SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogramov/0,5 ml), injekčný roztok v naplnenom pere.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Folitropín alfa*, 600 IU/ml (zodpovedá 44 mikrogramom/ml).
Každá náplň dodáva 300 IU (zodpovedá 22 mikrogramom) v 0,5 ml.
* Folitropín alfa je rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón (FSH) produkovaný rekombinantnou DNA technológiou v bunkovej línii ovárií čínskeho škrečka (CHO).
Pomocné látky: 30 mg sacharózy, 0,555 mg dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 0,225 mg monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, 0,05 mg metionínu, 1,5 mg metakrezolu, 0,05 mg poloxameru 188.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok v naplnenom pere. Číry bezfarebný roztok. pH roztoku je 6,7 – 7,3.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
• Anovulácia (vrátane ochorenia polycystických ovárií, PCOD) u žien, ktoré nereagovali na liečbu citrátom klomifénu.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u pacientok podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét (GIFT) a intratubárny transfer zygot (ZIFT).
• GONAL-f v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických skúškach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére <1,2 U/l.
• GONAL-f spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG) je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným hypogonadotropným hypogonádizmom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba GONALOM-f sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.
GONAL-f je určený na subkutánne podávanie.
Odporúčania na dávkovanie GONALU-f sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia s GONALOM-f ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by
sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných liekov s obsahom FSH. Odporúča sa dodržiavať
nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.
V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby GONALOM-f v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku GONALU-f, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie. Pozri časť 5.1.
Bola dokázaná bioekvivalencia medzi ekvivalentnými dávkami jednodávkových a viacdávkových foriem GONALU-f.
Ženy s anovuláciou (vrátane PCOD):
Zámerom liečby GONALOM-f je vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
GONAL-f možno podávať ako sériu denných injekcií. U pacientok s menštruáciou sa má liečba začať
počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.
Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Zvyčajne používaná schéma sa začína pri
75-150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo, ak je to potrebné, o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak po 4 týždňoch liečby zlyhá adekvátna odpoveď pacientky, cyklus sa má prerušiť a u pacientky sa má obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24–48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5000 IU až 10 000 IU hCG Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.
Ženy podstupujúce ovariálnu stimuláciu s vývojom viacerých folikulov pred in vitro fertilizáciou alebo inými metódami asistovanej reprodukcie:
Bežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150-225 IU GONALU-f denne, začína sa
v 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (ako sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny
vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).
24–48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo
5000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.
Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Vo zvyčajne používanom protokole sa GONAL-f začína podávať približne 2 týždne po
začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať 150-225 IU GONALU-f prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.
Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých štyroch pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.
Ženy s anovuláciou v dôsledku závažnej deficiencie LH a FSH:
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonádizmus) je cieľom liečby GONALOM-f v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriónového gonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. GONAL-f sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.
Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví meraním veľkosti folikulu ultrazvukom a odpoveďou estrogénov. Odporučená schéma sa začína so 75 IU lutropínu alfa denne so
75-150 IU FSH.
Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po
7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24–48 hodín po poslednej injekcií GONALU-f a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov alebo 5000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.
Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).
Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasné zlyhanie vzniku corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.
Muži s hypogonadotropným hypogonadizmom:
GONAL-f sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas 4 mesiacov. Ak sa po tomto období nezistí odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná najmenej 18 mesačná liečba.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo folitropín alfa, FSH alebo na niektorú z pomocných látok
• Nádory hypotalamu a hypofýzy
U žien:
• zväčšení ovárií alebo cysty, ktoré nie sú spôsobené ochorením polycystických ovárií
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov
Nesmie sa používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je: U žien:
• primárne zlyhanie ovárií
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou
U mužov:
• primárna insuficiencia semeníkov
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
GONAL-f je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.
Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie GONALU-f u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým, alebo vhodnejšie v kombinácii s meraním hladiny estrogénov v sére na štandardnej úrovni.
Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.
GONAL-f si majú sami podávať len tí pacienti, ktorí sú dobre motivovaní, adekvátne zaškolení a majú možnosť poradiť sa s lekárom. Pri zaškoľovaní pacientov na samopodávanie treba osobitú pozornosť venovať špecifickým pokynom na použitie naplneného pera.
Prvá injekcia GONALU-f sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom.
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby GONALOM-f majú dôkladne sledovať. Deteriorizácia alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.
GONAL-f obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t.j. v podstate „neobsahuje sodík“. Liečba u žien
Pred začatím liečby sa má u oboch partnerov vyšetriť neplodnosť, ako i zjavné aj domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu, nádory hypotalamu a hypofýzy a v prípade ich potvrdenia začať špecifickú liečbu.
Pacientky, podrobujúce sa stimulácii rastu folikulov, či už v rámci liečby anovulačnej infertility alebo ART metód, sa môžu stretnúť so zväčšením ovárií alebo vývojom hyperstimulácie. Dodržiavanie odporúčaného dávkovania GONALU-f, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Rýchla interpretácia indikácie vývoja a dozrievania folikulov si vyžaduje lekára, ktorý má skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.
Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na GONAL-f vzniká po jeho aplikácii s lutropínom alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU.
Nevykonali sa priame porovnania GONALU-f/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii GONAL- f/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.
Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)
OHSS je medicínska udalosť odlišná od nekomplikovaného zväčšenia ovárií. OHSS je syndróm, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie vaječníkov, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.
Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, vzdutie brucha, nadmerné zväčšenie vaječníkov, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinicky významné sú hypovolémia, hemokoncentrácia, porušená rovnováha elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálna efúzia,
hydrotorax, akútne bolesti pľúc a tromboembolické príhody. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať pulmonálna embólia, mozgový infarkt a infarkt myokardu.
Nadmerná odpoveď na liečbu gonadotropínom len zriedkavo vedie k vzniku OHSS, pokiaľ sa nepodá hCG, ktorý spúšťa ovuláciu. Preto v prípadoch ovariálnej hypestimulácie je obozretnejšie hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže rýchlo progredovať (za 24 hodín až niekoľko dní), a tým sa môže vyvinúť závažná medicínska udalosť, preto sa pacientky majú sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.
Na minimalizáciu rizika OHSS alebo mnohopočetnej gravidity sa odporúča ultrazvukové vyšetrenie ako aj meranie estradiolu. Pri anovulácii je riziko OHSS a mnohopočetnej gravidity zvýšené pri hladine estradiolu v sére > 900 pg/ml (3300 pmol/l) a viac než 3 folikuloch s priemerom 14 mm alebo vyšším.
Pri ART je zvýšené riziko OHSS pri hladine estradiolu v sére > 3000 pg/ml (11 000 pmol/l) a 20 alebo viacerých folikuloch s priemerom 12 mm a vyšším. Ak je hladina estradiolu > 5500 pg/ml
(20 200 pmol/l) a celkovo je prítomných 40 alebo viac folikulov, hCG sa nesmie podať.
Dodržiavanie odporúčaných dávok GONALU-f, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt vzniku ovariálneho hyperstimulačného syndrómu a mnohopočetnej gravidity (pozri časti 4.2 a 4.8).
Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou folikulov pred ovuláciou.
Vznik gravidity môže mať za následok ťažší a dlhší priebeh OHSS. OHSS sa najčastejšie vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. OHSS zvyčajne spontánne ustúpi so začiatkom menštruácie.
Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, liečba gonadotropínom sa má prerušiť, ak ešte pretrváva, pacientku hospitalizovať a začať špecifickú liečbu OHSS.
Tento syndróm sa väčšinou vyskytuje u pacientok so syndrómom polycystických ovárií.
Mnohopočetná gravidita
Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých materských a perinatálnych následkov.
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie GONALOM-f, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede ovárií.
U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.
Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.
Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než v zdravej populácii.
Mimomaternicová gravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Výskyt mimomaternicovej gravidity po IVF sa hlásil od 2 do 5% v porovnaní s ostatnou populáciou 1 až 1,5%.
Nádory reprodukčného systému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje alebo nezvyšuje základnú líniu rizika týchto nádorov u neplodných žien.
Vrodené malformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.
Tromboembolické príhody
U žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi toto riziko ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať aj na to, že samotná gravidita prináša tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.
Liečba u mužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú na liečbu GONALOM-f/hCG.
Na zhodnotenie odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby ako súčasť posúdenia odpovede.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie GONALU-f s inými liečivami, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, citrát klomifénu) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypotalamu si môže vyžiadať zvýšenie dávky GONALU-f na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby GONALOM-f..
4.6 Gravidita a laktácia
Na používanie GONALU-f v gravidite nie je žiadna indikácia. Po kontrolovanej ovariálnej hyperstimulácii sa u klinicky používaných gonadotropínov nezaznamenalo žiadne teratogénne riziko. V prípade expozície v gravidite klinické údaje nie sú dostatočné na vylúčenie teratogénneho účinku rekombinantného hFSH. Dosiaľ sa však nezaznamenal konkrétny malformačný účinok. V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok.
GONAL-f nie je indikovaný počas laktácie. Sekrécia prolaktínu počas laktácie môže znamenať
zníženie pravdepodobnosti stimulácie ovárií.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Liečba u žien
Poruchy imunitného systému Veľmi zriedkavé (<1/10,000) Mierne systémové alergické reakcie (napr. mierne formy erytému, vyrážky, opuchu tváre, urtikárie, edému, ťažkostí s dýchaním). Taktiež sa hlásili ťažké prípady alergických reakcií vrátane anafylaktických reakcií.
Poruchy nervového systému Veľmi časté (>1/10) Bolesť hlavy
Cievne poruchy Veľmi zriedkavé (<1/10,000) Tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Veľmi zriedkavé (<1/10,000) Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Gastrointestinálne poruchy Časté (>1/100, <1/10) Bolesti brucha a gastrointestinálne symptómy,
ako sú nauzea, vracanie, hnačka, kŕče v bruchu a plynatosť
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Veľmi časté (>1/10) Ovariálne cysty
Časté (>1/100, <1/10) Mierny až stredný OHSS (pozri
časť 4.4)
Menej časté (>1/1,000, <1/100) Závažný OHSS (pozri časť 4.4)
Zriedkavé (>1/10,000,
<1/1,000) Torzia ovárií, komplikácie
OHSS
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté (>1/10) Mierne až závažné reakcie v mieste vpichu injekcie (bolesť, sčervenenie, modriny, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Liečba u mužov
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté (>1/100, <1/10) Akné
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Časté (>1/100, <1/10) Gynekomastia
Varikokéla
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté (>1/10) Mierne až závažné reakcie v mieste vpichu injekcie (bolesť, sčervenenie, modriny, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Vyšetrenia Časté (>1/100, <1/10) Prírastok telesnej hmotnosti
4.9 Predávkovanie
Účinky predávkovania GONALOM-f nie sú známe, možno však očakávať výskyt ovariálneho hyperstimulačného syndrómu (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: gonadotropíny, ATC kód: G03GA05
GONAL-f je preparát folikuly stimulujúceho hormónu, ktorý sa vyrába z buniek ovárií čínskeho škrečka (CHO) metódou genetického inžinierstva.
Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých
Graafových folikulov.
V klinických štúdiách boli pacienti so závažnou deficienciou FSH a LH definovaný podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba však mať na zreteli, že
existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri metódach asistovanej reprodukcie (viď tabuľka dolu) a pri indukcii ovulácie, bol GONAL-f účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.
Pri metódach asistovanej reprodukcie, viedol GONAL-f pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym FSH k vyššiemu počtu získaných oocytov.
Tabuľka: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia, paralelné skupiny porovnávajúce účinnosť a bezpečnosť GONALU-f s u-FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)
GONAL-f
(n = 130)
u-FSH (n = 116)
Počet získaných oocytov
11,0 ± 5,9
8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie
11,7 ± 1,9
14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet
FSH 75 IU ampuliek)
27,6 ± 10,2
40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)
56,2
85,3
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p<0.05) pre všetky uvedené kritériá.
U mužov s nedostatkom FSH GONAL-f podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje spermatogenézu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne 1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.
Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien s
potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto SPC.
Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období následkom zníženej plodnosti.
Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu živonarodených plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní hMG. Keďže však GONAL-f nie je indikovaný v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Poloxamer 188
Sacharóza
Metionín
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Metakrezol
Koncentrovaná kyselina fosforečná
Hydroxid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po prvom otvorení môže byť liek uchovávaný maximálne 28 dní pri alebo do 25º C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Počas času použiteľnosti sa liek môže uchovávať pri alebo do 25°C až po dobu 3 mesiacov bez opätovného uchovávania v chladničke a ak sa nepoužije po 3 mesiacoch, musí sa znehodnotiť. Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie lieku počas používania, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,5 ml injekčného roztoku v 3 ml náplniach (sklo typ I) s piestovou zátkou (halobutylová guma) a hliníkovou ochrannou zátkou s výstelkou z čiernej gumy .
Balenie s jedným naplneným perom a 5 ihlami na použitie s perom na podávanie.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.
Všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať najneskôr do 28 dní po prvom otvorení. Úprava GONALU-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogramov/0,5 ml) nedovoľuje odstrániť náplň. Použité ihly odstráňte ihneď po podaní injekcie.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londýn E14 9TP Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/95/001/033
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. októbra 1995. Dátum posledného predĺženia: 19. októbra 2005.
