Esperoct 1000 IU plv iol 1x1000 IU+1x4 ml solv. (liek.inj.skl.+striek.inj.napl.skl.), 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Esperoct 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Esperoct 1 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Esperoct 1 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Esperoct 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Esperoct 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Esperoct 4 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Esperoct 5 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Esperoct 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje nominálne 500 IU turoktokogu alfa pegolu*. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku približne 125 IU turoktokogu alfa pegolu.

Esperoct 1 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje nominálne 1 000 IU turoktokogu alfa pegolu*. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku približne 250 IU turoktokogu alfa pegolu.

Esperoct 1 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje nominálne 1 500 IU turoktokogu alfa pegolu*. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku približne 375 IU turoktokogu alfa pegolu.

Esperoct 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje nominálne 2 000 IU turoktokogu alfa pegolu*. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku približne 500 IU turoktokogu alfa pegolu.

Esperoct 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje nominálne 3 000 IU turoktokogu alfa pegolu*. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku približne 750 IU turoktokogu alfa pegolu.

Esperoct 4 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje nominálne 4 000 IU turoktokogu alfa pegolu*. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku približne 1 000 IU turoktokogu alfa pegolu.

Esperoct 5 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje nominálne 5 000 IU turoktokogu alfa pegolu*. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku približne 1 250 IU turoktokogu alfa pegolu.

Účinnosť (IU) sa stanovuje podľa Európskeho liekopisu chromogénnym testom. Špecifická aktivita turoktokogu alfa pegolu je približne 9 500 IU/mg bielkoviny.

Liečivo turoktokog alfa pegol je kovalentný konjugát bielkoviny turoktokog alfa* a polyetylénglykolu (PEG) s hmotnosťou 40 kDa.

*Ľudský faktor VIII, vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v bunkovej línii ovárií čínskeho škrečka (CHO), pričom v bunkovej kultúre sa pri purifikácii, konjugácii alebo koncovej úprave lieku Esperoct nepoužívajú žiadne prídavné látky ľudského alebo živočíšneho pôvodu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá rekonštituovaná injekčná liekovka obsahuje 30,5 mg sodíka (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok je biely až takmer biely.
Rozpúšťadlo je číre a bezfarebné.

pH: 6,9.
Osmolalita: 590 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII).

Esperoct je možné použiť pre všetky vekové skupiny.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

S liečbou sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou hemofílie.

Monitorovanie liečby

Počas liečby sa odporúča vhodným spôsobom stanoviť úrovne aktivity faktora VIII, podľa ktorých sa v prípade potreby režim dávkovania Esperoctu upraví. Jednotliví pacienti môžu na faktor VIII reagovať rozdielne a preukazovať rôzne biologické polčasy a gradáciu zotavenia. Dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti môže vyžadovať úpravu u pacientov s podváhou alebo s nadváhou.

V prípade veľkých chirurgických zákrokov je potrebné monitorovať substitučnú liečbu faktorom VIII meraním aktivity faktora VIII v plazme.

Aktivitu faktora VIII Esperoctu možno určiť pomocou obvyklých testov faktora VIII, chromogénneho testu a jednostupňového testu zrážavosti.

Pri použití in vitro tromboplastínového času (aPTT)-na báze jednostupňového testu zrážavosti na určenie aktivity faktora VIII v krvných vzorkách pacientov, môžu byť výsledky aktivity plazmatického faktora VIII signifikantne ovplyvnené typom aPTT činidla a referenčným štandardom použitým pri teste.

Pri použití jednostupňového testu zrážanlivosti je potrebné sa vyhnúť niektorým činidlám na báze oxidu kremičitého, pretože by mohli viesť k podhodnoteniu. Taktiež môžu existovať signifikantné rozdiely medzi výsledkami testov získanými pomocou aPTT-na báze jednostupňového testu zrážavosti a chromogénnym testom podľa Ph.Eur. To je dôležité predovšetkým pri zmene laboratória a/alebo činidiel použitých pri teste.

Dávkovanie

Dávka, interval dávkovania a trvanie substitučnej liečby závisia od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania, úrovne aktivity cieľového faktora VIII a od klinického stavu pacienta. Počet jednotiek podávaného faktora VIII je vyjadrený v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú súčasnému WHO štandardu koncentrácie pre lieky obsahujúce faktor VIII. Aktivita faktora VIII v plazme je vyjadrená buď v percentách (porovnaním s normálnou hladinou v ľudskej plazme), alebo v medzinárodných jednotkách na dl (porovnaním so súčasným medzinárodným štandardom pre faktor VIII v plazme).

Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v jednom ml ľudskej plazmy.

Liečba podľa potreby (on-demand) a liečba epizód krvácania

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII vychádza z empirického zistenia, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl.

Požadovaná dávka sa určí použitím nasledujúceho vzorca:

Požadovaný počet jednotiek (IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl).

Množstvo, ktoré sa má podať a frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u jednotlivého pacienta.

Usmernenia k dávkovaniu Esperoctu pri liečbe podľa potreby a liečbe epizód krvácania sú uvedené v tabuľke 1. Úroveň aktivity faktora VIII v plazme má byť udržiavaná na opísaných úrovniach v plazme alebo nad nimi (v IU na dl alebo % normálnej hodnoty). Na liečbu krvácania sa môže podať maximálna jednotlivá dávka Esperoctu v množstve 75 IU/kg a maximálna celková dávka 200 IU/kg/24 hodín.

Tabuľka 1 Usmernenia k liečbe epizód krvácania Esperoctom

^a Požadovaná dávka sa určí použitím nasledujúceho vzorca:
Požadovaný počet jednotiek (IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl).

Perioperačný manažment

Veľkosť dávky a intervaly dávkovania pri chirurgickom zákroku závisia od zákroku a od miestnych postupov. Môže sa podať maximálna jednotlivá dávka Esperoctu 75 IU/kg a maximálna celková dávka 200 IU/kg/24 hodín.

Frekvencia dávok a trvanie liečby majú byť vždy individuálne prispôsobené podľa individuálnej klinickej odpovede.

V tabuľke 2 je uvedené všeobecne odporúčané dávkovanie Esperoctu na účely perioperačného manažmentu. Aktivitu faktora VIII je potrebné udržiavať v cieľovom rozpätí alebo nad ním.

Tabuľka 2 Usmernenie k dávkovaniu Esperoctu na účely perioperačného manažmentu

^aPožadovaná dávka sa určí použitím nasledujúceho vzorca:
Požadovaný počet jednotiek (IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl).

Profylaxia
Odporúčaná dávka pre dospelých je 50 IU Esperoctu na kg telesnej hmotnosti každé 4 dni.

Úprava dávok a intervaly podávania sa majú zvážiť na základe dosiahnutých hladín faktora VIII a individuálnej tendencie ku krvácaniu.

Pediatrická populácia
Odporúčaná dávka u dospievajúcich (12 rokov a viac) je taká istá ako u dospelých.

Odporúčaná dávka na profylaxiu u detí mladších ako 12 rokov je 65 IU na kg telesnej hmotnosti (50- 75 IU/kg) podávaná dvakrát týždenne. Úpravy dávok a intervalov podávania možno zvážiť na základe dosiahnutých hladín faktora VIII a individuálnej tendencie krvácania.

Viac podrobností o pediatrickej populácii, pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

Esperoct je určený na intravenózne použitie.

Esperoct sa má podávať intravenóznou injekciou (počas cca 2 minút) po rekonštitúcii prášku so 4 ml dodaného rozpúšťadla (injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)).

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na škrečiu bielkovinu.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Precitlivenosť

Pri používaní Esperoctu sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy škrečích bielkovín, ktoré môžu u niektorých pacientov vyvolávať alergické reakcie. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacienti majú byť poučení, aby ihneď prerušili používanie tohto lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní o počiatočných prejavoch hypersenzitívnych reakcií vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, zvierania hrudníka, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.

V prípade šoku sa má dodržať štandardná medicínska liečba pri šoku. Inhibítory

Známou komplikáciou liečby v jednotlivcov s hemofíliou A je tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) proti faktoru VIII. Tieto inhibítory sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti koagulačnej aktivite faktora VIII, ktorá je kvantifikovaná Bethesda jednotkami (BU) na ml plazmy pri použití modifikovanej metódy. Riziko vzniku inhibítorov koreluje so závažnosťou ochorenia, ako aj s expozíciou faktoru VIII. Toto riziko býva najvyššie počas prvých 50 dní expozície, ale pokračuje počas celého života, hoci nie je časté.

Klinický význam tvorby inhibítorov bude závisieť od titra inhibítora, pričom menšie riziko nedostatočnej klinickej odpovede hrozí v prípade inhibítorov nízkeho titra, než v prípade vysokého titra inhibítorov.

Všeobecne u všetkých pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII sa má pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahne očakávaná hladina aktivity faktora VIII v plazme alebo ak sa krvácanie nezvládne príslušnou dávkou, má sa robiť testovanie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s vysokou hladinou inhibítora nemusí byť liečba faktorom VIII účinná a má sa uvažovať o iných možnostiach liečby. Liečbu takýchto pacientov má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou hemofílie a s inhibítormi faktora VIII.

Znížená aktivita faktora VIII u predtým liečených pacientov

Z postmarketingových hlásení bola u predtým liečených pacientov (PTP – previously treated patients) hlásená znížená aktivita faktora VIII pri absencii detegovateľných inhibítorov faktora VIII. Znížená aktivita faktora VIII bola pozorovaná v čase prechodu na Esperoct a v niektorých prípadoch môže byť spojená s anti-PEG protilátkami. Pri zmene liečby by sa malo zvážiť vhodné stanovenie aktivity faktora VIII. Pre ďalšie informácie pozri časť 4.8.

Kardiovaskulárne udalosti
U pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môže substitučná liečba faktorom VIII zvýšiť kardiovaskulárne riziko.

Komplikácie spojené s katétrom
Ak je potrebný centrálny žilový katéter (CVAD), má sa brať do úvahy riziko komplikácií spojených s CVAD vrátane lokálnych infekcií, bakterémie a trombózy v mieste katetrizácie.

Pediatrická populácia
Uvedené upozornenia a opatrenia platia pre dospelých a detí.

Znížené prírastkové zotavenie faktora VIII u predtým neliečených pacientov

U 31 z 59 predtým neliečených pacientov (PUP – previously untreated patients) bol pri absencii detekovateľných inhibítorov faktora VIII v klinických skúšaniach pozorovaný znížený prírastkový výťažok faktora VIII (IR). Z toho 14 pacientov malo iba jedno meranie nízkej IR, zatiaľ čo 17 pacientov malo 2 alebo viac po sebe nasledujúcich nízkych IR vyskytujúcich sa v priebehu 5 až 10 ED. Znížená IR bola dočasná a vrátila sa na > 0,6 (IU/dl)/(IU/kg) medzi 15 až 70 ED. Znížená IR bola pozorovaná so zvyšujúcimi sa titrami anti-PEG IgG u predtým neliečnených pacientov (PUP) bez inhibítorov faktora VIII. Následná nízka IR by mohla byť potenciálne spojená so zníženou účinnosťou počas tohto časového obdobia. Odporúča sa sledovanie pediatrických pacientov vrátane sledovania aktivity faktora VIII po podaní dávky. Ak krvácanie nie je kontrolované odporúčanou dávkou lieku Esperoct a/alebo sa nedosiahnu očakávané hladiny aktivity faktora VIII bez inhibítorov FVIII, zvážte úpravu dávky, frekvenciu dávkovania alebo vysadenie lieku.

Pomocné látky, ktoré treba vziať do úvahy
Tento liek obsahuje 30,5 mg sodíka na rekonštituovanú injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1,5 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2,0 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie liekov ľudského koagulačného faktora VIII (rDNA) s inými liekmi.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie s faktorom VIII na zvieratách. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien, nie sú skúsenosti s použitím faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Preto sa má faktor VIII použiť počas gravidity a laktácie, len ak je to jednoznačne indikované.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Esperoct nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Zriedkavo boli pozorované hypersenzitivita alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a štípanie v mieste podania infúzie, zimnicu, návaly horúčavy, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie hrudníka, brnenie, vracanie, sipot) a v niektorých prípadoch môžu viesť k závažnej anafylaxii (vrátane šoku).

Veľmi zriedkavo bola pozorovaná tvorba protilátok na škrečie bielkoviny spojená s hypersenzitívnymi reakciami.

U pacientov s hemofíliou A, ktorí sú liečení faktorom VIII vrátane Esperoctu, môžu vzniknúť neutralizačné protilátky (inhibítory). Ak sa objavia takéto inhibítory, stav sa bude prejavovať ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 3 sú uvedené frekvencie nežiaducich reakcií pozorované v šiestich klinických štúdiách na celkovo 270 predtým liečených pacientoch (PTP) a 81 predtým neliečených pacientov (PUP) so závažnou hemofíliou A (aktivita endogénneho faktora VIII <1 %) a bez inhibítorov v anamnéze.

Kategórie nežiaducich reakcií sú v tabuľke 3 uvedené podľa klasifikácie triedy orgánových systémov (SOC a preferované termíny početnosti podľa databázy MedDRA).

Frekvencie boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3 Frekvencia nežiaducich účinkov lieku v klinických štúdiách

*Pacient s potvrdeným inhibítorom faktora VIII bol identifikovaný počiatočným výsledkom testu inhibítora ≥ 0,6 jednotiek Bethesda (BU) potvrdeným v druhej vzorke odobratej nie viac ako o 2 týždne neskôr
**Zahŕňa pacientov s potvrdeným inhibítorom faktora VIII u rizikových pacientov (s najmenej 10 dňami expozície).
***Medzi preferované pojmy patrili reakcie v mieste podania injekcie: reakcia v mieste podania injekcie, hematóm v mieste prepichnutia cievy, reakcia v mieste podania infúzie, erytém v mieste podania injekcie, vyrážka v mieste podania injekcie, bolesť v mieste prepichnutia cievy a opuch v mieste podania injekcie.
****Na základe postmarketingových hlásení.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibítory faktora VIII
Jeden potvrdený prípad inhibítora faktora VIII sa vyskytol u 18-ročného predtým liečeného pacienta na profylaktickej liečbe Esperoctom. Tento pacient mal inverziu intrónu génu 22 faktora VIII a mal vysoké riziko vzniku inhibítorov faktora VIII.

Neexistujú žiadne indikácie zvýšeného rizika tvorby ihibítora faktora VIII pri liečbe Esperoctom v porovnaní s inymi liekmi obsahujúcimi faktor VIII.

Protilátky proti lieku
Existoval jeden prípad persistentných protilátok proti lieku súbežne s potvrdeným prípadom inhibítorov faktora VIII (pozri vyššie Inhibítory faktora VIII). Traja pacienti mali prechodne pozitívne výsledky testu na protilátky proti lieku po podaní Esperoctu, ale nebola zistená žiadna spojitosť s nežiaducimi udalosťami.

Anti-PEG protilátky
Počas programu klinickej štúdie malo tridsaťsedem pacientov pre-existujúce anti-PEG protilátky pred podaním Esperoctu. Dvadsať z 37 pacientov bolo negatívnych na anti-PEG protilátky po podaní Esperoctu. U sedemnástich pacientov prechodne vznikli anti-PEG protilátky s nízkym titrom. Nebola nájdená žiadna korelácia s nežiaducimi udalosťami.

Z postmarketingového hlásenia vyplýva, že výskyt anti-PEG protilátok bol pozorovaný aj v čase prechodu na Esperoct. U niektorých pacientov mohli byť anti-PEG protilátky spojené s nižšou ako očakávanou hladinou aktivity FVIII.

Pediatrická populácia

Medzi predtým liečenými deťmi a dospelými pacientmi nebol pozorovaný žiadny rozdiel v bezpečnostnom profile.

U niektorých predtým neliečených pacientov (PUP) sa pozoroval prechodný pokles faktora VIII IR v neprítomnosti detegovateľných inhibítorov faktora VIII (ďalšie podrobnosti pozri v časti 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Žiadne príznaky predávkovania rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII, ATC kód: B02BD02.

Mechanizmus účinku

Turoktokog alfa pegol je purifikovaný rekombinantný ľudský faktor VIII (rFVIII) s polyetylénglykolom (PEG) s molekulovou hmotnosťou 40 kDa konjugovaným na proteín. PEG je spojený s O-viazaným glykánom v skrátenej B-doméne rFVIII (turoktokogu alfa). Podstata mechanizmu účinku turoktokog alfa pegolu je v náhrade nedostatočného alebo neprítomného faktora VIII u pacientov s hemofíliou A.

Pri aktivácii turoktokogu alfa pegolu trombínom na mieste poranenia dôjde k odštiepeniu B-domény s obsahom PEG zložky a regiónu a3, v dôsledku čoho dôjde k tvorbe rekombinantného faktora VIII (rFVIIIa), ktorý má podobnú štruktúru ako prirodzený faktor VIIIa.

Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII a von Willebrandov faktor) s rôznymi fyziologickými funkciami. Po podaní injekcie pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor v krvnom obehu pacienta. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a môže sa vytvoriť zrazenina. Hemofília A je vrodená porucha krvnej zrážavosti viazaná na pohlavie, zapríčinená zníženou hladinou faktora VIII:C a dôsledkom je profúzne krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne, alebo ako dôsledok úrazu alebo chirurgickej traumy. Pri substitučnej liečbe faktorom VIII sa plazmatické hladiny faktora VIII zvýšia, čím sa dočasne upraví deficit faktora a upraví sa tendencia ku krvácaniu.

Klinická účinnosť počas profylaxie a liečby epizód krvácania

Klinická účinnosť Esperoctu v profylaxii a liečbe krvácania bola skúmaná v siedmich prospektívnych, multicentrických klinických štúdiách. Všetci pacienti mali závažnú hemofíliu A.

Je nutné poznamenať, že ročnú frekvenciu krvácania (ABR) nie je možné porovnať medzi rôznymi koncentráciami faktora a medzi rôznymi klinickými štúdiami.

Profylaxia u dospelých/dospievajúcich

Účinnosť Esperoctu pri profylaxii a liečbe krvácania sa hodnotila v otvorenej, nekontrolovanej štúdii na dospievajúcich a dospelých pacientoch so závažnou hemofíliou A vo veku 12 a viac rokov.

Profylaktický účinok Esperoctu bol preukázaný u 175 pacientov pri dávkovaní 50 IU na kg telesnej hmotnosti podávané každé 4 dni alebo každé 3 – 4 dni (dvakrát týždenne). Odhadovaná priemerná [medián] ročná frekvencia krvácania (ABR) u dospelých a dospievajúcich, ktorí dostávali Esperoct bola 1,18 (Interquartile range IQR: 0,00; 4,25), zatiaľ čo spontánna ABR bola 0,00 (IQR: 0,00; 1,82), traumatická ABR bola 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) a kĺbová ABR bola 0,85 (IQR: 0,00; 2,84). Pri zahrnutí imputácií (nahradenie chýbajúcich údajov u pacientov, ktorí boli vyradení, substituovanou hodnotou) bola odhadovaná priemerná ABR pre všetky krvácania 3,70 (95 % CI: 2,94; 4,66).

Zo 175 dospelých/dospievajúcich na profylaktickej liečbe nemalo 70 (40 %) žiadne krvácania. Priemerná ročná spotreba na profylaxiu bola 4 641 IU/kg.

Dospelí/dospievajúci s nízkou frekvenciou krvácania na úrovni 0-2 epizódy krvácania počas posledných 6 mesiacov, ktorí zároveň dostali najmenej 50 dávok Esperoctu, mali možnosť byť randomizovaní na profylaktickú liečbu každých 7 dní (75 IU/kg každých 7 dní) alebo každé 4 dni (50 IU/kg každé 4 dni). Celkovo 55 zo 120 spôsobilých pacientov sa rozhodlo pre randomizáciu (17 pre dávkovanie každé 4 dni a 38 pre 75 IU každých 7 dní). ABR randomizovaných pacientov bola 1,77 (0,59; 5,32) pri liečbe každé 4 dni a 3,57 (2,13; 6,00) pri profylaxii jedenkrát týždenne. Deväť z týchto pacientov sa vrátilo späť na profylaxiu každé 4 dni počas randomizačnej fázy štúdie. Celkovo, vrátane všetkých predĺžených častí, sa 31 zo 61 pacientov na profylaxii každých 7 dní vrátilo späť na liečbu každé 4 dni.

Profylaxia u predtým liečených pacientov (PTP) (do 12 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť Esperoctu pri profylaktickej a on-demand liečbe krvácavých epizód sa hodnotila v otvorenej, nekontrolovanej štúdii s jedným ramenom u 68 detí mladších ako 12 rokov, ktoré mali závažnú hemofíliu A. Profylaktický účinok Esperoctu bol preukázaný pri priemernej profylaktickej dávke 4,7 IU na kg telesnej hmotnosti dvakrát týždenne. Medián a odhadovaná priemerná ročná frekvencia krvácania u detí do 12 rokov, ktoré dostávali Esperoct dvakrát týždenne, bola 1,95 a 2,13 (95 % CI: 1,48; 3,06), zatiaľ čo spontánna ABR bola 0,00 a 0,58 (95 % CI: 0,24; 1,40), traumatická ABR bola 0,00 a 1,52 (95 % CI: 1,07; 2,17) a kĺbová ABR bola 0,00 a 1,03 (95 % CI: 0,59; 1,81). Zo 68 detí do 12 rokov na profylaktickej liečbe nemalo 29 (42,6 %) žiadne krvácania. Priemerná ročná spotreba na profylaxiu bola 6 475 IU/kg.

Vzhľadom na dlhé trvanie štúdie niekoľko pacientov prekročilo vekovú skupinu, do ktorej boli pôvodne zaradení: niektorí < 6 rokov boli tiež zahrnutí k vekovej kategórii 6-11 rokov a niektorí z vekovej skupiny 6-11 rokov postúpili do vekovej kategórie dospievajúcich. Hlavné výsledky účinnosti u pacientov < 12 rokov rozdelených podľa hlavnej a predĺženej fázy sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Ročná miera krvácania (ABR) v pediatrickej štúdii u PTP podľa skutočných vekových skupín (hlavná a rozšírená fáza) - úplný súbor analýz

*niektorí pacienti prispeli do oboch vekových skupín

Profylaxia u predtým neliečených pacientov (PUP) (mladších ako 6 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť lieku Esperoct bola vyhodnotená v medzinárodnej, nerandomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3. Predprofylaxia (voliteľná liečba podľa potreby (on-demand) epizód krvácania a/alebo dávkovanie 60 IU/kg v intervaloch dlhších ako týždeň, kým subjekt nedosiahol 20 dní expozície (ED) alebo dovŕšil vek 24 mesiacov) a profylaktická liečba krvácaní boli vyhodnotené u 81 PUP mladších ako 6 rokov s ťažkou hemofíliou A. Z celkového počtu 81 pacientov začalo 55 pacientov s predprofylaxiou a 42 z týchto pacientov potom prešlo na profylaxiu. Celkovo 69 pacientov dostalo profylaktickú liečbu s priemernou profylaktickou dávkou 8,9 IU na kg telesnej hmotnosti dvakrát týždenne.

Profylaktický účinok lieku Esperoct u PUP mladších ako 6 rokov s ťažkou hemofíliou A bol preukázaný s mediánom a odhadovanou priemernou ročnou frekvenciou krvácania 1,35 a 1,76 (95 % CI: 1,26; 2,46).

Priemerná ročná spotreba u týchto 69 predtým neliečených pacientov na profylaxii bola 5 395 IU/kg. Hlavné výsledky účinnosti u PUP na profylaxiu oddelené podľa hlavnej a predlžovacej fázy sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5 Ročná miera krvácania (ABR) v pediatrickej štúdii u PUP (hlavná a predĺžená fáza) – úplný analytický súbor

V štúdii bolo po expozícii lieku Esperoct hlásených celkovo 56 nežiaducich reakcií u 43 z 81 pacientov a celkovo 80 závažných nežiaducich udalostí u 48 pacientov.

U 31 z 59 PUP bez inhibítorov bolo po expozícii lieku Esperoct pozorované dočasné znížené prírastkového zotavenia (IR) faktora VIII. Vyskytlo sa u 17 PUP po sebe idúcimi meraniami zníženého IR. Všetky tieto subjekty mali anti-PEG IgG protilátky. Nie je možné vylúčiť súvislosť medzi anti-PEG protilátkami a nízkou IR.

Klinická účinnosť Esperoctu v liečbe epizód krvácania a počas liečby podľa potreby

Účinnosť Esperoctu v liečbe epizód krvácania bola preukázaná vo všetkých vekových skupinách PTP. Prevažná časť krvácaní liečených Esperoctom bola mierna/stredne závažná.

Celková úspešnosť hemostatickej liečby pri liečbe krvácania u predtým liečených pacientov bola 84,4 %.

Celková úspešnosť hemostatickej liečby podľa vekových skupín u predtým liečených pacientov (PTP) bola 89,4 % (0-5 rokov), 82,6 % (6-11 rokov), 78,9 % (12-17 rokov) a 84,9 % (≥ 18 rokov), v uvedenom poradí; a 94,2 % všetkých krvácaní bolo vyriešených 1-2 injekciami.

Účinnosť Esperoctu pri liečbe krvácavých epizód bola preukázaná u predtým neliečených pacientov (PUP) vo veku < 6 rokov. Celková úspešnosť hemostatík bola 91,9 %; a 93,3 % úspešne liečených krvácaní bolo vyriešených 1-2 injekciami.

V pivotnej štúdii, 12 pacientov starších ako 18 rokov sa rozhodlo zostať na liečbe podľa potreby (on- demand). U týchto pacientov, 1 270 krvácaní bolo liečených s priemernou liečebnou dávkou 37,5 IU/kg (20 – 50 IU/kg). 97 % zo všetkých krvácaní bolo účinne liečených 1 – 2 injekciami Esperoctu.

Klinická účinnosť Esperoctu počas chirurgických zákrokov

Hemostatický účinok Esperoctu pri chirurgických zákrokoch sa hodnotil v štyroch štúdiách, z ktorých jedna bola štúdia zameraná chirurgické zákroky.

V štúdii zameranej na chirurgiu bolo vykonaných 49 veľkých chirurgických zákrokov u 35 predtým liečených dospievajúcich a dospelých pacientov. V deň zákroku pacienti dostali predoperačnú priemernú dávku 55,7 IU/kg (rozsah: 27,2 – 86,2 IU/kg) a pooperačná priemerná dávka bola 30,7 IU/kg (rozsah: 10,1 – 58,8 IU/kg). Celková miera hemostatickej úspešnosti Esperoctu počas veľkého chirurgického zákroku bola 95,9 %, pričom hemostatická účinnosť bola hodnotená ako výborná alebo dobrá v 47 zo 49 vykonaných veľkých chirurgických zákrokov.

V dvoch štúdiách s predtým liečenými deťmi (vo veku < 12 rokov) podstúpilo 24 pacientov 46 zákrokov, z ktorých iba 1 bol kategorizovaný ako veľký, s úspešnou hemostatickou odpoveďou. Menšie chirurgické zákroky u týchto pacientov boli bez akýchkoľvek komplikácií, hoci hemostatická účinnosť a hladiny FVIII sa počas týchto operácií nesledovali. U 26 predtým neliečených detí (vo veku < 6 rokov) v štúdii s predtým neliečenými pacientami (PUP) bol zaznamenaný úspešný hemostatický účinok pri všetkých 4 veľkých chirurgických zákrokoch a u 25 z 30 menších chirurgických zákrokov. Esperoct bol podávaný podľa uváženia a v súlade s odporúčaniami pre dávkovanie.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Celkovo sa u 86 pacientov (vrátane 24 pediatrických pacientov vo veku 0 až menej ako 12 rokov) hodnotilo 129 farmakokinetických (PK) profilov jednotlivej dávky Esperoctu.

Všetky farmakokinetické štúdie s Esperoctom boli uskutočnené u pacientov so závažnou hemofíliou A (FVIII <1 %), ktorí boli už predtým liečení. Pacienti dostali jednotlivú dávku v množstve 50 IU/kg, pričom vzorky krvi im boli odobraté pred podaním dávky a v niekoľkých časových bodoch najneskôr do 96 hodín po podaní dávky.

Polčas Esperoctu u dospelých bol v porovnaní s liekmi s nePEGylovaným faktorom VIII 1,6-násobne dlhší.

Farmakokinetické parametre

Celkovo sa hodnotilo 108 farmakokinetických profilov jednotlivej dávky v množstve 50 IU/kg Esperoctu u 69 pacientov. Farmakokinetické parametre jednotlivej dávky sú porovnateľné u malých detí (0 až menej ako 6 rokov) a starších detí (6 až menej ako 12 rokov) a u dospievajúcich (12 až17 rokov) a dospelých (18 a viac rokov).

Očakávaný nárast zotavenia bol nižší, zatiaľ čo klírens upravený podľa hmotnosti bol u detí v porovnaní s dospelými a dospievajúcimi vyšší. Vo všeobecnosti bol pozorovaný trend zvyšovania nárastu zotavenia a znižovania klírensu (ml/h/kg) podľa veku. Táto skutočnosť zodpovedá vyššiemu objemu distribúcie na kilogram telesnej hmotnosti u detí v porovnaní s dospelými (tabuľka 6).

Farmakokinetické parametre jednotlivej dávky stanovené po 28 týždňoch profylaktickej liečby Esperoctom boli konzistentné s úvodnými farmakokinetickými parametrami.

Farmakokinetické parametre jednotlivej dávky Esperoctu sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6 Farmakokinetické parametre jednotlivej dávky Esperoctu 50 IU/kg u PTP podľa veku za použitia chromogénneho testu (geometrický priemer [CV %])

Skratky: AUC = plocha pod časovým profilom aktivity faktora VIII; t_1/2 = terminálny polčas; MRT = priemerný čas zotrvania; CL = klírens; Vss = distribučný objem v ustálenom stave; IR = nárast zotavenia.
^a Nárast zotavenia a faktor VIII sa u pacientov vo veku 12 rokov a viac hodnotil 30 minút po podaní dávky a u detí do 12 rokov 60 minút po podaní dávky (prvá vzorka).
^b Výpočet na základe 67 profilov.

V pediatrickej štúdii s PUP sa IR hodnotila u 46 pacientov mladších ako 6 rokov po prvom podaní s geometrickým priemerom (CV %) 1,76 (34) [IU/dl]/[IU/kg]. U 17 z 59 PUP bez inhibítorov sa v priebehu 5 až 10 ED vyskytli po sebe idúce merania (t. j. 2 alebo viac) dočasného zníženého IR (ďalšie podrobnosti nájdete v časti 4.4).

Priemerná minimálna aktivita FVIII pre PTP a PUP podľa veku sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7 Odhadovaná priemerná minimálna aktivita FVIII u PTP a PUP podľa veku

Skratky: LLOQ = dolná hranica kvantifikácie
^a Plazmatické aktivity pod dolnou hranicou kvantifikácie (LLOQ) 0,009 IU/ml sú nastavené na polovicu LLOQ (0,0045 IU/ml).
^b Zmiešaný model na logaritmicky transformovaných plazmatických aktivitách FVIII s vekovou skupinou ako fixným účinkom a pacientom ako náhodným účinkom. Pre každú profylaxiu (t.j. pre každú frekvenciu dávkovania) sa robí samostatné modelovanie. Úroveň hladiny je spätne transformovaná do prirodzenej mierky.

Do analýz sú zahrnuté len merania pred dávkou zhromaždené v rovnovážnom stave pre danú profylaxiu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe konvenčných farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Prášok

chlorid sodný
L-histidín
sacharóza (E 473)
polysorbát 80 (E 433)
L-metionín
dihydrát chloridu vápenatého
hydroxid sodný (na úpravu pH) (E 524)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E 507)

Rozpúšťadlo

chlorid sodný voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi alebo rekonštituovať inými injekčnými roztokmi, ako je dodané rozpúšťadlo chloridu sodného.

Rekonštituovaný liek sa nemá podávať s inými liekmi v tých istých hadičkách alebo zásobníku.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka (pred rekonštitúciou):

3 roky pri uchovávaní v chladničke (2 °C – 8 °C).

V priebehu času použiteľnosti môže byť liek uchovávaný pri:

• izbovej teplote (≤ 30 °C) počas jedného nepretržitého obdobia, nie dlhšie ako 1 rok

alebo

• vyššej ako izbovej teplote (> 30 °C až do 40 °C) počas jedného nepretržitého obdobia, nie dlhšie ako 3 mesiace

Ak liek už raz bol uchovávaný mimo chladničky, nesmie sa už do chladničky vrátiť za účelom uchovávania.

Zaznamenajte si začiatok uchovávania mimo chladničky a teplotu uchovávania na škatuľku lieku na miesto, ktoré je na to určené.

Po rekonštitúcii (500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU, 2 000 IU, 3 000 IU)

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii bola preukázaná počas:

• 24 hodín pri uchovávaní v chladničke (2 °C – 8 °C) alebo
• 4 hodín pri teplote ≤ 30 °C alebo
• 1 hodiny v teplotnom rozmedzí ˃ 30 °C až 40 °C, iba ak bol liek pred rekonštitúciou uchovávaný pri izbovej teplote (˃ 30 °C až do 40 °C), nie však dlhšie ako 3 mesiace.

Po rekonštitúcii (4 000 IU, 5 000 IU)

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii bola preukázaná počas:

• 24 hodín pri uchovávaní v chladničke (2 °C – 8 °C) alebo
• 4 hodín pri teplote ≤ 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa tento liek má použiť ihneď po rekonštitúcii. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania po rekonštitúcii a pred použitím zodpovedajú používatelia a neodporúča sa uchovávanie dlhší čas ako je uvedené vyššie, pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Platí pre 500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU, 2 000 IU, 3 000 IU

Podmienky uchovávania pri izbovej teplote (≤ 30 °C alebo až do 40 °C) a po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Platí pre 4 000 IU, 5 000 IU

Podmienky uchovávania pri izbovej teplote (≤ 30 °C) a po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Každé balenie Esperoctu obsahuje:

• 1 sklenenú injekčnú liekovku (typu I) s práškom uzavretú chlórbutylovou gumenou zátkou, hliníkovým tesnením s plastovým uzáverom so západkou
• 1 sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu
• 1 naplnenú injekčnú striekačku so 4 ml rozpúšťadla s uzáverom proti spätnému chodu (polypropylén), gumeným piestom (brómbutyl) a gumeným krytom hrotu (brómbutyl).
• 1 nástavec piesta (polypropylén).

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie

Esperoct sa podáva intravenózne po rekonštitúcii prášku s rozpúšťadlom, ktoré sa dodáva v injekčnej striekačke. Po rekonštitúcii je roztok číra a bezfarebná tekutina bez viditeľných častíc.

Rekonštituovaný liek je potrebné pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nie je sfarbený. Roztok má byť číry a bezfarebný. Roztok nepoužite, ak je zakalený alebo obsahuje usadeniny.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podávaním, pozri písomnú informáciu pre používateľa.

Rýchlosť podávania sa má určiť tak, aby vyhovovala pacientovi a podávanie trvalo približne 2 minúty.

Budete potrebovať aj infúznu súpravu (motýlikovú ihlu s hadičkou), sterilné alkoholové tampóny, gázové tampóny a náplasti. Tieto pomôcky nie sú súčasťou balenia Esperoctu.

Vždy používajte aseptickú techniku.

Likvidácia

Po aplikácii injekčnú striekačku, infúznu súpravu a injekčnú liekovku s adaptérom zlikvidujte bezpečným spôsobom.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/19/1374/001 
EU/1/19/1374/002 
EU/1/19/1374/003 
EU/1/19/1374/004 
EU/1/19/1374/005 
EU/1/19/1374/006 
EU/1/19/1374/007

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. jún 2019

Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. február 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 05/12/2024