Isoprinosine 500 mg tablety tbl 500 mg (blis. PVC/PVDC/Al) 1x50 ks

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/08140-Z1A

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Isoprinosine 500 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 500 mg inozín acedoben dimepranolu (synonymá: metizoprinol, inozín pranobex, inoziplex).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

tableta

Biela až sivobiela podlhovastá tableta bez zápachu alebo s mierne amínovým zápachom s deliacou ryhou na jednej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Isoprinosine je indikovaný na liečbu alebo úpravu zníženej alebo nefunkčnej bunkovej imunity a na zvládnutie klinickej symptomatológie pri týchto ochoreniach:

§ Vírusové respiračné infekcie primárne a sekundárne a stavy zníženej imunity.

§ Infekcie vyvolané herpetickými vírusmi: vírusom herpes simplex typu 1 a 2, varicella zoster vírusom (VZV), cytomegalovírusom (CMV) alebo Epstein-Barrovej vírusom (EBV).

§ Genitálne kondylómy (condyloma acuminata) - vonkajšie lézie (s výnimkou meatálnej a perianálnej lokalizácie) v monoterapii alebo ako doplnok konvenčnej topickej alebo chirurgickej liečby.

§ Mukokutánne, vulvovaginálne (subklinické) alebo HPV (human papillomavirus) infekcie asociované s endocervixom.

§ Vírusové hepatitídy.

§ Osýpky s ťažkým priebehom alebo s komplikáciami.

§ Subakútna sklerotizujúca panencefalitída (SSPE).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovanie závisí od telesnej hmotnosti pacienta a závažnosti ochorenia. Denná dávka má byť rozdelená rovnomerne počas dňa.

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná denná dávka je 50 mg/kg telesnej hmotnosti (1 tableta na 10 kg), zvyčajne 3 g/deň až do maximálnej dávky 4 g/deň, podávaná perorálne v 3-4 rovnakých dávkach počas dňa.

Pediatrická populácia

Deti staršie ako 1 rok

Zvyčajná dávka je 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne (1 tableta na 10 kg do 20 kg telesnej hmotnosti, pri vyššej hmotnosti dávkovanie ako u dospelých).

Dĺžka liečby

Akútne ochorenia: U ochorení s krátkym vývojom liečba obvykle trvá 5-14 dní. Liečba má pokračovať ešte 1 alebo 2 dni po ústupe symptómov, prípadne dlhšie, podľa rozhodnutia lekára.

Vírusové ochorenia s dlhším vývojom: V liečbe treba pokračovať ešte 1-2 týždne po ústupe symptómov, prípadne dlhšie, podľa rozhodnutia lekára.

Rekurentné ochorenia: Počiatočná liečba je rovnaká ako pri akútnych ochoreniach. V priebehu udržiavacej liečby sa dávka môže redukovať na 500-1 000 mg (1-2 tablety) denne. Pri výskyte prvých príznakov recidívy sa treba ihneď vrátiť k dávkovaniu ako pri akútnych stavoch a pokračovať v ňom ešte 1-2 dni po ústupe symptómov. Takúto liečbu možno podľa potreby niekoľkokrát opakovať na základe zhodnotenia klinického stavu lekárom a na základe jeho odporúčania.

Chronické ochorenia: 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne užívaných nasledovne:

Asymptomatické stavy: 30 dní s prestávkou 60 dní

Ľahké príznaky: 60 dní s prestávkou 30 dní

Závažné príznaky: 90 dní s prestávkou 30 dní

Táto dávka sa môže v prípade potreby zopakovať. Pacienti musia byť sledovaní kvôli recidíve.

Dávkovanie pri osobitných indikáciách

Vonkajšie genitálne kondylómy (condyloma acuminata) alebo HPV infekcie asociované s endocervixom:

3-krát denne 2 tablety (3 g) v monoterapii alebo ako doplnok konvenčnej topickej alebo chirurgickej liečby podľa nasledovných schém:

• pacienti s nízkym rizikom (bez imunodeficitu alebo pacienti s nízkym rizikom recidívy): V priebehu 3 mesiacov sa podáva liek kontinuálne 14-28 dní s nasledujúcim dvojmesačným obdobím bez liečby, počas ktorého dochádza k zmenšeniu až vymiznutiu lézií;
• pacienti s vysokým rizikom ^[1] (pacienti s imunodeficitom a s vysokým rizikom recidívy) v priebehu 3 mesiacov, 5 dní v týždni 2 po sebe nasledujúce týždne v každom mesiaci alebo 5 dní v týždni každý druhý týždeň.

Liečbu možno podľa potreby niekoľkokrát opakovať.

Subakútna sklerotizujúca panencefalitída (SSPE)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

 [1]¹Profil pre pacientov s vysokým rizikom recidívy alebo cervikálnej dysplázie u pacientov s genitálnymi HPV infekciami je podobný ako u iných ochorení a zahŕňa:

• Anamnézu genitálnych HPV infekcií >2 roky alebo >3 neúspechy predchádzajúcej liečby

Zníženie imunity pri:

• rekurentných alebo chronických infekciách
• iných sexuálne prenosných chorobách (STD)
• chemoterapii pri karcinóme
• habituálnej nadmernej konzumácii alkoholu
• Nedostatočne kontrolovaný diabetes
• Atopiu
• Dlhodobé užívanie perorálnych kontraceptív (2 roky a viac)
• Hodnoty kyseliny listovej v erytrocytoch pod 660 nmol/l
• Viacerých sexuálnych partnerov alebo zmenu dlhodobého partnera
• Vaginálny sex (≥ 2 – 6-krát za týždeň)
• Análny sex
• Bez anamnézy kožných bradavíc v detstve
• Vek nad 20 rokov
• Fajčenie

100 mg/kg telesnej hmotnosti denne až do maximálnej dávky 3-4 g/deň. Liečba je dlhodobá, kontinuálna, s pravidelným sledovaním zdravotného stavu pacienta a prehodnocovaním pokračovania v liečbe.

Spôsob podávania

Tento liek je určený výlučne na perorálne použitie.

Denná dávka má byť rozdelená rovnomerne počas dňa. Na uľahčenie prehltnutia sa tablety môžu pred užitím rozdrviť a rozpustiť v malom množstve tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

Isoprinosine sa nemá podávať:

· v prípadoch známej precitlivenosti na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

· u pacientov, ktorí majú akútnu dnu,

· u pacientov s hyperurikémiou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Isoprinosine môže spôsobiť prechodné zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére alebo v moči, predovšetkým u mužov a u starších ľudí, obvykle v rámci normálneho rozmedzia (do 8 mg/dl, resp. 420 µmol/l). Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi je spôsobené katabolizmom inozínu u ľudí na kyselinu močovú. Nie je to spôsobené liečivom indukovanou zmenou enzýmu ani zmenou funkcie renálneho klírensu. Preto je možné podávať Isoprinosine len s opatrnosťou u pacientov s dnou v anamnéze, hyperurikémiou, urolitiázou alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Počas liečby treba u týchto pacientov pravidelne sledovať hladiny kyseliny močovej v sére.

U niektorých pacientov sa môže objaviť reakcia z precitlivenosti (urtikária, angioedém, anafylaktická reakcia). V takomto prípade by sa mala liečba liekom Isoprinosine prerušiť.

Pri dlhodobej liečbe môžu vzniknúť obličkové kamene. Pri dlhodobej liečbe treba pravidelne kontrolovať u všetkých pacientov hladinu kyseliny močovej v sére a v moči, hepatálne funkcie, krvný obraz a renálne funkcie.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje pšeničný škrob, ktorý môže obsahovať glutén (lepok), ale len v stopových množstvách a preto je považovaný za bezpečný pre ľudí s celiakiou. Pacienti s alergiou na pšenicu (nie celiatici) by nemali užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liek sa má používať opatrne s inhibítormi xantínoxidázy (alopurinol) alebo urikozurickými látkami, diuretikami – tiazidovými diuretikami (ako je hydrochlorotiazid, chlórtalidón, indapamid) alebo kľučkovými diuretikami (ako je furosemid, torasemid, kyselina etakrynová).

Isoprinosine sa vo všeobecnosti môže podávať po ukončení liečby imunosupresívami, ale nie súbežne s imunosupresívami; pretože môže dôjsť k farmakokinetickému ovplyvneniu požadovaných terapeutických účinkov.

Súbežné užívanie so AZT (zidovudín) zvyšuje tvorbu nukleotidu zidovudínu rôznymi mechanizmami, ktoré vedú k zvýšenej plazmatickej biologickej dostupnosti zidovudínu a k zvýšenej intracelulárnej fosforylácii v monocytoch. Následkom toho Isoprinosine zvyšuje účinok zidovudínu.

4.6 Gravidita a laktácia

Kontrolované štúdie sledujúce riziko pre plod a zníženie fertility sa u ľudí neuskutočnili. Nie je známe, či sa inozín acedoben dimepranol vylučuje do materského mlieka u ľudí. Preto sa počas gravidity a laktácie nemá inozín acedoben dimepranol podávať, len ak lekár zváži, že prínos prevažuje nad potenciálnym rizikom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Isoprinosine nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby liekom Isoprinosine jedinou konštantne pozorovanou nežiaducou reakciou u dospelých, ako aj u pediatrickej populácie je prechodné zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére a v moči (obvykle v rámci referenčného rozmedzia), ktorá sa niekoľko dní po ukončení liečby obvykle vráti do normálnych hodnôt.

Reakcie, ktorých výskyt je v súvislosti s inozín acedoben dimepranolom prinajmenšom možný, sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie ich výskytu s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh; frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Žiadne prípady predávkovania inozín acedoben dimepranolom neboli hlásené. Vzhľadom na výsledky toxikologických štúdií u zvierat sú závažné nežiaduce reakcie, okrem zvýšenia hladín kyseliny močovej v organizme, nepravdepodobné. Liečba sa obmedzuje na symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká

ATC kód: J05AX05

Inozín acedoben dimepranol je syntetický purínový derivát s imunomodulačnými a protivírusovými účinkami, ktoré sú dokumentované in vivo zreteľným zvýšením oslabenej imunitnej odpovede hostiteľa.

V klinických štúdiách inozín acedoben dimepranol normalizoval nedostatočnú alebo porušenú bunkami sprostredkovanú imunitu vyvolaním odpovede Th1 typu, ktorá iniciuje maturáciu a diferenciáciu T-lymfocytov a potenciáciu indukovaných lymfoproliferatívnych reakcií v bunkách aktivovaných mitogénom alebo antigénom. Ukázalo sa, že liek moduluje aj cytotoxicitu T-lymfocytov a NK buniek, funkcie CD8+ supresorových a CD+ pomocných lymfocytov a zvyšuje aj počet povrchových receptorov pre IgG a komplement. Inozín acedoben dimepranol zvyšuje produkciu cytokínu IL-1, zvyšuje produkciu IL-2 a zvyšuje expresiu IL-2 receptora in vitro. Signifikantne zvyšuje sekréciu endogénneho IFN-γ a znižuje produkciu IL-4 in vivo. Ďalej sa ukázalo, že potencuje chemotaxiu a fagocytózu neutrofilov, monocytov a makrofágov.

In vivo inozín acedoben dimepranol zvyšuje zníženú translačnú schopnosť lymfocytárnej mRNA a syntézu proteínov, pričom inhibuje syntézu vírusovej RNA zatiaľ neobjasneným spôsobom pomocou

1) inkorporácie kyseliny orotovej do polyribozómov sprostredkovanej inozínom;

2) inhibície naväzovania polyadenylových kyselín na vírusovú mRNA;

3) molekulárnej reorganizácie transmembránového proteínového komplexu, ktorý je rozpoznávaný T-lymfocytmi prostredníctvom špecifického TcR receptora v lymfocyte intramembránových partikúl (IMP), ktorá vedie k takmer trojnásobnému vzrastu denzity.

Inozín acedoben dimepranol inhibuje cGMP fosfodiesterázu iba pri vysokých koncentráciách in vitro a pri hladinách, ktoré sa in vivo pri imunofarmakologickom použití nedosahujú.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní u človeka sa inozín acedoben dimepranol rýchlo a úplne absorbuje (≥ 90 %) zo zažívacieho traktu a dostáva sa do krvi. Podobne po perorálnom podaní u opíc rézus sa z moču izoluje 94-100 % i.v. hladín zložiek DIP (N,N-dimetylamino-2-propanol) a PABA (p-aminobenzoová kyselina).

Distribúcia

Po podaní opiciam sa rádioizotopmi značený materiál zistil v nasledujúcich tkanivách zoradených podľa klesajúcej špecifickej aktivity: obličky, pľúca, pečeň, srdce, slezina, semenníky, pankreas, mozog a kostrové svalstvo.

Biotransformácia

U ľudí sa po perorálnom podaní jedného gramu rádioizotopom značeného inozín acedoben dimepranolu zistili nasledovné plazmatické hladiny DIP a PABA: DIP 3,7 µg/ml (za 2 hodiny) a PABA 9,4 µg/ml (za 1 hodinu). V tolerančných štúdiách u ľudí, maximálne zvýšenie hladín kyseliny močovej ako miera inozínu dopraveného z lieku nie je lineárne, ale sa môže meniť ±10% v rozmedzí 1-3 hodín.

Eliminácia

Vylučovanie PABA a jej hlavného metabolitu do moču za 24 hodín v podmienkach rovnovážneho stavu pri dávke 4 g denne dosahovalo približne 85% podanej dávky. 95% izotopom označenej látky v moči odvodenej od DIP bolo izolovanej ako nezmenený DIP a DIP-N-oxid. Eliminačný polčas DIP je 3,5 hodiny a PABA 50 minút. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú DIP-N-oxid a o-acylglukuronid PABA. Pretože inozínová časť je degradovaná metabolickou cestou degradácie purínov na kyselinu močovú, experimenty so zlúčeninami značenými izotopom u ľudí nie sú vhodné. V štúdiách na zvieratách po perorálnom podaní tablety sa približne až 70 % podaného inozínu dá izolovať z moču ako kyselina močová a zvyšok ako normálne metabolity - xantín a hypoxantín.

Biodostupnosť/AUC

Izoláciou z moču v podmienkach rovnovážneho stavu (steady-state) bolo získaných > 90 % predpokladanej hodnoty PABA a jej metabolitu. Izoláciou DIP a jeho metabolitu bolo získaných > 76 %. Plazmatická AUC bola > 88 % pre DIP a > 77 % pre PABA.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U inozín acedoben dimepranolu bol preukázaný nízky profil toxicity v rôznych štúdiách akútnej, subakútnej a chronickej toxicity na myšiach, potkanoch, psoch, mačkách a opiciach v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a najnižšia akútna perorálna LD₅₀ 50-krát vyššia ako maximálna terapeutická denná dávka 100 mg/kg/deň.

Dlhodobé toxikologické štúdie na myšiach a potkanoch nepreukázali žiadne známky karcinogénneho potenciálu.

Štandardné testy mutagenity, in vivo štúdie na myšiach a potkanoch, ani in vitro štúdie na ľudských lymfocytoch z periférnej krvi nepreukázali žiadne nežiaduce účinky.

Neexistuje dôkaz o perinatálnej toxicite, embryotoxicite, teratogenite alebo poškodení reprodukčnej funkcie, čo sa preukázalo v štúdiách na myšiach, potkanoch a králikoch pri nepretržitom parenterálnom podávaní dávok 20-krát vyšších ako sú maximálne odporúčané terapeutické dávky u ľudí (100 mg/kg/deň) (pozri 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol

pšeničný škrob

magnéziumstearát

povidón

6.2 Inkompatibility

Žiadne.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/Al-blistrové pásy.

Veľkosť balenia:

50 tabliet

100 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ewopharma International, s.r.o.

Prokopa Veľkého 52

811 04 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0198/81-C/S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. december 1981

Dátum posledného predĺženia: 14. december 2006

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

02/2019