FEMOSTON CONTI tbl flm 3x28 (blis.PVC/Al)

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2024/00466-TR

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1.  NÁZOV LIEKU

femoston conti

1 mg/5 mg filmom obalené tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

femoston conti obsahuje 1 mg 17β-estradiolu (vo forme hemihydrátu) a 5 mg dydrogesterónu v 1 filmom obalenej tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.  LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Okrúhle, bikonvexné tablety lososovej farby s označením „379“ na jednej strane.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikácie

Kontinuálna kombinovaná liečba

Hormonálna substitučná liečba (HSL) na liečbu syndrómov nedostatku estrogénu u postmenopauzálnych žien minimálne 12 mesiacov od poslednej menštruácie.

Prevencia osteoporózy u postmenoupauzálnych žien s vysokým rizikom vzniku zlomenín, ktoré netolerujú alebo sú u nich kontraindikované iné lieky schválené na prevenciu osteoporózy.

Staršia populácia

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Kontinuálna kombinovaná liečba: estrogén a progestagén sa podávajú každý deň bez prerušenia. Užíva sa jedna tableta denne počas 28-dňového cyklu.

femoston conti sa užíva súvisle bez prerušenia medzi baleniami.

Na začatie a pokračovanie liečby postmenopauzálnych symptómov sa musí používať najnižšia účinná dávka, trvanie liečby má byť čo najkratšie (pozri časť 4.4).

Kontinuálna kombinovaná liečba sa má začať femostonom conti alebo femostonom conti 0,5 mg/2,5 mg v závislosti od času, ktorý uplynul od menopauzy a závažnosti symptómov.

V závislosti od klinickej odpovede, môže byť dávka upravená podľa individuálnych potrieb pacientky.

Pacientky, ktoré predtým užívali kontinuálne sekvenčné alebo cyklické preparáty majú ukončiť 28-dňový cyklus a až potom začať užívať femoston conti.

Pacientky, ktoré predtým užívali kontinuálne kombinované preparáty, môžu začať užívať femoston conti kedykoľvek.

Ak pacientka zabudla užiť liek, má ho užiť čo najskôr ako je to možné. Ak však už ubehlo viac ako 12 hodín, zabudnutú dávku treba vynechať a pokračovať v liečbe nasledujúcou dávkou. Pri vynechaní dávky sa môže zvýšiť pravdepodobnosť krvácania alebo špinenia.

Pediatrická populácia

Použitie femostonu conti sa netýka pediatrickej populácie pre indikácie hormonálna substitučná liečba a prevencia osteoporózy.

Spôsob podávania

Tento liek je určený na perorálne použitie a užíva sa bez ohľadu na príjem potravy.

4.3  Kontraindikácie

• Potvrdený alebo suspektný karcinóm prsníka.
• Potvrdené alebo suspektné estrogéndependentné malígne tumory (napr. karcinóm endometria).
• Potvrdené alebo suspektné gestagén závislé neoplazmy. (napr. meningióm).
• Nediagnostikované krvácanie z pošvy.
• Neliečená hyperplázia endometria.
• Predchádzajúci alebo aktívny venózny tromboembolizmus (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia).
• Známa trombofilická porucha (napr. deficit proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu; pozri časť 4.4).
• Aktívne alebo nedávne arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angina pektoris, infarkt myokardu).
• Akútne ochorenie pečene alebo ak takéto ochorenie pečene bolo prekonané a výsledky hepatálnych testov sa nevrátili  na normálne hodnoty.
• Porfýria.
• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hormonálna substitučná liečba (HSL) musí byť začatá len kvôli liečbe postmenopauzálnych symptómov, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch musí byť najmenej raz ročne urobené dôkladné zhodnotenie rizika a prínosu a HSL má pokračovať len za predpokladu, že prínos prevažuje riziko.

Dôkazy týkajúce sa rizík spojených s HSL v liečbe predčasnej menopauzy sú limitované. Kvôli nízkej hladine absolútneho rizika u mladších žien však môže byť pomer prínosov a rizík pre tieto ženy výhodnejší ako u starších žien.

Lekárske vyšetrenie

Pred začiatkom alebo obnovením HSL musí byť odobraná kompletná osobná a rodinná anamnéza spolu s celkovým fyzikálnym a gynekologickým vyšetrením orientovaným na kontraindikácie a upozornenia pri používaní. Počas liečby sú odporúčané pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a povaha má byť upravená podľa individuálnych potrieb pacientky. Ženy musia byť upozornené, o ktorých zmenách prsníkov musia informovať lekára alebo sestričku. Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografie, musia byť vykonávané v súlade s bežnými skríningovými postupmi a upravené podľa individuálnych klinických potrieb pacientky.

Stavy vyžadujúce dohľad

Ak sú prítomné, prípadne sa predtým vyskytli niektoré z nasledujúcich stavov, alebo sa zhoršili v priebehu tehotenstva alebo po predchádzajúcej HSL, pacientka musí byť starostlivo sledovaná. Musí sa zobrať do úvahy, že tieto stavy sa môžu vrátiť alebo zhoršiť počas liečby femostonom conti, najmä:

• leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza;
• riziká v osobnej alebo rodinnej anamnéze pre tromboembolické ochorenia (pozri nižšie);
• rizikové faktory pre estrogén-dependentné tumory, napr. prvý stupeň dedičnosti pre karcinóm prsníka;
• hypertenzia;
• ochorenia pečene (napr. adenóm pečene);
• diabetes mellitus s vaskulárnymi komplikáciami alebo bez nich;  
• cholelitiáza;
• migréna alebo silné bolesti hlavy;
• systémový lupus erythematosus;
• endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri nižšie);
• epilepsia;
• astma;
• otoskleróza.

Dôvody pre okamžité ukončenie liečby:

Liečba musí byť prerušená v prípade objavenia sa kontraindikácií a nasledujúcich stavov:

• žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií;
• významné zvýšenie tlaku krvi;
• nový výskyt bolestí hlavy migrenózneho typu;
• gravidita.

Endometriálna hyperplázia a karcinóm

• U žien s intaktnou maternicou je riziko hyperplázie endometria a karcinómu endometria zvýšené, ak sa estrogén podáva samostatne dlhší čas. Hlásené zvýšenie rizika karcinómu endometria u žien užívajúcich iba estrogén sa pohybuje v rozmedzí medzi dvojnásobkom až dvanásťnásobkom rizika u žien, ktoré estrogén neužívajú, riziko závisí od dĺžky užívania a dávky estrogénu (pozri časť. 4.8). Po vysadení liečby ostáva riziko zvýšené najmenej ďalších 10 rokov. 
• Pridanie progestagénu cyklicky najmenej 12 dní v mesiaci pre 28 dňový cyklus alebo kontinuálna kombinovaná liečba estrogénom + progestagénom u žien, ktoré sa nepodrobili hysterektómii, môže chrániť pred zvýšeným rizikom súvisiacim s hormonálnou substitučnou terapiou (HSL) obsahujúcou estrogén samotný.
• Intermenštruačné krvácanie a špinenie sa môže príležitostne vyskytnúť počas prvých mesiacov liečby. Ak sa intermenštruačné krvácanie alebo špinenie vyskytne po určitej dobe liečby, alebo pretrváva po prerušení liečby, musí byť vyšetrená príčina krvácania. Do vyšetrenia môže byť zahrnutá biopsia endometria za účelom vylúčenia malignity endometria.

Rakovina prsníka

Celkové údaje dokazujú zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien užívajúcich HSL obsahujúcu kombináciu estrogén - progestagén alebo len estrogén, ktoré je závislé od dĺžky užívania HSL.

Kombinovaná liečba estrogénom - progestagénom

• Randomizované, placebom kontrolované štúdie Women’s Health Initiative study“ (WHI) a meta-analýza prospektívnych epidemiologických štúdií sú konzistentné, pokiaľ ide o zvýšené rizika rakoviny prsníka u žien užívajúcich HSL obsahujúcu kombináciu estrogén - progestagén, ktoré je zjavné asi po 3 (1 – 4) rokoch (pozri časť 4.8).

Liečba estrogénom samotným

• WHI štúdia nezistila žiadne zvýšenie rizika karcinómu prsníka u žien po hysterektómii, ktoré ako HSL užívali iba estrogén. Z observačných skúšaní bolo najčastejšie hlásené malé zvýšenie rizika karcinómu prsníka, ktoré je nižšie, ako riziko, ktoré sa zistilo u žien užívajúcich kombináciu estrogén + progestagén (pozri časť 4.8).

Výsledky rozsiahlej meta-analýzy preukázali, že po ukončení liečby sa zvýšené riziko časom zníži a čas potrebný na návrat k východiskovej hodnote závisí od trvania predchádzajúceho používania HSL. Ak sa HSL používala dlhšie ako 5 rokov, riziko môže pretrvávať 10 rokov alebo viac.

HSL, najmä liečba kombináciou estrogén-progestagén, zvyšuje hustotu mamografických obrazov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologické odkrytie karcinómu prsníka.

Ovariálny karcinóm

Ovariálny karcinóm je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Z epidemiologických dôkazov rozsiahlej metaanalýzy vyplýva, že u žien užívajúcich HSL obsahujúcu iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania a po vysadení liečby sa postupne znižuje. Niektoré iné štúdie, vrátane skúšania Iniciatívy pre zdravie žien (WHI) naznačujú, že užívanie kombinovaných liekov HSL môže byť spojené s podobným alebo trochu nižším rizikom (pozri časť 4.8).

Venózny tromboembolizmus

• HSL súvisí s 1,3 až 3-násobne vyšším rizikom rozvinutia venózneho tromboembolizmu (VTE), t. j.  trombózy hlbokých žíl alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HSL ako neskôr (pozri časť 4.8).
• Riziko VTE je zvýšené u žien s diagnostikovanými trombofilnými stavmi a HSL môže toto riziko ešte zvyšovať. Preto je HSL u takýchto žien kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
• Všeobecne uznávané rizikové faktory VTE zahŕňajú: užívanie estrogénov, vyšší vek, väčší chirurgický zákrok, dlhodobú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), obdobie gravidity a po pôrode, systémový lupus erythematosus (SLE) a nádorové ochorenie. Názor na možnú úlohu varikóznych žíl pri VTE je nejednotný. 
• Ako u všetkých pacientov po operácii, je potrebné zvážiť opatrenia na zabránenie VTE po chirurgickom zákroku. Ak má po plánovanom chirurgickom zákroku nasledovať dlhšia imobilizácia, odporúča sa HSL dočasne vysadiť 4 až 6 týždňov pred zákrokom. Liečba sa nemá opätovne nasadiť skôr, ako je pacientka úplne mobilná.
• U žien, ktoré nemajú VTE v anamnéze, ale majú príbuzného prvej línie, ktorý trpel trombózou v mladom veku, možno urobiť skríning po starostlivom zvážení jeho obmedzení (pri skríningu sa odhalí iba časť trombofilných porúch).
• Ak sa zistí trombofilná porucha, ktorá súvisí s výskytom trombózy u priamych príbuzných alebo ak je porucha „závažná“ (napr. deficiencia antitrombínu, proteínu S a proteínu C alebo ich kombinácia), HSL je kontraindikovaná.
• U žien, ktoré už dlhodobo užívajú antikoagulačnú liečbu, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizika použitia HSL.
• Ak sa po začatí liečby objaví VTE, liečba musí byť ukončená. Pacientky musia ihneď upovedomiť svojho lekára, ak si všimnú možné trombembolické symptómy (napr. bolestivé opuchnutie končatiny, náhla bolesť v hrudníku, dyspnoe).

Ochorenia koronárnych tepien (CAD)

Z randomizovaných kontrolovaných skúšaní u žien, ktoré dostávali kombinovanú HSL estrogén + progestagén alebo HSL iba s obsahom estrogénu, nevyplynul žiadny dôkaz o ochrannom účinku HSL v prevencii infarktu myokardu u žien s alebo bez CAD.

Kombinovaná liečba estrogén + progestagén

Relatívne riziko CAD počas užívania kombinovanej HSL estrogén + progestagén je mierne zvýšené. Nakoľko základné absolútne riziko CAD úzko súvisí s vekom, počet ďalších prípadov CAD vyvolaných liečbou estrogén-progestagén je u zdravých žien tesne pred menopauzou veľmi malý, ale s pribúdajúcim vekom bude narastať.

Liečba obsahujúca estrogén samotný

V údajoch z randomizovaných, kontrolovaných skúšaní sa u žien po hysterektómii, ktoré užívali liečbu s obsahom estrogénu samotného, žiadne zvýšené riziko CAD nezistilo.

Ischemická mozgová príhoda

Kombinovaná liečba estrogén + progestagén a liečba samotným estrogénom súvisela s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej príhody. Relatívne riziko sa s vekom alebo odstupom času od menopauzy nemení. Nakoľko však základné riziko mozgovej príhody úzko súvisí s vekom, celkové riziko mozgovej príhody sa bude u žien užívajúcich HSL s pribúdajúcim vekom zvyšovať (pozri časť 4.8).

Iné stavy

• Estrogény môžu spôsobiť zadržanie tekutín, a preto pacientkam so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou musí byť venovaná zvýšená starostlivosť.
• Ženy s preexistujúcou hypertriglyceridémiou majú byť pozorne sledované pri substitučnej estrogénovej alebo HSL liečbe, keďže boli hlásené zriedkavé prípady významného zvýšenia hladiny triglyceridov v plazme, ktoré viedli k pankreatitíde.
• Exogénne estrogény môžu vyvolať alebo zhoršiť príznaky dedičného alebo získaného angioedému.
• Estrogény zvyšujú globulín viažuci hormón štítnej žľazy (TBG), čím zvyšujú hladinu cirkulujúceho hormónu štítnej žľazy, meranú pomocou jódu viažuceho proteín (protein-bound iodine, PBI), hladinami T4 (stĺpcovo, alebo radioimunoanalýzou) alebo hladinami T3 (rádioimunoanalýzou).  Absorpcia T3 živicou je znížená, čo odráža zvýšenú hladinu TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3 sú nezmenené. Ostatné väzobné proteíny môžu byť v sére zvýšené, napr. globulín viažuci kortikoidy (corticoid binding globulin, CBG), globulín viažuci pohlavné hormóny (sex-hormone-binding globulin, SHBG), čo vedie k zvýšenej hladine týchto cirkulujúcich hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Ostatné plazmatické bielkoviny môžu byť zvýšené (angiotensinogén/renín substrát, alfa-1-antitrypsín, ceruloplazmín).
• HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Sú určité dôkazy zvýšeného rizika možnej demencie u žien, ktoré začínajú užívať kontinuálnu kombinovanú alebo len estrogénovú HSL po 65. roku života.
• Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, nesmú užívať tento liek.
• Táto liečba kombináciou estrogénu a progestagénu nie je antikoncepciou.

Zvýšenia ALT

Počas klinických skúšaní s kombinovaným režimom proti vírusu hepatitídy C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho, sa u žien používajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako je kombinovaná hormonálna antikoncepcia (combined hormonal contraceptive, CHC), významne častejšie vyskytli zvýšenia ALT na viac ako 5-násobok hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Okrem toho sa u pacientov liečených glekaprevirom/pibrentasvirom pozorovalo zvýšenie ALT aj u žien používajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako je CHC. Ženy používajúce lieky s obsahom estrogénov iných ako etinylestradiol, ako napr. estradiol, mali mieru zvýšenia ALT podobnú ženám, ktoré nedostávali žiadne estrogény, avšak kvôli obmedzenému počtu žien používajúcich iné estrogény, je pri súbežnom podávaní s kombinovaným liečebným režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho a tiež s liečebným režimom glekaprevir/pibrentasvir potrebná opatrnosť. Pozri časť 4.5.

4.5  Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Účinnosť estrogénov a progestagénov môže byť zhoršená:

• Súbežné užívanie látok, ktoré indukujú enzýmy metabolizujúce lieky, zvlášť P450 enzýmy 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz) môže viesť k zvýšenému metabolizmu estrogénov a progestagénov.
• Ritonavir a nelfinavir, hoci sú známe ako silné inhibítory CYP450 3A4, A5, A7, majú v kombinácii so steroidnými hormónmi naopak indukčné vlastnosti.
• Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a progestagénov cestou CYP450 3A4.
• Klinicky, zvýšený metabolizmus estrogénov a gestagénov môže viesť k zníženiu ich účinku a spôsobovať zmeny maternicového krvácania.

Estrogény môžu interferovať s metabolizmom ďalších liekov:

Estrogény môžu inhibovať CYP450 lieky metabolizujúce enzýmy pomocou kompetitívnej inhibície. Toto je potrebné zobrať do úvahy predovšetkým pri liekoch s úzkym terapeutickým indexom, ako sú:

• takrolimus a cyklosporín A (CYP450 3A4, 3A3);
• fentanyl (CYP450 3A4);
• teofylín (CYP450 1A2).

Klinicky to môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín príslušných liekov až na toxické koncentrácie. Môže byť preto potrebné starostlivé, dlhodobé monitorovanie hladín liekov a zníženie dávok takrolimu, fentanylu, cyklosporínu A a teofylínu. Účinok HSL s estrogénmi na iné lieky Ukázalo sa, že hormonálne kontraceptíva obsahujúce estrogény významne znižujú plazmatické koncentrácie lamotrigínu pri súbežnom podávaní v dôsledku indukcie glukuronidácie lamotrigínu. To môže znížiť kontrolu záchvatov. Hoci sa potenciálna interakcia medzi hormonálnou substitučnou liečbou a lamotrigínom neskúmala, očakáva sa, že existuje podobná interakcia, ktorá môže viesť k zníženiu kontroly záchvatov u žien užívajúcich oba lieky súbežne.

Farmakodynamické interakcie

Počas klinických skúšaní s kombinovaným liečebným režimom proti HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho, sa u žien používajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako je CHC, významne častejšie vyskytli zvýšenia ALT na viac ako 5- násobok hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Ženy používajúce lieky s obsahom estrogénov iných ako etinylestradiol, ako napr. estradiol, mali mieru zvýšenia ALT podobnú ženám, ktoré nedostávali žiadne estrogény, avšak kvôli obmedzenému počtu žien používajúcich tieto iné estrogény, je pri súbežnom podávaní s kombinovaným liečebným režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho a tiež s liečebným režimom glekaprevir/pibrentasvir potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

femoston conti nie je indikovaný počas gravidity. Ak sa gravidita zistí počas liečby femostonom conti, liečba musí byť okamžite prerušená.

Výsledky mnohých epidemiologických štúdií, ktoré sledovali neúmyselné vystavenie plodu kombináciám  estrogénu a iných gestagénov nepreukázali teratogénny alebo embryotoxický účinok.

Neexistujú dostatočné údaje o používaní estradiolu/dydrogesterónu u tehotných žien.

Dojčenie

femoston conti sa nepodáva v období dojčenia.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

femoston conti nemá žiadny, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich estradiol/dydrogesterón počas klinických skúšaní sú bolesť hlavy, bolesť brucha, bolesť či citlivosť prsníkov a bolesť chrbta.

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa triedy orgánových systémov podľa konvencie MedDRA.

Počas klinických skúšaní (n=4929) boli zaznamenané nasledujúce nežiaduce účinky s nižšie uvedenými frekvenciami výskytu. Výskyt sa definuje ako: veľmi častý (≥1/10), častý (≥1/100 až <1/10), menej častý (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavý (≥1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavý (< 1/10 000).

* pozri nižšie pre ďalšie informácie

Riziko rakoviny prsníka

• U žien užívajúcich kombinovanú liečbu estrogén/progestagén počas viac ako 5 rokov bolo hlásené až 2-násobne vyššie riziko vzniku karcinómu prsníka.
• Zvýšené riziko pre ženy užívajúce liečbu obsahujúcu len estrogény je nižšie ako riziko, ktoré sa pozorovalo u žien užívajúcich kombinácie estrogénu - progestagénu.
• Výška rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).
• Uvedené sú odhady absolútneho rizika na základe výsledkov najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného skúšania (štúdia WHI) a najväčšej meta-analýzy prospektívnych epidemiologických štúdií.

Najväčšia meta-analýza prospektívnych epidemiologických štúdií

Odhadované dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania u žien s BMI 27 (kg/m²)

Odhadované dodatočné riziko rakoviny prsníka po 10 rokoch užívania u žien s BMI 27 (kg/m²)

^*Odvodené z východiskových mier výskytu v Anglicku v roku 2015 u žien s BMI 27 (kg/m²)

Poznámka: Vzhľadom na to, že východisková incidencia karcinómu prsníka sa v jednotlivých krajinách EÚ líši, proporcionálne sa zmení aj počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

Riziko rakoviny endometria

Postmenopauzálne ženy s maternicou

Karcinóm endometria sa vyskytuje približne u 5/ 1000 žien, ktoré majú maternicu a neužívajú HSL.

U žien, ktoré majú maternicu, sa užívanie HSL obsahujúcej estrogén samotný neodporúča kvôli zvýšeniu rizika karcinómu endometria (pozri časť 4. 4).

V závislosti od trvania liečby estrogénom samotným a od dávky estrogénu sa zvýšenie rizika karcinómu endometria v epidemiologických skúšaniach pohybovalo v rozmedzí 5 až 55 ďalších diagnostikovaných prípadov/ 1000 žien vo veku 50 až 65 rokov.

Pridanie progestagénu k liečbe obsahujúcej estrogén samotný najmenej 12 dní v jednom menštruačnom cykle môže chrániť pred týmto zvýšeným rizikom. V skúšaní „Million Women Study“, 5-ročné užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL riziko karcinómu endometria nezvyšovalo (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Ovariálny karcinóm

Užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu sa spája s mierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje ovariálny karcinóm (pozri časť 4.4).

Pri metaanalýze z 52 epidemiologických štúdií sa zistilo zvýšené riziko výskytu ovariálneho karcinómu u žien, ktoré v súčasnosti užívajú HSL, v porovnaní so ženami, ktoré HSL nikdy neužívali (RR 1,43; 95 % IS 1,31 - 1,56). U žien vo veku 50 - 54 rokov, ktoré užívajú HSL počas piatich rokov, pripadá na 2 000 žien približne jeden prípad navyše. Približne u dvoch žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HSL, bude v priebehu piatich rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

Riziko žilového tromboembolizmu

HSL súvisí s 1,3 až 3-násobným rizikom rozvinutia žilového tromboembolizmu (VTE), t. j. trombózy hlbokých žíl alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HSL ako neskôr (pozri časť 4.4).

Výsledky štúdií WHI uvádzajú:

WHI štúdie – nárast rizika trombózy hlbokých žíl (VTE) po viac ako 5-ročnej HSL

³ Štúdia u žien po hysterektómii.

Riziko ischemickej choroby srdca

Riziko ischemickej choroby srdca je mierne zvýšené u žien, ktoré užívajú kombinovanú HSL estrogén+ progestagén vo veku vyššom ako 60 rokov (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej mozgovej príhody

Liečba s obsahom estrogénu samotného a kombinovaná liečba estrogén + progestagén súvisí s 1,5-násobným zvýšením relatívneho rizika ischemickej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej mozgovej príhody nie je počas užívania HSL zvýšené.

Toto relatívne riziko je nezávislé od veku pacienta ani od dĺžky užívania liečby, nakoľko však základné riziko úzko súvisí s vekom, celkové riziko mozgovej príhody u žien užívajúcich HSL sa bude s pribúdajúcim vekom zvyšovať (pozri časť 4.4).

WHI štúdie – odhadovaný nárast rizika ischemickej mozgovej príhody⁴ po 5-ročnej HSL

⁴ Nediferencovala sa ischemická a hemoragická mozgová príhoda

Iné nežiaduce reakcie hlásené v spojitosti s estrogénovou/progestagénovou liečbou (vrátane kombinácie estradiol/dydrogesterón) (frekvencia nie je známa z dostupných údajov):

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Estrogén-dependentná neoplázia, benígna aj malígna, napr. rakovina endometria, rakovina vaječníkov. Zväčšenie progestagén závislých neoplázií, napr. meningiómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Hemolytická anémia

Poruchy imunitného systému
Systémový lupus erythematosus

Poruchy metabolizmu a výživy
Hypertriglyceridémia

Poruchy nervového systému
Možný vznik demencie, chorea, exacerbácia epilepsie

Poruchy oka
Zmeny zakrivenia rohovky, intolerancia kontaktných šošoviek

Poruchy ciev
Arteriálna tromboembólia

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pankreatitída (u žien s preexistujúcou hypertriglyceridémiou)

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Erythema multiforme, erythema nodosum, chloazma alebo melazma, ktoré môžu pretrvávať aj po vysadení lieku.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Kŕče v nohách

Poruchy obličiek a močových ciest
Inkontinencia moču

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Fibrocystické ochorenie prsníkov, erózia krčka maternice

Vrodené, familiárne a genetické poruchy
Zhoršenie porfýrie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Celkové zvýšenie hladiny tyreoidálnych hormónov

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9  Predávkovanie

Estradiol rovnako ako aj dydrogesterón sú látky s nízkou toxicitou. Pri predávkovaní môže dôjsť k nevoľnosti, vracaniu, citlivosti prsníkov, závratu, bolesti brucha, ospalosti či únave a krvácaniu z prieniku. Nie je pravdepodobné, že by bolo treba špecifickú symptomatickú liečbu. Uvedené informácie platia aj pri predávkovaní u detí.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému ; gestagény a estrogény kombinácie, ATC kód: G03FA14

Estradiol

17ß-estradiol, aktívna zložka lieku je chemicky a biologicky identická s prirodzeným ľudským pohlavným hormónom estradiolom. Nahrádza zníženú produkciu estrogénov u žien v menopauze a zmierňuje príznaky menopauzy. Estrogény predchádzajú strate kostnej hmoty, ktorá sprevádza menopauzu alebo ovarektómiu.

Dydrogesterón

Dydrogesterón je perorálne účinný gestagén, ktorý má aktivitu porovnateľnú s parenterálne podávaným progesterónom.

Pretože estrogény podporujú rast endometria, zvyšujú neoponované estrogény riziko hyperplázie endometria a rakoviny. Pridanie gestagénu značne znižuje estrogénmi indukované zvýšené riziko hyperplázie endometria u žien s maternicou.

Informácie klinických štúdií

• Zmiernenie symptómov nedostatku estrogénu a krvácania

Amenorea sa vyskytla u 88 % žien počas 10-12 mesiaca liečby. Nepravidelné krvácanie alebo špinenie sa vyskytlo u 15 % žien počas prvých troch mesiacov liečby a u 12 % žien počas 10-12 mesiaca liečby. Zmiernenie menopauzálnych symptómov bolo dosiahnuté počas prvých pár týždňov liečby.

• Prevencia osteoporózy

Nedostatok estrogénu po menopauze je spojený so zvýšeným kostným obratom a úbytkom kostnej hmoty. Účinok estrogénu na minerálnu denzitu kostí závisí od dávky. Ochrana je účinná v priebehu liečby. Po prerušení HSL sa kostná hmota stráca až na úroveň podobnú ako u neliečených žien.

Dôkazy z WHI štúdie a meta-analýzy štúdií ukazujú, že súčasné používanie HSL, samotného estrogénu alebo v kombinácii s gestogénom – podávané predovšetkým zdravým ženám – znižujú riziko bedrových zlomenín, zlomenín stavcov a iných osteoporotických zlomenín. HSL môže tiež chrániť pred zlomeninami ženy s nízkou hustotou kostnej hmoty a/alebo so zistenou osteoporózou, ale dôkazy na to sú obmedzené.

Zvýšenie kostnej minerálnej denzity (BMD) lumbálnej chrbtice po roku liečby predstavovalo 4,0 % + 3,4 % (priemer + SD). U 90 % žien sa počas liečby kostná minerálna denzita zvýšila alebo ostala nezmenená. femoston conti má tiež účinok na bedrové BMD. Po roku liečby femostonom conti bolo zvýšenie 1,5 % + 4,5 % (priemer + SD) v krčku stehennej kosti; 3,7 % + 6,0 % (priemer + SD) v trochanteri a 2,1 % + 7,2 % (priemer + SD) vo Wardovom trojuholníku. Percento žien, u ktorých po liečbe femostonom conti ostala BMD v týchto troch bedrových oblastiach zachovaná alebo sa zvýšila, predstavovalo 71 %, respektíve 66 a 81 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol

• Absorpcia

Absorpcia estradiolu je závislá od veľkosti častíc, mikronizovaný estradiol sa z gastrointestinálneho traktu absorbuje ľahko.

V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú priemerné farmakokinetické parametre estradiolu (E2), estrónu (E1) a estrón sulfátu (E1S) v rovnovážnom stave pre každú dávku mikronizovaného estradiolu. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú farmakokinetické parametre estradiolu (E2), estrónu (E1) a estrón sulfátu (E1S) v rovnovážnom stave pre každú dávku mikronizovaného estradiolu. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú priemerné farmakokinetické parametre estradiolu (E2), estrónu (E1) a estrón sulfátu (E1S) v rovnovážnom stave pre každú dávku mikronizovaného estradiolu. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

• Distribúcia

Estrogény sa vyskytujú buď v neviazanej forme, alebo viazané. Približne 98-99% dávky estradiolu sa viaže na plazmatické bielkoviny, z čoho je asi 30-52% albumín a asi 46-69% globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG).

• Biotransformácia

Po perorálnom podaní je estradiol intenzívne metabolizovaný. Hlavnými nekonjugovanými a konjugovanými metabolitmi sú estrón a estrónsulfát. Tieto metabolity môžu prispieť k estrogénnemu účinku buď priamo alebo po konverzii na estradiol. Estrónsulfát môže podliehať enterohepatálnemu obehu.

• Eliminácia

Hlavnými metabolitmi v moči sú glukuronidy estrónu a estradiolu. Eliminačný polčas je medzi 10 až 16 hodín. Estrogény prechádzajú do materského mlieka.

• Linearita/nelinearita

Po perorálnom podaní femostonu koncentrácie estradiolu dosiahli ustálený stav približne po 5 dňoch.

Všeobecne sa zdajú byť ustálené koncentrácie dosiahnuté v priebehu 8 až 11 dní užívania.

Dydrogesterón

• Absorpcia

Po perorálnom podaní sa dydrogesterón rýchlo absorbuje s T_max medzi 0,5 a 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť dydrogesterónu (p.o. 20 mg vs 7,8 mg i.v. infúziou) je 28 %.

Nasledovná tabuľka uvádza priemerné farmakokinetické parametre dydrogesterónu (D) a dihydrodydrogesterónu (DHD) v rovnovážnom stave. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD)

Nasledovná tabuľka uvádza priemerné farmakokinetické parametre dydrogesterónu (D) a dihydrodydrogesterónu (DHD) po jednorazovom podaní. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

Nasledovná tabuľka uvádza priemerné farmakokinetické parametre dydrogesterónu (D) a dihydrodydrogesterónu (DHD) v rovnovážnom stave. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

• Distribúcia

Po intravenóznom podaní dydrogesterónu distribučný objem v ustálenom stave predstavuje približne 1400 l. Dydrogesterón a DHD sa viac ako v 90 % viažu na plazmatické bielkoviny.

• Biotransformácia

Po perorálnom podaní sa dydrogesterón rýchlo metabolizuje na DHD. Koncentrácie hlavného aktívneho metabolitu 20 α-dihydrodydrogesterónu (DHD) sa dosahujú maximum približne o 1,5 h po podaní. Plazmatické koncentrácie DHD sú v porovnaní s pôvodným liečivom podstatne vyššie. Pomer AUC a C_max DHD k dydrogesterónu je 40 a pomer AUC a C_max DHD k dydrogesterónu je 25. Priemerný eliminačný polčas dydrogesterónu kolíše medzi 5-7 hodinami a DHD medzi 14-17 hodinami. Spoločným znakom všetkých metabolitov je zachovanie 4,6-dién-3-ón konfigurácie pôvodného liečiva a neprítomnosť 17-α-hydroxylácie. Týmto sa vysvetľuje chýbanie estrogénovej a androgénovej aktivity dydrogesterónu.

• Eliminácia

Po perorálnom podaní značeného dydrogesterónu sa priemerne 63 % dávky vylučuje do moču. Celkový plazmatický klírens je 6,4 l/min. V priebehu 72 hodín je vylučovanie skončené. DHD je v moči prevažne vo forme konjugátu kyseliny glukurónovej.

• Linearita/nelinearita

Farmakokinetika jednej a opakovanej dávky je v rozmedzí dávok 2,5 až 10 mg lineárna. Porovnanie kinetiky 1 dávky a kinetiky opakovanej dávky poukazuje na to, že farmakokinetika dydrogesterónu a DHD sa následkom opakovaných dávok nemení. Ustálený stav sa dosiahol po 3 dňoch liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú dostupné žiadne predklinické údaje, relevantné pre predpisujúceho lekára a cieľovú populáciu, ktoré by už neboli uvedené v iných častiach súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC).

Hodnotenie environmentálneho rizika (Enviromental risk assessment, ERA)

Tento liek môže predstavovať potencionálne riziko pre vodné životné prostredie. Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
monohydrát laktózy
hypromelóza
kukuričný škrob
stearát horečnatý
koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmový obal tablety:
Tablety estradiol 1 mg/dydrogesterón 5 mg – lososová farba:
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
hypromelóza
macrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister, papierová škatuľa

Veľkosť balenia:
28 filmom obalených tabliet
84 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať potencionálne riziko pre vodné životné prostredie. Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.​​​​​​

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Theramex Ireland Limited
3rd Floor, Kilmore House
Park Lane, Spencer Dock
Dublin 1, D01YE64
Írsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0352/01-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.októbra 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26.februára 2007

10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2024