Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť emp tdm (vre.pap.PET/PE/Al/PA) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 4,6 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť veľkosti 5 cm² obsahuje 9 mg rivastigmínu.

Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 9,5 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť veľkosti 10 cm² obsahuje 18 mg rivastigmínu.

Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 13,3 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť veľkosti 15 cm² obsahuje 27 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Transdermálna náplasť

Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „4.6 mg/24 h“ a „AMCX“.

Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „9.5 mg/24 h“ a „BHDI“.

Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Exelon“, „13.3 mg/24 h“ a „CNFU“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými smernicami. Podobne ako akákoľvek liečba začínajúca u pacientov s demenciou, liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude liečbu pravidelne podávať a sledovať.

Dávkovanie

Začiatočná dávka

Liečba sa začína 4,6 mg/24 h.

Udržiavacia dávka

Po najmenej štyroch týždňoch liečby a ak sa podľa názoru ošetrujúceho lekára dobre znáša, dávka 4,6 mg/24 h sa má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná denná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos.

Zvyšovanie dávky

9,5 mg/24 h je odporúčaná denná účinná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos. Ak sa dobre znáša a až po najmenej šiestich mesiacoch liečby dávkou 9,5 mg/24 h môže ošetrujúci lekár zvážiť zvýšenie dávky na 13,3 mg/24 h u pacientov, u ktorých sa preukázalo významné zhoršenie kognitívnych funkcií (napr. pokles MMSE) a/alebo funkčné zhoršenie (podľa hodnotenia lekára) počas používania odporúčanej dennej účinnej dávky 9,5 mg/24 h (pozri časť 5.1).

Klinický prínos rivastigmínu sa má pravidelne prehodnocovať. Má sa tiež zvážiť ukončenie liečby, keď pri optimálnej dávke už nie sú prítomné dôkazy terapeutického účinku.

Liečba sa má dočasne prerušiť, keď sa pozorujú gastrointestinálne nežiaduce reakcie, až kým tieto nežiaduce reakcie nezmiznú. Liečba transdermálnymi náplasťami sa môže opäť začať rovnakou dávkou, pokiaľ sa liečba neprerušila na viac ako tri dni. Inak sa liečba má znovu začať 4,6 mg/24 h.

Prechod z kapsúl alebo perorálneho roztoku na transdermálne náplasti

Vzhľadom na porovnateľnú expozíciu pri perorálne a transdermálne podávanom rivastigmíne (pozri časť 5.2) možno pacientov liečených kapsulami alebo perorálnym roztokom Exelon previesť na transdermálne náplasti Exelon nasledovne:

• Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 3 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
• Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 6 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
• Pacienta, ktorý trvale perorálne dostáva dobre znášanú dávku rivastigmínu 9 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h. Ak sa perorálna dávka rivastigmínu 9 mg/deň nepodávala trvale a nie je dobre znášaná, odporúča sa prejsť na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
• Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 12 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h.

Po prechode na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h, pokiaľ sú dobre znášané po najmenej štyroch týždňoch liečby, sa dávka 4,6 mg/24 h má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná dávka.

Odporúča sa použiť prvú transdermálnu náplasť na nasledujúci deň po poslednom perorálnom podaní.

Osobitné skupiny pacientov

• Pediatrická populácia: Použitie Exelonu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.
• Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má postupovať zvlášť opatrne pri titrovaní nad odporúčanou účinnou dávkou 9,5 mg/24 h (pozri časť 4.4). Môže sa u nich vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
• Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri ľahkej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene, ako sa pozorovalo pri perorálnej liekovej forme, sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa má postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).
• Porucha funkcie obličiek: Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Transdermálne náplasti sa majú aplikovať raz denne na čistú, suchú, neochlpenú, neporušenú zdravú kožu v hornej alebo dolnej časti chrbta, hornej časti ramena alebo hrudníka, v mieste, kde nedochádza k treniu o priliehavý odev. Neodporúča sa aplikovať transdermálnu náplasť na stehno alebo brucho pre zníženú biologickú dostupnosť rivastigmínu, ktorá sa pozorovala po aplikovaní transdermálnej náplasti na tieto časti tela.

Transdermálna náplasť sa nemá aplikovať na červenú, podráždenú alebo poranenú kožu. Je potrebné vyhnúť sa opakovanej aplikácii na to isté miesto na koži počas 14 dní, aby sa minimalizovalo prípadné riziko podráždenia kože.

Pacienti a opatrovatelia majú byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie:

• Náplasť z predošlého dňa sa každý deň musí odstrániť pred nalepením novej náplasti (pozri časť 4.9).
• Náplasť sa má vymeniť za novú po 24 hodinách. Nalepená má byť vždy len jedna náplasť (pozri časť 4.9).
• Náplasť sa má pevne pritláčať dlaňou najmenej 30 sekúnd, až kým jej okraje dobre priľnú.
• Ak náplasť odpadne, má sa nalepiť nová náplasť na zvyšok dňa, potom sa má vymeniť vo zvyčajnom čase na ďalší deň.
• Náplasť možno používať v bežných situáciách vrátane kúpeľa a v horúcom počasí.
• Náplasť nemá byť dlhodobo vystavená akýmkoľvek zdrojom vonkajšieho tepla (napr. silnému slnečnému svetlu, saunám, soláriu).
• Náplasť sa nemá rozstrihať na kusy.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach, najmä pri zmenách dávky. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opäť začať 4,6 mg/24 h.

Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní spôsobujúce predávkovanie

Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní transdermálnej náplasti Exelon mali za následok závažné nežiaduce reakcie; niektoré prípady si vyžiadali hospitalizáciu a zriedka viedli k úmrtiu (pozri časť 4.9). Vo väčšine prípadov nesprávneho použitia lieku a chýb pri podávaní sa neodstránila stará transdermálna náplasť, keď sa nalepila nová náplasť, a súčasne sa použili viaceré náplasti. Pacienti a ich opatrovatelia musia byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie transdermálnej náplasti Exelon (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne poruchy

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

Pokles telesnej hmotnosti

U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť počas používania inhibítorov cholínesterázy vrátane rivastigmínu. Počas liečby transdermálnymi náplasťami Exelon sa má sledovať hmotnosť pacienta.

Bradykardia

U pacientov liečených určitými liekmi s obsahom inhibítorov cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme. Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov s existujúcim predĺžením QTc alebo s predĺžením QTc v rodinnej anamnéze, alebo so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes. Môže byť nutné klinické sledovanie (EKG) (pozri časti 4.5 a 4.8).

Ďalšie nežiaduce reakcie

Pri predpisovaní transdermálnych náplastí Exelon je potrebná opatrnosť:

• u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8);
• u pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam, pretože rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny (pozri časť 4.8);
• u pacientov s predispozíciou k retencii moču a záchvatom kŕčov, pretože cholínomimetiká môžu vyvolať alebo exacerbovať tieto ochorenia;
• u pacientov, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Kožné reakcie v mieste aplikácie

V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Ďalšie upozornenia a opatrenia

Rivastigmín môže exacerbovať alebo vyvolať extrapyramídové príznaky.

Po manipulácii s transdermálnymi náplasťami Exelon je potrebné vyhnúť sa kontaktu s očami (pozri časť 5.3). Po odstránení náplasti sa ruky majú umyť mydlom a vodou. Pri kontakte s očami alebo pri sčervenení očí po manipulácii s náplasťou si oči okamžite vypláchnite veľkým množstvom vody a ak príznaky neustúpia, poraďte sa s lekárom.

Osobitné skupiny pacientov

• U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie (pozri časť 4.2). Opatrne titrujte a sledujte týchto pacientov pre nežiaduce reakcie (napr. silnú nauzeu alebo vracanie) a zvážte zníženie udržiavacej dávky na transdermálnu náplasť 4,6 mg/24 h, ak vzniknú takéto nežiaduce reakcie.
• Porucha funkcie pečene: U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií. Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa musí postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne osobitné interakčné štúdie s transdermálnymi náplasťami Exelon.

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov (napr. oxybutinínu, tolterodínu).

Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).

Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsade de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať predĺženie QT alebo torsade de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liekmi, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu angina pectoris, nesteroidnými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať synkopu alebo delírium. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Kožné reakcie v mieste aplikácie (obvykle ľahký až stredne ťažký erytém v mieste aplikácie) sú najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri použití transdermálnej náplasti Exelon. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú gastrointestinálnej povahy, vrátane nauzey a vracania.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u 1 670 pacientov s Alzheimerovou demenciou v randomizovaných, dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom a placebom, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Exelon počas 24-48 týždňov a z údajov po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1

*V kontrolovanom klinickom skúšaní s japonskými pacientmi trvajúcom 24 týždňov boli hlásené erytém v mieste aplikácie, edém v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie ako „veľmi časté“.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Keď sa vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom použili vyššie dávky ako 13,3 mg/24 h, nespavosť a zlyhanie srdca sa pozorovali častejšie ako pri 13,3 mg/24 h alebo placebe, čo naznačuje súvislosť účinkov s dávkou. Tieto udalosti sa však nevyskytovali častejšie pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h ako pri placebe.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali len pri kapsulách a perorálnom roztoku Exelon a nie v klinických skúšaniach s transdermálnymi náplasťami Exelon: celková nevoľnosť, zmätenosť, zvýšené potenie (časté); vredy dvanástnika, angina pectoris (zriedkavé); gastrointestinálne krvácanie (veľmi zriedkavé); a niekoľko prípadov silného vracania sa spájalo s ruptúrami ezofágu (neznáme).

Podráždenie kože

V dvojito zaslepených kontrolovaných klinických skúšaniach boli reakcie v mieste aplikácie väčšinou slabé až stredne silné. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola ≤2,3% u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola vyššia u ázijskej populácie, so 4,9% u čínskej populácie a 8,4% u japonskej populácie.

V dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 týždňov sa kožné reakcie merali pri každej návšteve pomocou škály hodnotenia podráždenia kože. Keď sa podráždenie kože pozorovalo u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon, väčšinou bolo nevýznamné alebo slabé. Ako silné sa vyhodnotilo u ≤2,2% pacientov v týchto skúšaniach a u ≤3,7% pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Exelon v japonskom skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Príznaky

Väčšina prípadov náhodného predávkovania perorálne podaného rivastigmínu nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.

Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.

V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti. Predávkovanie transdermálnou náplasťou Exelon následkom nesprávneho použitia/chybného dávkovania (súčasná aplikácia viacerých náplastí) bolo hlásené počas používania po uvedení na trh a zriedkavo v klinických skúšaniach.

Opatrenia

Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 3,4 hodiny a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania ihneď odstrániť všetky transdermálne náplasti Exelon a neaplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej 1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii

Účinnosť transdermálnych náplastí Exelon u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom komparátorom trvajúcom 48 týždňov.

Klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 24 týždňov

Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini- Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2

* p≤0,05 oproti placebu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward)
¹ Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na zlepšenie.
² Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC <4 poukazujú na zlepšenie.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL.

Tabuľka 3

*p<0,05 oproti placebu

Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň.

Klinické skúšanie kontrolované účinným komparátorom trvajúce 48 týždňov

Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia rivastigmínu z transdermálnych náplastí Exelon je pomalá. Detekovateľné plazmatické koncentrácie sa po prvej dávke pozorujú s oneskorením 0,5-1 hodiny. Cmax sa dosiahne po 10-16 hodinách. Po dosiahnutí maxima plazmatické koncentrácie pomaly klesajú počas zvyšku 24- hodinového obdobia aplikácie. Pri opakovanom podávaní (ako v rovnovážnom stave), keď sa predošlá transdermálna náplasť nahradí novou, plazmatické koncentrácie spočiatku pomaly klesajú, v priemere asi 40 minút, kým absorpcia z novej aplikovanej transdermálnej náplasti nezačne byť rýchlejšia ako eliminácia a plazmatické hladiny nezačnú znovu stúpať, aby dosiahli nové maximum približne po 8 hodinách. V rovnovážnom stave minimálne hladiny dosahujú približne 50% maximálnych hladín, na rozdiel od perorálneho podania, pri ktorom koncentrácie medzi dávkami klesnú prakticky na nulu.

Hoci menej výrazne ako pri perorálnej liekovej forme, expozícia rivastigmínu (Cmax a AUC) neúmerne vzrástla s faktormi 2,6 pri zvýšení dávky zo 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a 4,9 pri zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h. Index fluktuácie (FI), miera pomerného rozdielu medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou ((Cmax-Cmin)/Cavg), bol 0,58 pri transdermálnych náplastiach Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pri transdermálnych náplastiach Exelon 9,5 mg/24 h a 0,72 pri transdermálnych náplastiach Exelon 13,3 mg/24 h, čím sa preukázalo oveľa menšie kolísanie medzi minimálnou a maximálnou koncentráciou ako pri perorálnej liekovej forme (FI = 3,96 (6 mg/deň) a 4,15 (12 mg/deň)).

Dávku rivastigmínu, ktorá sa uvoľní z transdermálnej náplasti počas 24 hodín (mg/24 h), nemožno priamo porovnať s množstvom (mg) rivastigmínu, ktoré obsahuje kapsula, pokiaľ ide o plazmatickú koncentráciu dosiahnutú počas 24 hodín.

Variabilita farmakokinetických parametrov rivastigmínu pri jednorazovom podaní medzi jedincami (normalizovaná na dávku/kg telesnej hmotnosti) bola 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálnom podaní oproti 74% a 103% po perorálnej liekovej forme. Variabilita medzi pacientmi v štúdii rovnovážneho stavu pri Alzheimerovej demencii bola nanajvýš 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po použití transdermálnej náplasti a 71% a 73% po podaní perorálnej liekovej formy.

U pacientov s Alzheimerovou demenciou sa pozoroval vzťah medzi expozíciou liečivu v rovnovážnom stave (rivastigmínu a metabolitu NAP226-90) a telesnou hmotnosťou. V porovnaní s pacientom s telesnou hmotnosťou 65 kg by sa u pacienta s telesnou hmotnosťou 35 kg rovnovážne koncentrácie rivastigmínu približne zdvojnásobili, zatiaľ čo u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg by koncentrácie boli približne polovičné. Vzhľadom na účinok telesnej hmotnosti na expozíciu liečivu sa má počas titrácie nahor venovať osobitná pozornosť pacientom s veľmi nízkou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4.4).

Expozícia (AUC∞) rivastigmínu (a metabolitu NAP266-90) bola najvyššia, keď sa transdermálna náplasť aplikovala v hornej časti chrbta, na hrudník alebo hornú časť ramena, a približne o 20-30% nižšia pri aplikácii na brucho alebo stehno.

V plazme pacientov s Alzheimerovou chorobou nedochádzalo k významnej akumulácii rivastigmínu alebo metabolitu NAP226-90, okrem toho, že plazmatické hladiny boli vyššie na druhý deň liečby transdermálnymi náplasťami ako v prvý deň.

Distribúcia

Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformácia

Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje so zdanlivým polčasom eliminácie v plazme približne 3,4 hodiny po odstránení transdermálnej náplasti. Eliminácia bola obmedzená rýchlosťou absorpcie (premenlivá kinetika), čo vysvetľuje dlhší t½ po použití transdermálnej náplasti (3,4 h) v porovnaní s perorálnym alebo intravenóznym podaním (1,4 až 1,7 h). Metabolizmus prebieha primárne ako hydrolýza sprostredkovaná cholínesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).

Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne, čo je v súlade s nelineárnou, nadproporčnou farmakokinetikou rivastigmínu spôsobenou saturovaním jeho eliminácie.

Pomer AUC∞ metabolitu a pôvodnej látky bol asi 0,7 po podaní transdermálnej náplasti oproti 3,5 po perorálnom podaní, čo naznačuje, že po dermálnom podaní je metabolizácia oveľa slabšia v porovnaní s perorálnym podaním. Po aplikácii transdermálnej náplasti sa tvorí menej NAP226-90, pravdepodobne preto, že na rozdiel od perorálneho podania nedochádza k presystémovej metabolizácii (pri prvom prechode pečeňou).

Eliminácia

Stopové množstvá nezmeneného rivastigmínu sa nachádzajú v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie po použití transdermálnej náplasti. Po perorálnom podaní ¹⁴C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou.

Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.

Osobitné populácie pacientov

Starší pacienti

Vek nemá vplyv na expozíciu rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených transdermálnymi náplasťami Exelon.

Porucha funkcie pečene

Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie pečene. Po perorálnom podaní bola Cmax rivastigmínu približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Priemerný klírens rivastigmínu po perorálnom podaní jednorazovej dávky 3 mg alebo 6 mg bol približne o 46-63% nižší u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (n=10, skóre 5-12 podľa Childa-Pugha, preukázané biopsiou) ako u zdravých osôb (n=10).

Porucha funkcie obličiek

Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Exelon u osôb s poruchou funkcie obličiek. Podľa analýzy u tejto populácie nemal klírens kreatinínu jednoznačný účinok na rovnovážne koncentrácie rivastigmínu alebo jeho metabolitu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom a topickom podávaní myšiam, potkanom, králikom, psom a miniatúrnym prasiatkam sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. Perorálne a topické podávanie v skúšaniach na zvieratách bolo obmedzené pre citlivosť použitých zvieracích modelov.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 10⁴-krát vyššej, ako je predpokladaná klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.

Karcinogenita sa nedokázala v štúdiách na myšiach pri perorálnom a topickom podávaní a v štúdii na potkanoch pri perorálnom podávaní najvyššej znášanej dávky. Expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola približne rovnaká, ako je expozícia u ľudí pri najvyšších dávkach kapsúl a transdermálnych náplastí s rivastigmínom.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.

V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov. Osobitné sledovania dermálneho podávania u gravidných zvierat sa nevykonali.

Transdermálne náplasti s rivastigmínom neboli fototoxické a nepovažovali sa za senzibilizátor.

V niektorých ďalších štúdiách dermálnej toxicity sa pozoroval slabý dráždivý účinok na kožu laboratórnych zvierat, vrátane kontrolných zvierat. Môže to naznačovať možnosť vyvolania slabého erytému transdermálnymi náplasťami Exelon u pacientov.

V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc. Preto sa pacient/opatrovateľ má vyhnúť kontaktu s očami po manipulácii s náplasťou (pozri časť 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Krycia vrstva

Lakovaný polyetyléntereftalátový film

Matrix lieku

Alfa-tokoferol
Kopolymér butylmetakrylátu a metylmetakrylátu Akrylátový kopolymér

Adhezívny matrix

Alfa-tokoferol Silikónový olej Dimetikón

Vrstva uvoľňujúca liečivo

Polyesterový film pokrytý fluórovaným polymérom

6.2. Inkompatibility

Aby sa predišlo nepriaznivému ovplyvneniu adhezívnych vlastností transdermálnej náplasti, na koži v mieste, na ktoré sa bude aplikovať liek, sa nemá použiť krém, telové mlieko alebo zásyp.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Uchovávajte transdermálnu náplasť vo vrecku až do použitia.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Transdermálne náplasti Exelon 9 mg/5 cm², 18 mg/10 cm² a 27 mg/15 cm² sa balia jednotlivo do teplom zatavených vreciek zabezpečených pred deťmi, vyrobených z viacvrstvového materiálu z papiera/polyetyléntereftalátu/hliníka/polyakrylnitrilu (PAN) (papier/PET/alu/PAN) alebo teplom zatavených vreciek zabezpečených pred deťmi, vyrobených z viacvrstvového materiálu z papiera/polyetyléntereftalátu/polyetylénu/hliníka/polyamidu (papier/PET/PE/alu/PA).

Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť

Dostupné balenia obsahujú 7, 30 alebo 42 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60, 84 alebo 90 vreciek.

Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť

Dostupné balenia obsahujú 7, 30 alebo 42 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60, 84 alebo 90 vreciek.

Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť

Dostupné balenia obsahujú 7 alebo 30 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60 alebo 90 vreciek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Použité transdermálne náplasti sa majú zložiť napoly adhezívnou stranou dovnútra, vložiť do pôvodného vrecka a zahodiť bezpečne a mimo dosahu a dohľadu detí. Všetky použité alebo nepoužité transdermálne náplasti sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Exelon 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť

EU/1/98/066/019-022
EU/1/98/066/031-032
EU/1/98/066/035-038
EU/1/98/066/047-048

Exelon 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť

EU/1/98/066/023-026
EU/1/98/066/033-034
EU/1/98/066/039-042
EU/1/98/066/049-050

Exelon 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť

EU/1/98/066/027-030
EU/1/98/066/043-046

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. máj 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. máj 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 06/01/2025