Latuda 74 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.Al/Al-jednod.bal.) 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Latuda 18,5 mg filmom obalené tablety
Latuda 37 mg filmom obalené tablety
Latuda 74 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Latuda 18,5 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje lurazidóniumchlorid, čo zodpovedá 18,6 mg lurazidónu.

Latuda 37 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje lurazidóniumchlorid, čo zodpovedá 37,2 mg lurazidónu.

Latuda 74 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje lurazidóniumchlorid, čo zodpovedá 74,5 mg lurazidónu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Latuda 18,5 mg filmom obalené tablety
Biele až takmer biele, okrúhle filmom obalené tablety s priemerom 6 mm s vyrazeným „LA“

Latuda 37 mg filmom obalené tablety
Biele až takmer biele, okrúhle filmom obalené tablety s priemerom 8 mm s vyrazeným „LB“

Latuda 74 mg filmom obalené tablety
Svetlozelené, oválne filmom obalené tablety s rozmermi 12 mm x 7 mm s vyrazeným „LD“

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Latuda je indikovaná dospelým a dospievajúcim vo veku 13 rokov a starším na liečbu schizofrénie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná začiatočná dávka je 37 mg lurazidónu jedenkrát denne. Nie je potrebná začiatočná titrácia dávky. Liek je účinný v rozsahu dávky 37 až 148 mg jedenkrát denne. Zvýšenie dávky má byť založené na úsudku lekára a pozorovanej klinickej odpovedi. Maximálna denná dávka nemá prekročiť 148 mg.

Pacienti, ktorí užívajú dávky vyššie ako 111 mg jedenkrát denne a prerušili svoju liečbu na dobu dlhšiu ako 3 dni, musia liečbu opätovne začať dávkou 111 mg jedenkrát denne a ich dávka musí byť vytitrovaná na optimálnu dávku. Pri všetkých ostatných dávkach môžu pacienti liečbu opätovne začať ich predchádzajúcou dávkou bez potreby titrácie dávky.

Pediatrická populácia

Odporúčaná začiatočná dávka je 37 mg lurazidónu jedenkrát denne. Nie je potrebná začiatočná titrácia dávky. Liek je účinný v rozsahu dávky 37 až 74 mg jedenkrát denne. Zvýšenie dávky má byť založené na úsudku lekára a pozorovanej klinickej odpovedi. Maximálna denná dávka nemá prekročiť 74 mg. U dospievajúcich má lurazidón predpisovať odborník na pediatrickú psychiatriu.

Úprava dávky v dôsledku interakcií

V prípade kombinácie so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 je odporúčaná začiatočná dávka 18,5 mg a maximálna dávka lurazidónu nemá prekročiť 74 mg jedenkrát denne. V prípade kombinácie s miernymi a stredne silnými induktormi CYP3A4 môže byť potrebná úprava dávky lurazidónu (pozri časť 4.5). Pre silné inhibítory a induktory CYP3A4 pozri časť 4.3.

Prechod na iný antipsychotický liek

Vzhľadom na odlišné farmakodynamické a farmakokinetické profily antipsychotických liekov je pri prechode na iný, vhodnejší antipsychotický liek, potrebný dohľad lekára.

Staršie osoby

Odporúčania na dávkovanie u starších pacientov s normálnou funkciou obličiek (CrCl ≥ 80 ml/min.) sú rovnaké ako u dospelých s normálnou funkciou obličiek. Keďže však starší pacienti môžu mať zníženú funkciu obličiek, môže byť potrebná úprava dávky podľa stavu funkcie obličiek (pozri nižšie „Porucha funkcie obličiek“).

U starších osôb liečených vyššími dávkami lurazidónu sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Nie sú k dispozícii žiadne údaje u starších osôb liečených 148 mg lurazidónu. Pri liečbe pacientov vo veku ≥ 65 rokov vyššími dávkami lurazidónu je potrebná opatrnosť.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky lurazidónu. U pacientov so stredne závažnou (klírens kreatinínu (CrCl) ≥ 30 a < 50 ml/min), so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl > 15 a < 30 ml/min) a s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 15 ml/min) je odporúčaná začiatočná dávka 18,5 mg a maximálna dávka nemá prekročiť 74 mg jedenkrát denne. Lurazidón sa nemá používať u pacientov s ESRD, pokiaľ potenciálne prínosy neprevážia potenciálne riziká. Ak sa liek používa u pacientov s ESRD, odporúča sa klinické sledovanie.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky lurazidónu. Úprava dávky sa odporúča u pacientov so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) a so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Odporúčaná začiatočná dávka je 18,5 mg. Maximálna denná dávka u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene nemá prekročiť 74 mg a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nemá prekročiť 37 mg jedenkrát denne.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety Latuda sú určené na perorálne použitie a užívajú sa jedenkrát denne spolu s jedlom.

Ak sa liek užíva bez jedla, predpokladá sa, že expozícia lurazidónu bude významne nižšia v porovnaní s užívaním lieku spolu s jedlom (pozri časť 5.2).

Tablety Latuda je potrebné prehltnúť vcelku, aby pacient necítil ich horkú chuť. Tablety Latuda sa majú užívať každý deň v rovnakom čase, čo pomôže k dodržiavaniu liečby.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistát, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol) a silných induktorov CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zlepšenie klinického stavu pacienta počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až niekoľko týždňov. Pacienti musia byť počas tohto obdobia pozorne sledovaní.

Samovražedné správanie

Pre psychotické choroby je typický výskyt samovražedného správania a v niektorých prípadoch sa hlásilo zavčasu po začatí antipsychotickej liečby alebo pri prechode na iný antipsychotický liek. Pri antipsychotickej liečbe je potrebný pozorný dohľad nad vysokorizikovými pacientmi.

Parkinsonova choroba

U pacientov s Parkinsonovou chorobou môžu predpísané antipsychotické lieky zhoršiť základné príznaky parkinsonizmu. Preto lekári musia pri predpisovaní lurazidónu pacientom s Parkinsonovou chorobou zvážiť riziká oproti prínosom.

Extrapyramídové príznaky (extrapyramidal symptoms, EPS)

Lieky s antagonistickými účinkami na dopamínové receptory sa spájajú s extrapyramídovými nežiaducimi reakciami, vrátane rigidity, tremoru, maskovitej tváre, dystónií, slinenia, ovisnutého držania tela a abnormálnej chôdze. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so schizofréniou sa po liečbe lurazidónom v porovnaní s placebom pozoroval zvýšený výskyt EPS.

Tardívna dyskinéza

Lieky s antagonistickými účinkami na dopamínové receptory sa spájajú s indukciou tardívnej dyskinézy charakterizovanej rytmickými mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane lurazidónu.

Kardiovaskulárne poruchy/predĺženie QT intervalu

Pri predpisovaní lurazidónu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu, hypokaliémiou a pri súbežnom použití s inými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že predlžujú QT interval, je potrebná opatrnosť.

Záchvaty

Lurazidón sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou záchvatov alebo s inými stavmi, ktoré potenciálne znižujú prah záchvatov.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

Pri používaní lurazidónu bol hlásený neuroleptický malígny syndróm charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou nestabilitou, zmenou vedomia a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy v sére. K ďalším prejavom môže patriť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. V tomto prípade sa má lurazidón vysadiť.

Starší pacienti s demenciou

Lurazidón sa neskúmal u starších pacientov s demenciou.

Celková mortalita

V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických skúšaní mali starší pacienti s demenciou liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu zvýšené riziko mortality v porovnaní s placebom.

Cerebrovaskulárna príhoda

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach v populácii pacientov s demenciou liečenej niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko nemôže byť vylúčené ani pri iných antipsychotikách alebo iných skupinách pacientov. Lurazidón sa má používať s opatrnosťou u starších pacientov s demenciou, ktorí majú rizikové faktory pre výskyt cievnej mozgovej príhody.

Venózna tromboembólia

Pri antipsychotických liekoch sa hlásili prípady venóznej tromboembólie (VTE). Keďže sú u pacientov liečených antipsychotikami často prítomné získané rizikové faktory pre vznik VTE, pred liečbou a počas liečby lurazidónom sa musia identifikovať všetky možné rizikové faktory pre vznik VTE a je potrebné prijať preventívne opatrenia.

Hyperprolaktinémia

Lurazidón zvyšuje hladiny prolaktínu antagonizmom na dopamínových D2 receptoroch. Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch zvýšenej hladiny prolaktínu, ako je gynekomastia, galaktorea, amenorea a erektilná dysfunkcia. Majú byť poučení o tom, že v prípade výskytu akýchkoľvek prejavov a príznakov majú vyhľadať lekársku pomoc.

Prírastok hmotnosti

Pri používaní atypických antipsychotík sa pozoroval prírastok hmotnosti. Odporúča sa klinické sledovanie hmotnosti.

Hyperglykémia

V klinických skúšaniach s lurazidónom sa hlásili zriedkavé prípady nežiaducich reakcií súvisiacich s glukózou, napr. zvýšenie hladiny glukózy v krvi. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus sa odporúča vhodné klinické sledovanie.

Ortostatická hypotenzia/synkopa

Lurazidón môže spôsobiť ortostatickú hypotenziu, pravdepodobne v dôsledku jeho antagonizmu na α1-adrenergných receptoroch. U pacientov náchylných na hypotenziu sa má zvážiť sledovanie ortostatických vitálnych funkcií.

Interakcia s grapefruitovou šťavou

Počas liečby lurazidónom sa neodporúča piť grapefruitová šťava (pozri časť 4.5).

Sérotonínový syndróm

Súbežné podávanie Latudy a iných sérotonínergických látok, ako sú buprenorfín/opioidy, inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) alebo tricyklické antidepresíva, môže viesť k sérotonínovému syndrómu, potenciálne život ohrozujúcemu stavu (pozri časť 4.5).

Ak je klinicky opodstatnená súbežná liečba inými sérotonínergickými látkami, odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a počas zvyšovania dávky.

Príznaky sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny duševného stavu, autonómnu nestabilitu, neuromuskulárne abnormality a/alebo gastrointestinálne príznaky. Ak existuje podozrenie na sérotonínový syndróm, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby v závislosti od závažnosti príznakov.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Vzhľadom na primárne účinky lurazidónu na centrálny nervový systém sa má lurazidón používať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a alkoholom.

Opatrnosť sa odporúča pri predpisovaní lurazidónu spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, dizopyramid) a antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré iné antipsychotiká a niektoré antimalariká (napr. meflochín).

Latuda sa má používať s opatrnosťou pri súbežnom podávaní s inými sérotonínergickými látkami, ako sú buprenorfín/opioidy, inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) alebo tricyklické antidepresíva, keďže existuje zvýšené riziko sérotonínového syndrómu, potenciálne život ohrozujúceho stavu (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Súbežné podávanie lurazidónu s grapefruitovou šťavou sa nehodnotilo. Grapefruitová šťava inhibuje CYP3A4 a môže zvýšiť koncentráciu lurazidónu v sére. Počas liečby lurazidónom sa neodporúča piť grapefruitovú šťavu.

Potenciál iných liekov ovplyvňovať lurazidón

Lurazidón aj jeho aktívny metabolit ID-14283 prispievajú k farmakodynamickému účinku na dopamínergné a sérotonínergné receptory. Lurazidón a jeho aktívny metabolit ID-14283 sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP3A4.

Inhibítory CYP3A4

Lurazidón je kontraindikovaný so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistát, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol) (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie lurazidónu so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazolom, viedlo k 9- násobnému zvýšeniu expozície lurazidónu a 6-násobnému zvýšeniu expozície jeho aktívnemu metabolitu ID-14283.

Súbežné podávanie lurazidónu a posakonazolu (silný inhibítor CYP3A4) viedlo k približne 4- až 5- násobnému zvýšeniu expozície lurazidónu. Pretrvávajúci účinok posakonazolu na expozíciu lurazidónu bol pozorovaný po dobu 2 až 3 týždňov od ukončenia súbežného podávania posakonazolu.

Súbežné podávanie lurazidónu s liekmi, ktoré sú stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, erytromycín, flukonazol, verapamil), môže zvýšiť expozíciu lurazidónu. Pri stredne silných inhibítoroch CYP3A4 sa odhaduje 2- až 5-násobné zvýšenie expozície substrátov CYP3A4.

Súbežné podávanie lurazidónu a diltiazemu (lieková forma s postupným uvoľňovaním), stredne silného inhibítora CYP3A4, viedlo k 2,2- a 2,4-násobnému zvýšeniu expozície lurazidónu a ID-14283, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2). Použitie diltiazemu v liekovej forme s okamžitým uvoľňovaním môže mať za následok výraznejšie zvýšenie expozície lurazidónu.

Induktory CYP3A4

Lurazidón je kontraindikovaný so silnými induktormi CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie lurazidónu so silným induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo k 6-násobnému zníženiu expozície lurazidónu.

Dá sa predpokladať, že súbežné podávanie lurazidónu s miernymi (napr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednizón, rufinamid) alebo so stredne silnými (napr. bosentan, efavirenz, etravirín, modafinil, nafcilín) induktormi CYP3A4 zníži expozíciu lurazidónu < 2-násobne a to počas súbežného podávania a až do 2 týždňov po ukončení liečby miernymi alebo stredne silnými induktormi CYP3A4.

Pri súbežnom podávaní lurazidónu s miernymi alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 je potrebné starostlivo sledovať účinnosť lurazidónu a môže byť potrebná úprava dávky.

Transportéry

Lurazidón je substrátom P-gp a BCRP in vitro a význam tohto javu in vivo nie je jasný.

Súbežné podávanie lurazidónu s inhibítormi P-gp a BCRP môže zvýšiť expozíciu lurazidónu.

Potenciál lurazidónu ovplyvňovať iné lieky

Súbežné podávanie lurazidónu s midazolamom, citlivým substrátom CYP3A4, viedlo k< 1,5-násobnému zvýšeniu expozície midazolamu. Keď sa lurazidón podáva súbežne so substrátmi CYP3A4, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy [ergotamín, dihydroergotamín]), odporúča sa sledovanie.

Súbežné podávanie lurazidónu s digoxínom (substrát P-gp) nezvýšilo expozíciu digoxínu a iba mierne zvýšilo hodnotu C_max (1,3-násobne), preto sa predpokladá, že lurazidón sa môže podávať súbežne s digoxínom. Lurazidón je inhibítor efluxného transportéra P-gp in vitro a klinický význam inhibície intestinálneho P-gp nemožno vylúčiť. Súbežné podávanie substrátu P-gp dabigatranetexilátu, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií dabigatranu.

Lurazidón je inhibítor efluxného transportéra BCRP in vitro a klinický význam inhibície intestinálneho BCRP nemožno vylúčiť. Súbežné podávanie substrátov BCRP môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto substrátov.

Súbežné podávanie lurazidónu s lítiom naznačilo, že lítium malo klinicky zanedbateľný vplyv na farmakokinetiku lurazidónu, preto pri súbežnom podávaní s lítiom nie je potrebná žiadna úprava dávky lurazidónu. Lurazidón nemá vplyv na koncentrácie lítia.

Klinická štúdia liekových interakcií skúmajúca vplyv súbežného podávania lurazidónu u pacientok užívajúcich perorálnu kombinovanú antikoncepciu zahŕňajúcu norgestimát a etinylestradiol, naznačila, že lurazidón nemal žiadny klinicky alebo štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku antikoncepcie alebo na hladiny globulínu viažuceho pohlavné hormóny (sex hormone binding globulin, SHBG). Lurazidón sa preto môže podávať súbežne s perorálnou antikoncepciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití lurazidónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinkov na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod a postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Lurazidón sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane lurazidónu) počas tretieho trimestra majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií, vrátane extrapyramídových príznakov a/alebo príznakov z vysadenia, ktoré môžu mať po pôrode rôznu závažnosť a trvanie. Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, tremoru, somnolencie, respiračnej tiesne alebo poruchy prijímania potravy. Novorodenci musia byť preto pozorne sledovaní.

Dojčenie

Lurazidón sa počas laktácie vylučoval do mlieka potkanov (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa lurazidón alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dojčenie u žien užívajúcich lurazidón sa má zvážiť iba v prípade, že potenciálny prínos liečby preváži potenciálne riziko pre dieťa.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali niekoľko účinkov na fertilitu, najmä v súvislosti so zvýšenou hladinou prolaktínu, ktoré sa nepovažujú za významné pre ľudskú reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lurazidón má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť pri obsluhe nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel a bicykla, opatrní, ak si nie sú úplne istí, či ich lurazidón nežiaduco neovplyvňuje (pozri časť 4.8).

Z hľadiska bezpečnosti v cestnej premávke, dospievajúci, ktorí ešte nedosiahli vek potrebný na vedenie motorových vozidiel, však môžu jazdiť na bicykli.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Bezpečnosť lurazidónu v dávkach 18,5 - 148 mg sa hodnotila v klinických štúdiách u pacientov so schizofréniou liečených až 52 týždňov a v podmienkach po uvedení lieku na trh. Najčastejšie nežiaduce liekové reakcie (adverse drug reaction, ADR) (≥ 10 %) boli akatízia, nauzea a insomnia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce liekové reakcie založené na združených údajoch sú uvedené v Tabuľke 1 nižšie podľa triedy orgánových systémov a preferovaného názvu. Výskyt ADR hlásených v rámci klinických skúšaní je uvedený v tabuľke podľa kategórie frekvencie výskytu. Použité sú nasledujúce názvy a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce liekové reakcie u dospelých založené na združených údajoch

*Somnolencia zahŕňa názvy nežiaducich reakcií: hypersomnia, hypersomnolencia, sedácia a somnolencia.
**Parkinsonizmus zahŕňa názvy nežiaducich reakcií: bradykinéza, fenomén ozubeného kolesa, slinenie, extrapyramídová porucha, hypokinéza, stuhnutosť svalov, parkinsonizmus, psychomotorická retardácia a tremor
***Dystónia zahŕňa názvy nežiaducich reakcií: dystónia, okulogyrická kríza, oromandibulárna dystónia, spazmus jazyka, tortikolis a trizmus.
****ADR v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách fázy 2 a 3; výskyt týchto ADR je však príliš nízky na odhadnutie frekvencií.

Tabuľka 2: Nežiaduce liekové reakcie u dospievajúcich

*Somnolencia zahŕňa nasledovné nežiaduce reakcie pozorované u dospievajúcich: hypersomnia, sedácia a somnolencia.
**Parkinsonizmus zahŕňa nasledovné nežiaduce reakcie pozorované u dospievajúcich: fenomén ozubeného kolesa, extrapyramídová porucha, hypokinéza, parkinsonizmus a tremor.
***Dystónia zahŕňa nasledovné nežiaduce reakcie pozorované u dospievajúcich: dystónia, okulogyrická kríza a tortikolis.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Po uvedení lieku na trh sa hlásili klinicky závažné prípady kožných reakcií a iných reakcií z precitlivenosti spojené s liečbou lurazidónom, vrátane niekoľkých hlásení Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

Udalosti typické pre túto triedu liekov

Extrapyramídové príznaky (EPS): Výskyt hlásených udalostí súvisiacich s EPS, okrem akatízie a nepokoja bol v krátkodobých placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých 13,5 % u osôb liečených lurazidónom v porovnaní s 5,8 % u osôb dostávajúcich placebo. Výskyt akatízie u osôb liečených lurazidónom bol 12,9 % v porovnaní s 3,0 % u osôb dostávajúcich placebo. Výskyt hlásených udalostí súvisiacich s EPS, okrem akatízie bol v krátkodobej placebom kontrolovanej štúdii u dospievajúcich 5,1 % u osôb liečených lurazidónom v porovnaní s 1,8 % u osôb dostávajúcich placebo. Výskyt akatízie u osôb liečených lurazidónom bol 8,9 % v porovnaní s 1,8 % u osôb dostávajúcich placebo.

Dystónia: U citlivých osôb sa môžu počas prvých dní liečby vyskytnúť príznaky dystónie, predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín. K dystonickým príznakom patrí: spazmus krčných svalov, ktorý niekedy prechádza do stiahnutia hrdla, ťažkostí pri prehĺtaní, ťažkostí pri dýchaní a/alebo protrúzie jazyka. Zatiaľ čo tieto príznaky sa môžu vyskytnúť pri nízkych dávkach, vyskytujú sa častejšie a s väčšou závažnosťou a silou pri vyšších dávkach antipsychotických liekov prvej generácie. Zvýšené riziko akútnej dystónie sa pozoruje u mužov a v mladších vekových skupinách.

Venózna tromboembólia: Pri použití antipsychotických liekov sa hlásili prípady venóznej tromboembólie, vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov hĺbkovej žilovej trombózy, s neznámou frekvenciou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Manažment predávkovania

Pre lurazidón nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum, preto sa majú prijať vhodné podporné opatrenia a vyžaduje sa pozorný lekársky dohľad a sledovanie až kým sa pacient zotaví.

Ihneď je potrebné začať s kardiovaskulárnym monitorovaním, vrátane nepretržitého elektrokardiografického monitorovania pre možné arytmie. Ak sa podáva antiarytmická liečba, disopyramid, prokaínamid a chinidín sa spájajú s teoretickým rizikom účinkov predlžujúcich QT interval u pacientov s akútnym predávkovaním lurazidónom. Podobne aj alfa-blokačné účinky bretýlia by mohli posilniť účinok lurazidónu, čo by viedlo k problematickej hypotenzii.

Hypotenzia a cirkulačný kolaps sa majú liečiť vhodnými opatreniami. Nemajú sa používať adrenalín a dopamín, ani iné sympatomimetiká s beta-agonistickým účinkom, keďže beta-stimulácia môže zhoršiť hypotenziu v podmienkach alfa-blokády indukovanej lurazidónom. V prípade závažných extrapyramídových príznakov sa majú podať anticholinergné lieky.

Je potrebné zvážiť výplach žalúdka (po intubácii, ak pacient nie je pri vedomí) a podávanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom.

Možná otupenosť, záchvaty alebo dystonická reakcia hlavy a krku po predávkovaní môžu pri indukovanej eméze spôsobiť riziko aspirácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, antipsychotiká. ATC kód: N05AE05

Mechanizmus účinku

Lurazidón je selektívny blokátor účinkov dopamínu a monoamínov. Lurazidón sa silno viaže na dopamínové D2-receptory a sérotonínové 5-HT2A- a 5-HT7-receptory s vysokou väzbovou afinitou 0,994; 0,47 a 0,495 nM, v uvedenom poradí. Blokuje tiež α2c-adrenergné receptory a α2a-adrenergné receptory s väzbovou afinitou 10,8 a 40,7 nM, v uvedenom poradí. Lurazidón vykazuje tiež čiastočný agonizmus na receptore 5HT-1A s väzbovou afinitou 6,38 nM. Lurazidón sa neviaže na histamínergné ani muskarínové receptory.

Mechanizmus účinku vedľajšieho aktívneho metabolitu lurazidónu ID-14283 je podobný ako mechanizmus účinku lurazidónu.

Podávanie lurazidónu v rozsahu dávok od 9 do 74 mg zdravým osobám viedlo v závislosti od dávky k zníženiu väzby 11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3, v nucleus caudatus, putamen a ventrálnom corpus striatum, zistenej pozitrónovou emisnou tomografiou.

Farmakodynamické účinky

V hlavných klinických štúdiách účinnosti sa lurazidón podával v dávkach 37 - 148 mg.

Klinická účinnosť

Účinnosť lurazidónu v liečbe schizofrénie sa preukázala v piatich multicentrických, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených 6-týždňových skúšaniach u osôb spĺňajúcich kritériá pre schizofréniu podľa Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch, štvrté vydanie (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition; DSM-IV). V týchto piatich skúšaniach sa použili rôzne dávky lurazidónu, od 37 do 148 mg lurazidónu jedenkrát denne. V krátkodobých skúšaniach bol primárny koncový ukazovateľ účinnosti definovaný ako priemerná zmena celkového skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), validovaného viacbodového zoznamu zloženého z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych príznakov, negatívnych príznakov, neorganizovaných myšlienok, nekontrolovaného nepriateľského správania/vzrušenia a úzkosti/depresie od začiatku do 6. týždňa. V štúdiách fázy 3 sa preukázalo, že lurazidón je účinnejší ako placebo (pozri tabuľku 2). Pri lurazidóne sa preukázala významná separácia od placeba už od 4. dňa. Lurazidón bol tiež účinnejší ako placebo pri vopred definovanom sekundárnom koncovom ukazovateli, stupnici klinického celkového dojmu – závažnosti (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). Účinnosť sa potvrdila aj v sekundárnej analýze odpovede na liečbu (definovanej ako ≥ 30 % pokles celkového skóre PANSS oproti východiskovej hodnote).

Tabuľka 3: Štúdie schizofrénie u dospelých: Celkové skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu (PANSS) – zmena oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa - MMRM pre štúdie D1050229, D1050231 a D1050233: Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru

(a) Olanzapín 15 mg v štúdii D1050231, kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním (XR) 600 mg v štúdii D1050233. N je počet osôb na modelový odhad.
(b) p-hodnoty pre lurazidón oproti placebu boli upravené pre viacnásobné porovnania. p-hodnoty pre olanzapín a kvetiapín XR oproti placebu neboli upravované.

V krátkodobých štúdiách sa nepozorovala žiadna konzistentná korelácia dávka-odpoveď.

Dlhodobá účinnosť lurazidónu pri udržiavacej liečbe (37 až 148 mg lurazidónu jedenkrát denne) sa preukázala v 12-mesačnom skúšaní neinferiority s použitím kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním (200 až 800 mg jedenkrát denne). Lurazidón bol neinferiórny voči kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním, pokiaľ ide o čas do relapsu schizofrénie. Pokiaľ ide o telesnú hmotnosť a index telesnej hmotnosti, lurazidón vykazoval od začiatku do 12. mesiaca malé zvýšenie (priemer (SD): 0,73 (3,36) kg a 0,28 (1,17) kg/m2, v uvedenom poradí) v porovnaní s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním (1,23 (4,56) kg a 0,45 (1,63) kg/m2, v uvedenom poradí). Lurazidón mal celkovo zanedbateľný vplyv na hmotnosť a iné metabolické parametre, vrátane hladín celkového cholesterolu, triacylglycerolov a glukózy.

V dlhodobej štúdii bezpečnosti boli klinicky stabilní pacienti liečení lurazidónom v dávke 37 - 111 mg alebo risperidónom 2 - 6 mg. V tejto štúdii bola miera relapsu počas doby 12 mesiacov 20 % pre lurazidón a 16 % pre risperidón. Tento rozdiel sa priblížil, ale nedosiahol štatistickú významnosť.

V dlhodobom skúšaní zameranom na hodnotenie trvania účinku bol lurazidón účinnejší ako placebo pri udržiavaní príznakov pod kontrolou a oddialení relapsu schizofrénia. Po preliečení akútnych epizód a stabilizácii minimálne po dobu 12 týždňov pri lurazidóne, boli pacienti následne randomizovaní dvojito zaslepeným spôsobom, pričom pokračovali buď v užívaní lurazidónu alebo placeba, až kým sa u nich neobjavili príznaky relapsu schizofrénie. V primárnej analýze času do relapsu, v ktorej boli v čase ukončenia účasti v štúdii cenzúrovaní pacienti, ktorí ukončili účasť v štúdii bez objavenia sa relapsu, sa u pacientov užívajúcich lurazidón preukázal významne dlhší čas do relapsu v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo (p=0,039). Kaplanove-Meierove odhady pravdepodobnosti relapsu v 28. týždni boli 42,2 % pre lurazidón a 51,2 % pre placebo.

Pravdepodobnosť ukončenia liečby zo všetkých príčin v 28. týždni bola 58,2 % pre lurazidón a 69,9 % pre placebo (p=0,072).

Pediatrická populácia

Schizofrénia

Účinnosť Latudy bola stanovená v 6-týždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u dospievajúcich (13 až 17 rokov), ktorí spĺňali kritériá pre schizofréniu podľa DSM-IV-TR (N = 326). Pacienti boli randomizovaní na užívanie jednej z dvoch fixných dávok Latudy (37 alebo 74 mg/deň) alebo na užívanie placeba.

Primárnym hodnotiacim nástrojom na posúdenie psychiatrických prejavov a symptómov bola stupnica PANSS. Kľúčovým sekundárnym nástrojom bola stupnica CGI-S.

V oboch dávkových skupinách bola Latuda v 6. týždni účinnejšia v znižovaní skóre PANSS a CGI-S ako placebo. V priemere dávka 74 mg/deň nemala väčší prínos v porovnaní s dávkou 37 mg/deň.

Výsledky primárnej účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4: Výsledky primárnej účinnosti (celkové skóre PANSS) – zmena oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa – MMRM pre štúdiu schizofrénie u dospievajúcich D1050301: Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru

N je počet osôb na modelový odhad.
(a) p‑hodnoty pre lurazidón oproti placebu boli upravené pre viacnásobné porovnania.

Zlepšenia skóre CGI-S v 6. týždni boli významne odlišné od placeba, a to ako v liečebnej skupine s dávkou lurazidónu 74 mg/deň (–0,42 ±0,130, upravená p-hodnota = 0,0015), tak aj v liečebnej skupine s dávkou lurazidónu 37 mg/deň (–0,47 ±0,130, upravená p-hodnota = 0,0008).

104-týždňová rozšírená štúdia (štúdia D1050302) bola navrhnutá na hodnotenie dlhodobej bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti flexibilne dávkovaného lurazidónu (18,5; 37; 55,5 alebo 74 mg/deň) u pediatrických pacientov, ktorí absolvovali 6-týždňové obdobie liečby v troch predchádzajúcich štúdiách s rôznymi indikáciami. Nižšie sú uvedené iba výsledky 271 osôb so schizofréniou, ktorí sa zaregistrovali zo štúdie D1050301. Z toho 186 osôb (68,6 %) absolvovalo 52 týždňov a 156 (57,6 %) osob absolvovalo 104 týždňov flexibilne dávkovaného lurazidónu od 18,5 do 74 mg/deň.

U pacientov, ktorí pokračovali zo štúdie D1050301, bola priemerná zmena (95% IS) v celkovom skóre PANSS oproti východiskovej hodnote DB -26,5 (-28,5; -24,5) v 28. týždni metódou LOCF, -28,2 (- 30,2; -26,2) v 52. týždni metódou LOCF a -29,5 (-31,8; -27,3) v 104. týždni metódou LOCF/ukazovateľa po otvorenej fáze skúšania (OL) a priemerná zmena (95% IS) oproti východiskovej hodnote OL bola -9,2 (-11,1; -7,2) v 28. týždni metódou LOCF, -10,8 (-13,0; -8,7) v 52. týždni metódou LOCF a -12,2 (-14,5; -9,8) v 104. týždni metódou LOCF/ukazovateľa po OL.

Bipolárna depresia

Krátkodobá účinnosť lurazidónu bola skúmaná v 6-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku od 10 do 17 rokov), ktorí podľa Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch, piate vydanie (DSM-V) splnili kritériá pre veľkú depresívnu epizódu súvisiacu s bipolárnou poruchou typu I s rýchlym cyklom alebo bez neho a bez psychotických znakov (N=350). Pacienti boli randomizovaní na užívanie flexibilnej dávky lurazidónu v rozmedzí od 18 do 74 mg jedenkrát denne alebo na užívanie placeba.

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako priemerná zmena oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa v celkovom skóre dosiahnutom na revidovanej stupnici na hodnotenie depresie u detí (Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo skóre depresie dosiahnuté v stupnici klinického celkového dojmu zo závažnosti ochorenia – verzia pre bipolárnu poruchu (CGI-BP-S). Pre tieto koncové ukazovatele sa preukázali štatisticky významné rozdiely v prospech lurazidónu oproti placebu v celkovej analyzovanej populácii od 2. týždňa a zachovali sa pri každej návšteve v rámci štúdie až do skončenia štúdie. Primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele však neboli dosiahnuté u mladších pacientov (vo veku menej ako 15 rokov). Priemerná zmena LS (95% IS) upravená placebom v 6. týždni oproti východiskovej hodnote metódou LOCF v celkovom skóre CDRS-R v skupine užívajúcej lurazidón bola –1,8 (–5,6; 2,0) u osôb v kategórii pacientov vo veku od 10 do 14 rokov a –8,6 (–12,4; –4,8) u osôb v kategórii pacientov vo veku od 15 do 17 rokov (Tabuľka 5).

Bezpečnostný profil lurazidónu u detí zahrnutých do tejto krátkodobej štúdie je vo všeobecnosti v súlade s tým, čo sa pozorovalo pri liečbe v rámci schválenej indikácie u dospelých, no u pediatrických pacientov sa pozorovali rozdiely vo frekvencii najčastejšie sa vyskytujúcich nežiaducich reakcií pri nauzei (veľmi časté), hnačke (časté) a zníženej chuti do jedla (časté), v porovnaní s výskytom u dospelých (časté, neznáme, resp. menej časté).

Tabuľka 5: Pediatrická štúdia bipolárnej depresie: Celkové skóre dosiahnuté na revidovanej stupnici na hodnotenie depresie u detí (CDRS-R) a skóre depresie (depresia) dosiahnuté v stupnici celkového klinického dojmu zo závažnosti ochorenia – verzia pre bipolárnu poruchu (CGI-BP-S) – zmena oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa – MMRM pre štúdiu D1050326: Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru

N je počet účastníkov.
(a) p-hodnoty pre lurazidón oproti placebu boli upravené pre viacnásobné porovnania.
(b) Dávky lurazidónu 18,5; 37; 55,5; 74 mg sú ekvivalentné s dávkami 20, 40, 60 a 80 mg lurazidóniumchloridu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lurazidón dosahuje maximálne koncentrácie v sére približne do 1-3 hodín.

V štúdii skúmajúcej vplyv jedla sa priemerné hodnoty C_max a AUC lurazidónu zvýšili približne 2- až 3-násobne a 1,5- až 2-násobne, v uvedenom poradí, keď sa lurazidón podával spolu s jedlom v porovnaní s hladinami pozorovanými v podmienkach užívania lieku nalačno.

Distribúcia

Po podaní 37 mg lurazidónu bol priemerný približný zdanlivý distribučný objem 6 000 l. Lurazidón sa vo výraznej miere viaže (~99 %) na proteíny v sére.

Biotransformácia

Lurazidón sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. K hlavným biotransformačným dráham patrí oxidatívna N-dealkylácia, hydroxylácia norbornánového kruhu a S-oxidácia.

Lurazidón sa metabolizuje na dva aktívne metabolity (ID-14283 a ID-14326) a dva neaktívne metabolity (ID-20219 a ID-20220). Lurazidónu a jeho metabolitom ID-14283, ID-14326, ID-20219 a ID-20220 zodpovedá približne 11,4; 4,1; 0,4; 24 a 11 % rádioaktívne značenej dávky v sére, v uvedenom poradí. CYP3A4 je hlavný enzým zodpovedný za metabolizmus aktívneho metabolitu ID-14283. Lurazidón aj jeho aktívny metabolit ID-14283 prispievajú k farmakodynamickému účinku na dopamínergné a sérotonínergné receptory.

Na základe štúdií in vitro lurazidón nie je substrátom enzýmov CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP2E1.

In vitro lurazidón nepreukázal žiadnu priamu, alebo slabú inhibíciu (priamu alebo časovo závislú) (IC50 > 5.9 μM) enzýmov cytochrómu P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Na základe týchto údajov sa nepredpokladá, že by lurazidón ovplyvňoval farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. Pre podávanie liekov s úzkou terapeutickou šírkou, ktoré sú substrátmi CYP3A4, pozri časť 4.5.

Lurazidón je in vitro substrátom efluxných transportérov P-gp a BCRP. Lurazidón nepodlieha aktívnemu transportu a vychytávaniu prostredníctvom OATP1B1 alebo OATP1B3.

Lurazidón je inhibítorom P-gp, BCRP a OCT1 in vitro (pozri časť 4.5). Nepredpokladá sa, že lurazidón bude mať klinicky významný inhibičný potenciál na transportéry OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K alebo BSEP na základe údajov in vitro.

Eliminácia

Polčas eliminácie po podaní lurazidónu bol 20 - 40 hodín. Po perorálnom podaní rádioaktívne značenej dávky sa približne 67 % dávky vylúčilo stolicou a 19 % močom. Moč obsahoval zvyčajne niekoľko metabolitov s minimálnou renálnou exkréciou materskej látky.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lurazidónu je úmerná dávke v celkovom rozsahu dennej dávky 18,5 mg až 148 mg.

Koncentrácie lurazidónu v rovnovážnom stave sa dosiahnu do 7 dní po začatí liečby lurazidónom.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Staršie osoby

Od zdravých osôb vo veku ≥ 65 rokov sa získali obmedzené údaje. Zo získaných údajov vyplýva, že v porovnaní s osobami vo veku < 65 rokov sa dosiahla podobná expozícia. Zvýšenie expozície u starších osôb sa však môže predpokladať u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Porucha funkcie pečene

Koncentrácie lurazidónu v sére sú zvýšené u zdravých osôb s poruchou funkcie pečene triedy A, B a C podľa Childa-Pugha so zvýšením expozície 1,5-, 1,7- a 3-násobne, v uvedenom poradí.

Porucha funkcie obličiek

Koncentrácie lurazidónu v sére sú zvýšené u zdravých osôb s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek so zvýšením expozície 1,5-, 1,9- a 2,0-násobne, v uvedenom poradí. Osoby s ESRD (CrCl < 15 ml/min.) sa neskúmali.

Pohlavie

U pacientov so schizofréniou sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lurazidónu medzi pohlaviami na základe populačnej farmakokinetickej analýzy.

Rasa

U pacientov so schizofréniou sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lurazidónu na základe populačnej farmakokinetickej analýzy. Zistilo sa, že osoby ázijského pôvodu mali 1,5-násobne zvýšenú expozíciu lurazidónu v porovnaní s belochmi.

Fajčenie

Na základe štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové enzýmy, lurazidón nie je substrátom CYP1A2; fajčenie by preto nemalo ovplyvniť farmakokinetiku lurazidónu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika lurazidónu u pediatrických pacientov sa skúmala u 47 detí vo veku 6 - 12 rokov a u 234 dospievajúcich vo veku 13 – 17 rokov. Lurazidón sa podával vo forme lurazidóniumchloridu počas až 42 dní v denných dávkach 20, 40, 80, 120 mg (6 - 17 rokov) alebo 160 mg (len 10 - 17 rokov). Nezistila sa žiadna jasná korelácia medzi dosiahnutou expozíciou v sére a vekom alebo telesnou hmotnosťou. Farmakokinetika lurazidónu u pediatrických pacientov vo veku 6 - 17 rokov bola všeobecne porovnateľná s farmakokinetikou pozorovanou u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Hlavné zistenia v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní lurazidónu zahŕňali endokrinné zmeny sprostredkované centrálne, ktoré vyplývali zo zvýšenia hladiny prolaktínu v sére u potkanov, psov a opíc. Vysoké hladiny prolaktínu v sére v dlhodobých štúdiách s opakovaným podávaním u samíc potkana sa spájali s účinkami na kosti, nadobličky a tkanivá reprodukčného systému. V dlhodobej štúdií s opakovaným podávaním u psov sa vysoké hladiny prolaktínu v sére spájali s účinkami na tkanivá reprodukčného systému samcov a samíc.

U potkanov nemal lurazidón žiadny vplyv na reprodukciu samcov ani samíc pri perorálnych dávkach 150 a 0,1 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu, v uvedenom poradí, alebo na skoré štádium embryonálneho vývinu pri perorálnej dávke 15 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu.

Štúdia fertility u samíc potkana preukázala predĺžený estrálny cyklus a oneskorenú kopuláciu pri dávke ≥ 1,5 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu, zatiaľ čo ukazovatele kopulácie a fertility a počet žltých teliesok, implantácií a živých plodov boli pri dávke 150 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu znížené.

Tieto účinky boli zapríčinené hyperprolaktinémiou po liečbe lurazidónom ovplyvňujúcej estrálny cyklus a kopulačné správanie, ako aj udržanie žltého telieska u samíc potkana, čo viedlo k zníženému počtu implantácií a živých plodov. Tieto účinky spojené s prolaktínom sa nepovažujú za významné pre ľudskú reprodukciu.

Podanie jednorazovej dávky 10 mg/kg lurazidóniumchloridu brezivým potkanom viedlo k fetálnej expozícii. V štúdii skúmajúcej rozsah dávok u brezivých potkanov dávka 150 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu spôsobila spomalenie rastu plodu bez prejavov teratogenity. Lurazidón nebol teratogénny u potkanov ani králikov pri podobnej alebo nižšej expozícii ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí (148 mg lurazidónu).

V štúdii definitívnej toxicity na mladých potkanoch sa neprejavila žiadna zvýšená citlivosť mláďat na účinky súvisiace s lurazidónom ohľadne telesnej hmotnosti, príjmu potravy a klinického pozorovania, boli však zaznamenané podobné účinky ako u dospelých potkanov (oneskorenie rastu a vývoja a hyperprolaktinémia). Hyperaktivita, ktorá bola v období po liečbe evidentná pri dávkach ≥ 3 mg/kg/deň, bola hlásená aj u iných antagonistov receptora D2. U potomkov potkaních mláďat, ktorým boli predtým podávané dávky ≥ 30 mg/kg/deň, boli zaznamenané mierne nižšie pôrodné hmotnosti a telesné hmotnosti/prírastky telesnej hmotnosti v postnatálnom období. Na hladine, pri ktorej nebol pozorovaný žiadny nežiaduci účinok (NOAEL) , 3 mg/kg/deň, boli expozície lurazidónu a väčšiny metabolitov nižšie ako tie, ktoré boli dosiahnuté pri odporúčanej klinickej dávke u dospievajúcich vo veku 13 rokov alebo starších.

Lurazidón sa počas laktácie vylučoval do mlieka potkanov.

Lurazidón nebol genotoxický v skupine testov. V štúdiách karcinogenity u myší a potkanov sa pozorovali nádory v prsnej žľaze a/alebo hypofýze, ktoré boli s najväčšou pravdepodobnosťou zapríčinené zvýšenou hladinou prolaktínu v krvi. Tieto zistenia sú bežné u hlodavcov liečených antipsychotickými liekmi s účinkom blokujúcim dopamínové D2 receptory a považujú sa za špecifické pre hlodavce.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Latuda 18,5 mg filmom obalené tablety

Jadro
manitol (E421)
predželatinovaný škrob
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
hypromelóza 2910 (E464)
stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety

hypromelóza 2910 (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 8000
karnaubský vosk (E903)

Latuda 37 mg filmom obalené tablety

Jadro
manitol (E421)
predželatinovaný škrob
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
hypromelóza 2910 (E464)
stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety
hypromelóza 2910 (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 8000
karnaubský vosk (E903)

Latuda 74 mg filmom obalené tablety

Jadro
manitol (E421)
predželatinovaný škrob
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
hypromelóza 2910 (E464)
stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety
hypromelóza 2910 (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 8000
žltý oxid železitý (E172)
indigotín (E132)
karnaubský vosk (E903)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľky obsahujúce 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 alebo 98 x 1 tabliet v hliník/hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A.
Viale Amelia 70, 00181
Rím – Taliansko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Latuda 18,5 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/913/001-007

Latuda 37 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/913/008-014

Latuda 74 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/913/015-021

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marec 2014

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. november 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/01/2024