Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2024/00946-Z1A
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg filmom obalené tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg filmom obalené tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg filmom obalené tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 20 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 40 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 80 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).
Pomocné látky so známym účinkom
Každá tableta Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg obsahuje 2,74 mg laktózy.
Každá tableta Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg obsahuje 3,76 mg laktózy.
Každá tableta Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg obsahuje 5,81 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg filmom obalené tablety
Biele okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom približne 8,1 mm.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg filmom obalené tablety
Biele oválne bikonvexné filmom obalené tablety s rozmermi približne 11,6 x 7,1 mm.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg filmom obalené tablety
Biele bikonvexné filmom obalené tablety v tvare kapsuly s rozmermi približne 16,1 x 6,1 mm.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg filmom obalené tablety
Žlté podlhovasté bikonvexné filmom obalené tablety s rozmermi približne 19,1 x 7,6 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Prevencia kardiovaskulárnych príhod
Ezetimibe/Atorvastatin STADA je indikovaný na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1) u pacientov s koronárnou chorobou srdca (KCHS) a akútnym koronárnym syndrómom (AKS) v anamnéze, v minulosti liečených alebo neliečených statínom.
Hypercholesterolémia
Ezetimibe/Atorvastatin STADA je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u dospelých s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou alebo zmiešanou hyperlipidémiou, kde je vhodné použitie kombinovaného lieku.
- pacienti, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom
- pacienti, ktorí už sú liečení statínom a ezetimibom
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)
Ezetimibe/Atorvastatin STADA je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u dospelých s HoFH. Pacienti môžu dostávať aj podporné liečby (napr. aferézu lipoproteínov s nízkou denzitou [LDL]).
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Hypercholesterolémia a/alebo koronárna choroba srdca (s AKS v anamnéze)
Pacient má držať primeranú diétu na zníženie lipidov a počas liečby Ezetimibe/Atorvastatinom STADA má v tejto diéte pokračovať.
Rozsah dávky Ezetimibe/Atorvastatinu STADA je 10/10 mg/deň až do 10/80 mg/deň. Zvyčajná dávka je 10/10 mg jedenkrát denne. Na začiatku liečby alebo pri úprave dávky treba u pacienta brať do úvahy hladinu cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), riziko vzniku koronárnej choroby srdca a odpoveď na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu.
Dávka Ezetimibe/Atorvastatinu STADA sa má stanoviť individuálne na základe známej účinnosti jednotlivých dávkových síl Ezetimibe/Atorvastatinu STADA (pozri časť 5.1, tabuľka 4) a odpovede na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu. Úprava dávky sa má vykonávať v intervaloch 4 týždne alebo viac.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
Dávka Ezetimibe/Atorvastatinu STADA u pacientov s HoFH je 10/10 až 10/80 mg denne. Ezetimibe/Atorvastatin STADA sa môže u týchto pacientov použiť ako doplnok k inej liečbe na zníženie lipidov (napr. LDL aferéze) alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.
Súbežné podávanie s inými liekmi
Ezetimibe/Atorvastatin STADA sa má podať buď ≥ 2 hodiny pred alebo ≥ 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín.
U pacientov užívajúcich antivirotiká proti hepatitíde typu C, elbasvir/grazoprevir, súbežne s Ezetimibe/Atorvastatinom STADA, nemá dávka Ezetimibe/Atorvastatinu STADA presiahnuť 10/20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).
Staršie osoby
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má Ezetimibe/Atorvastatin STADA používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je Ezetimibe/Atorvastatin STADA kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Ezetimibe/Atorvastatinu STADA u detí neboli stanovené (pozri časť 5.2). Nie sú dostupné žiadne údaje.
Spôsob podávania
Ezetimibe/Atorvastatin STADA je určený na perorálne podávanie. Tableta sa má prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny (napr. jedným pohárom vody).
Ezetimibe/Atorvastatin STADA sa môže podávať vo forme jednorazovej dávky kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez jedla.
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Liečba ezetimibom/atorvastatínom je kontraindikovaná počas gravidity a dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).
Ezetimib/atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasnenými pretrvávajúcimi zvýšeniami sérových transamináz presahujúcimi 3-násobok hornej hranice normálu (HHN).
Ezetimib/atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov liečených na hepatitídu C antivirotikami glekaprevirom/pibrentasvirom.
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Myopatia/rabdomyolýza
Pri použití ezetimibu po jeho uvedení na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, dostávala statín súbežne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní ezetimibu k iným látkam, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA obsahuje atorvastatín. Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG- CoA-reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch ovplyvniť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktorá môže prerásť do rabdomyolýzy, čo je potenciálne život ohrozujúci stav charakteristický významne zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK) (> 10-násobok HHN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, čo môže viesť k zlyhaniu obličiek.
Pred liečbou
Ezetimib/atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku rabdomyolýzy. Hladina CPK sa má merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:
- porucha funkcie obličiek,
- hypotyreóza,
- dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
- muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,
- ochorenie pečene v anamnéze a/alebo konzumácia nadmerného množstva alkoholu,
- u starších osôb (vek > 70 rokov) sa potreba takéhoto opatrenia má zvážiť na základe prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre rabdomyolýzu,
- situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú napr. interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín pacientov (pozri časť 5.2).
V takýchto situáciách treba zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie.
Ak sú východiskové hladiny CPK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), nemá sa začínať s liečbou.
Meranie kreatínfosfokinázy
Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek alternatívna možná príčina zvýšenia CPK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CPK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), hladiny sa majú znovu zmerať po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.
Monitorovanie počas liečby
- Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili bolesť, kŕče alebo slabosť svalov, najmä ak sú sprevádzané celkovým pocitom choroby alebo horúčkou alebo ak svalové prejavy a príznaky pretrvávajú aj po ukončení liečby ezetimibom/atorvastatínom.
- Ak sa počas liečby ezetimibom/atorvastatínom vyskytnú u pacienta takéto príznaky, je potrebné odmerať jeho hladiny CPK. Ak sa zistí, že sú tieto hladiny významne zvýšené (> 5- násobok HHN), liečba sa má prerušiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné nepríjemnosti, a to aj v prípade, ak sú hladiny CPK ≤ 5-násobok HHN, má sa zvážiť ukončenie liečby.
- Ak príznaky pominú a hladiny CPK sa vrátia do normálu, potom je možné zvažovať opätovné začatie liečby ezetimibom/atorvastatínom alebo začatie liečby iným liekom obsahujúcim statín v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.
- Ak sa objaví klinicky významné zvýšenie hladín CPK (> 10-násobok HHN) alebo ak sa diagnostikuje rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na jej prítomnosť, liečba ezetimibom/atorvastatínom sa má ukončiť.
- Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.
Súbežná liečba inými liekmi
Keďže atorvastatín je zložkou Ezetimibe/Atorvastatinu STADA, riziko rabdomyolýzy je zvýšené, ak sa atorvastatín podáva súbežne s určitými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a niektoré inhibítory HIV proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru a pod.). Riziko myopatie sa môže zvýšiť aj pri súbežnom užívaní s gemfibrozilom a inými derivátmi kyseliny fibrovej, antivirotikami na liečbu hepatitídy C (HCV) (napr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycínom, niacínom alebo ezetimibom. Ak je to možné, namiesto týchto liekov sa majú zvážiť alternatívne (neinteragujúce) liečby (pozri časť 4.8).
V prípadoch, keď je súbežné podávanie týchto liečiv s ezetimibom/atorvastatínom nevyhnutné, sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka ezetimibu/atorvastatínu. Okrem toho sa v prípade silných inhibítorov CYP3A4 má zvážiť nižšia úvodná dávka ezetimibu/atorvastatínu a odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).
Atorvastatín sa nesmie podávať súbežne so systémovou liekovou formou kyseliny fusidovej alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých je použitie systémovej liekovej formy kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, má byť počas liečby kyselinou fusidovou liečba statínom prerušená. U pacientov užívajúcich kombináciu kyseliny fusidovej a statínu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc hneď, ako sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.
Liečba statínom môže byť obnovená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.
Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebná dlhodobá liečba systémovou formou kyseliny fusidovej, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, má byť súbežné podávanie ezetimibu/atorvastatínu a kyseliny fusidovej posúdené individuálne pod starostlivým lekárskym dohľadom.
Daptomycín
Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (napr. atorvastatín a ezetimib/atorvastatín) a daptomycínu sa hlásili prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy. Pri predpisovaní inhibítorov HMG- CoA-reduktázy s daptomycínom je potrebná opatrnosť, pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu a/alebo rabdomyolýzu, keď sa podáva samostatne. U pacientov užívajúcich daptomycín sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ezetimibom/atorvastatínom, pokiaľ prínosy súbežného podávania neprevyšujú riziko. Ďalšie informácie o tejto možnej interakcii s inhibítormi HMG-CoA- reduktázy (napr. atorvastatín a ezetimib/atorvastatín) a ďalšie pokyny týkajúce sa monitorovania nájdete v informácii o predpisovaní daptomycínu (pozri časť 4.5).
Myasténia gravis a očná myasténia
V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny indukujú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo očnú myasténiu (pozri časť 4.8). Ezetimibe/Atorvastatin STADA sa má v prípade zhoršenia príznakov vysadiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.
Pečeňové enzýmy
V kontrolovaných skúšaniach u pacientov súbežne dostávajúcich ezetimib a atorvastatín sa pozorovali následné zvýšenia transamináz (≥ 3-násobok hornej hranice normálu [HHN]) (pozri časť 4.8).
Pred začiatkom liečby a pravidelne potom sa majú vykonávať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky poukazujúce na poškodenie pečene, sa majú vykonať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientov, u ktorých sa objavia zvýšené hladiny transamináz, je potrebné sledovať dovtedy, kým sa abnormalita (abnormality) neupraví (neupravia) na pôvodný stav. Ak zvýšenie transamináz väčšie ako 3-násobok HHN pretrváva, odporúča sa zníženie dávky alebo vysadenie ezetimibu/atorvastatínu.
Ezetimib/atorvastatín sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.
Insuficiencia pečene
Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou insuficienciou pečene sa podávanie ezetimibu/atorvastatínu u nich neodporúča (pozri časť 5.2).
Fibráty
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené. Súbežná liečba ezetimibom/atorvastatínom a fibrátmi sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).
Cyklosporín
Ak sa začína podávať ezetimib/atorvastatín počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov dostávajúcich ezetimib/atorvastatín a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).
Antikoagulanciá
Ak sa ezetimib/atorvastatín pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulanciu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).
Predchádzanie cievnej mozgovej príhode pomocou výrazného zníženia hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze podtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez koronárnej choroby srdca (KCHS), ktorí mali v nedávnej minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo prechodný ischemický záchvat (transient ischemic attack, TIA), sa u pacientov, ktorým sa začalo podávať 80 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom, objavil vyšší výskyt hemoragickej cievnej mozgovej príhody. Zvýšené riziko sa zaznamenalo najmä u pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze alebo s lakunárnym infarktom pri vstupe do skúšania. U pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom v anamnéze je pomer rizík a prínosov 80 mg atorvastatínu nejasný a pred začatím liečby sa má starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).
Intersticiálne ochorenie pľúc
Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu statínmi je nutné prerušiť.
Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú glukózu v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba.
Toto riziko je však vyvážené znížením vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.
Pomocné látky
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg a 10 mg/40 mg filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5. Liekové a iné interakcie
K potenciálnym interakciám s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy môžu prispievať viaceré mechanizmy. Lieky alebo rastlinné prípravky, ktoré inhibujú určité enzýmy (napr. CYP3A4) a/alebo cesty transportných proteínov (napr. OATP1B), môžu zvyšovať koncentrácie atorvastatínu v plazme a môžu viesť k zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.
Pre ďalšie informácie ohľadne možných interakcií s atorvastatínom a/alebo možnom vplyve na zmeny enzýmov a transportných proteínov a možných úpravách dávky a liečebných režimov si pozrite informácie o predpisovaní všetkých súbežne užívaných liekov.
Farmakodynamické interakcie
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pečeňových transportérov, inhibítorov polypeptidov transportujúcich organické anióny 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substrátmi OATP1B1. Atorvastatín je tiež identifikovaný ako substrát proteínu rezistentného voči viacerým liečivám 1 (MDR1) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP), čo môže obmedziť intestinálnu absorpciu a biliárny klírens atorvastatínu (pozri časť 5.2).
Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií atorvastatínu a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa môže zvýšiť aj pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4.).
Farmakokinetické interakcie
Ezetimib/atorvastatín
Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.
Účinky iných liekov na ezetimib/atorvastatín
Ezetimib
Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.
Cholestyramín: Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Prírastok zníženia cholesterolu lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania ezetimibu/atorvastatínu k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).
Cyklosporín: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo osem pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu, mala jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej hodnoty AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z iného skúšania, v ktorom pacienti dostávali ezetimib samotný (n = 17). V inom skúšaní pacient po transplantácii obličky so závažnou renálnou insuficienciou, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V dvojdobom skríženom skúšaní u dvanástich zdravých osôb viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah: 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolované skúšanie účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonalo. Keď sa začína podávať ezetimib/atorvastatín počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ezetimib/atorvastatín a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).
Fibráty: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu približne o 1,5-násobok a približne o 1,7-násobok, v uvedenom poradí. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné podávanie ezetimibu/atorvastatínu s fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Atorvastatín
Inhibítory CYP3A4: Preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a osobitné informácie nižšie). Ak je to možné, má sa predísť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, niektoré antivirotiká používané na liečbu HCV (napr. elbasvir/grazoprevir) a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov s ezitimibom/ atorvastatínom, majú sa zvážiť nižšie úvodné a maximálne dávky ezetimibu/atorvastatínu a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta (pozri tabuľku 1).
Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi sa pozorovalo zvýšené riziko myopatie. Interakčné skúšania hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín neboli vykonané. O amiodaróne a verapamile je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s ezetimibom/atorvastatínom môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa má preto zvážiť nižšia maximálna dávka ezetimibu/atorvastatínu a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta. Na začiatku užívania inhibítora alebo po úpravách dávky inhibítora sa odporúča náležité klinické sledovanie.
Inhibítory proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP): Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi BCRP (napr. elbasvir a grazoprevir) môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a k zvýšenému riziku myopatie; zvážiť sa má preto úprava dávky atorvastatínu v závislosti od predpísanej dávky. Súbežné podávanie elbasviru a grazopreviru s atorvastatínom zvyšuje plazmatickú koncentráciu atorvastatínu o 1,9-násobok (pozri tabuľku 1); dávka ezetimibu/atorvastatínu preto u pacientov súbežne užívajúcich lieky obsahujúce elbasvir alebo grazoprevir nemá presiahnuť dávku 10/20 mg denne (pozri časti 4.2 a 4.4).
Induktory cytochrómu P450 3A4: Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť ku kolísavým zníženiam plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Z dôvodu duálneho mechanizmu interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia transportéru spätného vychytávania v pečeni OATP1B1) sa odporúča súbežné podávanie ezitimibu/ atorvastatínu s rifampicínom v rovnakom čase, pretože oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je však známy a ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, u pacientov sa má starostlivo sledovať účinnosť.
Inhibítory transportérov: Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov spätného vychytávania v pečeni na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky ezitimibu/atorvastatínu a klinické sledovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).
Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej: Užívanie samotných fibrátov je ojedinele spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu.
Ezetimib: Užívanie samotného ezetimibu je spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa preto môže zvýšiť pri súbežnom užívaní ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov.
Kolestipol: Pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom boli plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov znížené (o približne 25 %). Ak sa však atorvastatín a kolestipol podávali súbežne, účinky na hladinu lipidov boli väčšie, ako pri podávaní každého z liečiv osamote.
Kyselina fusidová: Pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov).
Ak je liečba systémovou kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba atorvastatínom sa má prerušiť počas celej liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.
Kolchicín: Hoci sa interakčné skúšania s atorvastatínom a kolchicínom nevykonali, pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolchicínu sa hlásili prípady myopatie a pri predpisovaní atorvastatínu s kolchicínom sa má postupovať s opatrnosťou.
Daptomycín: Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA-reduktázy a daptomycínu sa môže zvýšiť riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy. U pacientov užívajúcich daptomycín sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ezetimibom/atorvastatínom, pokiaľ prínosy súbežného podávania neprevyšujú riziko (pozri časť 4.4).
Boceprevir: Pri podávaní s boceprevirom bola expozícia atorvastatínu zvýšená. Ak sa vyžaduje súbežné podávanie ezetimibu/atorvastatínu, má sa zvážiť začiatok podávania s najnižšou možnou dávkou ezetimibu/atorvastatínu so vzostupnou úpravou dávky na požadovaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti, bez prekročenia dennej dávky 10/20 mg. U pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú ezetimib/atorvastatín, nesmie počas súbežného podávania s boceprevirom dávka ezetimibu/atorvastatínu prekročiť dennú dávku 10/20 mg.
Účinky ezetimibu/atorvastatínu na farmakokinetiku iných liekov
Ezetimib
V predklinických skúšaniach sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.
Antikoagulanciá: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo dvanásť zdravých dospelých mužov, nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo k fluindiónu. Ak sa ezitimib/atorvastatín pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri časť 4.4).
Atorvastatín
Digoxín: Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave mierne zvýšili. Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.
Perorálne kontraceptíva: Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom spôsobuje zvýšenia plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.
Warfarín: V klinickom skúšaní u pacientov dostávajúcich dlhodobú liečbu warfarínom spôsobilo súbežné podávanie atorvastatínu v dávke 80 mg denne s warfarínom malé zníženie protrombínového času o približne 1,7 sekúnd počas prvých 4 dní podávania dávky, ktoré sa upravilo na normálnu hodnotu v priebehu 15 dní liečby atorvastatínom.
Hoci sa hlásili len veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií s antikoagulanciami, má sa pred začiatkom liečby ezetimibom/atorvastatínom a dostatočne často na začiatku liečby u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas, aby sa zaistilo, že nedôjde k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávka ezetimibu/atorvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba atorvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.
Tabuľka 1
Účinok súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu
| Súbežne podávaný liek a dávkovací režim | Atorvastatín | Ezetimib/atorvastatín | |
| Dávka (mg) | Zmena v AUC& | Klinické odporúčanie# | |
| 500 mg tipranaviru BID / 200 mg ritonaviru BID, 8 dní (14. až 21. deň) |
40 mg v 1. deň, 10 mg v 20. deň |
↑ 9,4-násobne | V prípadoch, keď je súbežné podávanie s ezetimibom / atorvastatínom nevyhnutné, neprekračujte dávku 10/10 mg ezetimibu/atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov. |
| cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka | 10 mg OD počas 28 dní | ↑ 8,7-násobne | |
| 400 mg lopinaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní | 20 mg OD počas 4 dní | ↑ 5,9-násobne | V prípadoch, keď je súbežné podávanie s ezetimibom / atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky ezetimibu / atorvastatínu. Pri dávkach ezetimibu / atorvastatínu prekračujúcich 10/20 mg sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov. |
| 500 mg klaritromycínu BID, 9 dní | 80 mg OD počas 8 dní | ↑ 4,4-násobne | |
| 400 mg sachinaviru BID/300 mg ritonaviru BID od 5. – 7. dňa, zvýšené na 400 mg BID v 8. dni) 5. – 18. deň, 30 minút po podaní dávky atorvastatínu | 10 mg OD počas 4 dní | ↑ 3,9-násobne | V prípadoch, keď je súbežné podávanie s ezetimibom / atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky ezetimibu / atorvastatínu. Pri dávkach ezetimibu / atorvastatínu prekračujúcich 10/40 mg sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov. |
| 300 mg darunaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 9 dní | 10 mg OD počas 4 dní | ↑ 3,3-násobne | |
| 200 mg itrakonazolu OD, 4 dni | 40 mg SD | ↑ 3,3-násobne | |
| 700 mg fosamprenaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní | 10 mg OD počas 4 dní | ↑ 2,5-násobne | |
| 1 400 mg fosamprenaviru BID, 14 dní | 10 mg OD počas 4 dní | ↑ 2,3-násobne | |
| 1 250 mg nelfinaviru BID, 14 dní | 10 mg OD počas 28 dní |
↑ 1,7-násobne | Žiadne osobitné odporúčanie. |
| grapefruitový džús, 240 ml OD* | 40 mg SD | ↑ 37 % | Súbežná konzumácia veľkého množstva grapefruitového džúsu a ezetimibu/atorvastatínu sa neodporúča. |
| 240 mg diltiazemu OD, 28 dní | 40 mg SD | ↑ 51 % | Po začatí podávania dávky alebo po úpravách dávky ezetimibu / atorvastatínu sa odporúča náležité klinické sledovanie týchto pacientov. |
| 500 mg erytromycínu QID, 7 dní | 10 mg SD | ↑ 33 % | Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické sledovanie týchto pacientov. |
| 10 mg amlodipínu, jednorazová dávka | 80 mg SD | ↑ 18 % | Žiadne osobitné odporúčanie. |
| 300 mg cimetidínu QID, 2 týždne | 10 mg OD počas 4 týždňov | ↓ menej ako 1 %^ | Žiadne osobitné odporúčanie. |
| Suspenzia antacida obsahujúceho hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý, 30 ml QID, 2 týždne | 10 mg OD počas 4 týždňov | ↓ 35 %^ | Žiadne osobitné odporúčanie. |
| 600 mg efavirenzu OD, 14 dní | 10 mg OD počas 3 dní | ↓ 41 % | Žiadne osobitné odporúčanie. |
| 600 mg rifampicínu OD, 7 dní (podávaných v rovnakom čase) | 40 mg SD | ↑ 30 % | Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa súbežné podanie ezetimibu / atorvastatínu s rifampicínom v rovnakom čase s klinickým sledovaním. |
| 600 mg rifampicínu OD, 5 dní (podávaných oddelene) | 40 mg SD | ↓ 80 % | |
| 600 mg gemfibrozilu BID, 7 dní | 40 mg SD | ↑ 35 % | Žiadne osobitné odporúčanie. |
| 160 mg fenofibrátu OD, 7 dní | 40 mg SD | ↑ 3 % | Žiadne osobitné odporúčanie. |
| 800 mg bocepreviru TID, 7 dní | 40 mg SD | ↑ 2,3-násobne | Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov. Dávka ezetimibu / atorvastatínu nemá prekročiť dennú dávku 10/20 mg počas súbežného podávania s boceprevirom. |
| 50 mg elbasviru OD/200 mg grazopreviru OD, 13 dní | 10 mg SD | ↑ 1,94-násobne | Pri súbežnom podávaní s liekmi obsahujúcimi elbasvir alebo grazoprevir nemá dávka ezetimibu/atorvastatínu prekročiť dennú dávku 10/20 mg. |
| 400 mg glekapreviru OD/120 mg pibrentasviru OD, 7 dní | 10 mg OD počas 7 dní | ↑ 8,3-násobne | Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi glekaprevir alebo pibrentasvir je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a samotným atorvastatínom (t.j. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (t.j. 0 % = žiadna zmena).
# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4. Príjem jedného 240 ml pohára grapefruitového džúsu tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % aktívneho ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvo grapefruitového džúsu (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu a AUC liečiva (atorvastatín a metabolity) 2,5-násobne.
^ Ekvivalent aktivity celkového atorvastatínu. Zvýšenie je vyznačené ako „↑“, zníženie ako „↓“.
OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát denne.
Tabuľka 2
Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov
| Atorvastatín a dávkovanie | Súbežne podávané lieky | Ezetimib / atorvastatín | |
| Liek/ dávkovanie (mg) | Pomer AUC& | Klinické odporúčanie | |
| 80 mg OD počas 10 dní | Digoxín 0,25 mg OD, 20 dní | ↑ 15 % | Pacienti užívajúci digoxín by mali byť vhodne sledovaní. |
| 40 mg OD počas 22 dní | Perorálne kontraceptíva OD, 2 mesiace
|
↑ 28 % ↑ 19 % |
Žiadne špecifické odporúčania. |
| 80 mg OD počas 15 dní | * Fenazón, 600 mg SD | ↑ 3 % | Žiadne špecifické odporúčania. |
| 10 mg, OD počas 4 dní | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní | ↓ 27 % | Žiadne osobitné odporúčania. |
& Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (t.j. 0 % = žiadna zmena).
* Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok atorvastatínu a fenazónu sa preukázal malý alebo žiadny detegovateľný účinok v klírense fenazónu.
Zvýšenie je vyznačené ako „↑“, zníženie ako „↓“.
OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne.
4.6. Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať náležité antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.3).
Gravidita
Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.
Ezetimib/atorvastatín
Ezetimib/atorvastatín je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu/atorvastatínu počas gravidity. Ezetimib/atorvastatín sa nesmie používať u žien, ktoré sú tehotné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba ezetimibom/atorvastatínom sa musí pozastaviť počas trvania gravidity, alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je tehotná (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu u gravidných potkanov naznačilo, že v súvislosti s testovaným produktom došlo k nárastu zmien na kostre „znížená osifikácia segmentov hrudnej kosti“ v skupine s vysokou dávkou ezetimibu/atorvastatínu. Môže to súvisieť s pozorovaným znížením telesných hmotností plodov. U gravidných králikov sa pozoroval nízky výskyt deformácií kostry (zrastené segmenty hrudnej kosti, zrastené kaudálne stavce a asymetrická zmena segmentov hrudnej kosti).
Atorvastatín
Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické skúšania s atorvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA-reduktázy. Skúšania na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Liečba matky atorvastatínom môže znižovať fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu.
Ezetimib
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách s použitím ezetimibu v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Ezetimib/atorvastatín je počas dojčenia kontraindikovaný.
Z dôvodu možnosti závažných nežiaducich reakcií nemajú ženy užívajúce ezetimib/atorvastatín dojčiť svoje deti. V skúšaniach na potkanoch sa zistilo, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa účinné zložky ezetimibu/atorvastatínu vylučujú do ľudského mlieka (pozri časť 4.3).
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku ezetimibu/atorvastatínu na plodnosť ľudí.
Atorvastatín
V skúšaniach na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samičiek.
Ezetimib
Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov a samičiek potkana.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Ezetimib/atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.
4.8. Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Ezetimib/atorvastatín (alebo súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu) sa hodnotil z hľadiska bezpečnosti u viac ako 2 400 pacientov v 7 klinických skúšaniach.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií s ezetimibom/atorvastatínom (alebo pri súbežnom užívaní ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúcemu ezetimibu/atorvastatínu) alebo ezetimibom alebo atorvastatínom alebo hlásené počas používania po uvedení ezetimibu/atorvastatínu alebo ezetimibu alebo atorvastatínu na trh sú uvedené v tabuľke 3. Tieto reakcie sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (˃ 1/10); časté (˃ 1/100 až < 1/10); menej časté (˃ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (˃ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov Frekvencia |
Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | |
| menej časté | chrípka |
| neznáme | nazofaryngitída |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| neznáme | trombocytopénia |
| Poruchy imunitného systému | |
| neznáme | precitlivenosť vrátane anafylaxie, angioedému, vyrážky a žihľavky |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| neznáme | znížená chuť do jedla, anorexia, hyperglykémia, hypoglykémia |
| Psychické poruchy | |
| menej časté | depresia, insomnia, porucha spánku |
| neznáme | nočné mory |
| Poruchy nervového systému | |
| menej časté | závrat, dysgeúzia, bolesť hlavy, parestézia |
| neznáme | hypoestézia, amnézia, periférna neuropatia, myasténia gravis |
| Poruchy oka | |
| neznáme | rozmazané videnie, porucha zraku, očná myasténia |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| neznáme | tinitus, strata sluchu |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| menej časté | sínusová bradykardia |
| Poruchy ciev | |
| menej časté | nával horúčavy |
| neznáme | hypertenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| menej časté | dyspnoe |
| neznáme | kašeľ, bolesť hltana a hrtana, epistaxa |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| časté | hnačka |
| menej časté | nepríjemný pocit v bruchu, abdominálna distenzia, bolesť brucha, bolesť v spodnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha, zápcha, dyspepsia, plynatosť, časté vyprázdňovanie čriev, gastritída, nauzea, nepríjemný pocit v žalúdku |
| neznáme | pankreatitída, gastroezofágová refluxová choroba, eruktácia, vracanie, sucho v ústach |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| neznáme | hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída, cholestáza, zlyhanie pečene s fatálnymi následkami alebo bez nich |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| menej časté | akné, žihľavka |
| neznáme | alopécia, kožná vyrážka, pruritus, multiformný erytém, angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| časté | myalgia |
| menej časté | artralgia, bolesť chrbta, svalová únava, svalové spazmy, svalová slabosť, bolesť v končatine |
| neznáme | myopatia/rabdomyolýza, ruptúra svalu, tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou, bolesť krku, opuch kĺbov, myozitída, syndróm podobný lupusu, nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (pozri časť 4.4) |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| neznáme | gynekomastia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| menej časté | asténia, únava, celkový pocit nepohodlia, edém |
| neznáme | bolesť hrudníka, bolesť, periférny edém, pyrexia |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| menej časté | zvýšenie ALT a/alebo AST, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie kreatínkinázy (CK) v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy, zvýšenie pečeňových enzýmov, abnormálne výsledky vyšetrenia funkcie pečene, zvýšenie telesnej hmotnosti |
| neznáme | pozitívny výsledok vyšetrenia na prítomnosť leukocytov v moči |
Laboratórne hodnoty
V kontrolovaných klinických skúšaniach bola incidencia klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3-násobok HHN, konsekutívne) 0,6 % u pacientov liečených ezetimibom/atorvastatínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa na východiskovú hodnotu spontánne alebo po prerušení liečby (pozri časť 4.4).
Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
- sexuálna dysfunkcia,
- depresia,
- výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4),
- diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9. Predávkovanie
Ezetimib/atorvastatín
V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia. Majú sa vykonať vyšetrenia funkcie pečene a sledovať sérové hladiny CPK.
Ezetimib
V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým osobám až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania, väčšina nebola spojená s nežiaducimi udalosťami. Hlásené nežiaduce udalosti neboli závažné. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.
Atorvastatín
Z dôvodu značnej väzby atorvastatínu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA-reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA05
Ezetimib/atorvastatín je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.
Mechanizmus účinku
Ezetimib/atorvastatín
Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy. Ezetimibe/Atorvastatin STADA obsahuje ezetimib a atorvastatín, dve látky znižujúce lipidy s komplementárnymi mechanizmami účinku. Ezetimib/atorvastatín znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový-C), LDL- C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non- HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu.
Ezetimib
Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, sekvestranty žlčových
kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.
Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu. V dvojtýždňovom klinickom skúšaní u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.
Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických skúšaní. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.
Atorvastatín
Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA-reduktázy, enzým limitujúci rýchlosť zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a uvoľňované do plazmy k transportu do periférnych tkanív.
Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované cez receptor s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).
Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.
Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptoru spojené s prospešnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na liečivá znižujúce lipidy.
V klinickom skúšaní sledujúcom odpoveď na liečbu v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triglyceridov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-C a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, non-familiárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V kontrolovaných klinických skúšaniach ezetimib/atorvastatín významne znížil celkový cholesterol, LDL-C, Apo B a TG a zvýšil HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou.
Primárna hypercholesterolémia
V placebom kontrolovanom skúšaní bolo 628 pacientov s hyperlipidémiou randomizovaných na užívanie placeba, ezetimibu (10 mg), atorvastatínu (10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg) alebo na súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu (10/10, 10/20, 10/40 a 10/80) až po dobu 12 týždňov.
Pacienti dostávajúci všetky dávky ezetimibu/atorvastatínu boli porovnávaní s pacientmi, ktorí dostávali všetky dávky atorvastatínu. Ezitimib/atorvastatín znížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C významne viac ako atorvastatín osamote. (Pozri tabuľku 4.)
Tabuľka 4
Odpoveď na ezetimib/atorvastatín u pacientov s primárnou hyperlipidémiou (Priemerná a % zmena oproti východiskovej hodnote bez liečby b v 12. týždni)
| Liečba (denná dávka) |
N | Celkový-C | LDL-C | Apo B | TGa | HDL-C | Non-HDL-C |
| Združené údaje (ezetimib / atorvastatín všetky dávky) c | 255 | -41 | -56 | -45 | -33 | +7 | -52 |
| Združené údaje (atorvastatín všetky dávky)c | 248 | -32 | -44 | -36 | -24 | +4 | -41 |
| 10 mg ezetimibu | 65 | -14 | -20 | -15 | -5 | +4 | -18 |
| Placebo | 60 | +4 | +4 | +3 | -6 | +4 | +4 |
| Ezetimib/atorvastatín v dávke | |||||||
| 10/10 | 65 | -38 | -53 | -43 | -31 | +9 | -49 |
| 10/20 | 62 | -39 | -54 | -44 | -30 | +9 | -50 |
| 10/40 | 65 | -42 | -56 | -45 | -34 | +5 | -52 |
| 10/80 | 63 | -46 | -61 | -50 | -40 | +7 | -58 |
| Atorvastatín v dávke | |||||||
| 10 mg | 60 | -26 | -37 | -28 | -21 | +6 | -34 |
| 20 mg | 60 | -30 | -42 | -34 | -23 | +4 | -39 |
| 40 mg | 66 | -32 | -45 | -37 | -24 | +4 | -41 |
| 80 mg | 62 | -40 | -54 | -46 | -31 | +3 | -51 |
a Pri triglyceridoch medián % zmeny oproti východiskovej hodnote.
b Východisková hodnota – bez liečby liekom znižujúcim lipidy.
c Ezetimib/atorvastatín (10/10 – 10/80 mg) v rámci združených dávok významne znížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG, non-HDL-C a významne zvýšil hladinu HDL-C v porovnaní so všetkými dávkami združeného atorvastatínu (10 – 80 mg).
V kontrolovanom skúšaní TEMPO (Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia) dostávalo 184 pacientov s hladinou LDL-C ≥ 2,6 mmol/l a ≤ 4,1 mmol/l a so stredne závažným rizikom pre KCHS 20 mg atorvastatínu počas minimálne 4 týždňov pred randomizáciou. Pacienti, ktorí nemali hladinu LDL-C < 2,6 mmol/l, boli randomizovaní na užívanie buď súbežne podávaného ezetimibu a atorvastatínu (zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu 10/20) alebo 40 mg atorvastatínu počas 6 týždňov.
Ezetimib/atorvastatín 10/20 bol významne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky atorvastatínu na 40 mg v ďalšom znižovaní celkového-C (-20 % oproti -7 %), LDL-C (-31 % oproti -11 %), Apo B (-21 % oproti -8 %) a non-HDL-C (-27 % oproti -10 %). Výsledné hodnoty HDL-C a TG medzi týmito dvomi terapeutickými skupinami sa významne nelíšili. Zároveň významne viac pacientov užívajúcich ezetimib/atorvastatín 10/20 dosiahlo LDL-C < 2,6 mmol/l v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 40 mg atorvastatínu, 84 % oproti 49 %.
V kontrolovanom skúšaní EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients) dostávalo 556 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom s hladinou LDL-C ≥ 1,8 mmol/l a ≤ 4,1 mmol/l 40 mg atorvastatínu počas minimálne 4 týždňov pred randomizáciou. Pacienti, ktorí nemali hladinu LDL-C < 1,8 mmol/l, boli randomizovaní na užívanie buď súbežne podávaného ezetimibu a atorvastatínu (zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu 10/40), alebo 80 mg atorvastatínu počas 6 týždňov.
Ezetimib/atorvastatín 10/40 bol významne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky atorvastatínu na 80 mg v ďalšom znižovaní celkového-C (-17 % oproti -7 %), LDL-C (-27 % oproti -11 %), Apo B (-18 % oproti -8 %), TG (-12 % oproti -6 %) a non-HDL-C (-23 % oproti -9 %). Výsledné hodnoty HDL-C medzi týmito dvoma terapeutickými skupinami sa významne nelíšili. Zároveň významne viac pacientov užívajúcich ezetimib/atorvastatín 10/40 dosiahlo LDL-C < 1,8 mmol/l v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 80 mg atorvastatínu, 74 % oproti 32 %.
V placebom kontrolovanom 8-týždňovom skúšaní bolo 308 pacientov s hypercholesterolémiou užívajúcich atorvastatín a bez cieľovej hladiny LDL-C podľa národného vzdelávacieho programu o cholesterole (National Cholesterol Education Program, NCEP) (cieľová hladina LDL-C na základe východiskovej hladiny LDL-C a stavu rizika KCHS) randomizovaných na užívanie buď 10 mg ezetimibu, alebo placeba navyše k ich prebiehajúcej liečbe atorvastatínom.
Medzi pacientmi bez cieľovej hladiny LDL-C na začiatku (~83 %), významne viac pacientov užívajúcich ezetimib súbežne podávaný s atorvastatínom dosiahlo svoju cieľovú hodnotu LDL-C v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo súbežne podávané s atorvastatínom, 67 % oproti 19 %. Ezetimib pridaný k liečbe atorvastatínom znížil LDL-C významne viac ako placebo pridané k liečbe atorvastatínom, 25 % oproti 4 %. Ezetimib pridaný k liečbe atorvastatínom tiež významne znížil celkový-C, Apo B a TG v porovnaní s placebom pridaným k liečbe atorvastatínom.
V kontrolovanom 12-týždňovom skúšaní s 2 fázami bolo 1 539 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom s hladinou LDL-C medzi 2,6 a 4,1 mmol/l užívajúcich 10 mg atorvastatínu denne randomizovaných na užívanie: 20 mg atorvastatínu, 10 mg rosuvastatínu alebo ezetimib/atorvastatín 10/10. Po 6 týždňoch liečby (fáza I) boli pacienti užívajúci 20 mg atorvastatínu, ktorí nedosiahli hladinu LDL-C < 2,6 mmol/l, prestavení buď na 40 mg atorvastatínu, alebo na ezetimib/atorvastatín 10/20 počas 6 týždňov (fáza II) a podobne pacienti užívajúci 10 mg rosuvastatínu počas fázy I boli prestavení buď na 20 mg rosuvastatínu, alebo na ezetimib/atorvastatín 10/20.
Zníženia LDL-C a porovnania medzi skupinou s ezetimibom/atorvastatínom a inými skúmanými liečebnými skupinami sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Odpoveď na ezetimib/atorvastatín* u vysoko rizikových pacientov s hladinou LDL-C medzi 2,6 a 4,1 mmol/l užívajúcich na začiatku 10 mg atorvastatínu denne
| Liečba | N | Zmena oproti východiskovej hodnote vyjadrená v percentách† | |||||
| Celkový- C | LDL-C | Apo B | TGa | HDL-C | Non-HDL- C | ||
| Fáza I Zmena z 10 mg atorvastatínu |
|||||||
| Ezetimib/atorvastatín 10/10 | 120 | -13,5 | -22,2 | -11,3 | -6,0 | +0,6 | -18,3 |
| 20 mg atorvastatínu | 480 | -6,4§ | -9,5§ | -6,0¶ | -3,9 | -1,1 | -8,1§ |
| 10 mg rosuvastatínu | 939 | -7,7§ | -13,0§ | -6,9# | -1,1 | +1,1 | -10,6§ |
| Fáza II Zmena z 20 mg atorvastatínu |
|||||||
| Ezetimib/atorvastatín 10/20 | 124 | -10,7 | -17,4 | -9,8 | -5,9 | +0,7 | -15,1 |
| 40 mg atorvastatínu | 124 | -3,8Þ | -6,9Þ | -5,4 | -3,1 | +1,7 | -5,8Þ |
| Zmena z 10 mg rosuvastatínu | |||||||
| Ezetimib/atorvastatín 10/20 | 231 | -11,8 | -17,1 | -11,9 | -10,2 | +0,1 | -16,2 |
| 20 mg rosuvastatínu | 205 | -4,5Þ | -7,5Þ | -4,1Þ | -3,2ß | +0,8 | -6,4Þ |
* Súbežne podávaný ezetimib a atorvastatín zodpovedajúci ezetimibu/atorvastatínu 10/10 alebo ezetimibu/atorvastatínu 10/20.
† M-odhady (na základe metódy podľa Hubera; 95 % IS a hodnota p sa získali z dosadenia robustného modelu regresie s podmienkami pre liečbu a východiskový stav)
‡ Geometrický priemer percentuálnej zmeny hladiny TG od východiskového stavu bol vypočítaný na základe spätnej premeny pomocou umocnenia modelových priemerov najmenších štvorcov (least square, LS) a vyjadrený (geometrický priemer – 1) ako násobok 100
§ p < 0,001 oproti ezetimib/atorvastatín 10/10
¶ p < 0,01 oproti ezetimib/atorvastatín 10/10
# p < 0,05 oproti ezetimib/atorvastatín 10/10
Þ p < 0,001 oproti ezetimib/atorvastatín 10/20
ß p < 0,05 oproti ezetimib/atorvastatín 10/20
Tabuľka 5 neobsahuje údaje porovnávajúce účinky ezetimibu/atorvastatínu 10/10 alebo 10/20 s dávkami vyššími ako 40 mg atorvastatínu alebo 20 mg rosuvastatínu.
V placebom kontrolovanom skúšaní MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering) boli pacienti s akútnym koronárnym syndrómom (IM bez Q-vlny alebo nestabilná angína) randomizovaní na užívanie atorvastatínu v dávke 80 mg/deň (n = 1 538) alebo placeba (n = 1 548). Liečba sa začala počas akútnej fázy po hospitalizácii a trvala 16 týždňov.
Atorvastatín v dávke 80 mg/deň poskytol 16 % (p = 0,048) zníženie rizika kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa: úmrtie z akejkoľvek príčiny, IM bez fatálneho konca, resuscitovaná zástava srdca alebo angina pectoris s dôkazom ischémie myokardu vyžadujúcej hospitalizáciu. Bolo to spôsobené najmä 26 % znížením opätovných hospitalizácií pre anginu pectoris s dôkazom ischémie myokardu (p = 0,018).
Ezetimibe/Atorvastatin STADA obsahuje atorvastatín. V placebom kontrolovanom skúšaní ASCOT- LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm) sa hodnotil účinok 10 mg atorvastatínu na KCHS s fatálnym koncom alebo bez neho u 10 305 pacientov s hypertenziou vo veku 40 – 80 rokov s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l a s minimálne tromi kardiovaskulárnymi rizikovým faktormi. Pacienti boli sledovaní počas mediánu dĺžky trvania 3,3 rokov. 10 mg atorvastatínu významne (p < 0,001) znížilo relatívne riziko: KCHS s fatálnym koncom plus IM bez fatálneho konca o 36 % (zníženie absolútneho rizika = 1,1 %); celkových kardiovaskulárnych udalostí a revaskularizačných výkonov o 20 % (zníženie absolútneho rizika = 1,9 %) a celkových koronárnych príhod o 29 % (zníženie absolútneho rizika = 1,4 %).
V placebom kontrolovanom skúšaní CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) sa hodnotil účinok 10 mg atorvastatínu na cieľové ukazovatele kardiovaskulárneho ochorenia (KVO) u 2 838 pacientov vo veku 40 – 75 rokov s diabetes mellitus 2. typu, jedným alebo viacerými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, LDL ≤ 4,1 mmol/l a TG ≤ 6,8 mmol/l. Pacienti boli sledovaní počas mediánu dĺžky trvania 3,9 rokov. 10 mg atorvastatínu významne (p < 0,05) znížilo: mieru výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod o 37 % (zníženie absolútneho rizika = 3,2 %); riziko cievnej mozgovej príhody o 48 % (zníženie absolútneho rizika = 1,3 %) a riziko IM o 42 % (zníženie absolútneho rizika = 1,9 %).
Prevencia kardiovaskulárnych príhod
V multicentrickej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii ezetimibu/simvastatínu s aktívnym komparátorom bolo zaradených 18 144 pacientov v priebehu 10 dní od hospitalizácie z dôvodu akútneho koronárneho syndrómu (AKS, buď akútny infarkt myokardu [IM] alebo nestabilná angina pectoris [NAP]). Všetci pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie ezetimibu/simvastatínu v dávke 10/40 mg (n = 9 067) alebo simvastatínu 40 mg (n = 9 077) a sledovaní počas mediánu 6,0 rokov.
Priemerný vek pacientov bol 63,6 rokov; 76 % bolo mužov, 84 % belochov a 27 % diabetikov. Priemerná hodnota LDL-C v čase príhody spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bola 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacientov užívajúcich liečbu na zníženie tukov (n = 6 390) a 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacientov bez predchádzajúcej liečby na zníženie tukov (n = 11 594). Pred hospitalizáciou z dôvodu príhody AKS spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bolo 34 % pacientov na liečbe statínom. U pacientov pokračujúcich v liečbe bola po jednom roku priemerná LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) v skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín a 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) v skupine užívajúcej simvastatín v monoterapii.
Primárny cieľový ukazovateľ bol zložený z kardiovaskulárneho úmrtia, veľkých koronárnych príhod (MCE [major coronary events], definované ako nefatálny infarkt myokardu, dokumentovaná nestabilná angina pectoris vyžadujúca hospitalizáciu alebo akýkoľvek koronárny revaskularizačný výkon, ktorý sa uskutočnil aspoň 30 dní po randomizovanom priradení liečby) a nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Štúdia preukázala, že liečba ezetimibom/simvastatínom poskytla dodatočný prínos pri znižovaní primárneho cieľového ukazovateľa zloženého z kardiovaskulárneho úmrtia, MCE a nefatálnej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so samotným simvastatínom (zníženie relatívneho rizika 6,4 %, p = 0,016). Primárny cieľový ukazovateľ sa vyskytol u 2 572 z 9 067 pacientov (7-ročná Kaplanova-Meierova [KM] miera 32,72 %) v skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín a u 2 742 z 9 077 pacientov (7-ročná KM miera 34,67 %) v skupine užívajúcej samotný simvastatín. (Pozri obrázok 1 a tabuľku 6). Očakáva sa, že tento dodatočný prínos bude podobný pri súbežnom podávaní ezetimibu a atorvastatínu. Celková úmrtnosť sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila.
Pre všetky typy cievnej mozgovej príhody sa pozoroval celkový prínos, avšak v skupine užívajúcej ezetimib so simvastatínom sa pozoroval nesignifikantný nárast hemoragickej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so skupinou so samotným simvastatínom. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody pri podávaní ezetimibu súbežne s účinnejšími statínmi sa v dlhodobých štúdiách nehodnotilo. Účinok liečby ezetimibom/simvastatínom bol vo všeobecnosti zhodný s celkovými výsledkami medzi mnohými podskupinami zahŕňajúcimi pohlavie, vek, rasu, diabetes mellitus v anamnéze, východiskové hladiny lipidov, predchádzajúcu liečbu statínom, predchádzajúcu cievnu mozgovú príhodu a hypertenziu.
Obrázok 1: Účinok ezetimibu/simvastatínu na primárny zložený cieľový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, veľkej koronárnej príhody alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody
Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.
Tabuľka 6
Veľké kardiovaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii IMPROVE-IT
| Výsledok | Ezetimib/Simvastatín 10/40 mg* (N = 9 067) |
Simvastatin 40 mg† (N = 9 077) |
Pomer rizika (95 % IS) | Hodnota p | ||
| n | K-M %‡ | n | K-M %‡ | |||
| Primárny zložený cieľový ukazovateľ účinnosti | ||||||
| (KV úmrtie, veľké koronárne príhody a nefatálna cievna mozgová príhoda) | 2 572 | 32,72 % | 2 742 | 34,67 % | 0,936 (0,887; 0,988) |
0,016 |
| Zložky primárneho zloženého cieľového ukazovateľa a vybrané cieľové ukazovatele účinnosti (prvý výskyt špecifikovanej príhody v akomkoľvek čase) | ||||||
| Kardiovaskulárne úmrtie | 537 | 6,89 % | 538 | 6,84 % | 1,000 (0,887; 1,127) |
0,997 |
| Veľká koronárna príhoda: | ||||||
| Nefatálny IM | 945 | 12,77 % | 1 083 | 14,41 % | 0,871 (0,798; 0,950) |
0,002 |
| Nestabilná angina pectoris vyžadujúca hospitalizáciu | 156 | 2,06 % | 148 | 1,92 % | 1,059 (0,846; 1,326) |
0,618 |
| Koronárna revaskularizácia po 30 dňoch | 1 690 | 21,84 % | 1 793 | 23,36 % | 0,947 (0,886; 1,012) |
0,107 |
| Nefatálna cievna mozgová príhoda | 245 | 3,49 % | 305 | 4,24 % | 0,802 (0,678; 0,949) |
0,010 |
* 6 % bolo vytitrovaných na ezetimib/simvastatín 10/80 mg.
† 27 % bolo vytitrovaných na simvastatín 80 mg.
‡ Odhad v 7. roku podľa Kaplana-Meiera.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)
Dvojito zaslepené, randomizované, 12-týždňové skúšanie sa uskutočnilo u pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH. Analyzovali sa údaje podskupiny pacientov (n = 36), ktorí dostávali pri vstupe do skúšania atorvastatín 40 mg. Zvýšenie dávky atorvastatínu zo 40 na 80 mg (n = 12) spôsobilo zníženie LDL-C o 2 % od východiskovej hodnoty pri užívaní 40 mg atorvastatínu.
Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu (10/40 a 10/80 spoločne, n = 24), spôsobilo zníženie LDL-C o 19 % od východiskového stavu pri užívaní 40 mg atorvastatínu. U týchto pacientov spôsobilo súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu (10/80, n = 12) zníženie LDL-C o 25 % od východiskového stavu pri užívaní 40 mg atorvastatínu.
Po dokončení 12-týždňového skúšania boli vhodní pacienti (n = 35), ktorí dostávali 40 mg atorvastatínu na začiatku, priradení na súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu 10/40 až na ďalších 24 mesiacov. Po minimálne 4 týždňoch liečby sa dávka atorvastatínu mohla zdvojnásobiť na maximálnu dávku 80 mg. Na konci 24. mesiaca vyvolal ezetimib/atorvastatín (10/40 a 10/80 spoločne) zníženie LDL-C, ktoré bolo totožné so znížením pozorovaným v 12-týždňovom skúšaní.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ezetimibom/atorvastatínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hypercholesterolémie a zmiešanej hyperlipidémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Ezetimib/atorvastatín
Preukázalo sa, že kombinovaný liek je bioekvivalentný so súbežne podávanými zodpovedajúcimi dávkami tabliet ezetimibu a atorvastatínu.
Absorpcia
Ezetimib/atorvastatín
Účinky jedla s vysokým obsahom tukov na farmakokinetiku ezetimibu a atorvastatínu pri podávaní vo forme tabliet ezetimibu/atorvastatínu sú porovnateľné s účinkami, ktoré sa vyskytujú pri jednotlivých tabletách.
Ezetimib
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) ezetimib-glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.
Súbežné podanie jedla (jedál s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10 mg tabliet.
Atorvastatín
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť atorvastatínu vo forme filmom obalených tabliet v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 %. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG-CoA-reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje pre-systémovému klírensu v sliznici gastrointestinálneho traktu a/alebo metabolizmu pri prvom prechode pečeňou.
Distribúcia
Ezetimib
99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.
Atorvastatín
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Približne ≥ 98 % atorvastatínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.
Biotransformácia
Ezetimib
Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné, od liečiva odvodené látky detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril 10 až 20 % a ezetimib-glukuronid 80 až 90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom významnej enterohepatálnej cirkulácie. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.
Atorvastatín
Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. Inhibícia HMG-CoA-reduktázy prostredníctvom orto- a parahydroxylovaných metabolitov in vitro je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG-CoA-reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.
Eliminácia
Ezetimib
Po perorálnom podaní ezetimibu značeného 14C (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa izolovalo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny rádioaktivity.
Atorvastatín
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po metabolizme v pečeni a/alebo mimo pečene. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal významnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerný plazmatický polčas eliminácie atorvastatínu je u ľudí približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA-reduktázy je približne 20 až 30 hodín pre prispievanie aktívnych metabolitov.
Atorvastatín je substrátom pečeňových transportérov, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (OATP1B1) a transportéra 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substráty OATP1B1. Atorvastatín sa identifikoval aj ako substrát pre efluxné transportéry proteínu multiliekovej rezistencie 1 (MDR1) a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), čo môže limitovať absorpciu atorvastatínu z čreva a jeho žlčový klírens.
Pediatrická populácia
Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu u detí vo veku ≥ 6 rokov je podobná ako u dospelých. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 6 rokov nie sú k dispozícii. Klinické skúsenosti u pediatrických a dospievajúcich pacientov zahŕňajú pacientov s HoFH, HeFH alebo sitosterolémiou.
Atorvastatín
V otvorenom, 8 týždňov trvajúcom skúšaní sa detskí a dospievajúci pacienti (vo veku 6 – 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (n = 15) a v Tannerovom štádiu 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l liečili dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg alebo 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou významnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u detských a dospievajúcich pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.
Staršie osoby
Ezetimib
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov (≥ 65 rokov) približne 2- násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších osôb liečených ezetimibom porovnateľné.
Atorvastatín
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších osôb ako u mladých dospelých, pričom účinky na hladinu lipidov boli porovnateľné s účinkami, ktoré sa pozorovali v populáciách mladších pacientov.
Porucha funkcie pečene
Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7- násobne u pacientov s miernou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými osobami. V 14-dňovom skúšaní opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4-násobne v 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými osobami. U pacientov s miernou insuficienciou pečene nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou (Childovo- Pughovo skóre > 9) hepatálnou insuficienciou sa ezetimib u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).
Atorvastatín
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (približne 16-násobne Cmax a približne 11-násobne AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre B).
Porucha funkcie obličiek
Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5- násobne v porovnaní so zdravými osobami (n = 9).
Ďalší pacient v tomto skúšaní (po transplantácii obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.
Atorvastatín
Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.
Pohlavie
Ezetimib
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne o 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.
Atorvastatín
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššia Cmax a o 10 % nižšia AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.
Polymorfizmus SLCO1B1
Atorvastatín
Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA-reduktázy vrátane atorvastatínu v pečeni sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktorá môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne pre OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4- násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) v porovnaní s osobami bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možná geneticky podmienená porucha vychytávania atorvastatínu v pečeni. Možné dôsledky na účinnosť nie sú známe.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Ezetimib/atorvastatín
V trojmesačných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a atorvastatínu u potkanov a psov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené so statínmi. Histopatologické nálezy podobné statínom boli obmedzené na pečeň. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako účinky pozorované počas liečby samotnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a/alebo farmakodynamickým interakciám po súbežnom podaní.
Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu u gravidných potkanov naznačilo, že v súvislosti s testovaným produktom došlo k nárastu zmien na kostre „znížená osifikácia segmentov hrudnej kosti“ v skupine s vysokou dávkou (1 000/108,6 mg/kg) ezetimibu/atorvastatínu. Môže to súvisieť s pozorovaným znížením telesných hmotností plodov. U gravidných králikov sa pozoroval nízky výskyt deformácií kostry (zrastené segmenty hrudnej kosti, zrastené kaudálne stavce a asymetrická zmena segmentov hrudnej kosti).
V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne s atorvastatínom nemal žiadny genotoxický potenciál.
Ezetimib
Skúšania chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne cieľové orgány pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-násobne. V jednoročnom skúšaní na psoch, ktorým sa
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg filmom obalené tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg filmom obalené tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg filmom obalené tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg filmom obalené tablety
celulóza, mikrokryštalická 101
manitol
uhličitan vápenatý
kroskarmelóza, sodná soľ
hydroxypropylcelulóza
polysorbát 80
žltý oxid železitý (E172)
stearát horečnatý
povidón K29/32
laurylsíran sodný
Obal tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg filmom obalené tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg filmom obalené tablety
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg filmom obalené tablety
obaľovacia zmes Opadry biela OY-L-28900 zložená z:
laktóza, monohydrát
hypromelóza 2910 (E464)
oxid titaničitý (E171
makrogol 4000 (E1521)
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg filmom obalené tablety
obaľovacia zmes DrCoat FCU zložená z:
hypromelóza 2910
oxid titaničitý (E171
mastenec (E553b)
makrogol 400
žltý oxid železitý (E172)
6.2. Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3. Čas použiteľnosti
2 roky
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
OPA/ALU/PVC/ALU blistre a blistre s jednotlivými dávkami balené v papierových škatuľkách.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg filmom obalené tablety
Veľkosti balenia sú 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 filmom obalených tabliet.
Veľkosti balenia sú 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 filmom obalená tableta.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg filmom obalené tablety
Veľkosti balenia sú 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 filmom obalených tabliet.
Veľkosti balenia sú 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 filmom obalená tableta.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg filmom obalené tablety
Veľkosti balenia sú 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 filmom obalených tabliet.
Veľkosti balenia sú 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 filmom obalená tableta.
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg filmom obalené tablety
Veľkosti balenia sú 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 filmom obalených tabliet.
Veľkosti balenia sú 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 filmom obalená tableta.
Multibalenia obsahujúce 90 (2 balenia po 45), 100 (2 balenia po 50) filmom obalených tabliet.
Multibalenia obsahujúce 90x1 (2 balenia po 45x1), 100x1 (2 balenia po 50x1) filmom obalenú tabletu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg filmom obalené tablety: 31/0086/24-S
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg filmom obalené tablety: 31/0087/24-S
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg filmom obalené tablety: 31/0088/24-S
Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg filmom obalené tablety: 31/0089/24-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 14. mája 2024
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
06/2024
