Evista 60 mg filmom obalené tablety tbl flm 84x60 mg (blis.PVC/PE/PCTFE)

PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č. 0396/2001

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

EVISTA

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá filmom obalená tableta obsahuje 60 mg raloxifeni hydrochloridum (raloxiféniumchlorid), ktorý je ekvivalentom 56 mg raloxifenum (voľný raloxifén).
Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.
Tablety sú bielej farby eliptického tvaru a sú označené kódom „4165“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Liek EVISTA je indikovaný na liečbu a prevenciu osteoporózy u žien po menopauze.
Bolo preukázané signifikantné zníženie výskytu vertebrálnych fraktúr, nie však fraktúr bedrového kĺbu.
Pri výbere lieku EVISTA alebo inej terapie, vrátane estrogénov, u jednotlivých postmenopauzálnych pacientok by sa malo prihliadať na prítomnosť symptómov menopauzy, na účinok na tkanivo uteru a prsníka a na kardiovaskulárny prínos či riziko (pozri časť 5.1.).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčaná dávka pri perorálnom podávaní je jedna tableta lieku EVISTA denne. Môže byť užitá v ľubovoľnej dennej dobe bez ohľadu na jedlo. U starších osôb nie je nevyhnutná úprava dávky. Vzhľadom na charakter ochorenia je liek EVISTA určený pre dlhodobé užívanie.

Prípravky s kalciom a vitamínom D sú všeobecne odporúčané ženám s ich nízkym príjmom v potrave.

4.3. Kontraindikácie

EVISTA nesmie byť podávaná:
- ženám v reprodukčnom veku
- v prípade aktívnej alebo prekonanej venóznej tromboembolickej príhody, vrátane hlbokej venóznej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy retinálnych vén
- pri precitlivenosti na raloxifén alebo ďalšie súčasti tablety
- pri pečeňovej insuficiencii, vrátane cholestázy
- pri ťažkej obličkovej insuficiencii
- pri krvácaní z uteru nejasného pôvodu

EVISTA by nemala byť podávaná pacientkám s prejavmi alebo príznakmi karcinómu endometria, nakoľko bezpečnosť podávania lieku u takýchto pacientok nebola dostatočne skúmaná.

4.4. Špeciálne upozornenia

Užívanie raloxifénu je spojené so zvýšeným rizikom vzniku venóznych tromboembolických príhod, ktoré je podobné popisovanému riziku, ktoré je spojené so súčasným užívaním hormonálnej substitučnej liečby.
U pacientok s rizikom venóznej tromboembolickej príhody akéhokoľvek pôvodu sa má zvážiť riziko a prínos podávania lieku EVISTA. Podávanie lieku EVISTA by sa malo prerušiť v prípade ochorenia alebo pri stavoch spôsobujúcich predĺženú imobilizáciu. Podávanie sa má prerušiť v prípade ochorenia čo najskôr, ako je to možné alebo v prípade plánovanej imobilizácie tri dni predtým. Liečba by sa nemala znovu zahájiť, kým sa nedosiahne počiatočný stav a pacientka nie je úplne mobilná.

Raloxifén nespôsobuje proliferáciu endometria. Preto každé krvácanie z uteru počas užívania lieku EVISTA je neočakávané a malo by byť kompletne vyšetrené špecialistom. Dve najčastejšie diagnózy spojené s krvácaním z uteru v priebehu liečby raloxifénom boli atrofia endometria a nezhubné polypy endometria. U postmenopauzálnych žien, ktorým bol podávaný raloxifén po dobu 3 rokov, boli hlásené nezhubné polypy endometria u 0,7% žien v porovnaní s 0,2% žien, ktoré užívali placebo.

Liek EVISTA sa primárne metabolizuje v pečeni. Jednotlivá dávka raloxifénu podaná pacientkám s cirhózou a miernym poškodením pečene (Child-Pugh class A) spôsobila približne 2,5 násobne vyššiu plazmatickú hladinu raloxifénu v porovnaní s kontrolami. Vzostup koreloval s koncentráciou celkového bilirubínu. Až do ďalšieho vyšetrenia bezpečnosti a účinnosti lieku EVISTA u pacientok s hepatálnou insuficienciou sa jeho podanie u takýchto pacientok neodporúča. Ak sú pozorované zvýšené hodnoty celkového sérového bilirubínu, gamma glutamyl transferázy, alkalickej fosfatázy, ALT a AST, mali by byť tieto parametre starostlivo sledované v priebehu liečby.

Obmedzené klinické údaje naznačujú, že u pacientok s anamnézou hypertriglyceridémie (?5.6mmol/l) vyvolanej perorálnymi estrogénmi, môže byť užívanie raloxifénu spojené s výrazným zvýšením hladiny triglyceridov v sére. U pacientok s touto anamnézou je potrebné pri liečbe raloxifénom kontrolovať hladinu sérových triglyceridov.

Bezpečnosť užívania lieku EVISTA u pacientok s rakovinou prsníka nebola dostatočne skúmaná. Údaje o súčasnom užívaní lieku EVISTA a liekov užívaných na liečbu počiatočnej alebo rozvinutej rakoviny prsníka nie sú k dispozícii. Vzhľadom na to by mal byť liek EVISTA podávaný na liečbu a prevenciu osteoporózy iba po liečbe rakoviny prsníka, vrátane ukončenia adjuvantnej terapie.

Pretože nie sú skúsenosti so súčasným systémovým podávaním estrogénov, táto kombinácia sa neodporúča.

Použitie lieku EVISTA u mužov nie je indikované.

Liek EVISTA nie je účinný v redukcii vazodilatácie (návaly tepla) a iných symptómov menopauzy súvisiacich s deficitom estrogénov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie či už uhličitanu vápenatého alebo antacíd obsahujúcich hydroxid hlinitý a horečnatý neovplyvňuje účinok raloxifénu.

Súčasné podávanie raloxifénu a warfarínu nemení farmakokinetiku ani jedného z týchto liečiv. Avšak, pozorovaný bol mierny pokles protrombínového času, a ak sa raloxifén podáva súbežne s warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi, má sa monitorovať protrombínový čas. V prípade, že je liečba zahájená u pacientok, ktoré už podstupujú antikoagulačnú liečbu kumarínovými derivátmi, môže sa vplyv na protrombínový čas vyvíjať niekoľko týždňov.

Raloxifén nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku metylprednizolónu užívaného v jednorazovej dávke.

Raloxifén nemá žiadny účinok na rovnovážny stav AUC digoxínu. Cmax digoxínu zvyšoval o menej ako 5%.

V preventívnych a terapeutických štúdiách sa vyšetroval vplyv súčasného podávania liekov na plazmatickú koncentráciu raloxifénu. Často sa súčasne podávali lieky: paracetamol, nesteroidné protizápalové lieky (ako kyselina acetylsalicylová, ibuprofén a naproxén), perorálne antibiotiká, H1 antagonisti, H2 antagonisti a benzodiazepíny. Pri súčasnom podaní týchto liekov sa nezistil žiadny klinicky závažný vplyv na plazmatickú koncentráciu raloxifénu.

Pre nevyhnutnú liečbu príznakov vaginálnej atrofie bolo v klinických štúdiách povolené súčasné užívanie estrogénových liekov na vaginálnu aplikáciu. V porovnaní s placebom nebola u pacientok liečených liekom EVISTA potreba zvyšovať dávku.

In vitro raloxifén neinteragoval s väzbou warfarínu, fenytoínu alebo tamoxifénu.

Raloxifén by sa nemal podávať súčasne s cholestyramínom (alebo s inými živicovýmimi aniónovými meničmi), ktoré významne znižujú absorpciu a enterohepatálny obeh raloxifénu.

Maximálne koncentrácie raloxifénu sú znížené pri súčasnom podávaní ampicilínu. Pretože celkový rozsah vstrebávania a rýchlosť vylučovania raloxifénu nie sú ovplyvnené, môže sa podávať súbežne s ampicilínom.

Liek EVISTA mierne zvyšuje koncentráciu hormóny viažucich globulínov, vrátane pohlavné steroidy viažucich globulínov (SHBG), tyroxín viažuceho globulínu (TGB) a kortikosteroid viažuceho globulínu (CBG) s príslušným vzostupom celkových hormonálnych koncentrácií. Tieto zmeny nepostihujú koncentrácie voľných hormónov.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Liek EVISTA je určený len pre ženy po menopauze.

Liek EVISTA nesmú užívať ženy, ktoré sú potencionálnymi rodičkami. Liek EVISTA podaný gravidnej žene môže zapríčiniť poškodenie plodu. Ak bol liek omylom užitý počas gravidity alebo pacientka počas užívania lieku otehotnie, má byť informovaná o potencionálnom riziku pre plod (pozri časť 5.3.).

Nie je známe, či sa raloxifén vylučuje do materského mlieka. Preto nemôže byť jeho klinické použitie odporúčané pre dojčiace matky. Liek EVISTA môže ovplyvniť vývoj dieťaťa.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Liek EVISTA nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli zaznamenávané v štúdiách zahŕňajúcich vyše 12000 žien, bez ohľadu na príčinu. Dĺžka liečby sa v týchto štúdiách pohybovala od 2 do 36 mesiacov.
Väčšina nežiaducich účinkov si zvyčajne nevyžadovala zastavenie liečby.

V klinických štúdiách na prevenciu osteoporózy sa ukončenie liečby z dôvodu nežiaduceho účinku vyskytlo u 10,7% z 581 pacientok liečených liekom EVISTA a u 11,1% z 584 pacientok liečených placebom.V klinických štúdiách na liečbu osteoporózy sa ukončenie liečby z dôvodu klinickej nežiaducej udalosti vyskytlo u 10,9% z 2 557 pacientok liečených liekom EVISTA a u 8,8% z 2 567 pacientok liečených placebom.

Nežiaduce účinky spojené s užívaním lieku EVISTA, ktoré sa objavili so štatisticky významným rozdielom (p<0,05) v porovnaní raloxifénu s placebom, sú popísané nižšie.

Vo všetkých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách, sa venózne tromboembolické príhody, vrátane hlbokej venóznej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy retinálnych vén, objavili s frekvenciou približne 0,7% alebo 3,25 prípadov na 1 000 pacientok a rok. U pacientok liečených liekom EVISTA bolo zaznamenané relatívne riziko 2,32 (CI 1,26; 4,26) v porovnaní s placebom. Riziko tromboembolických príhod bolo najvyššie v priebehu prvých štyroch mesiacov liečby. Zápal povrchových žíl sa vyskytoval s frekvenciou nižšou ako 1%.

V porovnaní s pacientkami liečenými placebom bol u pacientok liečených liekom EVISTA mierne zvýšený výskyt vazodilatácie (návaly tepla ) (klinické štúdie na prevenciu osteoporózy, 2 až 8 rokov po menopauze; 24,3 % EVISTA a 18,2% placebo? klinické štúdie na liečbu osteoporózy, priemerný vek 66 rokov; 9,7% EVISTA a 6,4% placebo). Tieto príhody sa vyskytovali najčastejšie počas prvých 6 mesiacov liečby a po tomto čase dochádzalo ku ich prvému výskytu iba zriedkavo.

Ďalšou pozorovanou nežiaducou reakciou boli kŕče v dolných končatinách (klinické štúdie na prevenciu osteoporózy 5,5 % EVISTA; 1,9% placebo; klinické štúdie na liečbu osteoporózy 7% EVISTA a 3,7% placebo).

Pozorovala sa jedna ďalšia zmena, ktorá nebola štatisticky významná (p<0,05), ale ktorá vykazovala významný trend v závislosti na dávke. Išlo o periférne edémy, ktoré sa objavovali v klinických štúdiách na prevenciu osteoporózy s incidenciou 3,1% pri lieku EVISTA a 1,9 % pri placebe; v klinických štúdiách na liečbu osteoporózy 5,2% pri lieku EVISTA a 4,4% pri placebe.

V priebehu liečby raloxifénom bolo hlásené mierne zníženie počtu krvných doštičiek (6-10%).

Nasledujúce postmarketingové udalosti boli hlásené veľmi zriedkavo (<1/10 000): gastrointestinálne symptómy, ako sú nauzea, vracanie, abdominálna bolesť a dyspepsia; vyrážka; zvýšený krvný tlak; bolesť hlavy, vrátane migrény.
Príznaky chrípky boli hlásené u 13,5% pacientok liečených liekom EVISTA a u 11,4% pacientok liečených placebom.

Hlásených bolo niekoľko prípadov stredne ťažkého zvýšenia hodnôt AST a/alebo ALT, kedy nebolo možné vylúčiť súvislosť s liečbou raloxifénom. U pacientok, ktorým bolo podávané placebo bola frekvencia zvýšenia týchto hodnôt podobná.

Liek EVISTA (n=317) bol v niektorých klinických štúdiách porovnávaný s kontinuálnou kombinovanou (n=110) alebo cyklickou (n=205) hormonálnou substitučnou liečbou (HRT). Incidencia symptómov na prsníkoch a uterinné krvácanie u žien liečených liekom EVISTA boli signifikantne nižšie ako u žien liečených jednou alebo druhou formou HRT.

4.9. Predávkovanie

Prípady predávkovania neboli u ľudí popísané. Denná dávka 600 mg podávaná v priebehu 8 týždňovej štúdie a 120 mg dávka užívaná viac ako 2 500 postmenopauzálnymi ženami v klinickej štúdii v priebehu 3 rokov bola dobre tolerovaná. Pre raloxiféniumhydrochlorid neexistuje špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ CHARAKTERISTICKÉ VLASTNOSTI

5.1.Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektívny modulátor estrogénového receptora (SERM).
ATC kód: G03XC01.

Ako selektívny modulátor estrogénového receptora (SERM) má raloxifén selektívne agonistické alebo antagonistické účinky na tkanivá odpovedajúce na estrogén. Pôsobí ako agonista na kostné tkanivo a čiastočne na metabolizmus cholesterolu (znižuje celkový a LDL cholesterol), agonistické pôsobenie sa však neuplatňuje v hypothalame, v tkanive maternice a mliečnej žľazy.

Biologické účinky raloxifénu, rovnako ako estrogénov, sú sprostredkované vysokou afinitou väzby na estrogénové receptory a reguláciou génovej expresie. Táto väzba má za následok rozdielnu expresiu mnohopočetných estrogénom regulovaných génov v rôznych tkanivách. Súčasné údaje poukazujú na to, že estrogénový receptor môže regulovať génovú expresiu minimálne dvomi odlišnými cestami, ktoré sú väzbovo, tkanivovo a/alebo génovo špecifické.

a. Skeletálny efekt

Pokles hladín estrogénu, ktorý nastáva v menopauze, spôsobuje významné zvýšenie osteoresorpcie, stratu kostnej hmoty a riziko fraktúr. Úbytok kostného tkaniva je rýchly najmä v prvých 10 rokoch po menopauze, keď nie je kompenzačný nárast formovania kosti schopný udržať krok s resorpčnými stratami. Ďalšie rizikové faktory, ktoré môžu spôsobiť rozvoj osteoporózy sú: včasná menopauza, osteopénia (najmenej 1SD pod vrcholom kostného tkaniva), chudosť, kaukazský alebo ázijský etnický pôvod a výskyt osteoporózy v rodine. Substitučná liečba vo všeobecnosti zvráti nadmernú resorpciu kosti. U postmenopauzálnych žien s osteoporózou znižuje EVISTA výskyt vertebrálnych fraktúr, chráni kostnú hmotu a zvyšuje kostnú denzitu (BMD).

Vzhľadom na tieto rizikové faktory je prevencia osteoporózy liekom EVISTA indikovaná u žien do 10 rokov po menopauze s BMD chrbtice medzi 1,0 a 2,5 SD pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie s prihliadnutím na vysoké celoživotné riziko osteoporotických fraktúr. Takisto je EVISTA indikovaná na liečbu osteoporózy alebo rozvinutej osteoporózy u žien s BMD chrbtice 2,5 SD pod priemenou hodnotou normálnej mladej populácie a/alebo s vertebrálnou fraktúrou bez ohľadu na BMD. 

–  Incidencia fraktúr: V štúdii so 7 705 postmenopauzálnymi ženami s priemerným vekom 66 rokov s osteoporózou alebo s osteoporózou a fraktúrou redukovala trojročná terapia liekom EVISTA incidenciu vertebrálnych fraktúr o 47% (RR 0.53, CI 0.35, 0.79; p<0.001), respektíve 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0.86; pp<0.001). 45 žien s osteoporózou alebo 15 žien s osteoporózou a fraktúrou by bolo potrebné liečiť liekom EVISTA 3 roky, aby sa zabránilo jednej alebo viac fraktúram. Účinok na nonvertebrálne fraktúry nebol preukázaný. Všetky ženy v tejto štúdii dostávali suplementáciu vápnikom a vitamínom D. 

–   Kostná minerálová denzita (BMD): Počas dvojročnej liečby sa sledoval účinok lieku EVISTA podávaného jedenkrát denne postmenopauzálnym ženám, ktoré majú maternicu a ženám po hysterektómii. Všetky ženy boli vo veku do 60 rokov. Ženy boli 2-8 rokov po menopauze. Tri klinické štúdie zahŕňali 1 764 žien po menopauze, ktoré boli liečené liekom EVISTA a kalciom alebo placebom a kalciom. V jednej z týchto štúdii boli ženy predtým podrobené hysterektómii. Liek EVISTA signifikantne zvýšil kostnú denzitu v oblasti bedrového kĺbu a v chrbtici a tiež celkovú telesnú minerálnu hmotu v porovnaní s placebom. Tento nárast kostnej denzity bol všeobecne 2% v porovnaní s placebom. Podobný nárast BMD bol pozorovaný aj v štúdiách na liečbu osteoporózy. V štúdiách na prevenciu osteoporózy, vyjadrené percentami, bolo v priebehu raloxifénovej terapie u 37% subjektov zaznamenané zníženie BMD a u 63% zvýšenie BMD v chrbtici, v oblasti bedrového kĺbu bolo u 29% zaznamenané zníženie a u 71% zvýšenie BMD. 

–   Kinetika vápnika. Kostnú remodeláciu a kalciový metabolizmus ovplyvňuje liek EVISTA i
estrogén podobne. Podanie lieku EVISTA v dávke 60 mg za deň bolo združené so
snížením resorpcie kosti a znamenalo pozitívny posun v rovnováhe vápnika, spôsobený
primárnym znížením vylučovania vápnika močom.

–   Histomorfometria (kvalita kosti). V štúdii porovnávajúcej liek EVISTA s estrogénom bola
kosť u pacientok liečených jedným alebo druhým liekom histologicky normálna, bez defektu
na mineralizáciu kosti, bez fibrózy kosti alebo drene.

Raloxifén znižuje osteoresorpciu. Tento účinok na kosť sa prejavuje znížením hladiny
markerov kostného obratu v sére a moči, znížením osteoresorpcie, ako vyplýva zo
štúdií kinetiky rádiokalcia, zvýšením BMD a znížením incidencie fraktúr.

b. Účinok na lipidový metabolizmus a kardiovaskulárne riziko

Klinické štúdie ukázali, že 60 mg denná dávka lieku EVISTA signifikantne zníži celkový cholesterol (o 3 až 6%) a LDL cholesterol (o 4 až 10%). Najväčší pokles bol zaznamenaný u žien s vysokou bazálnou hladinou cholesterolu. Koncentrácia HDL cholesterolu a triglyceridov sa významne nemenila. Po 3 rokoch liečby liekom EVISTA klesla hladina fibrinogénu (6,71%). V štúdiách na liečbu osteoporózy vyžadoval významne nižší počet pacientok liečených liekom EVISTA zahájenie hypolipidemickej terapie v porovnaní s placebom. Žiadne údaje, ktoré by preukázali prínos raloxifénu pri kardiovaskulárnom ochorení, nie sú toho času k dispozícii.

Relatívne riziko venóznych tromboembolických príhod pozorovaných v priebehu liečby raloxifénom bolo 2,32 (CI 1.26, 4.26) pri porovnaní s placebom a 1,0 (CI 0.3, 6.2) pri porovnaní s estrogénmi alebo HRT. Riziko tromboembolickej príhody bolo najvyššie počas prvých štyroch mesiacov liečby.

c. Efekt na edometrium

V klinických štúdiách liek EVISTA nestimuloval postmenopauzálne endometrium uteru. V porovnaní s placebom nebolo podanie raloxifénu spojené so špinením, krvácaním alebo endometriálnou hyperpláziou. U 831 žien zo všetkých skupín dávkovania bolo vyhodnotených takmer 3000 transvaginálnych ultrazvukových vyšetrení (TVU). Raloxifénom liečené ženy mali zhodne zhrubnuté endometrium nerozlíšiteľné od placeba. Po 3 rokoch liečby bolo pozorované zväčšenie hrúbky endometria vyšetrením pomocou TVU o aspoň 5 mm u 1,9% z 211 žien liečených 60 mg raloxifénu denne v porovnaní s 1,8% z 219 žien, ktorým bolo podávané placebo. Navyše so zreteľom na výskyt krvácania z uteru neboli žiadne rozdiely medzi raloxifénom a skupinou placeba.

Endometriálne biopsie odobraté po 6 mesačnej liečbe liekom EVISTA 60 mg/deň ukázali u všetkých pacientok neproliferatívne endometrium. Okrem toho, v štúdii s 2,5 násobnou odporúčanou dennou dávkou lieku EVISTA nebola prítomná žiadna proliferácia endometria, ani zväčšenie objemu uteru.

V štúdiách na liečbu osteoporózy bola hrúbka endometria kontrolovaná v ročných intervaloch u 1781 pacientok v priebehu 3 rokov. Výsledky meraní sa po 3 rokoch liečby liekom EVISTA nelíšili od počiatočných hodnôt. U pacientok liečených liekom EVISTA v porovnaní s placebom neboli žiadne rozdiely v incidencii krvácania z uteru (špinenia) alebo výtoku z uteru. Menej pacientok liečených liekom EVISTA v porovnaní s placebom potrebovalo chirurgický výkon z dôvodov poklesu uteru.

Raloxifén nezvyšoval po 3 rokoch riziko vzniku rakoviny endometria a ovárií. U postmenopauzálnych žien, ktoré užívali raloxifén počas 3 rokov, boli hlásené nezhubné polypy endometria u 0,7% žien v porovnaní s 0,2% žien, ktoré užívali placebo.

d. Účinok na tkanivo prsníkov

Liek EVISTA nestimuluje tkanivo prsníka. Počas všetkých placebom kontrolovaných štúdií bol liek EVISTA s ohľadom na frekvenciu výskytu a závažnosť symptómov prsníka (bez výskytu opuchu, citlivosti a bolesti prsníka) nerozlíšiteľný od placeba.

V klinických štúdiách s liekom EVISTA, zahŕňajúcich viac ako 12 000 pacientok, z ktorých väčšina podstúpila najmenej 42 mesačnú liečbu, bolo relatívne riziko novodiagnostikovaného karcinómu prsníka signifikantne nižšie. Táto redukcia predstavuje 64% (RR 0.36, CI 0.20, 0.65) u pacientok liečených liekom EVISTA v porovnaní s postmenopauzálnymi ženami liečenými placebom. Tieto údaje vznikli kombinovanou analýzou niekoľkých štúdií. Celkový pokles rizika invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER) predstavuje 80% (RR 0.20, CI 0.09, 0.41). Liek EVISTA nemá vplyv na riziko karcinómu prsníka s negatívnym ER. Tieto pozorovania podporujú záver, že raloxifén nemá vnútornú estrogénovú agonistickú aktivitu na tkanivo prsníka. Dlhodobý účinok lieku EVISTA na riziko vzniku rakoviny prsníka nie je známy.

e. Účinky na kognitívne funkcie

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na kognitívne funkcie.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Raloxifén sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absorbuje sa približne 60 % perorálne podanej dávky. Presystémová glukuronidizácia je rozsiahla. Absolútna biologická dostupnosť raloxifénu je 2%. Čas dosiahnutia priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácie a biologickej dostupnosti sú funkciami systémovej interkonverzie a enterohepatálneho cyklu raloxifénu a jeho glukuronidového metabolizmu.

Distribúcia
Raloxifén sa v organizme extenzívne distribuuje. Miera distribúcie nie je závislá na dávke. Raloxifén sa výrazne viaže na plazmatické bielkoviny (98-99%).

Metabolizmus
Raloxifén výrazne podlieha v prvej časti metabolizmu glukuronidovej konjugácii: raloxifén - 4´- glukuronid, raloxifén - 6 - glukuronid, a raloxifén - 6, 4´ - diglukuronid. Nezistili sa žiadne ďalšie metabolity. Raloxifén tvorí menej ako 1% z kombinovaných koncentrácií raloxifénu a glukuronidových metabolitov. Hladiny raloxifénu sú udržiavané enterohepatálnym obehom, udeľujúcim mu plazmatický polčas 27,7 h.
Výsledky z jednotlivých perorálnych dávok raloxifénu predpovedajú farmakokinetiku mnohonásobnej dávky. Zvyšovanie dávok raloxifénu má za následok menej ako proporcionálne zvýšenie v oblasti pod krivkou plazmatický čas – koncentrácia (AUC).

Vylučovanie
Väčšina dávky raloxifénu a glukuronidových metabolitov sa vylúči v priebehu 5 dní a primárne sa nachádza v stolici, menej ako 6% je vylúčených močom.

Osobité skupiny populácie
Renálna insuficiencia - menej ako 6% celkovej dávky je vylúčené močom. V populačnej farmakokinetickej štúdii 47% -né zníženie chudej telesnej hmoty upravilo klírens kreatinínu, čo viedlo ku 17% -nému zníženiu klírensu raloxifénu a 15% -nému zníženiu klírensu konjugátov raloxifénu.
Hepatálna insuficiencia- farmakokinetika jednotlivej dávky raloxifénu u pacientok s cirhózou a miernym poškodením pečene (Child-Pugh class A) bola porovnaná so zdravými jednotlivcami. Plazmatická koncentrácia raloxifénu bola približne 2,5 násobne vyššia ako u kontrol a korelovala s koncentráciami bilirubínu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti lieku

V 2-ročnej štúdii karcinogenity u potkanov bol pozorovaný pri vysokých dávkach u samíc (279 mg/kg/deň) zvýšený výskyt ovariálnych tumorov z buniek granulózy/téky. Systémová expozícia (AUC) raloxifénu bola v tejto skupine približne 400-násobná ako u žien po menopauze liečených 60 mg dávkou. V 21 mesačnej štúdii karcinogenity u myší bola zaznamenaná zvýšená incidencia tumorov z testikulárnych intersticiálnych buniek, prostatických adenómov a adenokarcinómov u samcov, dostávajúcich 41 alebo 210 mg/kg a prostatických leiomyoblastómov u samcov, ktorí dostávali 210 mg/kg. U myších samíc, ktoré dostávali 9 -242 mg/kg (0,3 až 32 krát viac ako AUC u ľudí) bola zvýšená incidencia ovariálnych tumorov zahŕňajúcich nezhubné a zhubné tumory z buniek granulózy/téky a nezhubných epiteliálnych nádorov. Samičky hlodavcov boli v tejto štúdii liečené počas reprodukčného štádia života, keď boli ich ovária funkčné a vysoko reagujúce na hormonálnu stimuláciu. Na rozdiel od vysoko reagujúcich ovárií u modelu hlodavcov humánne ováriá po menopauze relatívne neodpovedajú na reprodukčnú hormonálnu stimuláciu. Raloxifén nebol v žiadnom zo skúmaných systémov u testovaných súborov genotoxický.

Účinky na reprodukciu a vývoj skúmané u zvierat sú zhodné so známym farmakologickým profilom raloxifénu. V dávke od 0,1 do 10 mg/kg/deň u samíc potkana raloxifén počas liečby rozvrátil estrogénový cyklus, ale neodsúval párenie do doby po ukončení liečby a len hranične redukoval veľkosť vrhu, predĺžil trvanie tehotenstva a pozmenil časovanie neonatálneho vývoja. Keď sa raloxifén podal v priebehu preimplantačnej periódy, oddialil a prerušil implantáciu embrya, čo spôsobilo predĺženie trvania tehotenstva a redukciu veľkosti vrhu, pričom vývoj potomstva po odstavenie nebol postihnutý. Štúdie teratogenity prebiehali na králikoch a potkanoch. U králikov boli pozorované aborty a malý výskyt ventrikulárnych septálnych defektov (? 0.1 mg/kg) a hydrocefalus (? 10 mg/kg). U potkanov sa vyskytla retardácia vývoja plodu, zvlnené rebrá a kavitácia obličiek (? 1 mg/kg).

Raloxifén je v maternici potkana silným antiestrogénom a zabraňuje rastu estrogénovo závislých tumorov prsníka u potkanov a myší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet: povidonum, polysorbatum 80, lactosum (anhydricum), lactosum monohydricum, crospovidonum, magnesii steraras.

Obal tabliet: titanii dioxidum (E 171), polysorbatum 80, hypromellosum, macrogolum 400, cera carnauba.

Atrament: lacca, propylenglycolum, indigocarminum (E 132).

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe

6.3 Čas použiteľnosti

Dva roky

6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania

Tablety EVISTA musia byť uchovávané v suchu, pri teplote 15-30 °C.
Tablety EVISTA sa nesmú zmraziť alebo vystavovať nadmernému teplu a slnečnému svetlu.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Tablety EVISTA sú balené v PVC alebo Aclar blistroch.
Blistre obsahujú 14, 28 alebo 84 tabliet.
Písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V.,
Krijtwal 17-23,
3432 ZT Nieuwegein,
Holandsko

8. ČÍSLO ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

56/0407/98-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE

7.1.1999

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU