Lorviqua 25 mg tbl flm (blis.OPA/Al/PVC) 1x90 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Lorviqua 25 mg filmom obalené tablety
Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Lorviqua 25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg lorlatinibu.

Pomocné látky so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 1,58 mg monohydrátu laktózy.

Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lorlatinibu.

Pomocné látky so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 4,20 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Lorviqua 25 mg filmom obalené tablety

Okrúhla (8 mm) svetloružová filmom obalená tableta s okamžitým uvoľňovaním s vytlačeným „Pfizer“ na jednej strane a „25“ a „LLN“ na druhej strane.

Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

Oválna (8,5 x 17 mm) tmavoružová filmom obalená tableta s okamžitým uvoľňovaním s vytlačeným „Pfizer“ na jednej strane a „LLN 100“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lorviqua ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (ALK, anaplastic lymphoma kinase), ktorí neboli predtým liečení inhibítorom ALK.

Lorviqua ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s pokročilým ALK- pozitívnym NSCLC, u ktorých ochorenie progredovalo po:

• alektinibe alebo ceritinibe ako prvej liečbe inhibítorom ALK tyrozínkinázy (TKI) alebo
• krizotinibe a najmenej jednom ďalšom ALK TKI.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu pomocou lorlatinibu musí začať a viesť lekár so skúsenosťami v používaní liekov proti rakovine.

Na výber pacientov na liečbu lorlatinibom je nutná detekcia ALK-pozitívneho NSCLC, pretože len u týchto pacientov bol preukázaný prínos takejto liečby. Vyšetrovanie ALK-pozitívneho NSCLC sa musí vykonávať v laboratóriách, ktoré preukázali odbornosť pre špecifickú využívanú technológiu. Nesprávne vykonanie testu môže viesť k nespoľahlivým výsledkom testu.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 100 mg lorlatinibu užívaných perorálne jedenkrát denne.

Trvanie liečby

Liečba lorlatinibom má pokračovať, kým nedôjde k progresii ochorenia alebo k neprijateľnej toxicite.

Zmeškané alebo vynechané dávky

Ak sa dávka Lorviqui vynechá, musí sa užiť čo najskôr, keď si pacient spomenie, pokiaľ to nie je menej ako 4 hodiny pred ďalšou dávkou. V takom prípade pacient vynechanú dávku nesmie užívať. Pacienti nesmú užiť 2 dávky naraz, aby nahradili vynechanú dávku.

Úpravy dávkovania

Vzhľadom na individuálnu bezpečnosť a znášanlivosť sa môže vyžadovať prerušenie dávkovania alebo zníženie dávky. Úrovne zníženia dávky lorlatinibu sú zhrnuté nižšie:

• Prvé zníženie dávky: 75 mg užívaných perorálne jedenkrát denne
• Druhé zníženie dávky: 50 mg užívaných perorálne jedenkrát denne

Lorlatinib sa musí natrvalo vysadiť, ak pacient nie je schopný znášať dávku 50 mg užívanú perorálne jedenkrát denne.

Odporúčania ohľadom úpravy dávkovania týkajúce sa toxicity a pre pacientov, u ktorých sa vyskytne atrioventrikulárna (AV) blokáda, sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1.  Odporúčané úpravy dávkovania lorlatinibu s ohľadom na nežiaduce reakcie

Skratky: CNS = centrálna nervová sústava, CTCAE = všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov, DTK = diastolický tlak krvi, EKG = elektrokardiogram, HMG CoA = 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A, NCI = National Cancer Institute (Národný inštitút pre výskum rakoviny), STK = systolický tlak krvi, ULN = horná úroveň normálu.
^a Kategórie stupňov sú založené na klasifikácii NCI CTCAE.
^b Liečba znižujúca hladinu lipidov môže zahŕňať: Inhibítor reduktázy HMG CoA, kyselina nikotínová, deriváty kyseliny fibrovej alebo etylestery omega-3 mastných kyselín.

Silné inhibítory cytochrómu P-450 (CYP) 3A4/5

Súčasné používanie lorlatinibu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4/5, a produktmi obsahujúcimi grapefruitové šťavy môžu zvýšiť koncentrácie lorlatinibu v plazme. Musí sa zvážiť alternatívny súčasne podávaný liek s nižším potenciálom pre inhibíciu CYP3A4/5 (pozri časť 4.5). Ak je nutné súčasné podávanie silného inhibítora CYP3A4/5, počiatočná dávka lorlatinibu 100 mg jedenkrát denne sa musí znížiť na dávku 75 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2). Ak sa súčasné používanie silného inhibítora CYP3A4/5 ukončí, musí sa obnoviť dávka lorlatinibu používaná pred začiatkom podávania silného inhibítora CYP3A4/5 a po čase potrebnom na vyplavenie lieku v období 3 až 5 polčasov rozpadu silného inhibítora CYP3A4/5.

Osobitné populácie

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Kvôli obmedzeným údajom v tejto populácii nemožno uviesť odporúčania na dávkovanie u pacientov vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s normálnou funkciou obličiek a miernou alebo strednou poruchou funkcie obličiek [absolútna odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie (eGFR): ≥ 30 ml/min] nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Znížená dávka lorlatinibu sa odporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (absolútna eGFR < 30 ml/min), napr. počiatočná dávka 75 mg užívaná perorálne jedenkrát denne (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch na obličkovej dialýze.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania. Pre pacientov so strednou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne informácie pre lorlatinib. Preto sa lorlatinib neodporúča u pacientov so strednou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lorlatinibu u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Lorviqua je na perorálne použitie.

Pacientov je potrebné vyzvať, aby užívali svoju dávku lorlatinibu každý deň v približne rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa musia prehĺtať celé (tablety sa pred prehltnutím nesmú žuť, drviť ani deliť). Nesmiete požiť žiadnu tabletu, ktorá je zlomená, prasknutá alebo inak porušená.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na lorlatinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súčasné používanie silných induktorov CYP3A4/5 (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperlipidémia

Použitie lorlatinibu bolo spojené so zvýšením sérových hladín cholesterolu a triglyceridov (pozri časť 4.8). Medián času do výskytu závažného zvýšenia hladín cholesterolu v sére bol 104 dní (rozsah: 29 až 518 dní) a závažného zvýšenia hladín triglyceridov v sére bol 120 dní (rozsah: 15 až 780 dní). Pred začiatkom liečby lorlatinibom; 2, 4 a 8 týždňov po začiatku liečby lorlatinibom a pravidelne potom sa musia monitorovať sérové hladiny cholesterolu a triglyceridov. Ak je to indikované, začnite podávať alebo zvýšte dávky liekov znižujúcich hladinu lipidov (pozri časť 4.2).

Účinky na centrálnu nervovú sústavu

U pacientov, ktorým bol podávaný lorlatinib, boli pozorované účinky na centrálnu nervovú sústavu (CNS) vrátane psychotických účinkov a zmien v kognitívnej funkcii, náladách, duševnom stave alebo reči (pozri časť 4.8). U tých pacientov, u ktorých sa objavia účinky na CNS, môže byť potrebná úprava dávkovania alebo vysadenie liečby (pozri časť 4.2).

Atrioventrikulárna blokáda

Lorlatinib bol študovaný na populácii pacientov, z ktorej boli vylúčení tí s AV blokádou druhého alebo tretieho stupňa (pokiaľ nie je prítomná kardiostimulácia) alebo akoukoľvek AV blokádou s PR intervalom > 220 ms. U pacientov, ktorým bol podávaný lorlatinib boli hlásené predĺženie PR intervalu a AV blokáda (pozri časť 5.2). Pred začiatkom liečby lorlatinibom a následne v mesačných intervaloch, najmä u pacientov s predispozíciou na výskyt klinicky významných srdcových príhod, je potrebné monitorovať elektrokardiogram (EKG). U pacientov, u ktorých sa objaví AV blokáda, môže byť potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) bolo hlásené u pacientov, ktorým bol podávaný lorlatinib, u ktorých sa vyhodnocovala vstupná hodnota a najmenej jedna následná hodnota LVEF v rámci sledovania. Na základe dostupných údajov z klinickej štúdie sa nedá stanoviť príčinná súvislosť medzi vplyvom na zmeny kontraktility srdca a lorlatinibom. U pacientov s kardiologickými rizikovými faktormi a u tých, ktorých stavy môžu mať vplyv na LVEF, sa má zvážiť monitorovanie srdca vrátane vyšetrenia vstupnej hodnoty LVEF a hodnoty LVEF počas liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinú relevantné kardiologické prejavy/príznaky počas liečby, sa má zvážiť monitorovanie srdca vrátane vyšetrenia LVEF.

Zvýšenie hladín lipázy a amylázy

U pacientov, ktorým bol podávaný lorlatinib sa vyskytli zvýšenia hladín lipázy a/alebo amylázy (pozri časť 4.8). Medián času do výskytu zvýšenia hladiny lipázy v sére je 141 dní (rozsah: 1 až 1 091 dní) a do výskytu zvýšenia hladiny amylázy v sére je 138 dní (rozsah: 1 až 1 112 dní). U pacientov, ktorým je podávaný lorlatinib sa má brať do úvahy riziko pankreatitídy v dôsledku súbežnej hypertriglyceridémie a/alebo potenciálneho vlastného mechanizmu. Pred začiatkom liečby lorlatinibom a následne v pravidelných intervaloch (podľa klinickej indikácie) je potrebné pacientov monitorovať ohľadom zvýšených hladín lipázy a amylázy (pozri časť 4.2).

Intersticiálna choroba pľúc (ILD – interstitial lung disease)/pneumonitída

U lorlatinibu sa vyskytli závažné alebo život ohrozujúce nežiaduce reakcie súvisiace s pľúcami konzistentné s ILD/pneumonitídou (pozri časť 4.8). Akýkoľvek pacient, u ktorého by sa zhoršili respiračné príznaky naznačujúce ILD/pneumonitídu (napr. dýchavičnosť, kašeľ a horúčka), má byť ihneď vyšetrený na ILD/pneumonitídu. Na základe závažnosti musí byť podávanie lorlatinibu prerušené a/alebo natrvalo vysadené (pozri časť 4.2).

Hypertenzia

U pacientov, ktorí dostávali lorlatinib, bola hlásená hypertenzia (pozri časť 4.8). Pred začatím podávania lorlatinibu sa má skontrolovať krvný tlak. Krvný tlak sa má skontrolovať po 2 týždňoch a potom najmenej raz mesačne počas liečby lorlatinibom. Má sa prerušiť dávkovanie lorlatinibu a znova sa obnoviť v zníženej dávke alebo sa má natrvalo vysadiť na základe závažnosti (pozri časť 4.2).

Hyperglykémia

U pacientov, ktorí dostávali lorlatinib, sa vyskytla hyperglykémia (pozri časť 4.8). Pred začatím podávania lorlatinibu sa má vyhodnotiť sérová glukóza nalačno a následne sa má periodicky sledovať podľa národných smerníc. Má sa prerušiť dávkovanie lorlatinibu a znova sa obnoviť v zníženej dávke alebo sa má natrvalo vysadiť na základe závažnosti (pozri časť 4.2).

Liekové interakcie

V štúdii u zdravých dobrovoľníkov bolo súčasné používanie lorlatinibu a rifampínu, silného induktora CYP3A4/5, spojené so zvýšením hladín alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) bez zvýšenia celkového bilirubínu a alkalickej fosfatázy (pozri časť 4.5). Súčasné používanie silného induktora CYP3A4/5 je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Nepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v testoch funkcie pečene u zdravých dobrovoľníkov po tom, ako dostali kombináciu lorlatinibu a stredného induktora CYP3A4/5, modafinilu (pozri časť 4.5).

Súčasnému podávaniu lorlatinibu so substrátmi CYP3A4/5 s úzkym terapeutickým indexom vrátane (ale nie výlučne) alfentanilu, cyklosporínu, dihydroergotamínu, ergotamínu, fentanylu, hormonálnej antikoncepcie, pimozidu, chinidínu, sirolimu a takrolimu sa treba vyhnúť, pretože koncentrácia týchto liekov môže byť vplyvom lorlatinibu znížená (pozri časť 4.5).

Fertilita a gravidita

Počas liečby lorlatinibom a najmenej 14 týždňov po poslednej dávke musia mužskí pacienti, ktorí majú ženské partnerky vo fertilnom veku používať účinnú antikoncepčnú metódu vrátane kondómu a mužskí pacienti s tehotnými partnerkami musia používať kondómy (pozri časť 4.6). Mužská fertilita môže byť počas liečby lorlatinibom narušená (pozri časť 5.3). Muži by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo ohľadom účinného zachovania fertility. Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby sa počas užívania lorlatinibu vyhli gravidite. Pacientky počas liečby lorlatinibom musia používať vysokoúčinnú nehormonálnu metódu antikoncepcie, pretože lorlatinib môže spôsobiť neúčinnosť hormonálnej antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.6). Ak sa nedá vyhnúť hormonálnej antikoncepčnej metóde, potom sa v kombinácii s danou hormonálnou metódou musí používať kondóm. V používaní účinnej antikoncepcie sa musí pokračovať najmenej 35 dní po ukončení liečby (pozri časť 4.6). Nie je známe, či lorlatinib ovplyvňuje fertilitu u žien.

Intolerancia laktózy

Tento liek obsahuje laktózu ako pomocnú látku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 25 mg tablete alebo 100 mg tablete. Pacienti na diéte s nízkym obsahom sodíka by mali byť informovaní, že tento liek obsahuje v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

In vitro údaje ukazujú, že je lorlatinib primárne metabolizovaný pomocou CYP3A4 a uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT)1A4, s malými príspevkami CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 a UGT1A3.

Vplyv liekov na lorlatinib

Induktory CYP3A4/5

Rifampín, silný induktor CYP3A4/5, podávaný v perorálnych dávkach 600 mg jedenkrát denne počas 12 dní znížil priemernú plochu pod krivkou (AUC_inf) lorlatinibu o 85 % a C_max o 76 % pri podaní jednej 100 mg perorálnej dávky lorlatinibu u zdravých dobrovoľníkov. Tiež boli pozorované zvýšenia hladín AST a ALT. Súčasné podávanie lorlatinibu a silných induktorov CYP3A4/5 (napr. rifampicín, karbamazepín, enzalutamid, mitotán, fenytoín a ľubovník bodkovaný) môže znížiť koncentrácie lorlatinibu v plazme. Používanie silného induktora CYP3A4/5 s lorlatinibom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny vo výsledkoch testov funkcie pečene po podávaní kombinácie jednej 100 mg perorálnej dávky lorlatinibu so stredným induktorom CYP3A4/5, modafinilom (400 mg jedenkrát denne počas 19 dní). Súčasné používanie modafinilu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku lorlatinibu.

Inhibítory CYP3A4/5

Itrakonazol, silný inhibítor CYP3A4/5, podávaný v perorálnych dávkach 200 mg jedenkrát denne počas 5 dní zvýšil priemernú AUC_inf lorlatinibu o 42 % a C_max o 24 % pri podaní jednej 100 mg perorálnej dávke lorlatinibu u zdravých dobrovoľníkov. Súčasné podávanie lorlatinibu so silnými inhibítormi CYP3A4/5 (napr. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, troleandomycín, vorikonazol, ritonavir, paritaprevir v kombinácii s ritonavirom a ombitasvirom a/alebo dasabuvirom a ritonavir v kombinácii s buď elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom alebo tipranavirom) môže zvýšiť koncentrácie lorlatinibu v plazme. Grapefruitové produkty môžu tiež zvýšiť koncentrácie lorlatinibu v plazme a je potrebné sa im vyhýbať. Musí sa zvážiť alternatívny súčasne podávaný liek s nižším potenciálom pre inhibíciu CYP3A4/5. Ak je nutné súčasné podávanie silného inhibítora CYP3A4/5, odporúča sa zníženie dávky lorlatinibu (pozri časť 4.2).

Vplyv lorlatinibu na iné lieky

Substráty CYP3A4/5

In vitro štúdie ukazujú, že lorlatinib je časovo závislý inhibítor ako aj induktor CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg podávaný perorálne jedenkrát denne počas 15 dní znížil AUC_inf a C_max jednej perorálnej dávky 2 mg midazolamu (citlivý substrát CYP3A) o 61 %, resp. 50 %. Preto je lorlatinib stredný induktor CYP3A. Súčasnému podávaniu lorlatinibu so substrátmi CYP3A4/5 s úzkym terapeutickým indexom vrátane (ale nie výlučne) alfentanilu, cyklosporínu, dihydroergotamínu, ergotamínu, fentanylu, hormonálnej antikoncepcie, pimozidu, chinidínu, sirolimu a takrolimu sa treba vyhnúť, pretože koncentrácia týchto liekov môže byť vplyvom lorlatinibu znížená (pozri časť 4.4).

Substráty CYP2B6

Lorlatinib 100 mg jedenkrát denne počas 15 dní znížil AUC_inf jednej perorálnej dávky 100 mg bupropionu (spoločný substrát CYP2B6 a CYP3A4) o 49,5 % a C_max o 53 %. Lorlatinib je teda slabý induktor CYP2B6 a nie je potrebná žiadna úprava dávky, keď sa lorlatinib používa v kombinácii s liekmi, ktoré sa metabolizujú hlavne prostredníctvom CYP2B6.

Substráty CYP2C9

Lorlatinib 100 mg jedenkrát denne počas 15 dní znížil AUC_inf jednej perorálnej dávky 500 mg tolbutamidu (citlivý substrát CYP2C9) o 43 % a C_max o 15 %. Lorlatinib je teda slabý induktor CYP2C9 a nie je potrebná žiadna úprava dávky pre lieky, ktoré sa metabolizujú hlavne prostredníctvom CYP2C9. Pacienti sa však majú monitorovať v prípade súbežnej liečby s liekmi s úzkymi terapeutickými indexami, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP2C9 (napr. kumarínové antikoagulanciá).

Substráty UGT

Lorlatinib 100 mg jedenkrát denne počas 15 dní znížil AUC_inf jednej perorálnej dávky 500 mg acetaminofénu (substrát UGT, SULT a CYP1A2, 2A6, 2D6 a 3A4) o 45 % a C_max o 28 %. Lorlatinib je teda slabý induktor UGT a nie je potrebná žiadna úprava dávky pre lieky, ktoré sa metabolizujú hlavne prostredníctvom UGT. Pacienti sa však majú monitorovať v prípade súbežnej liečby liekmi s úzkymi terapeutickými indexami, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom UGT.

Substráty P-glykoproteínu

Lorlatinib 100 mg jedenkrát denne počas 15 dní znížil AUC_inf jednej perorálnej dávky 60 mg fexofenadínu [citlivý P-glykoproteínový (P-gp) substrát] o 67 % a C_max o 63 %. Lorlatinib je teda stredne silný induktor P-gp. Lieky, ktoré sú substrátmi P-gp s úzkymi terapeutickými indexami (napr. digoxín, dabigatran, etexilát), sa majú používať v kombinácii s lorlatinibom opatrne, pretože pravdepodobne redukuje plazmatické koncentrácie týchto substrátov.

In vitro inhibičné a indukčné štúdie iných enzýmov CYP

In vitro má lorlatinib nízky potenciál spôsobovať liekové interakcie indukciou CYP1A2.

In vitro štúdie s inými liekovými prenášačmi ako P-gp

In vitro štúdie ukázali, že lorlatinib môže mať potenciál inhibovať BCRP (gastrointestinálny trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 a OAT3 v klinicky významných koncentráciách. Lorlatinib sa musí v kombinácii so substrátmi BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 a OAT3 používať opatrne, pretože sa nedajú vylúčiť klinicky relevantné zmeny v plazmatickej expozícii týchto substrátov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa počas užívania lorlatinibu vyhli otehotneniu.

U pacientok sa počas liečby lorlatinibom vyžaduje vysokoúčinná nehormonálna metóda antikoncepcie, pretože lorlatinib môže spôsobiť neúčinnosť hormonálnej antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak sa nedá vyhnúť hormonálnej antikoncepčnej metóde, potom sa v kombinácii s danou hormonálnou metódou musí používať kondóm. V používaní účinnej antikoncepcie sa musí pokračovať najmenej 35 dní po ukončení liečby.

Počas liečby lorlatinibom a najmenej 14 týždňov po poslednej dávke musia mužskí pacienti, ktorí majú ženské partnerky vo fertilonom veku, používať účinnú antikoncepčnú metódu vrátane kondómu a mužskí pacienti s tehotnými partnerkami musia používať kondómy.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali embryo-fetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lorlatinibu u gravidných žien. Lorlatinib môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva tehotnej žene.

Lorlatinib sa neodporúča užívať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lorlatinib a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Lorlatinib sa nemá používať počas laktácie. Laktácia má byť počas liečby lorlatinibom a po dobu 7 dní po poslednej dávke prerušená.

Fertilita

Na základe neklinických bezpečnostných nálezov môže byť počas liečby lorlatinibom narušená fertilita u mužov (pozri časť 5.3). Nie je známe, či lorlatinib ovplyvňuje fertilitu u žien. Muži by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo ohľadom účinného zachovania fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lorlatinib má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov je potrebné dávať pozor, keďže sa u pacientov môžu objaviť účinky na CNS (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli hypercholesterolémia (81,1 %), hypertriglyceridémia (67,2 %), edém (55,7 %), periférna neuropatia (43,7 %), zvýšenie telesnej hmotnosti (30,9 %), kognitívne účinky (27,7 %), únava (27,3 %), artralgia (23,5 %), hnačka (22,9 %) a účinky na náladu (21,0 %).

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 7,4 % pacientov dostávajúcich lorlatinib. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami na liek boli kognitívne účinky a pneumonitída.

K zníženiam dávky kvôli nežiaducim reakciám došlo u 20,0 % pacientov užívajúcich lorlatinib. Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiam dávky, boli edém a periférna neuropatia. K trvalému ukončeniu liečby kvôli nežiaducim reakciám došlo u 3,2 % pacientov užívajúcich lorlatinib. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k trvalému ukončeniu boli kognitívne účinky, periférna neuropatia, pneumonitída a psychotické účinky.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u 476 dospelých pacientov liečených lorlatinibom 100 mg jedenkrát denne s pokročilým NSCLC zo štúdie A (N = 327) a štúdie CROWN (N = 149).

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 2 sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie, ktorá je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny podľa frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej medicínskej závažnosti.

Tabuľka 2.  Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie reprezentujúce rovnaký medicínsky koncept alebo stav boli zoskupené dohromady a hlásené ako jedna nežiaduca reakcia v tabuľke vyššie. Termíny reálne hlásené v štúdiách a prispievajúce k relevantnej nežiaducej reakcii sú uvedené v zátvorke, ako je uvedené nižšie.
^a Hypercholesterolémia (vrátane zvýšenej hladiny cholesterolu v krvi, hypercholesterolémie).
^b Hypertriglyceridémia (vrátane zvýšenej hladiny triglyceridov v krvi, hypertriglyceridémie).
^c Účinky na náladu (vrátane afektívnej poruchy, citovej lability, agresivity, agitácie, hnevu, úzkosti, bipolárnej poruchy I, depresívnej nálady, depresie, depresívneho príznaku, euforickej nálady, podráždenosti, mánie, zmien nálad, výkyvov nálad, panického ataku, zmeny osobnosti, stresu).
^d Psychotické účinky (vrátane sluchových halucinácií, halucinácií, zrakových halucinácií).
^e Kognitívne účinky (vrátane účinkov z triedy orgánových systémov Poruchy nervového systému: amnézia, kognitívna porucha, demencia, porucha pozornosti, narušenie pamäte, mentálne narušenie a tiež vrátane účinkov z triedy orgánových systémov Psychické poruchy: nedostatok pozornosti/hyperaktívna porucha, stav zmätenosti, delírium, dezorientácia, porucha čítania). V rámci týchto účinkov boli častejšie hlásené termíny z triedy orgánových systémov Poruchy nervového systému ako termíny z triedy orgánových systémov Psychické poruchy.
^f Periférna neuropatia (vrátane pocitu pálenia, dysestézie, mravčenia, poruchy chôdze, hypoestézie, motorickej dysfunkcie, svalovej slabosti, neuralgie, periférnej neuropatie, neurotoxicity, parestézie, periférnej motorickej neuropatie, periférnej senzorickej neuropatie, ochrnutia peroneálneho nervu, narušenia zmyslového vnímania).
^g Účinky na reč (dysartria, pomalá reč, porucha reči).
^h Porucha videnia (vrátane diplopie, fotofóbie, fotopsie, rozmazaného videnia, zníženia ostrosti videnia, poruchy videnia, opacity sklovca).
ⁱ Pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc, pľúcnej opacity, pneumonitídy).
^j Vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy, makulopapulárnej vyrážky, pruritickej vyrážky, vyrážky).
^k Myalgia (vrátane bolestí svalov a kostí, myalgie).
^l Edém (vrátane generalizovaného edému, edému, periférneho edému, periférneho opuchu, opuchu).
^m Únava (vrátane asténie, únavy).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypercholesterolémia/hypertriglyceridémia

Nežiaduce reakcie týkajúce sa zvýšenia hladiny cholesterolu alebo triglyceridov v sére boli hlásené u 81,1 %, resp. 67,2 % pacientov. Z týchto sa mierne alebo stredné nežiaduce reakcie súvisiace s hypercholesterolémiou alebo hypertriglyceridémiou vyskytli u 62,8 %, resp. 47,9 % pacientov (pozri časť 4.4). Medián času do nástupu hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie bol 15 dní (rozsah hypercholesterolémie: 1 až 784 dní; rozsah hypertriglyceridémie: 1 až 796 dní). Medián trvania hypercholesterolémie bol 451 dní a medián trvania hypertriglyceridémie bol 427 dní.

Účinky na centrálnu nervovú sústavu

Nežiaduce reakcie súvisiace s CNS boli primárne kognitívne účinky (27,7 %), účinky na náladu (21,0 %), účinky na reč (8,2 %) a psychotické účinky (6,5 %). Vo všeobecnosti boli mierne, prechodné a spontánne reverzibilné po oneskorení dávky a/alebo znížení dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Najčastejší kognitívny účinok akéhokoľvek stupňa bola porucha pamäte (11,3 %) a najčastejšie reakcie stupňa 3 alebo 4 boli stav zmätenosti (1,7 %) a kognitívna porucha (0,8 %). Najčastejší účinok na náladu akéhokoľvek stupňa bola úzkosť (6,5 %) a najčastejšími reakciami stupňa 3 a 4 boli podráždenosť (0,8 %) a depresia (0,4 %). Najčastejší účinok na reč akéhokoľvek stupňa bola dysartria (4,0 %) a reakcie stupňa 3 alebo 4 boli dysartria (0,2 %), pomalá reč (0,2 %) a porucha reči (0,2 %). Najčastejším psychotickým účinkom akéhokoľvek stupňa boli halucinácie (3,7 %) a najčastejšími reakciami stupňa 3 alebo 4 boli halucinácie, sluchové halucinácie a zrakové halucinácie (každé 0,3 %). Medián času do nástupu kognitívnych účinkov, účinkov na náladu, účinkov na reč a psychotických účinkov bol 109, 43, 49, resp. 23 dní. Medián trvania kognitívnych účinkov, účinkov na náladu, účinkov na reč a psychotických účinkov bol 223, 143, 147, resp. 74 dní.

Hypertenzia

Hypertenzia ako nežiaduca reakcia bola hlásená u 13 % pacientov zo štúdie A a štúdie CROWN (B7461006). Z nich došlo k miernej alebo stredne závažnej hypertenzii ako nežiaducej reakcii u 6,9 % pacientov (pozri časť 4.4). Medián času do nástupu hypertenzie bol 208 dní (rozsah: 1 až 1 028 dní). Medián trvania hypertenzie bol 219 dní.

Hyperglykémia

Hyperglykémia ako nežiaduca reakcia bola hlásená u 9,2 % pacientov zo štúdie A a štúdie CROWN (B7461006). Z nich došlo k miernej alebo stredne závažnej hyperglykémii ako nežiaducej reakcii u 6,1 % pacientov (pozri časť 4.4). Medián času do nástupu hyperglykémie bol 145 dní (rozsah: 1 až 1 058 dní). Medián trvania hyperglykémie bol 113 dní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liečba predávkovania liekom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení. Kvôli účinku na PR interval závislému od dávky sa odporúča monitorovanie EKG. Na lorlatinib neexistuje žiadne antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01ED05

Mechanizmus účinku

Lorlatinib je selektívny kompetitívny adenozíntrifosfátový (ATP) inhibítor ALK a c-ros onkogén 1 (ROS1) tyrozínkináz.

V neklinických štúdiách lorlatinib inhiboval katalytické aktivity nemutovanej ALK a klinicky relevantných mutantných ALK kináz v testoch s rekombinantnými enzýmami a v bunkových testoch. Lorlatinib preukázal výraznú protinádorovú aktivitu u myší nesúcich nádorové štepy, ktoré exprimujú fúziu proteínu podobného echinodermovému s mikrotubulmi asociovanému proteínu 4 (EML4) s ALK variant 1 (v1) vrátane mutácií ALK L1196M, G1269A, G1202R a I1171T. O dvoch z týchto ALK mutantov, G1202R a I1171T je známe, že vykazujú rezistenciu voči alektinibu, brigatinibu, ceritinibu a krizotinibu. Lorlatinib bol tiež schopný prekonávať hemato-encefalickú bariéru. Lorlatinib demonštroval aktivitu u myší nesúcich ortotopické EML4-ALK alebo EML4-ALK^L1196M mozgové nádorové implantáty.

Klinická účinnosť

Predtým neliečený ALK-pozitívny pokročilý NSCLC (štúdia CROWN)

Účinnosť lorlatinibu pri liečbe pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC, ktorí predtým nedostávali systémovú liečbu na metastatické ochorenie, sa stanovovala v otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii B7461006 (štúdia CROWN) s aktívnym komparátorom. Pacienti museli mať výkonnostný status 0 – 2 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a ALK-pozitívny NSCLC identifikovaný testom VENTANA ALK (D5F3) CDx. Vhodní boli neurologicky stabilní pacienti s liečenými alebo neliečenými asymptomatickými CNS metastázami vrátane leptomeningeálnych metastáz. Pacienti museli mať ukončenú terapiu ožarovaním vrátane stereotaktického alebo čiastočného ožarovania mozgu aspoň 2 týždne pred randomizáciou a ožarovania celého mozgu aspoň 4 týždne pred randomizáciou.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď do skupiny, ktorá dostávala lorlatinib 100 mg perorálne raz denne, alebo do skupiny, ktorá dostávala krizotinib 250 mg perorálne dvakrát denne.

Randomizácia sa stratifikovala podľa etnického pôvodu (ázijský oproti neázijskému) a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti CNS metastáz pri vstupe do štúdie. Liečba v oboch ramenách pokračovala, kým nedošlo k progresii ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicite. Hlavným parametrom hodnotenia účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS), stanovované prostredníctvom zaslepeného nezávislého centrálneho posúdenia (BICR) podľa kritérií pre hodnotenie liečebnej odpovede u solídnych nádorov (RECIST) verzie 1.1 (v1.1). Ďalšími parametrami hodnotenia účinnosti boli celkové prežívanie (OS), PFS podľa hodnotenia skúšajúcim, PFS2 a údaje súvisiace s posúdením nádoru prostredníctvom BICR vrátane miery objektívnej odpovede (ORR), dĺžky odpovede (DOR) a času do intrakraniálnej progresie (IC-TTP). U pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie CNS metastázy, boli ďalšími parametrami hodnotenia účinnosti miera objektívnej intrakraniálnej odpovede (IC-ORR) a dĺžka intrakraniálnej odpovede (IC-DOR), obe podľa BICR.

Celkovo sa 296 pacientov randomizovalo na lorlatinib (n = 149) alebo na krizotinib (n = 147). Demografické charakteristiky celkovej študovanej populácie boli: medián veku 59 rokov (rozsah: 26 až 90 rokov), vek ≥ 65 rokov (35 %), 59 % ženy, 49 % belosi, 44 % aziati a 0,3% černosi. Väčšina pacientov mala adenokarcinóm (95 %) a nikdy nefajčila (59 %). Metastázy v centrálnom nervovom systéme, stanovované neurorádiológmi z BICR, boli prítomné u 26 % (n = 78) pacientov: z nich malo 30 pacientov merateľné CNS lézie.

Výsledky štúdie CROWN sú sumarizované v tabuľke 3. V čase ukončenia zberu údajov neboli údaje o OS a PFS2 zrelé.

Tabuľka 3.  Výsledky celkovej účinnosti v štúdii CROWN

Skratky: BICR = zaslepené nezávislé centrálne posúdenie; IS = interval spoľahlivosti; CNS = centrálny nervový systém; INV = hodnotenie skúšajúcim; N/n = počet pacientov; NE = neodhadnuteľné.
^* p-hodnota na základe 1-stranného stratifikovaného log-rank testu.
^a Podľa Brookmeyerovej a Crowleyho metódy.
^b Miera rizika na základe Coxovho modelu pomerných rizík; v rámci pomerných rizík indikuje miera rizika < 1 redukciu miery rizika v prospech lorlatinibu.
^c Použitím exaktnej metódy na základe binominálnej distribúcie.

Obrázok 1. Kaplan-Meierov graf prežívania bez progresie podľa zaslepeného nezávislého centrálneho posúdenia v štúdii CROWN 

Prínos liečby lorlatinibom bol porovnateľný vo všetkých podskupinách podľa východiskových charakteristík pacientov a ochorenia vrátane pacientov s CNS metastázami pri vstupe do štúdie (n = 38, HR = 0,2, 95 % IS: 0,10 – 0,43) a pacientov bez CNS metastáz pri vstupe do štúdie (n = 111, HR = 0,32, 95 % IS: 0,20 – 0,49).

ALK-pozitívny pokročilý NSCLC predtým liečený inhibítorom ALK kinázy

Použitie lorlatinibu pri liečbe ALK-pozitívneho pokročilého NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie sa skúmalo v štúdii A, jednoramennej multicentrickej štúdii fázy 1/2. Do fázy 2 tejto štúdie bolo zaradených celkovo 139 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie. Pacienti dostávali kontinuálne lorlatinib perorálne v odporúčanej dávke 100 mg jedenkrát denne.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti vo fáze 2 tejto štúdie bola ORR vrátane intrakraniálnej (IC)- ORR, podľa hodnotenia nezávislej centrálnej kontroly (ICR) podľa modifikovaných RECIST v1.1. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali DOR, IC-DOR, čas do odpovede nádoru (TTR) a PFS.

Demografické údaje 139 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie, boli nasledujúce: 56 % žien, 48 % belochov, 38 % aziatov a medián veku bol 53 rokov (rozsah: 29 - 83 rokov) so 16 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov. Výkonnostný stav podľa ECOG bol pri vstupe do štúdie 0 alebo 1 u 96 % pacientov. Metastázy v mozgu boli prítomné pri vstupe do štúdie u 67 % pacientov. Zo 139 pacientov 20 % dostávalo 1 predchádzajúci ALK TKI okrem krizotinibu, 47 % dostalo 2 predchádzajúce ALK TKI a 33 % dostávalo 3 alebo viac predchádzajúcich ALK TKI.

Hlavné výsledky účinnosti pre štúdiu A sú obsiahnuté v tabuľkách 4 a 5.

Tabuľka 4.  Celkové výsledky účinnosti v štúdii A, podľa predchádzajúcej liečby

Skratky: ALK=kináza anaplastického lymfómu, IS=interval spoľahlivosti, ICR=nezávislá centrálna kontrola, N/n=počet pacientov, NR=nebol dosiahnutý, TKI=inhibítor tyrozínkinázy
^a  Alektinib, brigatinib alebo ceritinib
^b  Podľa ICR.

Tabuľka 5.  Výsledky intrakraniálnej* účinnosti v štúdii A podľa predchádzajúcej liečby

Skratky: ALK=kináza anaplastického lymfómu, IS=interval spoľahlivosti, ICR=nezávislá centrálna kontrola, N/n=počet pacientov, NR=nedosiahol sa, TKI=inhibítor tyrozínkinázy
^*  u pacientov s aspoň jednou merateľnou metastázou v mozgu pri vstupe do štúdie
^a  Alektinib, brigatinib alebo ceritinib
^b  Podľa ICR.

V rámci celkovej populácie 139 pacientov, u ktorých bola hodnotená účinnosť, malo 56 pacientov potvrdenú objektívnu odpoveď podľa ICR s mediánom TTR 1,4 mesiaca (rozsah: 1,2 až 16,6 mesiaca). ORR pre aziatov bola 49,1 % (95 % IS: 35,1; 63,2) a 31,5 % pre neaziatov (95 % IS: 21,1; 43,4). Medzi 31 pacientmi s potvrdenou objektívnou IC odpoveďou nádoru a najmenej jednou merateľnou mozgovou metastázou pri vstupe do štúdie podľa ICR, bol medián IC-TTR 1,4 mesiaca (rozsah: 1,2 až 16,2 mesiaca). IC ORR pre aziatov bola 54,5 % (95 % IS: 32,2; 75,6) a 46,4 % pre neaziatov (95 % IS: 27,5; 66,1).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lorlatinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2). Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou.

To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne koncentrácie lorlatinibu v plazme sa dosahujú rýchlo s mediánom T_max 1,2 hodiny po jednej 100 mg dávke a 2,0 hodín po viacerých dávkach 100 mg jedenkrát denne.

Po perorálnom podaní tabliet lorlatinibu je priemerná absolútna biologická dostupnosť 80,8 % (90 % IS: 75,7; 86,2) v porovnaní s intravenóznym podaním.

Podávanie lorlatinibu s vysoko mastným, vysokokalorickým jedlom viedlo k o 5 % vyššej expozícii v porovnaní s hladovaním. Lorlatinib možno podávať s jedlom alebo bez jedla.

Pri dávke 100 mg jedenkrát denne bol u pacientov s rakovinou geometrický priemer (% variačného koeficientu [VK]) maximálnej koncentrácie v plazme 577 (42) ng/ml a AUC₂₄ bola 5 650 (39) ng h/ml. Geometrický priemer (% VK) perorálneho klírensu bol 17,7 (39) l/h.

Distribúcia

In vitro je väzba lorlatinibu na proteíny ľudskej plazmy 66 % so strednou väzbou na albumín alebo na α₁-kyslý glykoproteín.

Biotransformácia

U ľudí ako primárne metabolické dráhy lorlatinib podstupuje oxidáciu a glukuronidáciu. In vitro údaje ukazujú, že lorlatinib je primárne metabolizovaný pomocou CYP3A4 a UGT1A4 s malým príspevkom CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 a UGT1A3.

V plazme bol ako hlavný metabolit lorlatinibu pozorovaný metabolit kyseliny benzoovej, ktorý je výsledkom oxidatívneho štiepenia amidových a aromatických éterových väzieb lorlatinibu. Tvoril 21 % cirkulujúcej rádioaktivity. Metabolit oxidatívneho štiepenia je farmakologicky neaktívny.

Eliminácia

Polčas životnosti lorlatinibu v plazme po jednej 100 mg dávke bol 23,6 hodín. Odhadovaný účinný polčas životnosti lorlatinibu v plazme v ustálenom stave po ukončení autoindukcie bol 14,83 hodiny. Po perorálnom podaní 100 mg rádioaktívne značenej dávky lorlatinibu bolo priemerne 47,7 % rádioaktivity získanej v moči a 40,9 % v stolici, pričom priemerný celkový zisk bol 88,6 %.

Nezmenený lorlatinib bol hlavným komponentom v ľudskej plazme a stolici, pričom zodpovedal za 44 %, resp. 9,1 % celkovej rádioaktivity. V moči bolo detegované menej ako 1 % nezmeneného lorlatinibu.

Okrem toho je lorlatinib induktorom ľudského pregnánového receptora X (PXR) a ľudského konštitutívneho androstanového receptora (CAR).

Linearita/nelinearita

Pri jednej dávke sa systémová expozícia (AUC_inf a C_max) lorlatinibu v rozsahu dávky 10 až 200 mg zvyšovala spôsobom závislým od dávky. V rozsahu dávky 10 až 200 mg je dostupných málo údajov, ale po podaní jednej dávky neboli pozorované žiadne odchýlky od linearity pre AUC_inf a C_max.

Po viacerých podaniach dávky raz denne sa C_max lorlatinibu zvyšovalo priamo úmerne s dávkou a AUC_tau sa zvyšovalo o trochu menej ako priamo úmerne v rámci rozsahu dávky 10 až 200 mg raz denne.

V ustálenom stave boli tiež expozície lorlatinibu v plazme nižšie, ako by sa očakávalo podľa farmakokinetiky jednej dávky, čo naznačuje výsledný, od času závislý autoindukčný účinok.

Porucha funkcie pečene

Keďže je lorlatinib metabolizovaný v pečeni, porucha funkcie pečene pravdepodobne zvyšuje koncentrácie lorlatinibu v plazme. Vykonané klinické štúdie vylúčili pacientov s AST alebo ALT > 2,5 × ULN, alebo, ak zvýšenie bolo vplyvom základnej malignity > 5,0 × ULN, alebo ak bola hladinu celkového bilirubínu > 1,5 × ULN. Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že expozícia lorlatinibu nebola u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (n = 50) klinicky významne zmenená. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania. Pre pacientov so strednou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne informácie.

Porucha funkcie obličiek

Menej ako 1 % podanej dávky sa deteguje ako nezmenený lorlatinib v moči. Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že plazmatická expozícia lorlatinibu v ustálenom stave a hodnoty C_max sa mierne zvyšovali pri zhoršovaní východiskovej funkcie obličiek. Na základe štúdie poruchy funkcie obličiek sa u pacientov s miernou alebo strednou poruchou funkcie obličiek neodporúčajú žiadne úpravy počiatočného dávkovania [eGFR na základe vzťahu odvodeného zo štúdie Modifikácia stravy pri ochorení obličiek (MDRD = Modification of Diet in Renal Disease): eGFR (v ml/min/1,73 m²) x nameraná plocha povrchu tela/1,73 ≥ 30 ml/min]. V tejto štúdii sa AUC_inf lorlatinibu zvýšila o 41 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (absolútna eGFR < 30 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (absolútna eGFR ≥ 90 ml/min). Znížená dávka lorlatinibu sa odporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, napr. počiatočná dávka 75 mg užívaná perorálne jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch na obličkovej dialýze.

Vek, pohlavie, rasa, telesná hmotnosť a fenotyp

Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s pokročilým NSCLC a zdravých dobrovoľníkov ukazujú, že neexistuje žiaden klinicky významný vplyv veku, pohlavia, rasy, telesnej hmotnosti ani fenotypov pre CYP3A5 a CYP2C19.

Elektrofyziológia srdca

V štúdii A mali 2 pacienti (0,7 %) absolútne hodnoty QTc intervalu korigovaného podľa Fridericiu (QTcF) > 500 ms a 5 pacientov (1,8 %) malo zmenu QTcF od východiskovej hodnoty > 60 ms.

Okrem toho bol hodnotený účinok jednej perorálnej dávky lorlatinibu (50 mg, 75 mg a 100 mg) s a bez 200 mg itrakonazolu jedenkrát denne v 2-cestnej štúdii s prekrížením ramien u 16 zdravých dobrovoľníkov. Pri priemerných pozorovaných koncentráciách lorlatinibu v tejto štúdii neboli pozorované žiadne zvýšenia priemeru QTc.

U 295 pacientov, ktorí dostali odporúčanú dávku lorlatinibu 100 mg jedenkrát denne a podstúpili EKG meranie v štúdii A, lorlatinib bol sledovaný v populácii pacientov, z ktorej sa vylúčili pacienti s QTc intervalom > 470 ms. V sledovanej populácii bola maximálna priemerná zmena PR intervalu oproti východiskovej hodnote 16,4 ms (2-stranný 90 % horný IS 19,4 ms) (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Z týchto pacientov malo 7 východiskovú hodnotu PR > 200 ms. Z 284 pacientov s PR intervalom < 200 ms malo po začiatku užívania lorlatinibu 14 % predĺžený PR interval ≥ 200 ms. Predĺženie PR intervalu sa vyskytovalo spôsobom závislým od koncentrácie. Atrioventrikulárna blokáda sa vyskytla u 1,0 % pacientov.

U pacientov, u ktorých dôjde k predĺženiu PR intervalu, sa môže vyžadovať úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní

Hlavná pozorovaná toxicita spočívala v zápale viacerých tkanív (koža a krčok maternice u potkanov a pľúca, priedušnica, koža, lymfatické uzliny a/alebo ústna dutina vrátane mandibulárnej kosti u psov. Spájala sa so zvýšením počtu bielych krviniek, fibrinogénu a/alebo globulínu a znížením albumínu) a zmenami v pankrease (so zvýšením amylázy a lipázy), hepatobiliárom systéme (so zvýšením hladín pečeňových enzýmov), mužskom rozmnožovacom systéme, kardiovaskulárnom systéme, obličkách a gastrointestinálnom trakte, periférnych nervoch a CNS (potenciál pre poruchu kognitívnej funkcie) v dávke ekvivalentnej ľudskej klinickej expozícii pri odporúčanom dávkovaní. Zmeny v krvnom tlaku a srdcovej frekvencii, QRS komplexe a PR intervale boli tiež pozorované u zvierat po akútnom dávkovaní (približne 2,6-krát ľudská klinická expozícia pri podaní 100 mg v jednej dávke na základe C_max). Všetky nálezy v cieľových orgánoch boli okrem hyperplázie pečeňového žlčovodu čiastočne až celkom reverzibilné.

Genotoxicita

Lorlatinib nie je mutagénny, ale je in vitro a in vivo aneugénny bez pozorovaného účinku aneugenicity na úrovni približne 16,5-krát vyššej ako ľudská klinická expozícia pri 100 mg na základe AUC.

Karcinogenicita

Štúdie karcinogenicity s lorlatinibom neboli vykonané.

Reprodukčná toxicita

U potkanov a psov sa pozorovali degenerácia semenotvorných kanálikov a/alebo atrofia semenníkov a epididymálne zmeny (zápal a/alebo vakuolácia). V prostate sa u psov pri dávke ekvivalentnej ľudskej klinickej expozícii pri odporúčanom dávkovaní pozorovala minimálna až mierna glandulárna atrofia. Účinky na mužské rozmnožovacie orgány boli čiastočne až úplne reverzibilné.

V štúdiách embryo-fetálnej toxicity vykonávaných u potkanov, resp. králikov sa pozorovali zvýšená úmrtnosť embryí, nižšie telesné hmotnosti plodu a malformácie. Fetálne morfologické abnormality zahŕňali otočené končatiny, nadmerné množstvo prstov, gastroschízu, malformácie obličiek, vydutú hlavu, vysoký podnebný oblúk a dilatáciu komôr v mozgu. Expozícia pri najnižších dávkach s embryo-fetálnymi účinkami u zvierat bola ekvivalentná ľudskej klinickej expozícii pri 100 mg na základe AUC.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Stearát horečnatý

Filmový obal

Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Makrogol
Triacetín
Oxid titaničitý (E171)
Čierny oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC blistre s hliníkovou fóliou zo zadnej strany obsahujúce 10 filmom obalených tabliet.

Lorviqua 25 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 90 filmom obalených tabliet v 9 blistroch.

Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 30 filmom obalených tabliet v 3 blistroch. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/19/1355/002

EU/1/19/1355/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. mája 2019

Dátum posledného predĺženia registrácie: 4. apríla 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 30/07/2024