SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Iclusig 15 mg filmom obalené tablety
Iclusig 30 mg filmom obalené tablety
Iclusig 45 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Iclusig 15 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg ponatinibu (vo forme ponatinibiumchloridu).
Pomocné látky so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg monohydrátu laktózy.
Iclusig 30 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 30 mg ponatinibu (vo forme ponatinibiumchloridu).
Pomocné látky so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg monohydrátu laktózy.
Iclusig 45 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 45 mg ponatinibu (vo forme ponatinibiumchloridu).
Pomocné látky so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 120 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Iclusig 15 mg filmom obalené tablety
Biela, bikonvexná, okrúhla filmom obalená tableta s priemerom približne 6 mm, s „A5“ vyrazeným na jednej strane.
Iclusig 30 mg filmom obalené tablety
Biela, bikonvexná, okrúhla filmom obalená tableta s priemerom približne 8 mm, s „C7“ vyrazeným na jednej strane.
Iclusig 45 mg filmom obalené tablety
Biela, bikonvexná, okrúhla filmom obalená tableta s priemerom približne 9 mm, s „AP4“ vyrazeným na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Iclusig je indikovaný dospelým pacientom s
- chronickou fázou, akcelerovanou fázou alebo blastovou fázou chronickej myelocytovej leukémie (CML), ktorí sú rezistentní voči dasatinibu alebo nilotinibu, neznášajú dasatinib alebo nilotinib a pre ktorých následná liečba imatinibom nie je klinicky vhodná, alebo ktorí majú mutáciu T315I.
- akútnou lymfoblastovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+ ALL), ktorí sú rezistentní voči dasatinibu, neznášajú dasatinib a pre ktorých následná liečba imatinibom nie je klinicky vhodná, alebo ktorí majú mutáciu T315I.
Zhodnotenie kardiovaskulárneho stavu pred začatím liečby, pozri časť 4.2 a situácie, v ktorých možno zvážiť alternatívnu liečbu, pozri časť 4.4.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe pacientov s leukémiou. Ak je to klinicky indikované, počas liečby sa môže použiť hematologická podpora, ako je transfúzia doštičiek a hematopoetické rastové faktory.
Pred začatím liečby ponatinibom sa má zhodnotiť kardiovaskulárny stav pacienta, vrátane anamnézy a klinického vyšetrenia, a kardiovaskulárne rizikové faktory majú byť aktívne kontrolované. Je potrebné pokračovať v sledovaní kardiovaskulárneho stavu a počas liečby ponatinibom sa má optimalizovať medikamentózna a podporná liečba stavov prispievajúcich ku kardiovaskulárnemu riziku.
Dávkovanie
Odporúčaná začiatočná dávka je 45 mg ponatinibu jedenkrát denne. Pre účely štandardnej dávky 45 mg jedenkrát denne je k dispozícii 45 mg filmom obalená tableta. V liečbe sa má pokračovať, pokiaľ pacient nevykazuje žiadne prejavy progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
Odpoveď pacientov má byť sledovaná podľa štandardných klinických usmernení.
Ak sa do 3 mesiacov (90 dní) neobjavila úplná hematologická odpoveď, má sa zvážiť ukončenie liečby ponatinibom.
Riziko arteriálnych okluzívnych udalostí pravdepodobne súvisí s dávkou. U pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli veľkú cytogenetickú odpoveď, sa má zvážiť zníženie dávky Iclusigu na 15 mg, pri individuálnom posúdení pacientov sa majú zohľadniť nasledujúce faktory: kardiovaskulárne riziko, vedľajšie účinky liečby ponatinibom, čas do odpovede a hladiny transkriptov BCR-ABL (pozri časti 4.4 a 5.1). Ak sa pristúpi k zníženiu dávky, odporúča sa pozorné sledovanie odpovede. U pacientov, u ktorých došlo k strate odpovede, sa môže dávka Iclusigu znovu zvýšiť na predtým tolerovanú dávku 30 mg alebo 45 mg jedenkrát denne.
Zvládanie toxicity
Pre účely zvládnutia hematologickej a nehematologickej toxicity sa majú zvážiť úpravy dávky alebo prerušenie dávkovania. V prípade ťažkých nežiaducich reakcií sa má liečba ukončiť.
U pacientov, u ktorých nežiaduce reakcie odozneli alebo sa zmiernila ich závažnosť, môže liečba Iclusigom znova pokračovať, a ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť postupné zvyšovanie dávky na úroveň dennej dávky používanej pred výskytom nežiaducej reakcie.
Pre účely dávky 30 mg alebo 15 mg jedenkrát denne sú k dispozícii 15 mg a 30 mg filmom obalené tablety.
Myelosupresia
Úpravy dávky pri neutropénii (ANC* < 1,0 x 109/l) a trombocytopénii (počet doštičiek < 50 x 109/l), ktoré nesúvisia s leukémiou, sú zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1 Úpravy dávky pri myelosupresii
| ANC* < 1,0 x 109/l alebo počet doštičiek < 50 x 109/l |
Prvý výskyt:
|
Opätovný výskyt pri dávke 45 mg:
|
|
Opätovný výskyt pri dávke 30 mg:
|
|
| *ANC = absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count) | |
Arteriálna oklúzia a venózny tromboembolizmus
U pacientov s podozrením na výskyt arteriálnej okluzívnej udalosti alebo venóznej tromboembólie sa má liečba Iclusigom okamžite prerušiť. Po odoznení udalosti sa má rozhodnutie o opätovnom začatí liečby Iclusigom riadiť zvážením pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 4.8).
Hypertenzia môže prispieť k riziku arteriálnych okluzívnych udalostí. Ak hypertenzia nie je kontrolovaná medikamentóznou liečbou, liečba Iclusigom sa má dočasne prerušiť.
Pankreatitída
Odporúčané úpravy dávky pri nežiaducich reakciách súvisiacich s pankreasom sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2 Úpravy dávky pri pankreatitíde a zvýšenej hladine lipázy/amylázy
| Pankreatitída 2. stupňa a/alebo asymptomatické zvýšenie hladiny lipázy/amylázy | V liečbe Iclusigom sa má pokračovať s rovnakou dávkou |
| Len asymptomatické zvýšenie hladiny lipázy/amylázy 3. alebo 4. stupňa (> 2,0 x IULN*) | Výskyt pri dávke 45 mg:
|
| Pankreatitída 3. stupňa | Výskyt pri dávke 45 mg:
|
| Pankreatitída 4. stupňa | Liečba Iclusigom sa má ukončiť |
| *IULN = horná hranica normálu v príslušnom laboratóriu (institution upper limit of normal) | |
Hepatotoxicita
Môže byť potrebné prerušenie alebo ukončenie liečby tak, ako je uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Odporúčané úpravy dávky pri hepatotoxicite
| Zvýšenie hladiny pečeňovej transaminázy > 3 x ULN* Pretrvávajúca toxicita 2. stupňa (dlhšie ako 7 dní) 3. alebo vyšší stupeň |
Výskyt pri dávke 45 mg:
|
| Zvýšenie hladiny AST alebo ALT ≥ 3 x ULN súbežne so zvýšením hladiny bilirubínu > 2 x ULN a alkalickej fosfatázy < 2 x ULN |
Liečba Iclusigom sa má ukončiť |
*ULN = horná hranica normálu laboratória (Upper Limit of Normal for the lab)
Starší pacienti
Spomedzi 449 pacientov v klinickej štúdii s Iclusigom bolo 155 (35 %) vo veku ≥ 65 rokov.
V porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov je výskyt vedľajších účinkov u starších pacientov pravdepodobnejší.
Porucha funkcie pečene
Pacienti s poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Pri podávaní Iclusigu pacientom s poruchou funkcie pečene sa odporúča opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Vylučovanie obličkami nie je hlavnou cestou eliminácie ponatinibu. Iclusig sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s odhadovaným klírensom kreatinínu ≥ 50 ml/min by malo byť podávanie Iclusigu bezpečné bez úpravy dávkovania. Pri podávaní Iclusigu pacientom s odhadovaným klírensom kreatinínu < 50 ml/min alebo s terminálnym štádiom ochorenia obličiek sa odporúča opatrnosť.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Iclusigu u pacientov vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Iclusig je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť vcelku. Pacienti nesmú tablety drviť alebo ich rozpustiť. Iclusig možno užiť s jedlom alebo bez jedla.
Pacienti majú byť poučení, aby neprehltli nádobku s vysúšadlom, ktorá sa nachádza vo fľaši.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Dôležité nežiaduce reakcie
Myelosupresia
Iclusig sa spája s ťažkou (3. alebo 4. stupeň podľa bežných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny) trombocytopéniou, neutropéniou a anémiou. U väčšiny pacientov so zníženým počtom krvných doštičiek, anémiou alebo neutropéniou 3. alebo 4. stupňa sa tieto stavy vyvinuli počas prvých 3 mesiacov liečby. Frekvencia výskytu týchto udalostí je vyššia u pacientov s akcelerovanou fázou CML (AP-CML) alebo blastovou fázou CML (BP-CML)/Ph+ ALL ako u pacientov s chronickou fázou CML (CP-CML). Vyšetrenie úplného krvného obrazu sa má vykonávať každé 2 týždne počas prvých 3 mesiacov a potom raz za mesiac alebo ako je klinicky indikované. Myelosupresia bola vo všeobecnosti reverzibilná a zvyčajne zvládnutá dočasným prerušením podávania Iclusigu alebo znížením jeho dávky (pozri časť 4.2).
Arteriálna oklúzia
U pacientov liečených Iclusigom sa objavili arteriálne oklúzie, vrátane fatálneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, retinálnych arteriálnych oklúzií, v niektorých prípadoch spojených s trvalým poškodením alebo stratou zraku, stenózy hlavných artérií mozgu, ťažkého periférneho vaskulárneho ochorenia, stenózy renálnych artérií (spojená so zhoršujúcou sa, nestabilnou hypertenziou alebo hypertenziou rezistentnou voči liečbe) a potreba okamžitých revaskularizačných zákrokov. Tieto udalosti sa objavili u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi a bez nich, vrátane pacientov vo veku 50 rokov alebo mladších. Arteriálne okluzívne nežiaduce udalosti sú častejšie s rastúcim vekom a u pacientov s ischémiou, hypertenziou, diabetom alebo hyperlipidémiou v anamnéze.
Riziko arteriálnych okluzívnych udalostí pravdepodobne súvisí s dávkou (pozri časti 4.2 a 5.1).
V skúšaní fázy 2 PACE sa vyskytli arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vrátane závažných reakcií (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov sa objavil viac ako 1 typ udalosti.
Medián času do výskytu prvých kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych arteriálnych okluzívnych udalostí bol 351, 611 a 605 dní, v uvedenom poradí.
Iclusig sa nemá používať u pacientov s anamnézou infarktu myokardu, predchádzajúcej revaskularizácie alebo cievnej mozgovej príhody, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a 4.8). U týchto pacientov sa majú pred začatím liečby ponatinibom zvážiť aj alternatívne možnosti liečby.
Pred začatím liečby ponatinibom sa má zhodnotiť kardiovaskulárny stav pacienta, vrátane anamnézy a klinického vyšetrenia, a kardiovaskulárne rizikové faktory majú byť aktívne kontrolované. Je potrebné pokračovať v sledovaní kardiovaskulárneho stavu a počas liečby ponatinibom sa má optimalizovať medikamentózna a podporná liečba stavov prispievajúcich ku kardiovaskulárnemu riziku.
Majú sa sledovať prejavy arteriálnej oklúzie, a ak sa vyskytne znížená schopnosť videnia alebo rozmazané videnie, má sa vykonať oftalmologické vyšetrenie (vrátane fundoskopie). V prípade arteriálnej oklúzie sa má liečba Iclusigom okamžite prerušiť. Rozhodnutie o opätovnom začatí liečby Iclusigom sa má riadiť zvážením pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.2 a 4.8).
Venózna tromboembólia
V skúšaní fázy 2 PACE sa vyskytli venózne tromboembolické nežiaduce reakcie vrátane závažných reakcií (pozri časť 4.8).
Majú sa sledovať prejavy tromboembólie. V prípade tromboembólie sa má liečba Iclusigom okamžite prerušiť. Rozhodnutie o opätovnom začatí liečby Iclusigom sa má riadiť zvážením pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.2 a 4.8).
U pacientov liečených Iclusigom sa objavila retinálna venózna oklúzia, v niektorých prípadoch spojená s trvalým poškodením alebo stratou zraku. Ak sa vyskytne znížená schopnosť videnia alebo rozmazané videnie, má sa vykonať oftalmologické vyšetrenie (vrátane fundoskopie).
Hypertenzia
Hypertenzia môže prispievať k riziku výskytu arteriálnych trombotických udalostí, vrátane stenózy renálnych artérií. Počas liečby Iclusigom sa má pri každej návšteve odborného lekára sledovať a udržiavať pod kontrolou krvný tlak. Hypertenzia sa má liečiť tak, aby krvný tlak dosiahol normálne hodnoty. Ak hypertenzia nie je kontrolovaná medikamentóznou liečbou, liečba Iclusigom sa má dočasne prerušiť (pozri časť 4.2).
V prípade významne sa zhoršujúcej, nestabilnej hypertenzie alebo hypertenzie rezistentnej voči liečbe sa má liečba prerušiť a má sa zvážiť vyšetrenie stenózy renálnych artérií.
U pacientov liečených Iclusigom sa objavila hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy) súvisiaca s liečbou. U pacientov môže byť vyžadovaný bezodkladný klinický zákrok z dôvodu hypertenzie spojenej so zmätenosťou, bolesťou hlavy, bolesťou v hrudníku alebo dýchavičnosťou.
Aneuryzmy a arteriálne disekcie
Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby Iclusig je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.
Kongestívne zlyhávanie srdca
U pacientov liečených Iclusigom sa vyskytlo fatálne a závažné zlyhávanie srdca alebo dysfunkcia ľavej komory, vrátane udalostí súvisiacich s predchádzajúcimi vaskulárnymi okluzívnymi udalosťami. Pacientov je potrebné sledovať na prejavy alebo príznaky poukazujúce na zlyhávanie srdca a liečiť ich tak, ako je klinicky indikované, vrátane prerušenia liečby Iclusigom. U pacientov so závažným zlyhávaním srdca je potrebné zvážiť ukončenie liečby ponatinibom (pozri časti 4.2 a 4.8).
Pankreatitída a sérová lipáza
Iclusig sa spája s pankreatitídou. Frekvencia výskytu pankreatitídy je vyššia počas prvých 2 mesiacov liečby. Hladiny sérovej lipázy je potrebné kontrolovať každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov a potom v pravidelných intervaloch. Môže byť potrebné prerušiť podávanie alebo znížiť dávku. Ak sú zvýšené hladiny lipázy sprevádzané abdominálnymi príznakmi, podávanie Iclusigu sa má prerušiť a pacient sa má vyšetriť na prejavy pankreatitídy (pozri časť 4.2). U pacientov s anamnézou pankreatitídy alebo užívania nadmerného množstva alkoholu sa odporúča opatrnosť. Pacienti s ťažkou alebo veľmi ťažkou hypertriglyceridémiou by mali dostať primeranú starostlivosť, aby sa znížilo riziko pankreatitídy.
Hepatotoxicita
Iclusig môže viesť k zvýšeniu hladín ALT, AST, bilirubínu a alkalickej fosfatázy. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyskytol prípad hepatotoxicity, k tomu prvýkrát došlo počas prvého roku liečby. Pozorovalo sa zlyhanie pečene (vrátane fatálnych prípadov). Vyšetrenia funkcie pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a sledovať pravidelne tak, ako je klinicky indikované.
Krvácanie
U pacientov liečených Iclusigom sa objavilo ťažké krvácanie, vrátane fatálnych prípadov. Incidencia ťažkých krvácavých udalostí bola vyššia u pacientov s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Najčastejšie hlásenými krvácavými udalosťami 3./4. stupňa boli gastrointestinálne krvácanie a subdurálny hematóm. Väčšina krvácavých udalostí, ale nie všetky, sa vyskytla u pacientov s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa. V prípade závažného alebo ťažkého krvácania je potrebné prerušiť liečbu Iclusigom a pacienta vyšetriť.
Reaktivácia hepatitídy B
U pacientov, ktorí sú chronickými nositeľmi tohto vírusu, došlo k reaktivácii hepatitídy B v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory tyrozínkinázy BCR-ABL. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo fulminantnej hepatitíde, ktoré mali za následok transplantáciu pečene alebo úmrtie.
Pacienti majú byť vyšetrení na infekcie HBV pred začatím liečby Iclusigom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na infekciu HBV počas liečby je potrebné sa poradiť s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Nositelia HBV, u ktorých je vyžadovaná liečba Iclusigom, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas celej liečby a počas niekoľkých mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).
Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie
Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených Iclusigom hlásili prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES).
PRES je neurologická porucha, ktorej možnými prejavmi a príznakmi sú záchvaty, bolesť hlavy, znížená bdelosť, zmenené mentálne funkcie, strata zraku a iné poruchy zraku a neurologické poruchy. Ak sa diagnostikuje PRES, liečbu Iclusigom prerušte a opätovne v nej pokračujte, až keď udalosť odznie a ak prínos pokračovania liečby preváži riziko PRES.
Liekové interakcie
Pri súbežnom užívaní Iclusigu so strednými a silnými inhibítormi CYP3A a strednými a silnými induktormi CYP3A sa musí postupovať opatrne (pozri časť 4.5).
K súbežnému užívaniu ponatinibu s antikoagulanciami sa má pristupovať opatrne u pacientov, ktorí môžu byť vystavení riziku krvácavých udalostí (pozri „Myelosupresia“ a „Krvácanie“). Nevykonali sa formálne štúdie týkajúce sa užívania ponatinibu s antikoagulanciami.
Predĺžený QT interval
Potenciál Iclusigu predĺžiť QT interval sa hodnotil u 39 pacientov s leukémiou a nepozorovalo sa žiadne klinicky významne predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1). Dôkladná QT štúdia sa však nevykonala, klinicky významný účinok na QT preto nemožno vylúčiť.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
Pacienti s poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Pri podávaní Iclusigu pacientom s poruchou funkcie pečene sa odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Pri podávaní Iclusigu pacientom s odhadovaným klírensom kreatinínu < 50 ml/min, alebo s terminálnym štádiom ochorenia obličiek sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.2).
Laktóza
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
4.5. Liekové a iné interakcie
Látky, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie ponatinibu v sére
Inhibítory CYP3A
Ponatinib je metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4.
Súbežné podanie jednorazovej perorálnej dávky Iclusigu 15 mg počas užívania ketokonazolu (400 mg), ktorý je silný inhibítor CYP3A, viedlo k miernemu zvýšeniu systémovej expozície ponatinibu. Hodnota AUC0-∞ ponatinibu bola o 78 % vyššia a hodnota Cmax ponatinibu o 47 % vyššia, ako v prípade podania samotného ponatinibu.
Pri súbežnom používaní silných inhibítorov CYP3A, ako sú klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín, troleandomycín, vorikonazol a grapefruitový džús, sa má postupovať opatrne a zvážiť zníženie začiatočnej dávky Iclusigu na 30 mg.
Látky, ktoré môžu znižovať koncentrácie ponatinibu v sére
Induktory CYP3A
Súbežné podanie jednorazovej dávky Iclusigu 45 mg 19 zdravým dobrovoľníkom počas liečby rifampicínom (600 mg denne), ktorý je silný induktor CYP3A, znížilo v porovnaní s podaním samotného ponatinibu hodnotu AUC0-∞ ponatinibu o 62 % a Cmax o 42 %.
Súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4, ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampicín a ľubovník bodkovaný, s ponatinibom sa má predísť a pokiaľ prínos liečby nepreváži nad možným rizikom zníženej expozície ponatinibu, namiesto induktorov CYP3A4 sa majú zvážiť alternatívne spôsoby liečby.
Látky, ktorých koncentrácie v sére môže ponatinib zmeniť
Substráty transportérov
In vitro je ponatinib inhibítorom P-gp a BCRP. Preto môže ponatinib potenciálne zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp (napr. digoxín, dabigatran, kolchicín, pravastatín) alebo BCRP (napr. metotrexát, rosuvastatín, sulfasalazín) a môže zvyšovať ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Pri podávaní ponatinibu s týmito liekmi sa odporúča dôkladné klinické sledovanie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku liečené Iclusigom by mali byť poučené, aby neotehotneli a muži liečení Iclusigom by mali byť poučení, aby počas liečby nesplodili dieťa. Počas liečby je potrebné používať účinnú metódu antikoncepcie. Nie je známe, či ponatinib ovplyvňuje účinnosť systémovej hormonálnej antikoncepcie. Má sa použiť alternatívna alebo prídavná forma antikoncepcie.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Iclusigu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Iclusig sa má používať počas gravidity, iba ak je to úplne nevyhnutné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka musí byť informovaná o potenciálnych rizikách pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa Iclusig vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické a toxikologické údaje nemôžu vylúčiť potenciál vylučovania Iclusigu do ľudského mlieka. Laktácia má byť počas liečby Iclusigom ukončená.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku ponatinibu na ľudskú fertilitu. Pri podávaní ponatinibu potkanom sa preukázali účinky na fertilitu samíc a nepreukázali sa žiadne účinky na fertilitu samcov (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto zistení pre ľudskú fertilitu nie je známy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Iclusig má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. S Iclusigom sú spojené nežiaduce reakcie ako letargia, závraty a rozmazané videnie. Preto sa pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
V skúšaní fázy 2 PACE (pozri časť 5.1) boli najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami > 2 % (frekvencie v dôsledku liečby) zápal pľúc (7,3 %), pankreatitída (5,8 %), bolesť brucha (4,7 %), fibrilácia predsiení (4,5 %), pyrexia (4,5 %), infarkt myokardu (4,0 %), periférne arteriálne okluzívne ochorenie (3,8 %), anémia (3,8 %), angína pektoris (3,3 %), znížený počet krvných doštičiek (3,1 %), febrilná neutropénia (2,9 %), hypertenzia (2,9 %), ochorenie koronárnych artérií (2,7 %), kongestívne zlyhávanie srdca (2,4 %), cerebrovaskulárna príhoda (2,4 %), sepsa (2,4 %), celulitída (2,2 %), akútne poškodenie obličiek (2,0 %), infekcia močových ciest (2,0 %) a zvýšená hladina lipázy (2,0 %).
Závažné arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 10 %, 7 % a 9 % pacientov liečených Iclusigom, v uvedenom poradí. Závažné venózne okluzívne reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 5 % pacientov.
Arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 13 %, 9 % a 11 % pacientov liečených Iclusigom, v uvedenom poradí. Celkovo sa arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vyskytli u 25 % pacientov liečených Iclusigom v skúšaní fázy 2 PACE so sledovaním minimálne 64 mesiacov, pričom závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 20 % pacientov. U niektorých pacientov sa vyskytol viac ako jeden typ udalosti.
Venózne tromboembolické reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 6 % pacientov. Výskyt tromboembolických udalostí je vyšší u pacientov s Ph+ ALL alebo BP-CML v porovnaní s pacientmi s AP-CML alebo CP-CML.
Po sledovaní minimálne 64 mesiacov boli frekvencie nežiaducich reakcií vedúcich k ukončeniu liečby 20 % u pacientov s CP-CML, 11 % u pacientov s AP-CML, 15 % u pacientov s BP-CML a 9 % u pacientov s Ph+ ALL.
V skúšaní fázy 2 OPTIC (pozri časť 5.1) s mediánom dĺžky sledovania 31,1 mesiacov sa arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vyskytli u celkovo 10 % pacientov liečených Iclusigom (45 mg kohorta) a závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 4,3 % pacientov (45 mg kohorta). Arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 4,3 %, 2,1 % a 3,2 % pacientov liečených Iclusigom (45 mg kohorta), v uvedenom poradí. Z 94 pacientov v 45 mg kohorte sa u 1 pacienta vyskytla venózna tromboembolická reakcia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií sa zakladajú na 449 pacientoch s CML a Ph+ALL vystavených ponatinibu v skúšaní fázy 2 PACE. Informácie o hlavných charakteristikách účastníkov skúšania nájdete v časti 5.1. Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s CML a Ph+ ALL sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie v tabuľke 4. Kategórie frekvencií sú veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov s CML a Ph+ ALL – frekvencia hlásená podľa incidencie udalostí v dôsledku liečby
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | infekcia horných dýchacích ciest |
| Časté | zápal pľúc, sepsa, folikulitída, celulitída | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi časté | anémia, znížený počet krvných doštičiek, znížený počet neutrofilov |
| Časté | pancytopénia, febrilná neutropénia, znížený počet bielych krviniek, znížený počet lymfocytov | |
| Poruchy endokrinného systému |
Časté | hypotyreóza |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | znížená chuť do jedla |
| Časté | dehydratácia, zadržiavanie tekutín, hypokalciémia, hyperglykémia, hyperurikémia, hypofosfatémia, hypertriglyceridémia, hypokaliémia, znížená telesná hmotnosť, hyponatriémia | |
| Menej časté | syndróm rozpadu nádoru | |
| Psychické poruchy | Veľmi časté | insomnia |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | bolesť hlavy, závraty |
| Časté | cerebrovaskulárna príhoda, mozgový infarkt, periférna neuropatia, letargia, migréna, hyperestézia, hypoestézia, parestézia, prechodný ischemický záchvat | |
| Menej časté | stenóza cerebrálnej artérie, krvácanie do mozgu, vnútrolebečné krvácanie, syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie * | |
| Poruchy oka | Časté | rozmazané videnie, suché oči, periorbitálny edém, edém očného viečka, konjunktivitída, porucha zraku |
| Menej časté | retinálna venózna trombóza, retinálna venózna oklúzia, retinálna arteriálna oklúzia | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Časté | zlyhávanie srdca, infarkt myokardu, kongestívne zlyhávanie srdca, ochorenie koronárnych artérií, angína pektoris, perikardiálna efúzia, atriálna fibrilácia, znížená ejekčná frakcia, akútny koronárny syndróm, atriálny flutter |
| Menej časté | ischémia myokardu, kardiálny diskomfort, ischemická kardiomyopatia, koronárny arteriálny spazmus, dysfunkcia ľavej komory | |
| Poruchy ciev | Veľmi časté | hypertenzia |
| Časté | periférne arteriálne okluzívne ochorenie, periférna ischémia, periférna arteriálna stenóza, intermitentná klaudikácia, hlboká žilová trombóza, návaly tepla, sčervenanie | |
| Menej časté | slabá periférna cirkulácia, infarkt sleziny, žilová embólia, žilová trombóza, hypertenzná kríza, stenóza obličkových artérií | |
| Neznáme | aneuryzmy a arteriálne disekcie | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Veľmi časté | dyspnoe, kašeľ |
| Časté | pľúcna embólia, pleurálna efúzia, epistaxa, dysfónia, pľúcna hypertenzia | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | abdominálna bolesť, hnačka, vracanie, zápcha, nauzea, zvýšená hladina lipázy |
| Časté | pankreatitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, gastroezofágová refluxová choroba, stomatitída, dyspepsia, abdominálna distenzia, abdominálny diskomfort, sucho v ústach, krvácanie do žalúdka | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Veľmi časté | zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy |
| Časté | zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy | |
| Menej časté | hepatotoxicita, zlyhanie pečene, žltačka | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Veľmi časté | vyrážka, suchá koža, pruritus |
| Časté | svrbivá vyrážka, exfoliatívna vyrážka, erytém, alopécia, exfoliácia kože, nočné potenie, hyperhidróza, petéchie, ekchymóza, bolestivá koža, exfoliatívna dermatitída, hyperkeratóza, hyperpigmentácia kože | |
| Zriedkavé | panikulitída (vrátane erythema nodosum) | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Veľmi časté | bolesť kostí, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, bolesť chrbta, svalové kŕče |
| Časté | muskuloskeletálna bolesť, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť v hrudníku | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Časté | erektilná dysfunkcia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | únava, asténia, periférny edém, pyrexia, bolesť |
| Časté | zimnica, ochorenie podobné chrípke, bolesť v hrudníku nesúvisiaca so srdcom, hmatateľná hrča, opuch tváre |
* Spontánne hlásenia zo skúseností po uvedení lieku na trh
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Vaskulárna oklúzia (pozri časť 4.2 a 4.4).
U pacientov liečených Iclusigom sa objavila závažná vaskulárna oklúzia, vrátane kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych udalostí a venóznych trombotických príhod. Tieto udalosti sa vyskytli u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo bez nich, vrátane pacientov vo veku 50 rokov alebo mladších. Arteriálne okluzívne nežiaduce udalosti sa vyskytli častejšie s rastúcim vekom a u pacientov s ischémiou, hypertenziou, diabetom alebo hyperlipidémiou v anamnéze.
V skúšaní fázy 2 PACE (pozri časť 5.1) so sledovaním minimálne 64 mesiacov sa arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) vyskytli u 13 %, 9 % a 11 % pacientov liečených Iclusigom, v uvedenom poradí.
Celkovo sa arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vyskytli u 25 % pacientov liečených Iclusigom v skúšaní fázy 2 PACE, so závažnými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u 20 % pacientov. U niektorých pacientov sa vyskytol viac ako jeden typ udalosti. Medián času do výskytu prvých kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych arteriálnych okluzívnych udalostí v skúšaní PACE bol 351; 611 a 605 dní, v uvedenom poradí. Venózne tromboembolické reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 6 % pacientov.
V skúšaní fázy 2 OPTIC (pozri časť 5.1) s mediánom sledovania 31,1 mesiacov sa arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) vyskytli u 4,3 %, 2,1 % a 3,2 % pacientov liečených Iclusigom (45 mg kohorta), v uvedenom poradí. Celkovo sa arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vyskytli u 10 % pacientov liečených Iclusigom (45 mg kohorta) so závažnými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u 4,3 % pacientov (45 mg kohorta). Medián času do výskytu prvých kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych arteriálnych okluzívnych udalostí v skúšaní OPTIC bol 295; 379 a 23 dní, v uvedenom poradí. Z 94 pacientov v skúšaní OPTIC (45 mg kohorta) sa u 1 pacienta vyskytla venózna tromboembolická reakcia.
Myelosupresia
Myelosupresia bola často hlásená u všetkých populácií pacientov. Frekvencia trombocytopénie, neutropénie a anémie 3. alebo 4. stupňa bola vyššia u pacientov s AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL ako u pacientov s CP-CML (pozri tabuľku 5). Myelosupresia bola hlásená u pacientov s normálnymi východiskovými laboratórnymi hodnotami ako aj u pacientov s už prítomnými abnormalitami laboratórnych hodnôt.
Ukončenie liečby kvôli myelosupresii nebolo časté (trombocytopénia 4 %, neutropénia < 1 %, anémia < 1 %).
Reaktivácia hepatitídy B
V súvislosti s inhibítormi tyrozínkinázy BCR-ABL sa hlásila reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo fulminantnej hepatitíde, ktoré mali za následok transplantáciu pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).
Ťažké kožné nežiaduce reakcie (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR)
Pri užívaní niektorých inhibítorov tyrozínkinázy BCR-ABL boli hlásené ťažké kožné reakcie (ako je Stevensov-Johnsonov syndróm). Pacienti majú byť upozornení, aby okamžite hlásili podozrenie na kožnú reakciu, hlavne ak je spojená so vznikom pľuzgierov, olupovaním kože, postihnutím slizníc alebo so systémovými príznakmi.
Tabuľka 5 Výskyt klinicky relevantných laboratórnych abnormalít 3./4.* stupňa u ≥ 2 % pacientov v ktorejkoľvek skupine ochorenia v skúšaní fázy 2 (N = 449): všetci pokračujúci pacienti s minimálnym sledovaním 64 mesiacov
| Laboratórne vyšetrenie | Všetci pacienti (N = 449) (%) |
CP-CML (N = 270) (%) |
AP-CML (N = 85) (%) |
BP-CML/Ph+ ALL (N = 94) (%) |
| Hematológia | ||||
| Trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek) | 40 | 35 | 49 | 46 |
| Neutropénia (znížený ANC) | 34 | 23 | 52 | 52 |
| Leukopénia (znížený WBC) | 25 | 12 | 37 | 53 |
| Anémia (znížený Hgb) | 20 | 8 | 31 | 46 |
| Lymfopénia | 17 | 10 | 25 | 28 |
| Biochémia | ||||
| Zvýšená hladina lipázy | 14 | 14 | 13 | 14 |
| Znížená hladina fosforu | 10 | 10 | 13 | 9 |
| Zvýšená hladina glukózy | 7 | 8 | 13 | 1 |
| Zvýšená hladina ALT | 6 | 4 | 8 | 7 |
| Znížená hladina sodíka | 5 | 6 | 6 | 2 |
| Zvýšená hladina AST | 4 | 3 | 5 | 3 |
| Zvýšená hladina amylázy | 4 | 4 | 4 | 3 |
| Znížená hladina draslíka | 2 | < 1 | 6 | 2 |
| Zvýšená hladina draslíka | 2 | 2 | 1 | 3 |
| Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy | 2 | 2 | 4 | 2 |
| Bilirubín | 1 | < 1 | 2 | 1 |
| Znížená hladina vápnika | 1 | < 1 | 2 | 1 |
| ALT = alanínaminotransferáza, ANC = absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count), AST = aspartátaminotransferáza, Hgb = hemoglobín, WBC = počet bielych krviniek (white blood cell count). *Hlásené s použitím bežných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute), verzia 4.0. |
||||
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
V klinických skúšaniach sa hlásili jednotlivé hlásenia neúmyselného predávkovania Iclusigom. Jednorazové dávky 165 mg a odhadovaná dávka 540 mg u dvoch pacientov neviedli k žiadnym klinicky významným nežiaducim reakciám. Viacnásobné dávky 90 mg za deň počas 12 dní u pacientov viedli k pneumónii, systémovej zápalovej odpovedi, atriálnej fibrilácii a asymptomatickej, stredne závažnej perikardiálnej efúzii. Liečba bola prerušená, udalosti odozneli a podávanie Iclusigu sa obnovilo v dávke 45 mg jedenkrát denne. V prípade predávkovania Iclusigom sa má pacient sledovať a má sa mu podať vhodná podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EA05
Ponatinib je účinný inhibítor všetkých BCR-ABL so štrukturálnymi prvkami, vrátane trojitej väzby uhlík-uhlík, ktoré umožňujú vysokú väzbovú afinitu k prirodzeným BCR-ABL a mutantným formám kinázy ABL. Ponatinib inhibuje tyrozínkinázovú aktivitu ABL s hodnotou IC50 0,4 nM a T315I mutantného ABL s hodnotou IC50 2,0 nM. V bunkových testoch bol ponatinib schopný prekonať rezistenciu voči imatinibu, dasatinibu a nilotinibu, sprostredkovanú mutáciami kinázovej domény BCR-ABL. V predklinických štúdiách mutagenézy sa koncentrácia 40 nM stanovila ako koncentrácia ponatinibu dostatočná na > 50 % inhibíciu životaschopnosti buniek exprimujúcich všetky testované mutanty BCR-ABL (vrátane T315I) a na potlačenie vzniku mutovaných klonov. V bunkových zrýchlených testoch mutagenézy sa nezistila žiadna mutácia BCR-ABL, ktorá by mohla vyvolať rezistenciu na 40 nM ponatinibu.
Ponatinib vyvolal zmenšovanie nádorov a predĺžil prežívanie u myší s nádormi, ktoré exprimujú prirodzený alebo T315I mutantný BCR-ABL.
Pri dávkach 30 mg alebo vyšších presiahnu minimálne plazmatické koncentrácie ponatinibu v rovnovážnom stave zvyčajne 21 ng/ml (40 nM). Pri dávkach 15 mg alebo vyšších sa u 32 z 34 pacientov (94 %) objavil ≥ 50 % pokles fosforylácie CRKL (CRK-like protein) v periférnych mononukleárnych krvných bunkách, ktorý je biomarkerom inhibície BCR-ABL.
Ponatinib inhibuje aktivitu iných klinicky relevantných kináz s hodnotami IC50 menej ako 20 nM a vykazoval bunkovú aktivitu voči RET, FLT3 a KIT a členom skupín kináz FGFR, PDGFR a VEGFR.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Skúšanie PACE
Bezpečnosť a účinnosť Iclusigu u pacientov s CML a Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo neznášanliví voči predchádzajúcej liečbe inhibítorom tyrozínkinázy (TKI), boli hodnotené v otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní s jedným ramenom. Všetkým pacientom bol podaný Iclusig v dávke 45 mg jedenkrát denne s možnosťou zníženia dávky a jej prerušenia, po ktorých nasledovalo opätovné nasadenie dávok a ich zvýšenie. Pacienti boli zaradení do jednej zo šiestich kohort na základe fázy ochorenia (CP-CML; AP-CML; alebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistencie alebo neznášanlivosti (R/I) voči dasatinibu alebo nilotinibu a prítomnosti T315I mutácie.
Rezistencia v CP-CML bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď úplnú hematologickú odpoveď (do 3 mesiacov), malú cytogenetickú odpoveď (do 6 mesiacov) alebo veľkú cytogenetickú odpoveď (do 12 mesiacov) počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom. Pacienti s CP-CML, u ktorých došlo k strate odpovede alebo sa u nich vyvinula mutácia kinázovej domény v neprítomnosti úplnej cytogenetickej odpovede alebo progresie do AP-CML alebo BP-CML kedykoľvek počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom, sa tiež považovali za rezistentných. Rezistencia v AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď veľkú hematologickú odpoveď (AP-CML do 3 mesiacov, BP-CML/Ph+ ALL do 1 mesiaca), strata veľkej hematologickej odpovede (kedykoľvek) alebo vznik mutácie kinázovej domény v neprítomnosti veľkej hematologickej odpovede počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom.
Neznášanlivosť bola definovaná ako ukončenie liečby dasatinibom alebo nilotinibom kvôli toxicite, napriek optimálnemu zvládnutiu v neprítomnosti úplnej cytogenetickej odpovede u pacientov s CP CML alebo veľkej hematologickej odpovede u pacientov s AP CML, BP CML alebo Ph+ ALL.
Primárnym ukazovateľom účinnosti v CP-CML bola veľká cytogenetická odpoveď (major cytogenetic response, MCyR), ktorá zahŕňala úplnú a čiastočnú cytogenetickú odpoveď (complete cytogenetic response, CCyR; partial cytogenetic response, PCyR) do 12 mesiacov. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti v CP-CML boli úplná hematologická odpoveď (complete haematological response, CHR) a veľká molekulová odpoveď (major molecular response, MMR).
Primárnym ukazovateľom účinnosti v AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola veľká hematologická odpoveď (major haematological response, MaHR), definovaná buď ako úplná hematologická odpoveď (CHR) alebo žiadny dôkaz leukémie (no evidence of leukaemia, NEL). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti v AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL boli MCyR a MMR.
Dodatočné sekundárne ukazovatele účinnosti u všetkých pacientov zahŕňali: potvrdená MCyR, čas do odpovede, dĺžka trvania odpovede, prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Vykonali sa tiež post-hoc analýzy na vyhodnotenie vzťahu krátkodobejších výsledkov cytogenetickej (MCyR) a molekulovej (MMR) odpovede s dlhodobejšími výsledkami PFS a OS, udržania odpovede (MCyR a MMR) po znížení dávky a PFS a OS podľa stavu arteriálnych okluzívnych udalostí.
Do skúšania bolo zahrnutých 449 pacientov, z ktorých 444 vyhovelo analýze: 267 pacientov s CP-CML (R/I kohorta: n = 203, T315I kohorta: n = 64), 83 pacientov s AP-CML (R/I kohorta: n = 65, T315I kohorta: n = 18), 62 pacientov s BP-CML (R/I kohorta: n = 38, T315I kohorta: n = 24) a 32 pacientov s Ph+ ALL (R/I kohorta: n = 10, T315I kohorta: n = 22). Predchádzajúca MCyR alebo lepšia (MCyR, MMR alebo CMR) na dasatinib alebo nilotinib sa dosiahla len u 26 % pacientov s CP-CML a predchádzajúca MaHR alebo lepšia (MaHR, MCyR, MMR alebo CMR) sa dosiahla len u 21 % pacientov s AP-CML a 24 % pacientov s BP-CML/Ph+ ALL. Východiskové demografické charakteristiky sú opísané v tabuľke 6 nižšie.
Tabuľka 6 Demografia a charakteristiky ochorenia pre skúšanie PACE
| Charakteristiky pacienta pri zaradení | Celková populácia hodnotenia bezpečnosti N = 449 |
| Vek | |
| Medián, roky (rozsah) | 59 (18 – 94) |
| Pohlavie, n (%) | |
| Muži | 238 (53 %) |
| Rasa, n (%) | |
| Ázijská | 59 (13 %) |
| Čierna/Afroamerická | 25 (6 %) |
| Biela | 352 (78 %) |
| Iná | 13 (3 %) |
| Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%) | |
| ECOG = 0 alebo 1 | 414 (92 %) |
| Anamnéza ochorenia | |
| Medián času od diagnózy do prvej dávky, roky (rozsah) | 6,09 (0,33 – 28,47) |
| Rezistentní na predchádzajúcu liečbu TKIa *, n (%) | 374 (88 %) |
| Predchádzajúca liečba TKI – počet režimov, n (%) | |
| 1 | 32 (7 %) |
| 2 | 155 (35 %) |
| ≥ 3 | 262 (58 %) |
| Mutácia BCR-ABL zistená pri zaradení, n (%)b | |
| Žiadna | 198 (44 %) |
| 1 | 192 (43 %) |
| ≥ 2 | 54 (12 %) |
| Komorbidity | |
| Hypertenzia | 159 (35 %) |
| Diabetes | 57 (13 %) |
| Hypercholesterolémia | 100 (22 %) |
| Ischemické ochorenie srdca v anamnéze | 67 (15 %) |
| a* zo 427 pacientov hlásiacich predchádzajúcu liečbu TKI dasatinibom alebo nilotinibom b U pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami kinázovej domény BCR-ABL zistenými pri zaradení sa zistilo 37 jedinečných mutácií. |
|
Celkovo malo pri zaradení 55 % pacientov jednu alebo viac mutácií kinázovej domény BCR-ABL, pričom najčastejšími boli: T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) a F359V (4 %). U 67 % pacientov s CP-CML v kohorte R/I sa pri zaradení do štúdie nezistili žiadne mutácie.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7, tabuľke 8 a tabuľke 9.
Tabuľka 7 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s CML v chronickej fáze
| Celkovo (N = 267) |
Rezistentní alebo neznášanliví | ||
| R/I kohorta (N = 203) |
T315I kohorta (N = 64) |
||
| Cytogenetická odpoveď | |||
| Veľká (MCyR)a % (95 % IS) |
55 % (49 – 62) |
51 % (44 – 58) |
70 % (58 – 81) |
| Úplná (CCyR) % (95 % IS) |
46 % (40 – 52) |
40 % (33 – 47) |
66 % (53 – 77) |
| Veľká molekulová odpoveďb % (95 % IS) |
40 % (35 – 47) |
35 % (28 – 42) |
58 % (45 – 70) |
| a Primárnym ukazovateľom pre kohorty CP-CML bola MCyR, ktorá je kombináciou úplnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede. b Meraná v periférnej krvi. Definovaná ako ≤ 0,1 % pomer transkriptov BCR-ABL ku ABL na medzinárodnej stupnici (MS) (t.j. ≤ 0,1 % BCR-ABLMS; pacienti musia mať b2a2/b3a2 (p210) transkript), v periférnej krvi meraných kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou s reakciou s reverznou transkriptázou (quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction, qRT PCR). Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017. |
|||
Pacienti s CP-CML, ktorí dostali menej predchádzajúcich TKI, dosiahli vyššie cytogenetické, hematologické a molekulové odpovede. Spomedzi pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR počas liečby Iclusigom 75 % (12/16) pacientov v minulosti liečených jedným, 68 % (66/97) pacientov v minulosti liečených dvoma, 44 % (63/142) pacientov v minulosti liečených troma a 58 % (7/12) pacientov v minulosti liečených štyrmi TKI. Medián intenzity dávky bol 28 mg/deň alebo 63 % očakávanej dávky 45 mg.
Spomedzi pacientov s CP-CML bez žiadnych mutácií zistených pri zaradení do štúdie dosiahlo MCyR 49 % (66/136).
Pri každej mutácii BCR-ABL zistenej u viac ako jedného pacienta s CP-CML pri zaradení sa po liečbe Iclusigom dosiahla MCyR.
U pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR, bol medián času do MCyR 2,8 mesiacov (rozsah: 1,6 až 11,3 mesiacov) a u pacientov, ktorí dosiahli MMR, bola medián času do MMR 5,5 mesiacov (rozsah: 1,8 až 55,5 mesiacov). V čase aktualizovaného hlásenia s minimálnym sledovaním 64 mesiacov pre všetkých pokračujúcich pacientov sa medián dĺžky trvania MCyR a MMR ešte nedosiahol. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov sa očakáva, že 82 % (95 % IS: [74 % – 88 %]) pacientov s CP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 32,2 mesiacov), ktorí dosiahli MCyR, si udrží túto odpoveď 48 mesiacov a 61 % (95 % IS: [51 % – 70 %]) pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MMR, si udrží túto odpoveď 36 mesiacov. Pravdepodobnosť udržania MCyR a MMR u všetkých pacientov s CP-CML sa pri predĺžení analýzy na 5 rokov už ďalej nezmenila.
Pri minimálnom sledovaní 64 mesiacov došlo u 3,4 % (9/267) pacientov s CP-CML k premene ich ochorenia na AP-CML alebo BP-CML.
U pacientov s CP-CML celkovo (N = 267), ako aj u pacientov z CP-CML R/I kohorty A (N = 203) a pacientov z T315I kohorty B (N = 64) sa ešte nedosiahol medián OS. Pre celkovú skupinu ochorenia CP-CML sa pravdepodobnosť prežívania 2, 3, 4 a 5 rokov odhaduje na 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % a 73,3 %, v uvedenom poradí, ako je zobrazené na obrázku 1.
Obrázok 1 - Kaplanove-Meierove odhady celkového prežívania v populácii s CP-CML (liečená populácia)
Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 18.
Pacienti s CP-CML, ktorí dosiahli odpoveď MCyR alebo MMR počas prvého roku liečby, mali štatisticky významne zlepšené PFS a OS v porovnaní s pacientmi, ktorí nedosiahli tieto ukazovatele liečby. MCyR v 3-mesačnom bode liečby výrazne a štatisticky významne korelovala s hodnotami PFS a OS (p < 0,0001 a p = 0,0006, v uvedenom poradí). Štatistický význam sa dosiahol v korelácii hodnôt PFS a OS s MCyR v 12-mesačnom bode liečby (p = < 0,0001 a p = 0,0012, v uvedenom poradí).
Tabuľka 8 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s CML v pokročilej fáze
| Akcelerovaná fáza CML | Blastová fáza CML | |||||
| Celkovo (N = 83) |
Rezistentní alebo neznášanliví | Celkovo (N = 62) |
Rezistentní alebo neznášanliví | |||
| R/I kohorta (N = 65) |
T315I kohorta (N = 18) |
R/I kohorta (N = 38) |
T315I kohorta (N = 24) |
|||
| Miera hematologickej odpovede | ||||||
| Veľkáa (MaHR) % (95 % IS) |
57 % (45 – 68) |
57 % (44 – 69) |
56 % (31 – 79) |
31 % (20 – 44) |
32 % (18 – 49) |
29 % (13 – 51) |
| Úplnáb (CHR) % (95 % IS) |
51 % (39 – 62) |
49 % (37 – 62) |
56 % (31 – 79) |
21 % (12 – 33) |
24 % (11 – 40) |
17 % (5 – 37) |
| Veľká cytogenetická odpoveďc % (95 % IS) |
39 % (28 – 50) |
34 % (23 – 47) |
56 % (31 – 79) |
23 % (13 – 35) |
18 % (8 – 34) |
29 % (13 – 51) |
| a Primárnym ukazovateľom pre kohorty AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola MaHR, ktorá je kombináciou úplnej hematologickej odpovede a žiadneho dôkazu leukémie. b CHR: WBC ≤ ULN v príslušnom laboratóriu, ANC ≥ 1 000/mm3, doštičky ≥ 100 000/mm3, žiadne blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov a metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily < 5 % v periférnej krvi. Žiadna extramedulárna účasť (vrátane žiadnej hepatomegálie alebo splenomegálie). c MCyR je kombináciou úplnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede. Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017 |
||||||
U pacientov s AP-CML bol medián intenzity dávky 32 mg/deň.
Tabuľka 9 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s Ph+ ALL
| Celkovo (N = 32) |
Rezistentní alebo neznášanliví | ||
| R/I kohorta (N = 10) |
T315I kohorta (N = 22) |
||
| Miera hematologickej odpovede | |||
| Veľkáa (MaHR) % (95 % IS) |
41 % (24 – 59) |
50 % (19 – 81) |
36 % (17 – 59) |
| Úplnáb (CHR) % (95 % IS) |
34 % (19 – 53) |
40 % (12 – 74) |
32 % (14 – 55) |
| Veľká cytogenetická odpoveďc % (95 % IS) |
47 % (29 – 65) |
60 % (26 – 88) |
41 % (21 – 64) |
| a Primárnym ukazovateľom pre kohorty AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola MaHR, ktorá je kombináciou úplnej hematologickej odpovede a žiadneho dôkazu leukémie. b CHR: WBC ≤ ULN v príslušnom laboratóriu, ANC ≥ 1 000/mm3, doštičky ≥ 100 000/mm3, žiadne blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov a metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily < 5 % v periférnej krvi. Žiadna extramedulárna účasť (vrátane žiadnej hepatomegálie alebo splenomegálie). c MCyR je kombináciou úplnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede. Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017 |
|||
U pacientov s BP CML/Ph+ ALL bol medián intenzity dávky 44 mg/deň.
Medián času do MaHR u pacientov s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL bol 0,7 mesiaca (rozsah: 0,4 až 5,8 mesiacov), 1,0 mesiac (rozsah: 0,4 až 3,7 mesiacov) a 0,7 mesiaca (rozsah: 0,4 až 5,5 mesiacov), v uvedenom poradí. V čase aktualizovaného hlásenia s minimálnym sledovaním 64 mesiacov pre všetkých pokračujúcich pacientov bol medián dĺžky trvania MaHR pre pacientov s AP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 19,4 mesiacov), BP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 2,9 mesiacov) a Ph+ ALL (medián dĺžky trvania liečby: 2,7 mesiacov) odhadnutý na 12,9 mesiacov (rozsah: 1,2 až 68,4 mesiacov), 6,0 mesiacov (rozsah: 1,8 až 59,6 mesiacov) a 3,2 mesiacov (rozsah: 1,8 až 12,8 mesiacov), v uvedenom poradí.
U všetkých pacientov v rámci skúšania fázy 2 PACE vzťah medzi intenzitou a bezpečnosťou dávky naznačoval, že pri rozsahu dávky vyššom ako 15 až 45 mg jedenkrát denne dochádza k významnému nárastu nežiaducich udalostí ≥ 3. stupňa (zlyhávanie srdca, arteriálna trombóza, hypertenzia, trombocytopénia, pankreatitída, neutropénia, vyrážka, zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina AST, zvýšená hladina lipázy, myelosupresia, artralgia).
Z analýzy vzťahu medzi intenzitou a bezpečnosťou dávky v rámci skúšania fázy 2 PACE vyplynulo, že po prispôsobení v súvislosti s kovariátmi sa celková intenzita dávky významne spája so zvýšeným rizikom arteriálnej oklúzie, s pomerom šancí (odds ratio, OR) približne 1,6 pre každé zvýšenie o 15 mg. Okrem toho, výsledky analýz logistickej regresie údajov od pacientov v rámci skúšania fázy 1 naznačujú vzťah medzi systémovou expozíciou (AUC) a výskytom arteriálnych trombotických udalostí. Očakáva sa, že zníženie dávky zmierni riziko vaskulárnych okluzívnych udalostí, analýza však naznačila, že môže existovať „prenosný“ účinok vyšších dávok, takže by mohlo trvať niekoľko mesiacov, kým by sa zníženie dávky odrazilo v zmiernení rizika. Ďalšie kovariáty, ktoré vykazujú štatisticky významné spojenie s výskytom vaskulárnych okluzívnych udalostí v tejto analýze, sú zdravotná anamnéza ischémie a vek.
Zníženie dávky u pacientov s CP-CML
V rámci skúšania fázy 2 PACE bolo v nadväznosti na nežiaduce udalosti odporúčané zníženie dávky. Okrem toho sa v tomto skúšaní zaviedli nové odporúčania na prospektívne zníženie dávky u všetkých pacientov s CP-CML pri absencii nežiaducich udalostí s cieľom zmierniť riziko vaskulárnych okluzívnych udalostí.
Pri minimálnom sledovaní 48 mesiacov a približne 2 roky po odporučení prospektívneho zníženia dávky bolo stále 110 pokračujúcich pacientov s CP-CML. U väčšiny z týchto pokračujúcich pacientov (82/110 pacientov; 75 %) sa hlásilo užívanie 15 mg ako poslednej dávky, zatiaľ čo 24/110 pacientov (22 %) užívalo 30 mg a 4/110 (4 %) užívali 45 mg. V čase zahájenia ukončenia štúdie (minimálne sledovanie 64 mesiacov a viac ako 3 roky po odporučení prospektívneho zníženia dávky) bolo 99 pacientov s CP-CML ešte stále liečených a 77 (78 %) z nich dostalo 15 mg ako ich poslednú dávku v štúdii.
Bezpečnosť
V rámci skúšania fázy 2 PACE, 86 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR pri dávke 45 mg, 45 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR po znížení dávky na 30 mg, väčšinou z dôvodu nežiaducich udalostí.
Vaskulárne okluzívne udalosti sa vyskytli u 44 z týchto 131 pacientov. Väčšina z týchto udalostí sa vyskytla pri dávke, pri ktorej pacienti dosiahli MCyR; menej udalostí sa vyskytlo po znížení dávky.
Tabuľka 10 Prvé vaskulárne okluzívne nežiaduce udalosti u pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR pri dávke 45 mg alebo 30 mg (extrakcia údajov 7. apríla 2014)
| Aktuálna dávka pri výskyte prvej vaskulárnej okluzívnej udalosti | |||
| 45 mg | 30 mg | 15 mg | |
| Dosiahnutá MCyR pri 45 mg (N = 86) |
19 | 6 | 0 |
| Dosiahnutá MCyR pri 30 mg (N = 45) |
1 | 13 | 5 |
Medián času do výskytu prvých kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych arteriálnych okluzívnych udalostí bol 351, 611 a 605 dní, v uvedenom poradí. Pri úprave podľa expozície bol výskyt prvých arteriálnych okluzívnych udalostí najvyšší v prvých dvoch rokoch sledovania a klesal so znižujúcou sa intenzitou dennej dávky (po odporúčaní prospektívneho zníženia dávky). K riziku výskytu arteriálnych oklúzií môžu prispievať aj iné faktory ako je dávka.
Účinnosť
K dispozícii sú údaje zo skúšania fázy 2 PACE týkajúce sa udržania odpovede (MCyR a MMR) u všetkých pacientov s CP-CML, ktorí podstúpili zníženie dávky z akéhokoľvek dôvodu. V tabuľke 11 sú uvedené tieto údaje pre pacientov, ktorí dosiahli MCyR a MMR pri 45 mg; podobné údaje sú k dispozícii pre pacientov, ktorí dosiahli MCyR a MMR pri 30 mg.
Väčšina pacientov, ktorí podstúpili zníženie dávky, si udržala odpoveď (MCyR a MMR) počas trvania aktuálne dostupného sledovania. Časť pacientov nepodstúpila žiadne zníženie dávky na základe individuálneho posúdenia pomeru prínosu a rizika.
Tabuľka 11 Udržanie odpovede u pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR alebo MMR pri dávke 45 mg (extrakcia údajov 6. februára 2017)
| Dosiahnutá MCyR pri 45 mg (N = 86) |
Dosiahnutá MMR pri 45 mg (N = 63) |
|||
| Počet pacientov |
Udržaná MCyR |
Počet pacientov |
Udržaná MMR |
|
| Žiadne zníženie dávky | 19 | 13 (68 %) | 18 | 11 (61 %) |
| Zníženie dávky len na 30 mg | 15 | 13 (87 %) | 5 | 3 (60 %) |
| ≥ 3-mesačné zníženie pri 30 mg | 12 | 10 (83 %) | 3 | 2 (67 %) |
| ≥ 6-mesačné zníženie pri 30 mg | 11 | 9 (82 %) | 3 | 2 (67 %) |
| ≥ 12-mesačné zníženie pri 30 mg | 8 | 7 (88 %) | 3 | 2 (67 %) |
| ≥ 18-mesačné zníženie pri 30 mg | 7 | 6 (86 %) | 2 | 2 (100 %) |
| ≥ 24-mesačné zníženie pri 30 mg | 6 | 6 (100 %) | 2 | 2 (100 %) |
| ≥ 36-mesačné zníženie pri 30 mg | 1 | 1 (100 %) | -- | -- |
| Akékoľvek zníženie dávky na 15 mg |
52 | 51 (98 %) | 40 | 36 (90 %) |
| ≥ 3-mesačné zníženie pri 15 mg | 49 | 49 (100 %) | 39 | 36 (92 %) |
| ≥ 6-mesačné zníženie pri 15 mg | 47 | 47 (100 %) | 37 | 35 (95 %) |
| ≥ 12-mesačné zníženie pri 15 mg | 44 | 44 (100 %) | 34 | 33 (97 %) |
| ≥ 18-mesačné zníženie pri 15 mg | 38 | 38 (100 %) | 29 | 29 (100 %) |
| ≥ 24-mesačné zníženie pri 15 mg | 32 | 32 (100 %) | 23 | 23 (100 %) |
| ≥ 36-mesačné zníženie pri 15 mg | 8 | 8 (100 %) | 4 | 4 (100 %) |
Antileukemická aktivita Iclusigu sa hodnotila tiež v štúdii fázy 1 so stupňovaním dávky, ktorá zahŕňala 65 pacientov s CML a Ph+ ALL; štúdia je ukončená. Zo 43 pacientov s CP-CML, 31 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR s mediánom dĺžky trvania sledovania 55,5 mesiacov (rozsah: 1,7 až 91,4 mesiacov). V čase hlásenia bolo 25 pacientov s CP-CML v MCyR (medián dĺžky trvania MCyR nebol dosiahnutý).
OPTIC otvorené, randomizované skúšanie fázy 2
Bezpečnosť a účinnosť Iclusigu boli hodnotené v skúšaní fázy 2 OPTIC, ktoré bolo skúšaním na optimalizáciu dávky. Vyhovujúci boli pacienti s CP-CML, ktorých ochorenie sa považovalo za rezistentné voči aspoň 2 predchádzajúcim liečbam inhibítormi kinázy alebo ktorí majú mutáciu T315I. Rezistencia v CP-CML počas predchádzajúceho používania inhibítora kinázy bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď úplnú hematologickú odpoveď (do 3 mesiacov), malú cytogenetickú odpoveď (do 6 mesiacov) alebo veľkú cytogenetickú odpoveď (do 12 mesiacov) alebo vývoj novej BCR-ABL1 mutácie kinázovej domény alebo evolúcie nového klonu. U pacientov sa pri vstupe do skúšania vyžadovalo > 1 % BCR-ABL1MS (potvrdené polymerázovou reťazovou reakciou v reálnom čase). Pacienti dostávali jednu z troch začiatočných dávok: 45 mg perorálne jedenkrát denne, 30 mg perorálne jedenkrát denne alebo 15 mg perorálne jedenkrát denne. U pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg alebo 30 mg, bolo povinné zníženie dávky na 15 mg jedenkrát denne pri dosiahnutí ≤ 1 % BCR-ABL1MS. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola molekulová odpoveď zakladajúca sa na dosiahnutí ≤ 1 % BCR-ABL1MS po 12 mesiacoch. Všetci pacienti dosiahli 12-mesačný časový bod (primárny ukazovateľ) podľa primárnej analýzy pri ukončení zberu údajov. Medián trvania sledovania pre 45 mg kohortu (N = 94) bol 31,1 mesiacov (95 % IS: 24,1; 36,0).
Nižšie sú opísané len výsledky účinnosti pre odporúčanú začiatočnú dávku 45 mg. Celkom 282 pacientov dostávalo Iclusig: 94 dostávalo začiatočnú dávku 45 mg, 94 dostávalo začiatočnú dávku 30 mg a 94 dostávalo začiatočnú dávku 15 mg. Východiskové demografické charakteristiky pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg, sú opísané v tabuľke 12.
Tabuľka 12 Demografia a charakteristiky ochorenia pre skúšanie OPTIC
| Charakteristiky pacienta pri zaradení | Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 94) |
| Vek | |
| Medián rokov (rozsah) | 46 (19 až 81) |
| Pohlavie, n (%) | |
| Muži | 50 (53 %) |
| Rasa, n (%) | |
| Biela | 73 (78 %) |
| Ázijská | 16 (17 %) |
| Iná/Neznáma | 4 (4 %) |
| Čierna alebo Afroamerická | 1 (1 %) |
| Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%) | |
| ECOG 0 alebo 1 | 93 (99 %) |
| Anamnéza ochorenia | |
| Medián času od diagnózy do prvej dávky, roky (rozsah) | 5,5 (1 až 21) |
| Rezistentní voči predchádzajúcej liečbe inhibítorom kinázy, n (%) | 92 (98 %) |
| Prítomnosť jednej alebo viacerých mutácií kinázovej domény BCR-ABL, n (%) |
41 (44 %) |
| Počet predchádzajúcich liečob inhibítorom kinázy, n (%) | |
| 1 | 1 (1 %) |
| 2 | 43 (46 %) |
| ≥ 3 | 50 (53 %) |
| Mutácia T315I na začiatku skúšania | 25 (27 %) |
| Komorbidity | |
| Hypertenzia | 29 (31 %) |
| Diabetes | 5 (5 %) |
| Hypercholesterolémia | 3 (3 %) |
| Ischemické ochorenie srdca v anamnéze | 3 (3 %) |
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 13.
Primárny ukazovateľ sa dosiahol u pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg.
Celkovo malo pri zaradení do štúdie 44 % pacientov jednu alebo viac mutácií kinázovej domény BCR-ABL, pričom najčastejšou bola T315I (27 %). Analýza podskupiny zakladajúca sa na východiskovom stave mutácie T315I ukázala podobné miery ≤ 1 % BCR-ABL1MS po 2 mesiacoch u pacientov s mutáciou T315I a bez nej (pozri tabuľku 13 nižšie). Pri zaradení do štúdie sa nezaznamenali žiadne mutácie u 54 % pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg.
Pri minimálnom sledovaní dva roky u pacientov s CP-CML bol podiel pacientov, u ktorých došlo k premene ich ochorenia na AP-CML alebo BP-CML, 10,6 % a 3,2 %, v uvedenom poradí.
Tabuľka 13 Výsledky účinnosti u pacientov s CP-CML, ktorí dostávali začiatočnú dávku Iclusigu 45 mg v skúšaní fázy 2 OPTIC
| Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 93)(a) |
|
| Molekulová odpoveď po 12 mesiacoch(b) | |
| Celková miera ≤ 1 % BCR-ABL1 % (n/N) (98,3 % IS)(c) |
44 % (41/93) (32 %; 57 %) |
| Pacienti s mutáciou T315I % (n/N) (95 % IS) |
44 % (11/25) (24 %; 65 %) |
| Pacienti bez mutácie T315I % (n/N) (95 % IS) |
44 % (29/66)(d) (32 %; 57 %) |
| Cytogenetická odpoveď po 12 mesiacoch | |
| Veľká (MCyR)(e) % (n/N) (95 % IS) |
48 % (44/91)(f) (38 %;59 %) |
| Pacienti s mutáciou T315I % (n/N) (95 % IS) |
52 % (13/25) (31 %; 72 %) |
| Pacienti bez mutácie T315I % (n/N) (95 % IS) |
46 % (30/65)(g) (34 %; 59 %) |
(a) ITT populácia (N = 93) definovaná ako pacienti, ktorí mali transkripty b2a2/b3a2 BCR ABL1.
(b) Primárnym ukazovateľom bola miera ≤ 1 % BCR-ABL1MS po 12 mesiacoch. Definovaná ako ≤ 1 % pomer transkriptov BCR ABL ku ABL na medzinárodnej stupnici (MS) (t.j. ≤ 1 % BCR-ABLMS; pacienti musia mať b2a2/b3a2 (p210) transkript), v periférnej krvi meraný kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou s reverznou transkriptázou (qRT PCR).
(c) 98,3 % IS sa vypočíta použitím presnej binominálnej (Clopperovej-Pearsonovej) metódy.
(d) Z 93 pacientov sa u dvoch pacientov nevyhodnotili mutácie na začiatku skúšania a boli vylúčení z analýzy odpovede podľa mutácie.
(e) Sekundárnym ukazovateľom bola MCyR po 12 mesiacoch, ktorá je kombináciou úplnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek v aspoň 20 metafázach) cytogenetickej odpovede.
(f) Analýza sa zakladá na ITT cytogenetickej populácii (N = 91) definovanej ako pacienti, u ktorých sa vykonalo cytogenetické hodnotenie na začiatku skúšania s aspoň 20 skúmanými metafázami. Jeden pacient, ktorý mal úplnú cytogenetickú odpoveď na začiatku, bol z analýzy vylúčený.
(g) Z 91 pacientov sa u jedného pacienta nevyhodnotili mutácie na začiatku skúšania a bol vylúčený z analýzy odpovede podľa mutácie.
Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali úplnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) po 12 mesiacoch, veľkú molekulovú odpoveď (MMR) po 12 a 24 mesiacoch, úplnú hematologickú odpoveď po 3 mesiacoch, čas do odpovede, trvanie odpovede, udržanie odpovede, prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). Okrem toho dodatočné hodnotenie zahŕňalo miery molekulovej odpovede pri každej návšteve pacienta v 3-mesačných intervaloch po dobu 36 mesiacov na základe dosiahnutia ≤ 1 % BCR-ABL1MS.
- Po 12 mesiacoch dosiahlo 34 % (31/91) a 17 % (16/93) pacientov CCyR a MMR, v uvedenom poradí. Po 24 mesiacoch dosiahlo 24 % (18/75) pacientov MMR. Medián trvania MMR ešte nebol dosiahnutý.
- Medián trvania liečby ponatinibom bol 21 mesiacov.
- Zo 45 pacientov, ktorým bola znížená dávka po dosiahnutí ≤ 1 % BCR-ABL1MS, si 28 pacientov (62 %) udržalo odpoveď pri zníženej dávke po dobu najmenej 90 dní. Z 28 pacientov si 18 pacientov (64 %) udržalo odpoveď aspoň jeden rok. Medián trvania odpovede (MR2) nebol dosiahnutý. Pravdepodobnosti udržania MR2 po 12 mesiacoch a 24 mesiacoch boli 79,13 % a 73,17 %, v uvedenom poradí.
- Miery molekulovej odpovede (merané dosiahnutím ≤ 1 % BCR-ABL1MS) po 12 mesiacoch boli nižšie u pacientov, ktorí dostali liečbu ≤ 2 predchádzajúcimi TKI v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali liečbu ≥ 3 predchádzajúcimi TKI (40 % oproti 48 %), v uvedenom poradí.
Elektrofyziológia srdca
Potenciál Iclusigu predĺžiť QT interval sa hodnotil u 39 pacientov s leukémiou, ktorí dostávali 30 mg, 45 mg alebo 60 mg Iclusigu jedenkrát denne. Zaznamenali sa sériové EKG záznamy v troch opakovaniach na začiatku a v rovnovážnom stave, aby sa vyhodnotil účinok ponatinibu na QT interval. V štúdii sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny priemernej hodnoty QTc intervalu (t.j. > 20 ms) v porovnaní s východiskovou hodnotou. Okrem toho, farmakokineticko-farmakodynamické modely nepreukazujú žiadny vzťah medzi expozíciou a účinkom. Odhadovaná priemerná zmena QTcF je -6,4 ms (horná hranica intervalu spoľahlivosti -0,9 ms) pri Cmax v skupine s dávkou 60 mg.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Iclusigom u detí od narodenia do veku menej ako 1 rok v liečbe CML a Ph+ ALL. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Iclusigom u pediatrických pacientov vo veku od 1 roku do veku menej ako 18 rokov v liečbe CML a Ph+ ALL (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Maximálne koncentrácie ponatinibu sa pozorujú približne 4 hodiny po perorálnom podaní. V rozmedzí klinicky relevantných dávok hodnotených u pacientov (15 mg až 60 mg) vykazoval ponatinib dávke úmerný nárast oboch hodnôt, Cmax a AUC. Geometrický priemer (CV %) pre expozíciu Cmax dosiahnutú v rovnovážnom stave pre ponatinib 45 mg denne bol 77 ng/ml (50 %) a pre expozíciu AUC(0-τ) 1296 ng•h/ml (48 %). Po požití jedla buď s vysokým alebo nízkym obsahom tukov sa plazmatické expozície ponatinibu (Cmax a AUC) nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali v stave nalačno.
Iclusig možno užiť s jedlom alebo bez jedla. Súbežné podávanie Iclusigu so silným inhibítorom sekrécie žalúdočnej kyseliny viedlo k miernemu zníženiu hodnoty Cmax ponatinibu bez zníženia hodnoty AUC0-∞.
Distribúcia
Ponatinib sa vo vysokej miere viaže (> 99 %) na plazmatické proteíny in vitro. Pomer krv/plazma pre ponatinib je 0,96. Ponatinib nie je vytesnený súbežným podávaním ibuprofenu, nifedipínu, propranololu, kyseliny salicylovej alebo warfarínu. Pri denných dávkach 45 mg je geometrický priemer (CV %) zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave 1 101 litrov (94 %), čo naznačuje, že ponatinib je v rozsiahlej miere distribuovaný v extravaskulárnom priestore. In vitro štúdie naznačili, že ponatinib buď nie je substrátom alebo je slabým substrátom P-gp a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP). Ponatinib nie je substrátom pre ľudské transportné polypeptidy organických aniónov OATP1B1, OATP1B3 a transportér organických katiónov OCT-1.
Biotransformácia
Ponatinib sa metabolizuje esterázami a/alebo amidázami na neaktívnu karboxylovú kyselinu. Tiež je metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4 na N-demetylovaný metabolit, ktorý je 4-krát menej aktívny ako ponatinib. Karboxylová kyselina tvorí 58 % a N-demetylovaný metabolit 2 % cirkulujúcej hladiny ponatinibu.
Pri terapeutických koncentráciách v sére ponatinib nevyvolal inhibíciu OATP1B1 alebo OATP1B3, OCT1 alebo OCT2, transportérov organických aniónov OAT1 alebo OAT3 alebo efluxnej pumpy žlčových solí (bile salt export pump, BSEP) in vitro. Preto nie je pravdepodobné, že v dôsledku inhibície substrátov týchto transportérov sprostredkovanej ponatinibom dôjde ku klinickým liekovým interakciám. In vitro štúdie ukazujú, že klinické liekové interakcie v dôsledku inhibície metabolizmu substrátov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A alebo CYP2D6 sprostredkovanej ponatinibom, nie sú pravdepodobné.
In vitro štúdia na ľudských hepatocytoch preukázala, že klinické liekové interakcie nie sú pravdepodobné ani v dôsledku indukcie metabolizmu substrátov CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A sprostredkovanej ponatinibom.
Eliminácia
Po podaní jednorazovej a viacnásobných 45 mg dávok Iclusigu bol terminálny eliminačný polčas ponatinibu 22 hodín a podmienky rovnovážneho stavu sa zvyčajne dosiahnu do 1 týždňa nepretržitého dávkovania. Pri dávkovaní jedenkrát denne sa plazmatické expozície ponatinibu zvýšia približne 1,5-krát medzi prvou dávkou a podmienkami v rovnovážnom stave. Hoci sa plazmatické expozície ponatinibu pri nepretržitom dávkovaní zvýšili na hladiny rovnovážneho stavu, populačná farmakokinetická analýza predpokladá obmedzený nárast zdanlivého perorálneho klírensu ponatinibu počas prvých dvoch týždňov nepretržitého dávkovania, čo nie je považované za klinicky relevantné. Ponatinib sa eliminuje prevažne stolicou. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [14C]- značeného ponatinibu sa približne 87 % rádioaktívne značenej dávky vylúči stolicou a približne 5 % močom.
Nezmenený ponatinib tvorí 24 % podanej dávky v stolici a < 1 % v moči, pričom zvyšok dávky predstavujú metabolity.
Porucha funkcie obličiek
Iclusig sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Hoci renálna exkrécia nie je hlavnou cestou eliminácie ponatinibu, nebol stanovený potenciál ovplyvnenia hepatálnej eliminácie v dôsledku stredne ťažkej alebo ťažkej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Pacientom s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravým dobrovoľníkom s normálnou funkciou pečene bola podaná jednorazová dávka 30 mg ponatinibu.
Hodnota Cmax ponatinibu bola porovnateľná u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a u zdravých dobrovoľníkov s normálnou funkciou pečene. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene boli hodnoty Cmax a AUC0-∞ ponatinibu nižšie a plazmatický eliminačný polčas ponatinibu bol dlhší u pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene, nie však klinicky významne odlišné od hodnôt u zdravých dobrovoľníkov s normálnou funkciou pečene.
Údaje in vitro neukázali žiadny rozdiel vo väzbe na plazmatické proteíny vo vzorkách plazmy medzi zdravými osobami a osobami s poruchou funkcie pečene (miernou, stredne ťažkou a ťažkou).
V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi s normálnou funkciou pečene sa u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene nepozorovali žiadne výrazné rozdiely vo farmakokinetike ponatinibu. Zníženie začiatočnej dávky Iclusigu u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebné (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pri podávaní Iclusigu pacientom s poruchou funkcie pečenie sa odporúča postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.4).
U pacientov s poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A, B a C) sa neskúmali dávky Iclusigu vyššie ako 30 mg.
Vnútorné faktory ovplyvňujúce farmakokinetiku ponatinibu
Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na posúdenie vplyvu pohlavia, veku, rasy a telesnej hmotnosti na farmakokinetiku ponatinibu. Z integrovanej populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá sa vykonala vo vzťahu k ponatinibu, vyplýva, že vek môže byť prediktorom variability pre zdanlivý perorálny klírens ponatinibu (CL/F). Pohlavie, rasa a telesná hmotnosť neboli prediktormi pri objasňovaní interindividuálnej variability farmakokinetiky ponatinibu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Iclusig sa hodnotil vo farmakologických štúdiách bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity, fototoxicity a karcinogénneho potenciálu.
Ponatinib nevykazoval genotoxické vlastnosti, keď sa hodnotil v štandardných systémoch in vitro a in vivo.
Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri hladinách expozície podobných klinickým hladinám expozície a s možným významom pre klinické použitie, sú opísané nižšie.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc rodu Cynomolgus sa pozorovala deplécia lymfatických orgánov. Ukázalo sa, že účinky sú po ukončení liečby reverzibilné.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov sa zaznamenali hyper-/hypoplastické zmeny chondrocytov v rastovej platničke.
U potkanov boli po chronickom dávkovaní zistené zápalové zmeny sprevádzané zvýšenými hladinami neutrofilov, monocytov, eozinofilov a fibrinogénu v prepuciálnej a klitorisovej žľaze.
V štúdiách toxicity u opíc rodu Cynomolgus sa pozorovali kožné zmeny vo forme chrást, hyperkeratózy alebo erytému. V štúdiách toxicity u potkanov sa pozorovala suchá, šupinatá koža.
V štúdii na potkanoch sa u zvierat liečených 5 a 10 mg/kg ponatinibu pozorovali difúzny edém rohovky s infiltráciou neutrofilných buniek a hyperplastické zmeny v epitele šošovky naznačujúce miernu fototoxickú reakciu.
U opíc rodu Cynomolgus sa zaznamenali systolické srdcové šelesty bez žiadnych makroskopických alebo mikroskopických súvisiacich javov u jednotlivých zvierat liečených 5 a 45 mg/kg ponatinibu v štúdii toxicity po jednorazovej dávke a 1, 2,5 a 5 mg/kg v 4-týždňovej štúdii toxicity po opakovanom podávaní. Klinický význam tohto zistenia nie je známy.
U opíc rodu Cynomolgus sa v 4-týždňovej štúdii toxicity po opakovanom podávaní pozorovala folikulárna atrofia štítnej žľazy, väčšinou sprevádzaná znížením hladín T3 a tendenciou k zvýšeným hladinám TSH.
V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u opíc rodu Cynomolgus sa zaznamenali mikroskopické nálezy vo vaječníkoch (zvýšená folikulárna atrézia) a semenníkoch (minimálna degenerácia zárodočných buniek) súvisiace s ponatinibom u zvierat liečených 5 mg/kg ponatinibu.
Pri dávkach 3, 10 a 30 mg/kg vyvolal ponatinib zvýšenie vylučovania moču a elektrolytov a spôsobil pokles vyprázdňovania žalúdka vo farmakologických štúdiách bezpečnosti na potkanoch.
U potkanov sa pri toxickom materinskom dávkovaní pozorovala embryonálno-fetálna toxicita vo forme postimplantačnej straty, zníženej telesnej hmotnosti plodu a viacerých zmien mäkkých tkanív a kostry. Viaceré zmeny mäkkých tkanív a kostí plodu sa tiež pozorovali pri netoxickom materinskom dávkovaní.
V štúdii fertility u samcov a samíc potkanov boli pri hladinách dávok zodpovedajúcich ľudskej klinickej expozícii parametre fertility samíc znížené. U samíc potkanov sa hlásil dôkaz pre- a postimplantačnej straty embryí a preto môže mať ponatinib škodlivý účinok na ženskú fertilitu. Nevyskytli sa žiadne účinky na parametre fertility samcov. Klinický význam týchto zistení pre ľudskú fertilitu nie je známy.
U dospievajúcich potkanov sa pozorovala úmrtnosť súvisiaca so zápalovými účinkami u zvierat, ktoré boli liečené dávkou 3 mg/kg/deň a zníženie prírastkov telesnej hmotnosti pri dávkach 0,75, 1,5 a 3 mg/kg/deň počas fázy liečby pred odstavením a krátko po odstavení. Ponatinib nemal nepriaznivé účinky na dôležité vývinové parametre v štúdii toxicity u dospievajúcich jedincov.
V dvojročnej štúdii karcinogénneho potenciálu u samcov a samíc potkanov neviedlo perorálne podávanie ponatinibu v dávkach 0,05, 0,1 a 0,2 mg/kg/deň samcom a 0,2 a 0,4 mg/kg/deň samiciam k žiadnemu tumorogénnemu účinku. Dávka 0,8 mg/kg/deň podávaná samiciam viedla vo všeobecnosti k nižšej alebo rovnakej hladine plazmatickej expozície ako je expozícia u ľudí pri rozsahu dávok od 15 mg do 45 mg denne. Pri tejto dávke sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie výskytu karcinómu skvamóznych buniek klitorisovej žľazy. Klinický význam tohto zistenia pre ľudí nie je známy.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
sodná soľ karboxymetylškrobu
koloidný oxid kremičitý
bezvodý stearát horečnatý
Obal tablety
mastenec
makrogol 4000
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Fľaša obsahuje jednu zapečatenú nádobku s molekulárnym sitovým vysúšadlom. Nádobku uchovávajte vo fľaši.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Iclusig 15 mg filmom obalené tablety
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s uzáverom so závitom obsahujúce 30, 60 alebo 180 filmom obalených tabliet spolu s jednou plastovou nádobkou s molekulárnym sitovým vysúšadlom.
Iclusig 30 mg filmom obalené tablety
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s uzáverom so závitom obsahujúce 30 filmom obalených tabliet spolu s jednou plastovou nádobkou s molekulárnym sitovým vysúšadlom.
Iclusig 45 mg filmom obalené tablety
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s uzáverom so závitom obsahujúce 30 alebo 90 filmom obalených tabliet spolu s jednou plastovou nádobkou s molekulárnym sitovým vysúšadlom.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Likvidácia
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Iclusig 15 mg filmom obalené tablety
EU/1/13/839/001
EU/1/13/839/002
EU/1/13/839/005
Iclusig 30 mg filmom obalené tablety
EU/1/13/839/006
Iclusig 45 mg filmom obalené tablety
EU/1/13/839/003
EU/1/13/839/004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 1. júla 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 8. februára 2018
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.
Posledná zmena: 18/02/2025
