tiež časť 4.5).

Kanabidiol in vitro indukuje v klinicky významných koncentráciách mRNA expresiu CYP1A2 a CYP2B6. In vivo štúdia s kofeínom ukázala, že kanabidiol neindukuje CYP1A2 in vivo.

Kanabidiol a metabolit 7-OH-CBD vzájomne nepôsobia s hlavnými obličkovými ani pečeňovými absorpčnými transportérmi a preto je nepravdepodobné, že by viedli k významným liekovým interakciám: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 a OATP1B3. Kanabidiol nie je substrátom ani inhibítorom mozgových absorpčných transportérov OATP1A2 a OATP2B1.

In vitro nie sú kanabidiol a 7-OH-CBD substrátmi inhibítorov efluxných transportérov P-gp/MDR1, BCRP ani BSEP. In vivo údaje s everolimusom ukazujú, že kanabidiol môže mať účinok na eflux P-gp substrátov sprostredkovaný P-gp v čreve (pozri časť 4.5), ale na základe in vivo štúdie s midazolamom kanabidiol neinhibuje ani neindukuje CYP3A4. Metabolit 7-OH-CBD je subtrátom P-gp/MDR1 a má potenciál inhibovať BCRP, OATP1B3 a OAT3.

Vyhodnotenie in vivo liekových interakcií

Štúdie liekových interakcií s antiepileptikami

Možné interakcie medzi kanabidiolom (750 mg dvakrát denne u zdravých dobrovoľníkov a 20 mg/kg/deň u pacientov) a inými antiepileptikami sa skúmali v štúdiách liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov a pacientov a v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických koncentrácií lieku placebom kontrolovaných štúdií liečby pacientov s LGS.

Kombinácia kanabidiolu s klobazamom spôsobila zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu N-demetylklobazamu, so žiadnym účinkom na koncentráciu klobazamu. Aj keď expozícia kanabidiolu nebola používaním klobazamu nápadne ovplyvnená, hladiny účinného metabolitu 7-OH-CBD boli pri tejto kombinácii zvýšené. Preto sa môžu vyžadovať úpravy dávok kanabidiolu alebo klobazamu.

Súbežné podávanie kanabidiolu a everolimusu viedlo k zvýšeniu expozície everolimusu. Preto sa pri súbežnom používaní everolimusu a kanabidiolu môžu vyžadovať úpravy dávky a sledovanie terapeutickej hladiny everolimusu.

In vivo interakcie pre klobazam, everolimus a iné súbežne používané antiepileptiká sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

Tabuľka 7: Liekové interakcie medzi kanabidiolom a súbežnými antiepileptikami

^a priemerné zvýšenia hodnoty AUC o 47 % a hodnoty C_max o 73 %.
^b na základe hodnôt C_max a AUC.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenita a karcinogenita

V štúdiách karcinogenity u myší zvýšilo perorálne podávanie Epidyolexu (0 [voda], 0 [nosič], 30, 100, alebo 300 mg/kg/deň) po dobu 2 rokov výskyt benígnych hepatocelulárnych adenómov u samcov pri všetkých testovaných dávkach a u samíc pri najvyššej testovanej dávke. Pri najvyššej hodnotenej dávke boli plazmatické expozície (AUC) u myší približne 7-násobne vyššie ako predpokladaná expozícia u ľudí pri dávke 25 mg/kg/deň.

Štúdia karcinogénneho potenciálu kanabidiolu u potkanov sa nevykonala.

V štúdiách genotoxicity sa nezaznamenali žiadne mutagénne ani klastogénne účinky.

Reprodukčná toxicita

Nepozorovali sa žiadne nežiaduce reakcie na samčiu ani samičiu fertilitu ani na reprodukčnú schopnosť u potkanov pri dávkach až 250 mg/kg/deň (približne 34-násobok maximálnej odporúčanej dávky 25 mg/kg/deň u ľudí).

V štúdii embryofetálneho vývoja vykonanej na králikoch sa vyhodnocovali dávky 50, 80 alebo 125 mg/kg/deň. Úroveň dávky 125 mg/kg/deň viedla k zníženiu telesnej hmotnosti plodov a zvýšeniu výskytu fetálnych štrukturálnych variácií spojených s materskou toxicitou. Materské plazmatické expozície kanabidiolu pri hladine bez pozorovaného nežiaduceho účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) pre embryofetálnu vývojovú toxicitu u králikov boli menšie ako u ľudí pri dávke 25 mg/kg/deň.

V štúdiách embryofetálneho vývoja u potkanov sa vyhodnocovali dávky 75, 150 alebo 250 mg/kg/deň. Pri vysokých dávkach sa pozorovala embryofetálna mortalita bez účinkov na zánik implantovania súvisiacich s liečbou pri nízkych alebo stredných dávkach. NOAEL zodpovedala materským plazmatickým expozíciám (AUC) približne 9-násobne vyšším ako je očakávaná expozícia u ľudí pri dávke 25 mg/kg/deň.

Štúdie pre- a postnatálneho vývoja sa vykonali na potkanoch pri dávkach 75, 150 alebo 250 mg/kg/deň. Pri dávkach ≥ 150 mg/kg/deň sa u potomkov pozorovalo zníženie rastu, oneskorené sexuálne vyzretie, zmeny správania (znížená aktivita) a nežiaduce účinky na vývoj samčích reprodukčných orgánov (malé semenníky u dospelých potomkov) a fertilitu. NOAEL zodpovedala približne 5-násobným materským plazmatickým expozíciám kanabidiolu v porovnaní s ľudskými expozíciami pri dávke 25 mg/kg/deň.

Juvenilná toxicita

U mladých potkanov viedlo podávanie kanabidiolu počas 10 týždňov (subkutánne dávky 0 alebo 15 mg/kg na 4. – 6. deň po narodení s následným perorálnym podávaním 0, 100, 150 alebo 250 mg/kg na 7. – 77. deň po narodení) k zvýšeniu telesnej hmotnosti, oneskorenému samčiemu sexuálnemu vyzretiu, neurobehaviorálnym účinkom, zvýšenej minerálne hustote kostí a vakuolizácii pečeňových hepatocytov. Nestanovila sa dávka bez žiadneho účinku. Najnižšia dávka spôsobujúca vývojovú toxicitu u mladých potkanov (15 mg/kg subkutánne/100 mg/kg perorálne) zodpovedala približne 8-násobným hodnotám expozície kanabidiolu (AUC) u ľudí pri dávke 25 mg/kg/deň.

V inej štúdii sa kanabidiol podával mladým potkanom od 4. - 21. dňa po narodení (ako subkutánna injekcia) a od 22. - 50. dňa po narodení (ako intravenózna injekcia. Stanovila sa NOAEL 15 mg/kg/deň.

Zneužitie

Štúdie na zvieratách týkajúce sa zneužitia lieku ukazujú, že kanabidiol nespôsobuje reakcie v správaní podobné kanabinoidom, vrátane generalizácie na delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) v diskriminačnej liekovej štúdii. Kanabidiol tiež nespôsobuje samopodávanie u zvierat, čo naznačuje, že nevyvoláva uspokojivé účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

rafinovaný sezamový olej,
bezvodý etanol,
sukralóza (E955),
jahodová príchuť (obsahujúca benzylalkohol).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Použite do 12 týždňov po prvom otvorení fľaše.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z jantárového skla (typ III) s detským bezpečnostným a zjavne neporušeným skrutkovacím uzáverom (polypropylén).

Epidyolex 100 mg/ml perorálny roztok je k dispozícii v nasledujúcich veľkostiach balenia:

100 ml (1 × 100 ml fľaša) s 2 × 5 ml a 2 × 1 ml kalibrovanými perorálnymi dávkovacími striekačkami (piest z HDPE a polypropylénový valec) a dvoma nadstavcami na fľašu (LDPE).

300 ml (3 × 100 ml fľaša) s 2 × 5 ml a 2 × 1 ml kalibrovanými perorálnymi dávkovacími striekačkami (piest z HDPE a polypropylénový valec) a tromi nadstavcami na fľašu (LDPE).

5 ml striekačky sú odstupňované po 0,1 ml a 1 ml striekačky sú odstupňované po 0,05 ml.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Môžu sa použiť silikónové nazogastrické sondy s dĺžkou viac ako 50 cm a maximálne 125 cm a priemerom viac ako 5 FR a maximálne 12 FR. Treba sa vyhnúť používaniu silikónových nazogastrických sond s dĺžkou 50 cm alebo kratších a priemerom 5 FR alebo menej. Môžu sa použiť gastrické silikónové sondy s dĺžkou 0,8 až 4 cm a priemerom 12 FR až 24 FR. Nesmú sa používať polyvinylchloridové ani polyuretánové sondy.

Po podaní sa má enterálna vyživovacia sonda vypláchnuť aspoň raz vodou izbovej teploty. Ak sa podáva viac ako jeden liek, sonda sa má medzi podaním každého lieku vypláchnuť. Odporúča sa vyplachovací objem približne 5-násobne väčší ako je plniaci objem sondy (s minimálne 3 ml pri najkratších/najužších sondách až maximálne 20 ml pri najdlhších/najväčších sondách). U pacientov s obmedzeniami príjmu tekutín môže byť potrebná úprava vyplachovacieho objemu.

Pri enterálnych sondách so spojkami ENFit® je potrebné použiť striekačky a nadstavce na fľaše kompatibilné s ENFit. Na maximalizáciu presnosti dávky sa majú pri dávkach ≤ 1 ml použiť 1 ml striekačky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
5th Floor
Waterloo Exchange
Waterloo Road
Dublin 4
D04 E5W7
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/19/1389/001 
EU/1/19/1389/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. september 2019

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. júla 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 27/09/2024