Fycompa 4 mg tbl flm (blis.PVC/Al) 1x98 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Fycompa 2 mg filmom obalené tablety

Fycompa 4 mg filmom obalené tablety

Fycompa 6 mg filmom obalené tablety

Fycompa 8 mg filmom obalené tablety

Fycompa 10 mg filmom obalené tablety

Fycompa 12 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Fycompa 2 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2 mg perampanelu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá 2 mg tableta obsahuje 78,5 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

Fycompa 4 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 4 mg perampanelu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá 4 mg tableta obsahuje 157,0 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

Fycompa 6 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 6 mg perampanelu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá 6 mg tableta obsahuje 151,0 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

Fycompa 8 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 8 mg perampanelu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá 8 mg tableta obsahuje 149,0 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

Fycompa 10 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg perampanelu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá 10 mg tableta obsahuje 147,0 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

Fycompa 12 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 12 mg perampanelu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá 12 mg tableta obsahuje 145,0 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Fycompa 2 mg filmom obalené tablety

Oranžová, okrúhla, bikonvexná tableta, s vyrytým E275 na jednej strane a „2“ na druhej strane

Fycompa 4 mg filmom obalené tablety

Červená, okrúhla, bikonvexná tableta, s vyrytým E277 na jednej strane a „4“ na druhej strane

Fycompa 6 mg filmom obalené tablety

Ružová, okrúhla, bikonvexná tableta, s vyrytým E294 na jednej strane a „6“ na druhej strane

Fycompa 8 mg filmom obalené tablety

Purpurová, okrúhla, bikonvexná tableta, s vyrytým E295 na jednej strane a „8“ na druhej strane

Fycompa 10 mg filmom obalené tablety

Zelená, okrúhla, bikonvexná tableta, s vyrytým E296 na jednej strane a „10“ na druhej strane

Fycompa 12 mg filmom obalené tablety

Modrá, okrúhla, bikonvexná tableta, s vyrytým E297 na jednej strane a „12“ na druhej strane

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Fycompa (perampanel) je indikovaná na prídavnú liečbu:

• parciálnych záchvatov (partial-onset seizures, POS) so sekundárne generalizovanými záchvatmi alebo bez sekundárne generalizovaných záchvatov u pacientov vo veku od 4 rokov,
• primárne generalizovaných tonicko-klonických (primary generalised tonic-clonic, PGTC) záchvatov u pacientov vo veku od 7 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou (idiopathic generalized epilepsy, IGE).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Fycompa sa musí titrovať podľa individuálnej odpovede pacienta, aby sa optimalizovala rovnováha medzi účinnosťou a znášanlivosťou.

Perampanel sa má užívať perorálne raz denne večer pred spaním.

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky. K dispozícii sú aj iné liekové formy perampanelu vrátane perorálnej suspenzie.

Parciálne záchvaty

Preukázalo sa, že perampanel v dávkach 4 mg/deň až 12 mg/deň je účinnou liečbou parciálnych záchvatov.

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pre dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 4 rokov. Podrobnejšie informácie sú uvedené pod tabuľkou.

Dospelí, dospievajúci vo veku ≥ 12 rokov

Liečba Fycompou sa má začať dávkou 2 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na základe klinickej odpovede a znášanlivosti v prírastkoch o 2 mg (buď týždenne alebo každé 2 týždne, s ohľadom na polčas ako je popísané nižšie) po udržiavaciu dávku 4 mg/deň až 8 mg/deň. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti dávky 8 mg/deň sa dávka môže zvýšiť v prírastkoch o 2 mg/deň po dávku 12 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré neskracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 2-týždňových intervaloch. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré skracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 1-týždňových intervaloch.

Deti (vo veku od 4 do 11 rokov) s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg

Liečba Fycompou sa má začať dávkou 2 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na základe klinickej odpovede a znášanlivosti v prírastkoch o 2 mg (buď týždenne, alebo každé 2 týždne, s ohľadom na polčas, ako je opísané nižšie) po udržiavaciu dávku 4 mg/deň až 8 mg/deň. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti dávky 8 mg/deň sa dávka môže zvýšiť v prírastkoch o 2 mg/deň po dávku 12 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré neskracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 2-týždňových intervaloch. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré skracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 1-týždňových intervaloch.

Deti (vo veku od 4 do 11 rokov) s telesnou hmotnosťou 20 kg až < 30 kg

Liečba Fycompou sa má začať dávkou 1 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na základe klinickej odpovede a znášanlivosti v prírastkoch o 1 mg (buď týždenne, alebo každé 2 týždne, s ohľadom na polčas, ako je opísané nižšie) po udržiavaciu dávku 4 mg/deň až 6 mg/deň. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti dávky 6 mg/deň sa dávka môže zvýšiť v prírastkoch o 1 mg/deň po dávku 8 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré neskracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 2-týždňových intervaloch. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré skracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 1-týždňových intervaloch.

Deti (vo veku od 4 do 11 rokov) s telesnou hmotnosťou < 20 kg

Liečba Fycompou sa má začať dávkou 1 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na základe klinickej odpovede a znášanlivosti v prírastkoch o 1 mg (buď týždenne, alebo každé 2 týždne, s ohľadom na polčas, ako je opísané nižšie) po udržiavaciu dávku 2 mg/deň až 4 mg/deň. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti dávky 4 mg/deň sa dávka môže zvýšiť v prírastkoch o 0,5 mg/deň po dávku 6 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré neskracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 2-týždňových intervaloch. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré skracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 1-týždňových intervaloch.

Primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty

Preukázalo sa, že perampanel v dávkach až do 8 mg/deň je účinný pri liečbe primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov.

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pre dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 7 rokov. Podrobnejšie informácie sú uvedené pod tabuľkou.

Dospelí, dospievajúci vo veku ≥ 12 rokov

Liečba Fycompou sa má začať dávkou 2 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na základe klinickej odpovede a znášanlivosti v prírastkoch o 2 mg (buď týždenne alebo každé 2 týždne, s ohľadom na polčas ako je popísané nižšie) po udržiavaciu dávku až do 8 mg/deň. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti dávky 8 mg/deň sa dávka môže zvýšiť až po dávku 12 mg/deň, čo môže byť účinné u niektorých pacientov (pozri časť 4.4). U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré neskracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 2-týždňových intervaloch. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré skracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 1-týždňových intervaloch.

Deti (vo veku od 7 do 11 rokov) s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg

Liečba Fycompou sa má začať dávkou 2 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na základe klinickej odpovede a znášanlivosti v prírastkoch o 2 mg (buď týždenne, alebo každé 2 týždne, s ohľadom na polčas, ako je opísané nižšie) po udržiavaciu dávku 4 mg/deň až 8 mg/deň. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti dávky 8 mg/deň sa dávka môže zvýšiť v prírastkoch o 2 mg/deň po dávku 12 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré neskracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 2-týždňových intervaloch. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré skracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 1-týždňových intervaloch.

Deti (vo veku od 7 do 11 rokov) s telesnou hmotnosťou 20 kg až < 30 kg

Liečba Fycompou sa má začať dávkou 1 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na základe klinickej odpovede a znášanlivosti v prírastkoch o 1 mg (buď týždenne, alebo každé 2 týždne, s ohľadom na polčas, ako je opísané nižšie) po udržiavaciu dávku 4 mg/deň až 6 mg/deň. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti dávky 6 mg/deň sa dávka môže zvýšiť v prírastkoch o 1 mg/deň po dávku 8 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré neskracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 2-týždňových intervaloch. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré skracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 1-týždňových intervaloch.

Deti (vo veku od 7 do 11 rokov) s telesnou hmotnosťou < 20 kg

Liečba Fycompou sa má začať dávkou 1 mg/deň. Dávka sa môže zvýšiť na základe klinickej odpovede a znášanlivosti v prírastkoch o 1 mg (buď týždenne, alebo každé 2 týždne, s ohľadom na polčas, ako je opísané nižšie) po udržiavaciu dávku 2 mg/deň až 4 mg/deň. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti dávky 4 mg/deň sa dávka môže zvýšiť v prírastkoch o 0,5 mg/deň po dávku 6 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré neskracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 2-týždňových intervaloch. U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré skracujú polčas perampanelu (pozri časť 4.5), sa dávka nemá titrovať častejšie ako v 1-týždňových intervaloch.

Ukončenie liečby

Odporúča sa ukončovať liečbu postupne, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko rebound záchvatov. Vzhľadom na jeho dlhý polčas a následný pomalý pokles plazmatických koncentrácií sa však môže perampanel vysadiť náhle, ak je to nevyhnutné.

Vynechanie dávok

Jedna vynechaná dávka: Keďže perampanel má dlhý polčas, pacient má počkať a užiť ďalšiu dávku podľa plánu.

Pri vynechaní viac ako 1 dávky počas nepretržitého obdobia menej ako 5 polčasov (3 týždne pre pacientov, ktorí neužívajú antiepileptiká (AE) indukujúce metabolizmus perampanelu, 1 týždeň pre pacientov užívajúcich AE indukujúce metabolizmus perampanelu (pozri časť 4.5)) je potrebné zvážiť opätovné začatie liečby na úrovni poslednej dávky.

Ak pacient prestal užívať perampanel počas nepretržitého obdobia viac ako 5 polčasov, odporúča sa dodržiavanie úvodnej odporúčanej dávky uvedenej vyššie.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)

Klinické štúdie s Fycompou pri epilepsii nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a viac na určenie, či odpovedali odlišne než mladší pacienti. Analýza bezpečnostných informácií u 905 starších pacientov liečených perampanelom (v dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej pri neepileptických indikáciách) neodhalila žiadne rozdiely v bezpečnostnom profile súvisiace s vekom. V kombinácii s chýbajúcim rozdielom v expozícii perampanelu súvisiacim s vekom výsledky naznačujú, že úprava dávky u starších osôb sa nevyžaduje. Perampanel sa má u starších pacientov používať s opatrnosťou, pričom treba vziať do úvahy potenciál liekových interakcií u polypragmatických pacientov (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Použitie u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pacientov podstupujúcich hemodialýzu sa neodporúča.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dávka zvyšovať podľa klinickej odpovede a znášanlivosti. U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa môže dávkovanie začať dávkou 2 mg. U pacientov sa má titrovať dávka pomocou 2 mg dávok nie rýchlejšie ako každé 2 týždne na základe znášanlivosti a účinnosti.

Dávkovanie perampanelu u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nemá prekročiť 8 mg.

Použitie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť perampanelu u detí vo veku do 4 rokov v indikácii POS ani u detí vo veku do 7 rokov v indikácii PGTCS neboli doteraz stanovené.

Spôsob podávania

Fycompa sa má užívať vo forme jednorazovej perorálnej dávky pred spaním. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody. Nemá sa hrýzť, drviť ani rozdeliť. Tablety sa nedajú presne rozdeliť, pretože nemajú deliacu ryhu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné myšlienky

Samovražedné myšlienky a správanie sa zaznamenali u pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdií s antiepileptikami tiež preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania.

Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre perampanel.

Preto sa majú u pacientov (detí, dospievajúcich a dospelých) sledovať prejavy samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia prejavy samovražedných myšlienok alebo správania.

Závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR)

Závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane reakcií na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne, boli hlásené (frekvencia nie je známa, pozri časť 4.8) v súvislosti s liečbou perampanelom.

Pri predpisovaní lieku treba pacientov poučiť o prejavoch a príznakoch a starostlivo u nich sledovať výskyt kožných reakcií.

Príznaky DRESS zvyčajne zahŕňajú okrem iného horúčku, vyrážku spojenú s postihnutím iných orgánových systémov, lymfadenopatiu, abnormality funkčných pečeňových testov a eozinofíliu. Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti, ako sú horúčka alebo lymfadenopatia, môžu byť prítomné aj napriek tomu, že vyrážka nie je evidentná.

Typické, aj keď nie výhradné symptómy SJS sú olupovanie kože (epidermálna nekróza/tvorba pľuzgierov) < 10 %, erytematózne postihnutie kože (súvislé), rýchla progresia, bolestivé atypické lézie v tvare terča a/alebo fialové makuly so širokou disemináciou alebo veľký erytém (súvislý), bulózne/erozívne postihnutie viac ako dvoch obalstí sliznice.

Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, je potrebné perampanel okamžite vysadiť a zvážiť alternatívnu liečbu (ak je to vhodné).

Ak sa u pacienta užívajúceho perampanel rozvinie závažná reakcia ako SJS alebo DRESS, liečba perampanelom sa u tohto pacienta nesmie v žiadnom prípade znovu začať.

Absencie a myoklonické záchvaty

Absencie a myoklonické záchvaty sú dva bežné typy generalizovaných záchvatov, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s IGE. O iných antiepileptikách (AE) je známe, že indukujú alebo zhoršujú tieto typy záchvatov. Počas liečby Fycompou sa majú pacienti s myoklonickými záchvatmi a absenciami sledovať.

Poruchy nervového systému

Perampanel môže spôsobiť závrat a ospalosť a preto môže ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.7).

Hormonálne kontraceptíva

Pri dávkach Fycompy 12 mg/deň sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív obsahujúcich progestagény; za týchto okolností sa odporúčajú ďalšie nehormonálne formy antikoncepcie pri použití Fycompy (pozri časť 4.5).

Pády

Javí sa, že existuje zvýšené riziko pádov, hlavne u starších pacientov; základná príčina nie je jasná.

Agresivita, psychotická porucha

Agresívne, nepriateľské a abnormálne správanie sa zaznamenalo u pacientov liečených perampanelom. U pacientov liečených perampanelom v klinických skúšaniach boli agresivita, hnev, podráždenosť a psychotická porucha hlásené častejšie pri vyšších dávkach. Väčšina hlásených prípadov boli buď mierne, alebo stredne závažné udalosti a pacienti sa zotavili buď spontánne, alebo po úprave dávky. U niektorých pacientov (< 1 % v klinických skúšaniach s perampanelom) sa však pozorovali myšlienky na ublíženie iným osobám, fyzické napadnutie alebo vyhrážanie. U pacientov sa hlásili homicidálne myšlienky. Pacienti a ošetrovatelia musia byť poučení, aby okamžite upozornili zdravotníckeho pracovníka, ak spozorujú významné zmeny nálady alebo správania. Ak sa tieto príznaky objavia, dávkovanie perampanelu sa má znížiť a ak sú príznaky závažné, je potrebné zvážiť vysadenie lieku (pozri časť 4.2).

Potenciál zneužívania

U pacientov so zneužívaním látok v anamnéze sa má postupovať opatrne a u pacienta sa majú sledovať príznaky zneužívania perampanelu.

Súbežné antiepileptiká indukujúce CYP3A

Miery odpovede po pridaní perampanelu vo fixných dávkach boli nižšie, keď pacienti dostávali súbežne antiepileptiká indukujúce enzým CYP3A (karbamazepín, fenytoín, oxkarbazepín), v porovnaní s mierami odpovede u pacienta, ktorý dostával súbežne antiepileptiká neindukujúce enzýmy. Odpoveď pacienta sa má sledovať pri prechode zo súbežne podávaného neindukujúceho antiepileptika na antiepileptikum indukujúce enzým a naopak. V závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti sa môže dávka súbežne zvýšiť alebo znížiť o 2 mg (pozri časť 4.2).

Iné súbežné (ne-antiepileptické) lieky indukujúce alebo inhibujúce cytochróm P450

U pacientov sa má starostlivo sledovať znášanlivosť a klinická odpoveď po pridaní alebo vysadení induktorov alebo inhibítorov cytochrómu P450, pretože plazmatické hladiny perampanelu sa môžu znížiť alebo zvýšiť; dávku perampanelu bude možno potrebné podľa toho upraviť.

Hepatotoxicita

Pri liečbe perampanelom v kombinácii s inými antiepileptikami boli hlásené prípady hepatotoxicity (najmä zvýšené hladiny pečeňových enzýmov). Ak sa zaznamená zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, treba zvážiť monitorovanie funkcie pečene.

Pomocné látky

Intolerancia laktózy

Fycompa obsahuje laktózu, preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Fycompa sa nepovažuje za silného induktora ani inhibítora enzýmov cytochrómu P450 alebo UGT (pozri časť 5.2).

Hormonálne kontraceptíva

U zdravých žien užívajúcich 12 mg (nie však 4 ani 8 mg/deň) súbežne s kombinovaným perorálnym kontraceptívom počas 21 dní sa preukázalo, že Fycompa znižuje expozíciu levonorgestrelu (priemerné hodnoty Cmax a AUC sa znížili o 40 %). Fycompa v dávke 12 mg neovplyvňovala AUC etinylestradiolu, zatiaľ čo Cmax sa znížilo o 18 %. Preto sa má u žien vyžadujúcich Fycompu v dávke 12 mg/deň vziať do úvahy možnosť zníženej účinnosti hormonálnych kontraceptív obsahujúcich progesterón a má sa používať dodatočná spoľahlivá metóda (vnútromaternicové teliesko - IUD, prezervatív) (pozri časť 4.4).

Interakcie medzi Fycompou a inými antiepileptikami

V klinických štúdiách sa určovali potenciálne interakcie medzi Fycompou a inými antiepileptikami (AE). V populačnej FK analýze troch združených štúdií fázy 3 u dospievajúcich a dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi sa vyhodnocoval účinok Fycompy (v dávkach najviac 12 mg jedenkrát denne) na FK iných AE. V ďalšej populačnej FK analýze združených údajov z dvadsiatich štúdií fázy 1 u zdravých jedincov s Fycompou v dávke najviac 36 mg, a jednej štúdie fázy 2 a šiestich štúdií fázy 3 u pediatrických, dospievajúcich a dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi alebo primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi s Fycompou v dávke najviac 16 mg jedenkrát denne, sa hodnotil účinok súbežne podávaných AE na klírens perampanelu. Vplyv týchto interakcií na priemernú koncentráciu v rovnovážnom stave je zhrnutý v nasledujúcej tabuľke.

¹⁾  Aktívny metabolit monohydroxykarbazepín sa nehodnotil.

Na základe výsledkov z populačnej farmakokinetickej analýzy pacientov s parciálnymi záchvatmi a pacientov s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi sa celkový klírens Fycompy zvýšil pri súbežnom podávaní s karbamazepínom (3-násobne), a s fenytoínom alebo oxkarbazepínom (2-násobne), ktoré sú známymi induktormi enzýmov metabolizmu (pozri časť 5.2). Tento vplyv sa má vziať do úvahy a riešiť po pridaní alebo vysadení týchto antiepileptík z liečebného režimu pacienta.

Klonazepam, levetiracetam, fenobarbital, topiramát, zonisamid, klobazam, lamotrigín a kyselina valproová neovplyvňovali klinicky významným spôsobom klírens Fycompy.

V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s parciálnymi záchvatmi Fycompa neovplyvňovala klinicky významným spôsobom klírens klonazepamu, levetiracetamu, fenobarbitalu, fenytoínu, topiramátu, zonisamidu, karbamazepínu, klobazamu, lamotrigínu a kyseliny valproovej, pri najvyššej hodnotenej dávke perampanelu (12 mg/deň).

Perampanel znižuje klírens oxkarbazepínu o 26 %. Oxkarbazepín sa rýchlo metabolizuje cytozolovým reduktázovým enzýmom na aktívny metabolit, monohydroxykarbazepín. Vplyv perampanelu na koncentrácie monohydroxykarbazepínu nie je známy.

Perampanel sa dávkuje do klinického účinku bez ohľadu na iné AE.

Vplyv perampanelu na substráty CYP3A

U zdravých jedincov znížila Fycompa (v dávke 6 mg jedenkrát denne počas 20 dní) AUC midazolamu o 13 %. Väčšie zníženie expozície midazolamu (alebo iných citlivých substrátov CYP3A) pri vyšších dávkach Fycompy nie je možné vylúčiť.

Vplyv induktorov cytochrómu P450 na farmakokinetiku perampanelu

Predpokladá sa, že silné induktory cytochrómu P450, ako je rifampicín a ľubovník, znižujú koncentrácie perampanelu a v ich prítomnosti nebolo možné vylúčiť potenciál vyšších plazmatických koncentrácií reaktívnych metabolitov. Preukázalo sa, že felbamát znižuje koncentrácie niektorých liekov a môže tiež znížiť koncentrácie perampanelu.

Vplyv inhibítorov cytochrómu P450 na farmakokinetiku perampanelu

U zdravých jedincov zvýšil inhibítor CYP3A4 ketokonazol (400 mg jedenkrát denne počas 10 dní) AUC perampanelu o 20 % a predĺžil polčas perampanelu o 15 % (67,8 h oproti 58,4 h). Pri kombinácii perampanelu s inhibítorom CYP3A4 s dlhším polčasom ako má ketokonazol alebo keď sa inhibítor podáva počas dlhšie trvajúcej liečby, nie je možné vylúčiť väčší vplyv.

Levodopa

U zdravých jedincov nemala Fycompa (v dávke 4 mg jedenkrát denne počas 19 dní) žiadny vplyv na Cmax ani AUC levodopy.

Alkohol

Účinky perampanelu na činnosti vyžadujúce bdelosť a ostražitosť, ako je schopnosť viesť vozidlá, boli aditívne alebo supraaditívne k účinkom samotného alkoholu, ako sa zistilo vo farmakodynamickej interakčnej štúdii u zdravých jedincov. Opakované dávkovanie perampanelu 12 mg/deň zvýšilo úroveň hnevu, zmätenosti a depresie, ako to bolo hodnotené pomocou 5-bodovej hodnotiacej škály Profilu náladového stavu (pozri časť 5.1). Tieto účinky sa môžu pozorovať aj pri používaní Fycompy v kombinácii s inými látkami s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém (CNS).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

V populačnej farmakokinetickej analýze dospievajúcich pacientov vo veku ≥ 12 rokov a detí vo veku od 4 do 11 rokov neboli v porovnaní s populáciou dospelých pacientov žiadne výrazné rozdiely.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku a antikoncepcia u mužov a žien

Fycompu sa neodporúča užívať u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Fycompa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív obsahujúcich progesterón. Preto sa odporúča použitie dodatočnej nehormonálnej formy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Existuje iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití perampanelu u gravidných žien. Štúdie u zvierat nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani králikov, avšak u potkanov bola pozorovaná embryotoxicita pri dávkach toxických pre matku (pozri časť 5.3). Fycompu sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Štúdie u laktujúcich potkanov preukázali vylučovanie perampanelu a/alebo jeho metabolitov do mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3). Nie je známe, či sa perampanel vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Fycompou, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V štúdiách fertility u potkanov sa u samíc pri podávaní vysokých dávok (30 mg/kg) pozoroval predĺžený a nepravidelný estrálny cyklus; tieto zmeny však neovplyvňovali fertilitu a včasný embryonálny vývoj. Nezistili sa žiadne účinky na fertilitu mužov (pozri časť 5.3). Vplyv perampanelu na fertilitu ľudí sa nestanovil.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fycompa má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Perampanel môže spôsobiť závraty a ospalosť a preto môže ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá, obsluhovať zložité stroje ani vykonávať iné potenciálne nebezpečné činnosti, kým nebude známe, či perampanel ovplyvňuje ich schopnosť vykonávať tieto úlohy (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Vo všetkých kontrolovaných a nekontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s parciálnymi záchvatmi užívalo 1 639 pacientov perampanel, z ktorých 1 147 bolo liečených 6 mesiacov a 703 dlhšie ako 12 mesiacov.

V kontrolovanej a nekontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s primárne generalizovanými tonicko- klonickými záchvatmi užívalo 114 pacientov perampanel, z ktorých 68 bolo liečených 6 mesiacov a 36 dlhšie ako 12 mesiacov.

Nežiaduce reakcie vedúce k vysadeniu: V kontrolovaných klinických štúdiách parciálnych záchvatov fázy 3 bola miera vysadenia v dôsledku nežiaducej reakcie 1,7 % (3/172), 4,2 % (18/431) a 13,7 % (35/255) u pacientov randomizovaných pre užívanie perampanelu v odporúčaných dávkach 4 mg, 8 mg a 12 mg/deň, v uvedenom poradí, a 1,4 % (6/442) u pacientov randomizovaných pre užívanie placeba. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie (≥ 1 % v celkovej perampanelovej skupine a častejšie ako pri placebe) viedli k vysadeniu liečby, boli závrat a ospalosť.

V kontrolovanej klinickej štúdii primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov fázy 3 bola miera vysadenia v dôsledku nežiaducej reakcie 4,9 % (4/81) u pacientov randomizovaných pre užívanie perampanelu v dávke 8 mg, a 1,2 % (1/82) u pacientov randomizovaných pre užívanie placeba. Nežiaduca reakcia, ktorá najčastejšie (≥ 2 % v celkovej perampanelovej skupine a častejšie ako pri placebe) viedla k vysadeniu liečby, bola závrat.

Použitie po uvedení lieku na trh

Závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane reakcií na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) boli hlásené v súvislosti s liečbou perampanelom (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

V nižšie uvedenej tabuľke sú nežiaduce reakcie, ktoré boli identifikované na základe posúdenia kompletnej bezpečnostnej databázy klinických štúdií s Fycompou, zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Na klasifikáciu nežiaducich reakcií bola použitá nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

*  Pozri časť 4.4.

Pediatrická populácia

Na základe databázy klinických štúdií so 196 dospievajúcimi, ktorým sa podával perampanel v dvojito zaslepených štúdiách parciálnych záchvatov a primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, bol bezpečnostný profil u dospievajúcich podobný profilu u dospelých, okrem agresivity, ktorá sa pozorovala častejšie u dospievajúcich ako u dospelých.

Na základe databázy klinických štúdií so 180 pediatrickými pacientmi, ktorým sa podával perampanel v multicentrickej otvorenej štúdii, bol celkový bezpečnostný profil u detí podobný profilu stanovenému v prípade dospievajúcich a dospelých, okrem ospalosti, podráždenosti a agitácie, ktoré sa pozorovali častejšie v štúdii s pediatrickými pacientmi ako v štúdiách s dospievajúcimi a dospelými pacientmi.

Dostupné údaje u detí nenaznačujú žiadne klinicky významné účinky perampanelu na rastové a vývojové parametre vrátane telesnej hmotnosti, výšky, funkcie štítnej žľazy, hladiny inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF‑1), kognície (hodnotenej podľa Aldenkampovho‑Bakerovho plánu neuropsychologického hodnotenia [Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule, ABNAS]), správania (hodnoteného podľa Childovho kontrolného zoznamu detského správania [Child GBeroovehaviod Pr Cehegboacklrid Tst, CesBt, LCLG])P aT z])r.uč Dnlhodosti (obéhodno účinkteny [ej pviodľac aako L 1 afaryeok]tt naovho ko učenileík sova, éiho tnteliegestu [nciLu, afrayasett, te funkciu endokrinného systému a pubertu u detí však zostávajú neznáme.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Po uvedení na trh sa vyskytli prípady úmyselného a náhodného predávkovania u pediatrických pacientov po užití dávky až 36 mg perampanelu a u dospelých pacientov po užití dávky až 300 mg.

Pozorované nežiaduce reakcie zahŕňali zmenený duševný stav, agitáciu, agresívne správanie, kómu a zníženú úroveň vedomia. Paceinti sa zotavili bez následkov.

K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum k účinkom perampanelu.

Indikovaná je všeobecná podporná starostlivosť o pacienta vrátane monitorovania vitálnych znakov a sledovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na jeho dlhý polčas môžu účinky spôsobené perampanelom trvať dlhšie. Z dôvodu nízkeho renálneho klírensu nebudú mať pravdepodobne význam špeciálne zásahy ako forsírovaná diuréza, dialýza alebo hemoperfúzia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX22

Mechanizmus účinku

Perampanel je prvý vo svojej triede, selektívny, nekompetitívny antagonista inotropného receptora α- amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej kyseliny (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid - AMPA) glutamátu na postsynaptických neurónoch. Glutamát je primárny excitačný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme a je zapletený do veľkého počtu neurologických porúch zapríčinených neuronálnou hyperexcitáciou. Aktivácia AMPA receptorov glutamátom je pravdepodobne zodpovedná za väčšinu rýchlo excitačnej synaptickej transmisie v mozgu. V in vitro štúdiách perampanel nesúťažil s AMPA vo väzbe na AMPA receptor, perampanel bol však vytesnený z väzby nekompetitívnymi antagonistami AMPA receptora, čo svedčí o tom, že perampanel je nekompetitívny antagonista AMPA receptora. In vitro perampanel inhiboval zvýšenie intracelulárneho vápnika indukovaného AMPA (nie však indukovaného NMDA). In vivo perampanel významne predlžoval latenciu záchvatov v modeli záchvatu indukovaného AMPA.

Presný mechanizmus, ktorým perampanel vykazuje svoje antiepileptické účinky u ľudí, je potrebné ešte úplne objasniť.

Farmakodynamické účinky

Farmakokineticko-farmakodynamická analýza (účinnosti) sa uskutočnila na základe združených údajov z 3 klinických skúšaní účinnosti pri parciálnych záchvatoch. Okrem toho sa uskutočnila farmakokineticko-farmakodynamická analýza (účinnosti) v jednej klinickej štúdii pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch. V obidvoch analýzach je expozícia perampanelu vo vzájomnom vzťahu so znížením frekvencie záchvatov.

Psychomotorická výkonnosť

Jednotlivé a opakované dávky 8 mg a 12 mg zhoršovali psychomotorickú výkonnosť u zdravých dobrovoľníkov spôsobom závislým od dávky. Účinky perampanelu na zložité úlohy, ako je schopnosť viesť vozidlá, boli aditívne alebo supraaditívne k tlmivým účinkom alkoholu. Psychomotorická výkonnosť sa obnovila na pôvodnú úroveň v priebehu 2 týždňov od skončenia podávania perampanelu.

Kognitívna funkcia

V štúdii hodnotiacej účinky perampanelu na bdelosť a pamäť použitím štandardnej série hodnotení sa u zdravých dobrovoľníkov nezistili žiadne účinky perampanelu po jednorazových a opakovaných dávkach perampanelu až do 12 mg/deň.

V placebom kontrolovanej štúdii, vykonanej u dospievajúcich pacientov, neboli pri perampanele v porovnaní s placebom pozorované žiadne významné zmeny kognície, merané pomocou skóre pre výskum celkových kognitívnych účinkov liečiv v systéme Cognitive Drug Research System (CDR).

V dodatočnej otvorenej štúdii neboli po 52 týždňoch liečby perampanelom pozorované žiadne významné zmeny v celkovom skóre podľa CDR (pozri časť 5.1 Pediatrická populácia).

V otvorenej nekontrolovanej štúdii, vykonávanej u pediatrických pacientov, sa po prídavnej liečbe perampanelom nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny kognície v porovnaní s východiskovou hodnotou, merané pomocou ABNAS (pozri časť 5.1 Pediatrická populácia).

Bdelosť a nálada

Úroveň bdelosti (ostražitosti) sa znížila spôsobom závislým od dávky u zdravých osôb, ktoré dostávali perampanel v dávke od 4 do 12 mg/deň. Nálada sa zhoršila len po podaní dávky 12 mg/deň; zmeny nálady boli malé a odzrkadľovali celkové zníženie bdelosti. Opakované dávkovanie perampanelu 12 mg/deň tiež zvýšilo účinky alkoholu na ostražitosť a bdelosť a zvýšilo úroveň hnevu, zmätenosti a depresie meranú pomocou 5-bodovej hodnotiacej škály profilu stavu nálady.

Elektrofyziológia srdca

Perampanel nepredlžoval QTc interval pri podávaní denných dávok až do 12 mg/deň a nevykazoval účinok závislý od dávky ani klinicky významný účinok na trvanie QRS.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Parciálne záchvaty

Účinnosť perampanelu pri parciálnych záchvatoch bola stanovená v troch 19-týždňových, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách s prídavnou liečbou u dospelých a dospievajúcich pacientov. Pacienti mali parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej a neboli primerane kontrolovaní jedným až troma súbežne podávanými AE. Počas 6-týždňového východiskového obdobia bolo potrebné, aby pacienti mali viac ako päť záchvatov s obdobím bez záchvatov neprekračujúcim 25 dní. V týchto troch klinických štúdiách mali pacienti priemerné trvanie epilepsie približne 21,06 rokov. V rozmedzí 85,3 % a 89,1 % pacientov užívalo dva až tri súbežne podávané AE so súčasnou vagálnou nervovou stimuláciou alebo bez nej.

Dve štúdie (štúdia 304 a 305) porovnávali dávky 8 a 12 mg perampanelu/deň s placebom a tretia štúdia (štúdia 306) porovnávala dávky 2, 4 a 8 mg perampanelu/deň s placebom. Vo všetkých troch klinických štúdiách po 6-týždňovej východiskovej fáze na stanovenie východiskovej frekvencie záchvatov pred randomizáciou boli pacienti randomizovaní a titrovaní do randomizovanej dávky. Počas titračnej fázy vo všetkých troch klinických štúdiách sa liečba začala dávkou 2 mg/deň a bola zvyšovaná v týždňových prírastkoch po 2 mg/deň až po cieľovú dávku. Pacienti, u ktorých sa vyskytovali netolerovateľné nežiaduce príhody, mohli zostať na rovnakej dávke alebo ich dávka bola znížená na poslednú tolerovanú dávku. Vo všetkých troch klinických štúdiách po titračnej fáze nasledovala udržiavacia fáza, ktorá trvala 13 týždňov, počas ktorej boli pacienti udržiavaní na stabilnej dávke perampanelu.

Združené 50 %-né miery odpovede boli pri placebe 19 %, pri 4 mg 29 %, pri 8 mg 35 % a pri 12 mg 35 %. Štatisticky významný vplyv na zníženie frekvencie záchvatov počas 28 dní (od východiskovej po liečebnú fázu) v porovnaní s placebovou skupinou sa pozoroval pri liečbe perampanelom v dávke 4 mg/deň (štúdia 306), 8 mg/deň (štúdie 304, 305 a 306) a 12 mg/deň (štúdie 304 a 305). 50 %-ná miera odpovede v kombinácii s antiepileptikami indukujúcimi enzým bola v skupine so 4 mg 23,0 %, v skupine s 8 mg 31,5 % a v skupine s 12 mg 30,0 % a keď sa podával perampanel v kombinácii s antiepileptikami neindukujúcimi enzým 33,3 %, 46,5 % a 50,0 %, v uvedenom poradí. Tieto štúdie preukazujú, že podávanie perampanelu raz denne v dávkach 4 mg až 12 mg bolo významne účinnejšie ako placebo vo forme prídavnej liečby v tejto populácii.

Údaje z placebom kontrolovaných štúdií dokazujú, že zlepšenie kontroly záchvatov sa pozorovalo pri dávkovaní perampanelu 4 mg raz denne a tento účinok sa zvýšil pri zvýšení dávky na 8 mg/deň. Pri dávke 12 mg v porovnaní s dávkou 8 mg sa v celkovej populácii nepozoroval žiadny prínos v účinnosti. Prínos sa pozoroval pri dávke 12 mg u niektorých pacientov, ktorí tolerujú dávku 8 mg a u ktorých je klinická odpoveď na túto dávku nedostatočná. Klinicky významné zníženie frekvencie záchvatov v porovnaní s placebom sa dosiahlo už po druhom týždni podávania, keď pacienti dosiahli dennú dávku 4 mg.

1,7 až 5,8 % pacientov na perampanele v klinických štúdiách nemalo záchvat počas 3-mesačného udržiavacieho obdobia v porovnaní s 0 % – 1,0 % pri placebe.

Otvorené rozšírené štúdie

Deväťdesiatsedem percent pacientov, ktorí dokončili randomizované klinické štúdie u pacientov s parciálnymi záchvatmi, bolo zaradených do otvorenej rozšírenej štúdie (n = 1 186). Pacienti z randomizovanej klinickej štúdie boli prevedení na perampanel v priebehu 16 týždňov, po ktorých nasledovalo dlhodobé udržiavacie obdobie (≥ 1 rok). Priemerná denná dávka bola 10,05 mg.

Primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty

Perampanel ako prídavná liečba u pacientov vo veku 12 rokov a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi, bol zavedený v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (štúdia 332).

Vhodní pacienti na stabilnej dávke 1 až 3 antiepileptík, u ktorých sa vyskytli aspoň 3 primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty počas 8 týždňov úvodného obdobia, boli randomizovaní buď pre užívanie perampanelu alebo pre užívanie placeba. Populácia zahŕňala 164 pacientov (perampanel N = 82, placebo N = 82). U pacientov sa po dobu štyroch týždňov titrovala dávka do cieľovej dávky 8 mg na deň alebo najvyššej tolerovanej dávky a ďalších 13 týždňov pokračovala liečba poslednou úrovňou dávky dosiahnutej na konci titrovacieho obdobia. Celková doba liečby bola 17 týždňov. Študovaný liek sa podával raz denne.

50 %-ná miera odpovede pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch bola počas udržiavacieho obdobia signifikantne vyššia v skupine s perampanelom (58,0 %) ako v skupine s placebom (35,8 %), P=0,0059. 50 %-ná miera odpovede bola 22,2 % v kombinácii s antiepileptikami indukujúcimi enzým a 69,4 % pri podávaní perampanelu v kombinácii s antiepileptikami neindukujúcimi enzým. Počet pacientov v skupine s perampanelom užívajúcich antiepileptiká indukujúce enzým bol malý (n = 9). Mediánová percentuálna zmena frekvencie pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch za 28 dní počas titrácie a udržiavacieho obdobia (kombinovaná) vzhľadom k prerandomizácii bola väčšia s perampanelom (-76,5 %) ako s placebom (-38,4 %), P<0,0001. V priebehu 3-mesačného udržiavacieho obdobia, 30,9 % (25/81) pacientov na perampanele v klinických štúdiách nemalo primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty v porovnaní s 12,3 % (10/81) na placebe.

Ostatné podtypy idiopatických generalizovaných záchvatov

Účinnosť a bezpečnosť perampanelu u pacientov s myoklonickými záchvatmi nebola stanovená. Dostupné údaje sú nedostatočné na dosiahnutie akýchkoľvek záverov. Účinnosť perampanelu v liečbe absencií nebola preukázaná.

V štúdii 332 u pacientov s PGTC záchvatmi, ktorí tiež mali súbežné myoklonické záchvaty, stav bez záchvatov bol dosiahnutý u 16,7 % (4/24) na perampanele v porovnaní s 13,0 % (3/23) na placebe. U pacientov so sprievodnými absenciami bol stav bez záchvatov dosiahnutý u 22,2 % (6/27) na perampanele v porovnaní s 12,1 % (4/33) na placebe. Stav bez všetkých záchvatov bol u 23,5 % (19/81) pacientov na perampanele v porovnaní so 4,9 % (4/81) pacientov na placebe.

Otvorená rozšírená fáza

Zo 140 pacientov, ktorí dokončili štúdiu 332, 114 pacientov (81,4 %) vstúpilo do rozšírenej fázy. Pacienti z randomizovanej klinickej štúdie boli prevedení na perampanel počas 6 týždňov s následným dlhodobým udržiavacím obdobím (≥ 1 rok). V rozšírenej fáze malo 73,7 % (84/114) pacientov modálnu dennú dávku perampanelu väčšiu ako 4 až 8 mg/deň a 16,7 % (19/114) malo modálnu dennú dávku väčšiu ako 8 až 12 mg/deň. Pokles vo frekvencii primárne generalizovaných tonicko- klonických záchvatov aspoň o 50 % sa pozoroval u 65,9 % (29/44) pacientov po roku liečby počas rozšírenej fázy (v porovnaní s východiskovou frekvenciou záchvatov pred liečbou perampanelom).

Tieto údaje boli zhodné s tými pre percentuálnu zmenu frekvencie záchvatov a preukázali, že 50 %-ná miera odpovede pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch bola všeobecne stabilná v čase od 26. týždňa do konca 2. roku. Podobné výsledky sa pozorovali, keď boli v priebehu času zhodnotené všetky záchvaty a absencie vs. myoklonické záchvaty.

Konverzia na monoterapiu

V retrospektívnej štúdii klinickej praxe bolo 51 pacientov s epilepsiou, ktorí dostávali perampanel ako prídavnú liečbu a boli prevedení na monoterapiu perampanelom. Väčšina týchto pacientov mala v anamnéze parciálne záchvaty. Z toho 14 pacientov (27 %) sa v nasledujúcich mesiacoch vrátilo k prídavnej liečbe. Tridsaťštyri (34) pacientov bolo sledovaných najmenej nasledujúcich 6 mesiacov a z nich 24 pacientov (71 %) zostalo na monoterapii perampanelom najmenej 6 mesiacov. Desať (10) pacientov bolo sledovaných najmenej 18 mesiacov a z nich 3 pacienti (30 %) zostali na monoterapii perampanelom najmenej 18 mesiacov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Fycompou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri epilepsii odolnej voči liečbe (epileptické syndrómy závislé od lokalizácie a veku) (informácie o použití u dospievajúcich a detí, pozri časť 4.2).

Tri pivotné, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy 3 zahŕňali 143 dospievajúcich vo vekovom rozmedzí 12 až 18 rokov. Výsledky u týchto dospievajúcich boli podobné ako výsledky pozorované u dospelej populácie.

Štúdia 332 zahŕňala 22 dospievajúcich vo vekovom rozmedzí 12 až 18 rokov. Výsledky u týchto dospievajúcich boli podobné ako výsledky pozorované u dospelej populácie.

19-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s dodatočnou otvorenou fázou (štúdia 235) bola vykonaná za účelom posúdenia krátkodobých účinkov Fycompy, ako podpornej liečby na kogníciu (cieľová dávka 8 až 12 mg jedenkrát denne) u 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, s nedostatočne kontrolovanými parciálnymi záchvatmi. Kognitívna funkcia sa hodnotila pomocou t-skóre celkových kognitívnych účinkov liečiv podľa Cognitive Drug Research (CDR), čo je súhrnné skóre odvodené testovaním 5 domén: sila pozornosti, kontinuita pozornosti, kvalita epizodickej sekundárne pamäte, kvalita pracovnej pamäte a rýchlosť pamäte. Priemerná zmena (SD) t-skóre celkovej kognície podľa CDR od začiatku do konca dvojito zaslepenej liečby (19 týždňov) bola 1,1 (7,14) v skupine s placebom a (mínus) –1,0 (8,86) v skupine perampanelu, s rozdielom medzi liečenými skupinami v priemeroch stanovených metódou najmenších štvorcov (95% CI) = (mínus) -2,2 (-5,2; 0,8). Medzi liečebnými skupinami nebol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,145). T-skóre celkovej kognície podľa CDR boli na počiatočnej hodnote 41,2 (10,7) u pacientov s placebom a 40,8 (13,0) u pacientov s perampanelom. U pacientov s perampanelom v dodatočnej otvorenej fáze štúdie (n = 112) bola priemerná zmena (SD) od počiatočnej hodnoty do ukončenia otvorenej liečby (52 týždňov) v t-skóre celkovej kognície podľa CDR (mínus) - 1,0 (9,91). Toto nebolo štatisticky významné (p = 0,96). Po až 52 týždňoch liečby perampanelom (n = 114) sa nepozoroval žiadny vplyv na rast kostí. V nasledujúcich až 104 týždňoch liečby (n = 114) sa nepozorovali žiadne účinky na hmotnosť, výšku a sexuálny vývoj.

Vykonala sa otvorená nekontrolovaná štúdia (štúdia 311) na vyhodnotenie vzťahu expozície a účinnosti perampanelu ako prídavnej liečby u 180 pediatrických pacientov (vo veku 4 až 11 rokov) s nedostatočne kontrolovanými parciálnymi záchvatmi alebo primárne generalizovanými tonicko- klonickými záchvatmi. Pacientom sa dávka titrovala počas 11 týždňov na cieľovú dávku 8 mg/deň alebo maximálnu tolerovanú dávku (nepresahujúcu 12 mg/deň) v prípade pacientov, ktorí súbežne neužívali antiepileptiká indukujúce CYP3A (karbamazepín, oxkarbazepín, eslikarbazepín a fenytoín), alebo 12 mg/deň alebo maximálnu tolerovanú dávku (nepresahujúcu 16 mg/deň) v prípade pacientov, ktorí súbežne užívali niektoré antiepileptikum indukujúce CYP3A. Dávka perampanelu, dosiahnutá na konci titrácie, sa po dokončení základnej štúdie udržiavala 12 týždňov (spolu 23 týždňov expozície). Pacienti, ktorí vstúpili do rozšírenej fázy, sa liečili ďalších 29 týždňov (v takomto prípade bola celková dĺžka expozície 52 týždňov).

U pacientov s parciálnymi záchvatmi (n = 148 pacientov) bola mediánová zmena frekvencie záchvatov za 28 dní, najmenej 50 %-ná miera odpovede a miera pacientov bez záchvatov po 23 týždňoch liečby perampanelom -40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) a 11,5 % (n = 17/148) v uvedenom poradí, pre všetky parciálne záchvaty. Účinky liečby na medián zníženia frekvencie záchvatov (40. – 52. týždeň: n = 108 pacientov, -69,4 %), 50 %-nú mieru odpovede (40. – 52. týždeň: 62,0 %, n = 67/108) a mieru pacientov bez záchvatov (40. – 52. týždeň: 13,0 %, n = 14/108) po 52 týždňoch liečby perampanelom pretrvávali.

V podskupine pacientov s parciálnymi záchvatmi so sekundárne generalizovanými záchvatmi (n = 54 pacientov) boli príslušné hodnoty -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) a 18,5 % (n = 10/54) v uvedenom poradí, pre sekundárne generalizované tonicko-klonické záchvaty. Účinky liečby na medián zníženia frekvencie záchvatov (40. – 52. týždeň: n = 41 pacientov, -73,8 %), 50 %-nú mieru odpovede (40. – 52. týždeň: 80,5 %, n = 33/41) a mieru pacientov bez záchvatov (40. – 52. týždeň: 24,4 %, n = 10/41) po 52 týždňoch liečby perampanelom pretrvávali.

U pacientov s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (n = 22 pacientov, s 19 pacientmi vo veku 7 až < 12 rokov a 3 pacientmi vo veku 4 až < 7 rokov) bola mediánová zmena frekvencie záchvatov za 28 dní, najmenej 50 %-ná miera odpovede a miera pacientov bez záchvatov - 69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) a 54,5 % (n = 12/22) v uvedenom poradí. Účinky liečby na medián zníženia frekvencie záchvatov (40. – 52. týždeň: n = 13 pacientov, -100,0 %), 50 %-nú mieru odpovede (40. – 52. týždeň: 61,5 %, n = 8/13) a mieru pacientov bez záchvatov (40. – 52. týždeň: 38,5 %, n = 5/13) po 52 týždňoch liečby perampanelom pretrvávali. Tieto výsledky sa majú posudzovať opatrne, pretože počet pacientov je veľmi nízky.

Podobné výsledky sa získali v podskupine pacientov s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi pri idiopatickej generalizovanej epilepsii (IGE) (n = 19 pacientov, so 17 pacientmi vo veku 7 až < 12 rokov a 2 pacientmi vo veku 4 až < 7 rokov; príslušné hodnoty boli -56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) a 52,6 % (n = 10/19) v uvedenom poradí. Účinky liečby na medián zníženia frekvencie záchvatov (40. – 52. týždeň: n = 11 pacientov, -100,0 %), 50 %-nú mieru odpovede (40. – 52. týždeň: 54,5 %, n = 6/11) a mieru pacientov bez záchvatov (40. – 52. týždeň: 36,4 %, n = 4/11) po 52 týždňoch liečby perampanelom pretrvávali. Tieto výsledky sa majú posudzovať opatrne, pretože počet pacientov je veľmi nízky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika perampanelu sa skúmala u zdravých dospelých jedincov (vo veku 18 až 79 rokov), u dospelých, dospievajúcich a pediatrických pacientov s parciálnymi záchvatmi a primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi, u dospelých s Parkinsonovou chorobou, u dospelých s diabetickou neuropatiou, u dospelých so sklerózou multiplex a u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Absorpcia

Perampanel sa ľahko absorbuje po perorálnom podaní bez dôkazu o zjavnom metabolizme prvého prechodu pečeňou. Spoločné podávanie tabliet perampanelu s jedlom s vysokým obsahom tuku nemá vplyv na maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) alebo na celkovú expozíciu perampanelu (AUC0-inf). Hodnota Tmax bola oneskorená približne o 1 hodinu v porovnaní s dávkovaním nalačno.

Distribúcia

Údaje z in vitro štúdií naznačujú, že približne 95 % perampanelu sa viaže na plazmatické proteíny.

In vitro štúdie preukázali, že perampanel nie je substrátom ani významným inhibítorom organických aniónových transportných polypeptidov (organic anion transporting polypeptides - OATP) 1B1 a 1B3, organických aniónových transportérov (organic anion transporters - OAT) 1, 2, 3 a 4, organických katiónových transportérov (organic cation transporters - OCT) 1, 2 a 3 a efluxných transportérov P-glykoproteínu a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP).

Biotransformácia

Perampanel sa v značnej miere metabolizuje primárnou oxidáciou a postupnou glukuronidáciou. Metabolizmus perampanelu je sprostredkovaný primárne CYP3A na základe výsledkov klinickej štúdie na zdravých dobrovolníkoch, ktorým bol podaný rádioaktívne označený perampanel a in vitro štúdií, v ktorých sa použili rekombinantné ľudské CYP a ľudské pečeňové mikrozómy.

Po podaní rádioaktívne označeného perampanelu sa v plazme pozorovali len stopové množstvá metabolitov perampanelu.

Eliminácia

Po podaní dávky rádioaktívne označeného perampanelu buď 8 zdravým dospelým alebo starším jedincom sa približne 30 % vylúčenej rádioaktivity zistilo v moči a 70 % v stolici. V moči a v stolici vylúčená rádioaktivita pozostávala predovšetkým zo zmesi oxidatívnych a konjugovaných metabolitov. V populačnej farmakokinetickej analýze združených údajov z 19 štúdií fázy 1 bol priemerný t1/2 perampanelu 105 hodín. Pri podávaní v kombinácii so silným induktorom CYP3A4 karbamazepínom bol priemerný t1/2 perampanelu 25 hodín.

Linearita/nelinearita

V populačnej FK analýze súhrnných údajov z dvadsiatich štúdií fázy 1 u zdravých jedincov užívajúcich 0,2 až 36 mg perampanelu, buď v jednej, alebo vo viacerých dávkach, jednej štúdie fázy 2 a piatich štúdií fázy 3 u pacientov s parciálnymi záchvatmi, užívajúcich perampanel v dávke 2 až 16 mg/deň a dvoch štúdií fázy 3 u pacientov s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi, užívajúcich perampanel v dávke 2 až 14 mg/deň, sa zistila lineárna závislosť medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou perampanelu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika perampanelu po jednorazovej dávke 1 mg bola hodnotená u 12 pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B, v uvedenom poradí) v porovnaní s 12 zdravými demograficky zodpovedajúcimi osobami. Priemerný zjavný klírens neviazaného perampanelu u pacientov s ľahkou poruchou bol 188 ml/min oproti 338 ml/min u zodpovedajúcich kontrol a u pacientov so stredne ťažkou poruchou bol 120 ml/min oproti 392 ml/min u zodpovedajúcich kontrol. Hodnota t1/2 bola dlhšia u pacientov s ľahkou poruchou (306 h oproti 125 h) a u pacientov so stredne ťažkou poruchou (295 h oproti 139 h) v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými jedincami.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika perampanelu sa oficiálne nehodnotila u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Perampanel je eliminovaný takmer výlučne metabolizmom, po ktorom nasleduje rýchle vylučovanie metabolitov; v plazme sa pozorovali len stopové množstvá metabolitov perampanelu. V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s parciálnymi záchvatmi s klírensom kreatinínu v rozmedzí od 39 do 160 ml/min a užívajúcich perampanel v dávke až do 12 mg/deň v placebom kontrolovaných klinických štúdiách nebol klírens perampanelu ovplyvnený klírensom kreatinínu. V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi užívajúcich perampanel v dávke až do 8 mg/deň v placebom kontrolovanej klinickej štúdii, nebol klírens perampanelu ovplyvnený hodnotou klírensu kreatinínu nameraného na začiatku štúdie (baseline).

Pohlavie

V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s parciálnymi záchvatmi užívajúcich perampanel v dávke až do 12 mg/deň a pacientov s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi užívajúcich perampanel v dávke až do 8 mg/deň v placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol klírens perampanelu u žien (0,54 l/h) o 18 % nižší ako u mužov (0,66 l/h).

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)

V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s parciálnymi záchvatmi (vekové rozmedzie 12 až 74 rokov) a primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (vekové rozmedzie 12 až 58 rokov) a užívajúcich perampanel v dávke až do 8 alebo 12 mg/deň v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa nezistil žiadny významný vplyv veku na klírens perampanelu. Úprava dávkovania u starších pacientov nie je potrebná (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

V populačnej farmakokinetickej analýze súhrnných údajov od detí vo veku 4 až 11 rokov, dospievajúcich pacientov vo veku ≥ 12 rokov a dospelých, sa so zvyšovaním telesnej hmotnosti zvyšoval klírens perampanelu. Preto je u detí vo veku 4 až 11 rokov s telesnou hmotnosťou < 30 kg potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).

Liekové interakčné štúdie

In vitro hodnotenie liekových interakcií

Inhibícia enzýmu metabolizujúceho liečivo

V ľudských pečeňových mikrozómoch mal perampanel (30 μmol/l) slabý inhibičný účinok na CYP2C8 a UGT1A9 v skupine dôležitejších hepatálnych enzýmov CYP a UGT.

Indukcia enzýmu metabolizujúceho liečivo

Zistilo sa, že perampanel v porovnaní s pozitívnymi kontrolami (vrátane fenobarbitalu, rifampicínu) slabo indukuje CYP2B6 (30 µmol/l) a CYP3A4/5 (≥ 3 µmol/l) v skupine dôležitejších hepatálnych CYP a UGT enzýmov v kultivovaných ľudských hepatocytoch.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

V štúdii fertility u potkanov sa pozoroval predĺžený a nepravidelný estrálny cyklus pri maximálnej tolerovanej dávke (30 mg/kg) u samíc; tieto zmeny však neovplyvňovali fertilitu a včasný embryonálny vývoj. Nezistili sa žiadne účinky na fertilitu samcov.

Vylučovanie do materského mlieka sa meralo u potkanov 10 dní po pôrode. Hladiny dosiahli maximum za jednu hodinu a boli 3,65-násobkom hladín v plazme.

V toxikologickej štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov sa pozorovali abnormálny pôrod a dojčenie pri dávkach toxických pre matku a počet narodených mŕtvych plodov sa u potomkov zvýšil. Behaviorálny a reprodukčný vývoj potomstva nebol ovplyvnený, niektoré parametre fyzického vývoja však preukázali malé oneskorenie, ktoré je pravdepodobne sekundárne k CNS účinkom perampanelu vychádzajúcich z farmakológie. Prechod placentou bol relatívne nízky; 0,09 % alebo menej podanej dávky sa zistilo v plode.

Predklinické údaje preukázali, že perampanel nie je genotoxický a nemá karcinogénny potenciál. Podávanie maximálnych tolerovaných dávok u potkanov a opíc malo za následok CNS klinické prejavy vychádzajúce z farmakológie a zníženú terminálnu telesnú hmotnosť. Nezistili sa žiadne zmeny, ktoré možno pripísať priamo perampanelu v klinickej patológii alebo histopatológii.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Fycompa 2 mg, 4 mg filmom obalené tablety

Jadro

monohydrát laktózy
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza
povidón K-29/32
magnéziumstearát (E470b)

Fycompa 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg filmom obalené tablety

Jadro

monohydrát laktózy
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza
povidón K-29/32
mikrokryštalická celulóza
magnéziumstearát (E470b)

Fycompa 2 mg filmom obalené tablety

Filmotvorná vrstva

hypromelóza 2910
mastenec
makrogol 8000
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Fycompa 4 mg filmom obalené tablety

Filmotvorná vrstva

hypromelóza 2910
mastenec
makrogol 8000
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

Fycompa 6 mg filmom obalené tablety

Filmotvorná vrstva

hypromelóza 2910
mastenec
makrogol 8000
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

Fycompa 8 mg filmom obalené tablety

Filmotvorná vrstva

hypromelóza 2910
mastenec
makrogol 8000
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)

Fycompa 10 mg filmom obalené tablety

Filmotvorná vrstva

hypromelóza 2910
mastenec
makrogol 8000
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
hlinitý lak indigotínu (E132)

Fycompa 12 mg filmom obalené tablety

Filmotvorná vrstva

hypromelóza 2910
mastenec
makrogol 8000
oxid titaničitý (E171)
hlinitý lak indigotínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové pretlačovacie balenia

Fycompa 2 mg filmom obalené tablety

Balenie 7 tabliet pre dávkovanie len v prvom týždni, 28 a 98.

Fycompa 4 mg filmom obalené tablety

4 mg - balenie 7, 28, 84 a 98

Fycompa 6 mg filmom obalené tablety

6 mg - balenie 7, 28, 84 a 98

Fycompa 8 mg filmom obalené tablety

8 mg - balenie 7, 28, 84 a 98

Fycompa 10 mg filmom obalené tablety

10 mg - balenie 7, 28, 84 a 98

Fycompa 12 mg filmom obalené tablety

12 mg - balenie 7, 28, 84 a 98

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Nemecko

e-mail: medinfo_de@eisai.net

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/776/001-023

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. júla 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. apríla 2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/05/2023