MabThera 100 mg koncentrát na infúzny roztok con inf (liek.inj.skl.) 2x10 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

MabThera 100 mg koncentrát na infúzny roztok
MabThera 500 mg koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

MabThera 100 mg koncentrát na infúzny roztok

Každý ml roztoku obsahuje 10 mg rituximabu.
Každá 10 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg rituximabu.

MabThera 500 mg koncentrát na infúzny roztok

Každý ml roztoku obsahuje 10 mg rituximabu.
Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg rituximabu

Rituximab je génovým inžinierstvom pripravená chimérna myšia/ľudská monoklonálna protilátka, ktorá predstavuje glykozylovaný imunoglobulín s konštantnými časťami ľudského IgG1 a variabilnými sekvenciami myšieho ľahkého a ťažkého reťazca. Protilátka je vytvorená cicavčou (ovariálne bunky čínskeho škrečka) kultúrou bunkovej suspenzie a čistí sa afinitnou a iónomeničovou chromatografiou, vrátane špecifických postupov zameraných na inaktiváciu a odstránenie vírusov.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá 10 ml injekčná liekovka obsahuje 2,3 mmol (52,6 mg) sodíka.
Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 11,5 mmol (263,2 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok.

Číra, bezfarebná tekutina s pH 6,2 - 6,8 a s osmolalitou 324 - 396 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Non-Hodgkinov lymfóm (NHL)

MabThera je indikovaná na liečbu doteraz neliečených dospelých pacientov v štádiách III - IV folikulového lymfómu v kombinácii s chemoterapiou.

Udržiavacia liečba MabTherou sa indikuje dospelým pacientom s folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu.

Monoterapia MabTherou je indikovaná na liečbu dospelých pacientov v štádiách III - IV folikulového lymfómu, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo ktorí sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii.

MabThera je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s CD20 pozitívnym difúznym B-veľkobunkovým non-Hodgkinovým lymfómom v kombinácii s CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón) chemoterapiou.

MabThera v kombinácii s chemoterapiou je indikovaná na liečbu pediatrických pacientov (vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov) s doteraz neliečeným CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (DLBLC), Burkittovým lymfómom (BL)/Burkittovou leukémiou (akútnou leukémiou zo zrelých B-buniek) (BAL) alebo atypickým Burkittovým lymfómom "Burkitt-like lymfómom" (BLL) v pokročilom štádiu.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL)

MabThera v kombinácii s chemoterapiou je indikovaná na liečbu doteraz neliečených dospelých pacientov a dospelých pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL. K dispozícii sú iba obmedzené údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami vrátane MabThery alebo u pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu MabTherou a chemoterapiou.

Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

Reumatoidná artritída

MabThera sa v kombinácii s metotrexátom indikuje na liečbu dospelých pacientov s aktívnou formou reumatoidnej artritídy ťažkého stupňa, ktorí neodpovedali adekvátne alebo netolerovali liečbu inými antireumatikami (DMARD), ktoré modifikujú priebeh choroby, vrátane jedného alebo viacerých inhibítorov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF).

MabThera podávaná v kombinácii s metotrexátom preukázala spomalenie progresie poškodenia kĺbov podľa rtg hodnotenia a zlepšenie fyzických funkcií.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

MabThera, v kombinácii s glukokortikoidmi, je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so závažnou, aktívnou granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerova) (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA).

MabThera, v kombinácii s glukokortikoidmi, je indikovaná na indukciu remisie u pediatrických pacientov (vo veku od 2 do menej ako 18 rokov) so závažnou aktívnou GPA (Wegenerova) a MPA.

Pemphigus vulgaris

MabThera je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkým až ťažkým pemphigus vulgaris (PV).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

MabThera sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka a v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta (pozri časť 4.4).

Premedikácia a profylaktické lieky

Všetky indikácie

Premedikácia, ktorá pozostáva z antipyretika a antihistaminika, napr. z paracetamolu a difenhydramínu, sa má podať pred každým podaním MabThery.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

U dospelých pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi, ak sa MabThera nepodáva v kombinácii s chemoterapiou, ktorá obsahuje glukokortikoid.

U pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom sa má premedikácia paracetamolom a H1 antihistaminikom (= difenhydramín alebo ekvivalent) podať 30 až 60 minút pred začiatkom infúzie MabThery. Okrem toho sa má podať prednizón podľa tabuľky 1.

U pacientov s CLL sa odporúča 48 hodín pred začiatkom liečby začať preventívne s dostatočnou

hydratáciou a podávaním urikostatík, aby sa znížilo riziko vzniku syndrómu rozpadu tumoru. Pacientom s CLL, ktorí majú počet lymfocytov > 25 x 10⁹/l, sa odporúča krátko pred infúziou MabThery podať intravenózne 100 mg prednizónu/prednizolónu, aby sa znížil výskyt a závažnosť akútnych reakcií na infúziu a/alebo syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA) a pemphigus vulgaris

U pacientov s reumatoidnou artritídou, GPA alebo MPA, alebo s pemphigus vulgaris, má byť 30 minút pred každou infúziou MabThery ukončená premedikácia, ktorá pozostáva z intravenózneho podania 100 mg metylprednizolónu, aby sa znížil výskyt a závažnosť reakcií súvisiacich s infúziou (infusion-related reactions, IRR).

U dospelých pacientov s GPA alebo s MPA sa pred prvou infúziou MabThery odporúča intravenózne podávať metylprednizolón počas 1 až 3 dní v dávke 1 000 mg denne (posledná dávka metylprednizolónu sa môže podať v rovnaký deň ako prvá infúzia MabThery). Následne sa má perorálne podávať prednizón v dávke 1 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 80 mg/deň a treba ju postupne znižovať tak rýchlo, ako to umožňuje klinický stav) počas liečby MabTherou a po 4-týždňovej indukčnej liečbe.

U dospelých a pediatrických pacientov s GPA/MPA a u dospelých pacientov s PV sa odporúča profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PJP) počas a po liečbe MabTherou, ak je to vhodné podľa lokálnych odporúčaní pre klinickú prax.

U pediatrických pacientov s GPA alebo MPA sa má pred prvou i.v. infúziou MabThery i.v. podávať metylprednizolón počas troch dní v dávke 30 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 1 g/deň) na liečbu závažných príznakov vaskulitídy. Pred prvou infúziou MabThery je možné i.v. podávanie metylprednizolónu v dávke 30 mg/kg/deň počas najviac ďalších troch dní.

Po ukončení i.v. podávania metylprednizolónu sa má pediatrickým pacientom perorálne podávať prednizón v dávke 1 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 60 mg/deň) a dávka sa má postupne znižovať tak rýchlo, ako to umožňuje klinický stav (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Je dôležité skontrolovať štítky na liekoch, aby sa zaistilo, že sa pacientovi podá správna lieková forma (intravenózna alebo subkutánna forma) tak, ako je predpísané.

Úprava dávky počas liečby

Neodporúča sa úprava dávky MabThery. Ak sa MabThera podáva v kombinácii s chemoterapiou, má sa redukovať dávka chemoterapeutík štandardným spôsobom.

Non-Hodgkinov lymfóm

Folikulový non-Hodgkinov lymfóm

Kombinovaná liečba

Odporučená dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou na indukčnú liečbu doteraz neliečených pacientov alebo pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom je: 375 mg/m² plochy povrchu tela na jeden cyklus, celkovo 8 cyklov.

Ak je to vhodné, MabThera sa má podávať v 1. deň každého chemoterapeutického cyklu po intravenóznom podaní glukokortikoidných komponentov chemoterapie.

Udržiavacia liečba

• Doteraz neliečený folikulový lymfóm

Odporučená dávka MabThery, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s doteraz neliečeným folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 375 mg/m² plochy povrchu tela každé 2 mesiace (začínajúc 2 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov (celkovo 12 infúzií).

• Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm

Odporučená dávka MabThery, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 375 mg/m² plochy povrchu tela každé 3 mesiace (začínajúc 3 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne po dobu dvoch rokov (celkovo 8 infúzií).

Monoterapia

Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm

Odporučená dávka pri monoterapii MabTherou, ktorá sa používa ako indukčná liečba dospelých pacientov v štádiách III - IV folikulového lymfómu, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo ktorí sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii, je: 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podáva ako intravenózna infúzia raz týždenne počas štyroch týždňov.

Pri opakovanej liečbe MabTherou v monoterapii pacientov, ktorí odpovedali na predošlú liečbu relapsujúceho/refraktérneho folikulového lymfómu pri monoterapii MabTherou, odporučená dávka je: 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podáva ako intravenózna infúzia raz týždenne počas štyroch týždňov (pozri časť 5.1).

Difúzny B-veľkobunkový non-Hodgkinov lymfóm u dospelých

MabThera sa má používať v kombinácii s CHOP chemoterapiou. Odporučená dávka je 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podáva v 1. deň každého cyklu chemoterapie počas 8 cyklov po intravenóznej infúzii glukokortikoidnej zložky CHOP. Bezpečnosť a účinnosť MabThery v kombinácii s inými typmi chemoterapie pri difúznom B-veľkobunkovom non-Hodgkinovom lymfóme nebola stanovená.

Chronická lymfocytová leukémia

Odporúčaná dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou u doteraz neliečených pacientov a u relapsujúcich/refraktérnych pacientov je 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podá v 0. deň prvého liečebného cyklu, po ktorej nasleduje dávka 500 mg/m² plochy povrchu tela podaných v 1. deň každého ďalšieho cyklu, a to celkovo počas 6 cyklov. Chemoterapia sa má podať až po infúzii MabThery.

Reumatoidná artritída

Pacientom liečeným MabTherou musí byť odovzdaná karta pacienta pri každej infúzii.

Liečebný cyklus MabTherou spočíva v podaní dvoch 1 000 mg intravenóznych infúzií. Odporučená dávka MabThery je 1 000 mg v intravenóznej infúzii, po ktorej nasleduje druhá 1 000 mg intravenózna infúzia o dva týždne neskôr.

Potreba ďalších liečebných cyklov sa má vyhodnotiť po 24 týždňoch od predchádzajúceho cyklu. Nová liečba sa má podať v prípade, ak reziduálna aktivita choroby pretrváva, inak sa má liečba odložiť, až kým sa reziduálna aktivita choroby obnoví.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 16 - 24 týždňov v úvodnom liečebnom cykle. Opatrne treba zvážiť pokračovanie terapie u tých pacientov, u ktorých sa v tomto časovom období nepotvrdil terapeutický prínos.

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA)

Pacientom liečeným MabTherou musí byť odovzdaná karta pacienta pri každej infúzii.

Indukcia remisie u dospelých

Odporúčané dávkovanie MabThery na indukciu remisie liečby u dospelých pacientov s GPA a MPA je 375 mg/m² plochy povrchu tela podávaných ako intravenózna infúzia raz týždenne počas 4 týždňov (celkovo štyri infúzie).

Udržiavacia liečba u dospelých

Po indukcii remisie s MabTherou sa udržiavacia liečba u dospelých pacientov s GPA a MPA nemá začať skôr ako 16 týždňov po poslednej infúzii MabThery.

Po indukcii remisie s inou štandardnou liečbou imunosupresívami, sa udržiavacia liečba MabTherou má začať počas 4-týždňového obdobia, ktoré nasleduje po remisi ochorenia.

MabThera sa má podávať vo forme dvoch 500 mg i.v. infúzií oddelených dvoma týždňami, po ktorých nasleduje 500 mg i.v. infúzia každých 6 mesiacov. Pacienti majú dostávať MabTheru najmenej 24 mesiacov po dosiahnutí remisie (neprítomnosť klinických prejavov a príznakov). U pacientov, u ktorých môže byť vyššie riziko relapsu, majú lekári zvážiť dlhšie trvanie udržiavacej liečby MabTherou, a to až do 5 rokov.

Pemphigus vulgaris

Pacientom liečeným MabTherou musí byť odovzdaná karta pacienta pri každej infúzii.

Odporúčané dávkovanie MabThery na liečbu pemphigus vulgaris je 1 000 mg podaných i.v. infúziou, po ktorej sa o dva týždne neskôr podá druhá 1 000 mg i.v. infúzia v kombinácii s postupným znižovaním dávky glukokortikoidov.

Udržiavacia liečba

Intravenózna infúzia 500 mg udržiavacej dávky sa má podať v 12. a 18. mesiaci a potom v prípade potreby raz za 6 mesiacov alebo na základe zhodnotenia klinického stavu.

Liečba relapsu

V prípade relapsu môžu pacienti dostať 1 000 mg i.v. infúziu. Lekár má na základe zhodnotenia klinického stavu pacienta zvážiť aj opätovné nasadenie glukokortikoidov alebo zvýšenie ich dávky. Nasledujúce infúzie sa môžu podať najskôr 16 týždňov po predchádzajúcej infúzii.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Non-Hodgkinov lymfóm

U pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov s doteraz neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu sa má MabThera používať v kombinácii so systémovou chemoterapiou podľa protokolu Lymphome Malin B (LMB) (pozri tabuľky 1 a 2). Odporúčané dávkovanie MabThery je 375 mg/m² plochy povrchu tela (body surface area, BSA) podávaných i.v. infúziou. Nie sú potrebné žiadne úpravy dávky MabThery iné ako úpravy dávky podľa BSA.

Bezpečnosť a účinnosť liečby MabTherou u pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov neboli stanovené pre indikácie iné ako doteraz neliečený CD20 pozitívny DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu. K dispozícii sú iba obmedzené údaje o pacientoch mladších ako 3 roky. Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

MabThera sa nemá používať u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do < 6 mesiacov s CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (pozri časť 5.1).

Tabuľka 1 Podávanie MabThery u pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom

Tabuľka 2 Liečebný plán pre pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom: Súčasná chemoterapia s MabTherou

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA)

Indukcia remisie

Odporúčané dávkovanie MabThery na indukciu remisie u pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA alebo MPA je 375 mg/m² plochy povrchu tela (body surface area, BSA) podávaných ako i.v. infúzia raz týždenne počas 4 týždňov.

Bezpečnosť a účinnosť liečby MabTherou u pediatrických pacientov vo veku od 2 do menej ako 18 rokov) neboli stanovené pre indikácie iné ako závažná aktívna GPA alebo MPA. MabThera sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 2 roky so závažnou aktívnou GPA alebo MPA, keďže existuje možnosť neadekvátnej imunitnej odpovede na detské očkovacie látky proti bežným detským ochoreniam preventabilným očkovaním (napr. osýpky, príušnice, ružienka a detská obrna) (pozri časť 5.1).

Staršie osoby

U pacientov vo veku 65 a viac rokov nie je potrebná úprava dávky.

Spôsob podávania

Všetky indikácie

Pripravený roztok MabThery sa má podávať ako intravenózna infúzia pomocou na to určenej infúznej súpravy. Nemá sa podávať intravenózne pod tlakom alebo formou bolusu.

Pacienti sa majú pozorne sledovať z hľadiska rozvoja syndrómu uvoľnenia cytokínov (pozri časť 4.4). Podávanie infúzie sa má okamžite prerušiť u pacientov, u ktorých došlo k rozvoju závažných reakcií, najmä ťažkej dýchavičnosti, bronchospazmu alebo hypoxie. U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom sa potom majú vykonať laboratórne vyšetrenia zamerané na prítomnosť syndrómu rozpadu nádoru a rtg. snímky hrudníka zamerané na prítomnosť pľúcnych infiltrátov. U všetkých pacientov sa má znovu začať s infúziou až po úplnom ústupe všetkých príznakov a po normalizácii laboratórnych hodnôt a rtg. nálezov. Zároveň nesmie rýchlosť obnovenej infúzie prevýšiť polovicu pôvodnej rýchlosti. Ak sa opäť objavia rovnaké vážne nežiaduce reakcie, má sa skutočne individuálne zvážiť prerušenie liečby.

Mierne alebo stredne závažné reakcie, ktoré súvisia s infúziou (IRR) (časť 4.8), obyčajne reagujú na zníženie rýchlosti infúzie. Po zlepšení príznakov je možné rýchlosť infúzie zvýšiť.

Non-Hodgkinov lymfóm, chronická lymfocytová leukémia, reumatoidná artritída, pemphigus vulgaris u dospelých a granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA) u dospelých a pediatrických pacientov

Prvá infúzia

Odporúčaná počiatočná rýchlosť infúzie je 50 mg/hod.; po prvých 30 minútach sa môže zvýšiť každých 30 minút o 50 mg/hod. až do maxima 400 mg/hod.

Nasledujúce infúzie

Nasledujúce dávky MabThery sa môžu podať počiatočnou rýchlosťou infúzie 100 mg/hod. a môže sa zvyšovať o 100 mg/hod. v 30-minútových intervaloch až do maxima 400 mg/hod.

Non-Hodgkinov lymfóm - pediatrickí pacienti

Prvá infúzia

Odporúčaná počiatočná rýchlosť infúzie je 0,5 mg/kg/hod. (maximálne 50 mg/hod.); každých 30 minút sa môže zvýšiť o 0,5 mg/kg/hod. až do maxima 400 mg/hod., ak sa neobjavia žiadne reakcie z precitlivenosti alebo reakcie súvisiace s infúziou.

Nasledujúce infúzie

Nasledujúce dávky MabThery sa môžu podať počiatočnou rýchlosťou infúzie 1 mg/kg/hod. (maximálne 50 mg/hod.); každých 30 minút sa môže zvýšiť o 1 mg/kg/hod. až do maxima 400 mg/hod.

Reumatoidná artritída

Alternatívna schéma rýchlejších nasledujúcich infúzií

Ak sa u pacientov nevyskytne závažná reakcia súvisiaca s infúziou pri prvej alebo nasledujúcich infúziách pri dávke 1 000 mg MabThery podávanej podľa štandardnej schémy infúzií, môže sa podať rýchlejšia infúzia ako druhá alebo nasledujúce infúzie s použitím rovnakej koncentrácie ako v predchádzajúcich infúziách (4 mg/ml v 250 ml objeme). Počiatočná rýchlosť podávania infúzie je 250 mg/hodinu počas prvých 30 minút a následne 600 mg/hodinu počas ďalších 90 minút. Ak je rýchlejšia infúzia dobre znášaná, táto schéma infúzie sa môže použiť pri podávaní nasledujúcich infúzií.

Pacientom, ktorí majú klinicky významné kardiovaskulárne ochorenie, vrátane arytmie, alebo u ktorých sa v minulosti pri akejkoľvek predchádzajúcej biologickej liečbe alebo pri podávaní rituximabu vyskytli závažné reakcie na infúziu, nesmie byť podávaná rýchlejšia infúzia.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

Závažné zlyhanie srdca (New York Heart Association stupeň IV) alebo závažné, nekontrolované ochorenie srdca len pri použití pri reumatoidnej artritíde, granulomatóze s polyangiitídou, mikroskopickej polyangiitíde a pri pemphigus vulgaris (pozri časť 4.4 poruchy srdca a srdcovej činnosti).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Pacientom liečeným MabTherou pri reumatoidnej artritíde, GPA, MPA alebo pri pemphigus vulgaris musí byť odovzdaná karta pacienta pri každej infúzii. Karta pacienta obsahuje dôležité bezpečnostné informácie, pre pacientov, so zreteľom na možné zvýšené riziko infekcií vrátane progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML).

Po používaní MabThery pri liečbe reumatoidnej artritídy a autoimúnnych ochorení [vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy] a počas postmarketingového používania MabThery u pacientov s NHL a CLL (kde väčšina pacientov dostávala MabTheru v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek) boli hlásené veľmi zriedkavé prípady smrteľnej PML. Pacienti musia byť sledovaní v pravidelných intervaloch kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa neurologickým príznakom alebo prejavom, ktoré by mohli naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa musí ďalšie podávanie lieku prerušiť, pokiaľ sa diagnóza PML nevylúči. Lekár má zhodnotiť stav pacienta, či príznaky poukazujú na neurologickú dysfunkciu, av kladnom prípade posúdiť ich súvislosť s PML. Podľa klinickej indikácie sa má zvážiť konzultácia s neurológom.

Pri akýchkoľvek pochybnostiach sa majú zvážiť ďalšie vyšetrenia vrátane magnetickej rezonancie, prednostne s kontrastom, vyšetrenie mozgovomiešneho moku (CSF) na JC vírusovú DNA a opakované neurologické vyšetrenia.

Lekár si musí obzvlášť všímať príznaky svedčiace pre PML, ktoré si pacient nemusí uvedomovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické príznaky). Pacientovi sa má odporučiť, aby o liečbe informoval svojho partnera alebo osoby, ktoré sa o neho starajú, pretože tí si môžu všimnúť príznaky, ktoré pacient sám nezaznamená.

Ak dôjde k vzniku PML, podávanie MabThery sa musí trvalo ukončiť. Po rekonštitúcii imunitného systému u imunosuprimovaných pacientov s PML sa pozorovala stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a ukončenie liečby MabTherou môže viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov liečených MabTherou, sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie ako napr. predsieňový flutter a fibrilácie, zlyhanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto sa pacienti s anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie majú pozorne sledovať (pozri reakcie súvisiace s infúziou uvedené nižšie).

Infekcie

Na základe mechanizmu účinku MabThery a vedomosti, že B-bunky zohrávajú dôležitú úlohu v udržiavaní normálnej imunitnej odpovede, majú pacienti zvýšené riziko infekcie po liečbe MabTherou (pozri časť 5.1). Počas liečby MabTherou sa môžu vyskytnúť závažné infekcie vrátane úmrtí (pozri časť 4.8). MabThera sa nemá podávať pacientom s aktívnou, závažnou formou infekcie (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3) alebo pacientom so závažne oslabeným imunitným systémom (napr. ak hladiny CD4 alebo CD8 sú veľmi nízke). Lekári majú postupovať opatrne, ak uvažujú nad použitím MabThery u pacientov s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo s anamnézou stavov, ktoré môžu byť ďalšou predispozíciou k rozvoju závažnej infekcie u pacientov napr. hypogamaglobulinémie (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby MabTherou sa odporúča stanoviť hladiny imunoglobulínov.

Pacienti, ktorí ohlásia prejavy a príznaky infekcie po liečbe MabTherou, sa majú ihneď vyšetriť a vhodne liečiť. Pred podaním ďalšieho liečebného cyklu MabThery sa majú pacienti opäť vyšetriť z dôvodu možného rizika infekcií.

Informácie o progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML), pozri časť PML vyššie.

Po použití rituximabu boli hlásené prípady enterovírusovej meningoencefalitídy vrátane úmrtí.

Infekcie hepatitídy B

U pacientov liečených MabTherou boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane prípadov so smrteľným následkom. Väčšina týchto pacientov bola tiež vystavená cytotoxickej chemoterapii. Obmedzené množstvo informácii z jednej štúdie u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL naznačuje, že liečba MabTherou môže tiež zhoršiť primárnu infekciu hepatitídou B.

Pred začiatkom liečby MabTherou sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning by mal minimálne pozostávať z vyšetrenia HbsAg-statusu a HbcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami.

Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť MabTherou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Falošne negatívne výsledky sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií

Vzhľadom na riziko falošne negatívnych výsledkov sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií je potrebné zvážiť alternatívne diagnostické nástroje v prípade pacientov, u ktorých sú prítomné príznaky svedčiadce o zriedkavom infekčnom ochorení, napr. západonílsky vírus a neuroborelióza.

Kožné reakcie

Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré so smrteľným koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s MabTherou, sa má liečba natrvalo ukončiť.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

Reakcie súvisiace s infúziou

MabThera je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou, čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru a anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti, je popísaný ďalej.

Počas používania intravenóznej formy MabThery po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s podávaním infúzie s následkom smrti, ktoré sa objavili v priebehu 30 minút až 2 hodín po začatí prvej intravenóznej infúzie MabThery. Charakterizované boli pľúcnymi príhodami a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru a znaky syndrómu rozpadu nádoru spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, hypotenziou, urtikáriou, angioedémom a inými príznakmi (pozri časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľnenia cytokínov je charakterizovaný ťažkou dýchavičnosťou, ktorú často sprevádza bronchospazmus a hypoxia, navyše horúčka, triašky, zimnice, urtikária a angioedém. Tento syndróm môže mať niektoré spoločné črty so syndrómom rozpadu nádoru, ako napr. hyperurikémia, hyperkaliémia, hypokalciémia, hyperfosfatémia, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť sprevádzaný akútnym zlyhaním dýchania a úmrtím. Akútne zlyhanie dýchania môže byť sprevádzané udalosťami ako napr. pľúcny intersticiálny infiltrát alebo edém, ktoré sú viditeľné na rtg. snímke hrudníka. Syndróm sa často prejaví do jednej alebo dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo nádorových pľúcnych infiltrátov majú horšiu prognózu a majú sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou.

U pacientov s rozvinutým závažným syndrómom uvoľnenia cytokínov sa má okamžite prerušiť podávanie infúzie (pozri časť 4.2) a majú dostať agresívnu symptomatickú liečbu. Keďže po úvodnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti sa majú pozorne sledovať až do ústupu syndrómu rozpadu nádoru alebo vylúčenia pľúcneho infiltrátu. Ďalšia liečba u pacientov po úplnom odznení príznakov a symptómov zriedkavo viedla k opätovnému rozvoju ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ako napríklad pacienti s CLL, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku najmä ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov, sa majú liečiť s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti sa majú veľmi pozorne sledovať počas prvej infúzie. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania prvej infúzie alebo rozdelenie dávky do dvoch dní počas prvého cyklu a každého ďalšieho cyklu, ak je počet lymfocytov stále > 25 x 10⁹/l.

Nežiaduce reakcie všetkých typov, ktoré súviseli s podaním infúzie, sa pozorovali u 77 % pacientov liečených MabTherou (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov), pozri časť 4.8. Tieto príznaky sú spravidla reverzibilné po prerušení infúzie MabThery a po podaní antipyretika, antihistaminika, a niekedy kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií, a ak je to potrebné glukokortikoidov. Prosím pozri vyššie syndróm uvoľnenia cytokínov kvôli vážnym reakciám.

Po intravenóznom podaní bielkovín pacientom boli hlásené prípady anafylaktických reakcií a iných reakcií z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa pravé reakcie z precitlivenosti typicky objavujú v priebehu niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania MabThery majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľnenia cytokínov (opísané vyššie). Reakcie z precitlivenosti boli hlásené zriedkavejšie ako príznaky syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Ďalšie reakcie nahlásené v niekoľkých prípadoch boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania MabThery sa má zvážiť vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred podaním infúzie MabThery.

Hematologická toxicita

Napriek tomu, že MabThera v monoterapii nemá myelosupresívne účinky, je potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 75 x 10⁹/l, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. MabThera sa použila u 21 pacientov, ktorí sa podrobili autológnej transplantácii kostnej drene a u ďalších rizikových skupín s predpokladanou zníženou funkciou kostnej drene bez známok myelotoxicity.

Počas liečby MabTherou sa má pravidelne kontrolovať kompletný krvný obraz vrátane počtu neutrofilov a trombocytov.

Imunizácie

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou nie je preskúmaná u NLL a CLL pacientov a vakcinácia živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacientom liečeným MabTherou môžeme podať neživú vakcínu, avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V nerandomizovanej štúdii mali dospelí pacienti s relapsujúcim NHL nižšieho stupňa, ktorí podstúpili monoterapiu MabTherou, v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých neliečených osôb, slabšiu odpoveď na vakcináciu tetanovým antigénom (16 % vs. 81 %) a KLH neoantigénom (4 % vs. 76 % pri vyhodnocovaní > 2-násobného nárastu v titri protilátok). U CLL pacientov sa predpokladajú podobné výsledky, ak sa berie do úvahy podobnosť medzi týmito ochoreniami, avšak nebolo to skúmané v klinických skúšaniach.

Priemerné titre protilátok pred liečbou oproti skupine protilátok (Streptococcus pneumoniae, chrípka typu A, mumps, osýpky, ovčie kiahne) ostali nezmenené prinajmenšom po dobu 6 mesiacov po liečbe MabTherou.

Pediatrická populácia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o pacientoch mladších ako 3 roky. Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA) a pemphigus vulgaris

Pacienti s reumatoidnou artritídou bez predchádzajúcej liečby metotrexátom (MTX)

Používanie MabThery u pacientov bez predchádzajúcej liečby MTX sa neodporúča, pretože nebol potvrdený priaznivý pomer prínosu a rizika liečby.

Reakcie súvisiace s infúziou

MabThera sa spája s reakciami súvisiacimi s infúziou (IRR), čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s reumatoidnou artritídou hlásené závažné IRR so smrteľnými následkami. V klinických skúšaniach s reumatoidnou artritídou väčšina udalostí súvisiacich s infúziou bola miernej až strednej závažnosti. Najčastejšími príznakmi boli alergické reakcie ako bolesti hlavy, pruritus, dráždenie v hrdle, pocity návalu horúčavy, vyrážky, žihľavka, hypertenzia a pyrexia. Celkovo bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou, väčší po prvej infúzii než po druhej infúzii, a to v ktoromkoľvek liečebnom cykle. Výskyt IRR klesal s každým ďalším cyklom (pozri časť 4.8). Hlásené reakcie boli zvyčajne reverzibilné po znížení rýchlosti alebo po prerušení infúzie MabThery a po podaní antipyretika, antihistaminika, prípadne kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií a glukokortikoidov, ak sa to vyžadovalo. Pacientov so srdcovými ochoreniami a tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, je potrebné starostlivo monitorovať. V závislosti od závažnosti IRR je potrebné dočasne alebo trvalo prerušiť podávanie MabThery. Vo väčšine prípadov môže infúzia po úplnom ústupe príznakov pokračovať s rýchlosťou zníženou na 50 % (napr. zo 100 mg/hod. na 50 mg/hod.).

V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania MabThery majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy.

Údaje o bezpečnosti MabThery u pacientov so stredne závažným zlyhaním srdca (NYHA stupeň III) alebo so závažným, nekontrolovaným ochorením srdca nie sú k dispozícii. U pacientov, ktorí sa liečili MabTherou, sa pozoroval výskyt symptómov už existujúcej ischémie srdca, ako napr. angina pectoris ako aj fibrilácia predsiení a predsieňový flutter. Preto sa má u pacientov so známou anamnézou ochorenia srdca a u tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, pred podaním MabThery zvážiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií, vyplývajúcich z reakcií na infúziu, a pacienti sa majú starostlivo sledovať počas podávania infúzie. Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania infúzie MabThery sa má zvážiť vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred podaním infúzie MabThery.

IRR boli u pacientov s GPA, MPA a s pemphigus vulgaris zhodné s tými, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8).

Neutropénia s neskorým nástupom

Pred každým cyklom MabThery, pravidelne až do 6 mesiacov po ukončení liečby, sa má merať počet neutrofilov v krvi z dôvodu príznakov alebo symptómov infekcie (pozri časť 4.8).

Imunizácia

Lekári majú skontrolovať očkovací status pacienta a pacienti majú byť, ak je to možné, podrobení aktuálne platným imunizáciám v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie ešte pred začatím liečby MabTherou. Očkovania majú byť dokončené aspoň 4 týždne pred podaním prvej dávky MabThery.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou ešte nie je preskúmaná. Preto sa vakcinácia živými vírusovými vakcínami pri liečbe MabTherou alebo pri zníženom počte periférnych B-buniek neodporúča.

Pacienti liečení MabTherou môžu byť očkovaní neživými vakcínami, avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V randomizovanom skúšaní mali pacienti s reumatoidnou artritídou liečení MabTherou a metotrexátom porovnateľné reakcie na tetanový antigén (39 % vs. 42 %), zníženú odpoveď na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu (43 % vs. 82 % na aspoň 2 pneumokokové protilátkové sérotypy) a KLH neoantigén (47 % vs. 93 %) pri podaní 6 mesiacov po liečbe MabTherou, v porovnaní s tými pacientmi, ktorí užívali iba metotrexát. Ak sa počas liečby MabTherou vyžaduje vakcinácia neživou vakcínou, má sa ukončiť aspoň 4 týždne pred začiatkom ďalšieho cyklu užívania MabThery.

Celkové skúsenosti s opakovanou liečbou MabTherou reumatoidnej artritídy počas jedného roka ukazujú, že percento pacientov s pozitívnymi titrami protilátok proti S. pneumoniae, chrípke, mumpsu, osýpkam, ovčím kiahňam a tetanu sa takmer zhodovalo s percentom pacientov pred začiatkom liečby.

Sprievodné/následné podanie ďalších DMARD pri reumatoidnej artritíde

Sprievodné podanie MabThery a antireumatickej liečby inej ako je stanovená pre indikáciu reumatoidnej artritídy a dávkovanie sa neodporúča.

Existuje len obmedzené množstvo údajov z klinických skúšaní pre celkové posúdenie bezpečnostisekvenčného použitia iných DMARD (vrátane inhibítorov TNF a iných biologických látok) po liečbe MabTherou (pozri časť 4.5). Dostupné údaje ukazujú, že miera klinicky významných infekcií je nezmenená, ak sa takáto liečba podá u pacientov, ktorí boli predtým liečení MabTherou, ale napriek tomu, u pacientov po liečbe MabTherou je potrebné sledovať vznik príznakov infekcie, ak sa im podajú biologické látky a/alebo DMARD.

Malignita

Imunomodulačné lieky môžu zvyšovať riziko malignity. Avšak dostupné údaje nenaznačujú zvýšené riziko malignity u rituximabu používaného v autoimunitných indikáciách nad rámec rizika malignity už súvisiaceho so základným autoimunitným stavom.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 2,3 mmol (alebo 52,6 mg) sodíka v jednej 10 ml injekčnej liekovke a 11,5 mmol (alebo 263,2 mg) sodíka v jednej 50 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá 2,6 % (pre 10 ml injekčnú liekovku) a 13,2 % (pre 50 ml injekčnú liekovku) WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách MabThery.

Ukázalo sa, že u pacientov s CLL nemalo súbežné podávanie MabThery vplyv na farmakokinetiku fludarabínu a cyklofosfamidu. Okrem toho, fludarabín a cyklofosfamid nemajú žiaden zrejmý účinok na farmakokinetiku MabThery.

Súbežné podávanie s metotrexátom nemá vplyv na farmakokinetiku MabThery u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pacienti s vytvorenými ľudskými protilátkami proti myším proteínom (HAMA) alebo s protilátkami proti liečivu (anti-drug antibody, ADA ) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

U pacientov s reumatoidnou artritídou dostalo 283 pacientov následnú liečbu iným biologickým DMARD po liečbe MabTherou. U týchto pacientov bol výskyt klinicky významných infekcií počas liečby MabTherou 6,01 na 100 pacientorokov v porovnaní so 4,97 na 100 pacientorokov pri následnej liečbe biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby MabTherou a počas 12 mesiacov po jej ukončení.

Gravidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú cez placentu.

Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní MabThery matke sa v klinických skúšaniach neskúmali. Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktorým sa podávala MabThera počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa MabThera nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Dojčenie

Obmedzené údaje o vylučovaní rituximabu do materského mlieka naznačujú veľmi nízke koncentrácie rituximabu v mlieku (relatívna dávka pre dojča menej ako 0,4 %). Niekoľko prípadov následného sledovania dojčených detí popisuje normálny rast a vývin až do 2 rokov. Avšak, kedže sú tieto údaje obmedzené a dlhodobé následky dojčených detí ostávajú neznáme, dojčenie sa neodporúča počas liečby rituximabom a optimálne počas 6 mesiacov po ukončení liečby rituximabom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu na reprodukčné orgány.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch MabThery na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie poukazujú na to, že MabThera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti s non-Hodgkinovým lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou u dospelých

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a z post-marketingového sledovania. Títo pacienti boli liečení buď MabTherou v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe), alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami u pacientov, ktorí dostávali MabTheru, boli IRR, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje s ďalšími infúziami a po ôsmich dávkach MabThery je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30 - 55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30 - 50 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami boli:

• IRR (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.
• Infekcie, pozri časť 4.4.
• Kardiovaskulárne príhody, pozri časť 4.4.

Ďalšie hlásené závažné nežiaduce reakcie vrátane reaktivácie hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených na samotnú MabTheru alebo na kombináciu s chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 1. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach alebo počas postmarketingového sledovania u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa liečili MabTherou v monoterapii/udržiavaciou liečbou alebo v kombinácii s chemoterapiou

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce reakcie počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené s podobným alebo nižším výskytom v ramenách s MabTherou v porovnaní s kontrolnými ramenami: hematotoxicita, infekcia neutrofilov, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Prejavy a príznaky svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50 % pacientov v klinických skúšaniach a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu jednej až dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú horúčku, triašku a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12 % prípadov.

Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil s ďalšími infúziami a pri ôsmom cykle liečby MabTherou (- vrátane) je u < 1 % pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

MabThera vedie k deplécii B-buniek u približne 70 - 80 %, ale spájala sa s poklesom imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v ramene s MabTherou boli lokalizované infekcie kandidami ako aj herpes zoster hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií vrátane infekcií stupňa 3 alebo 4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií počas 2-ročnej doby liečby nebola hlásená. Okrem toho boli počas liečby MabTherou hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované alebo exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala MabTheru v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie kmeňových buniek.

Príkladmi týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (progresívna multifokálna encefalopatia (PML)), enterovírusom (meningoencefalitída) a vírusom hepatitídy C (pozri časť 4.4).

Z klinických skúšaní boli hlásené aj prípady smrteľnej PML, ktoré nastali po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pri čom väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL bola incidencia infekcie hepatitídy B stupňa 3/4 (reaktivácia a primárna infekcia) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí sa liečili MabTherou, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciach a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie

V klinických skúšaniach s MabTherou v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov. V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov hlásené vyššia incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia trombocytopénie bola nízka (< 1, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými ramenami. Počas liečby boli v štúdiách s MabTherou v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % u dovtedy neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3 % vs FC 1 % u dovtedy neliečenej CLL). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených MabTherou a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou. Štúdie u predtým neliečených pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL stanovili, že až u 25 % pacientov liečených režimom R-FC bola prolongovaná neutropénia (definované ako počet neutrofilov nižší ako 1 x 10⁹/l medzi 24. a 42. dňom po poslednej dávke) alebo sa neutropénia vyskytla s oneskoreným nástupom (definované ako počet neutrofilov nižší ako 1 x 10⁹/l po 42. dni po poslednej dávke u pacientov ktorí predtým nemali prolongovanú neutropéniu alebo u pacientov, u ktorých prišlo k úprave neutropénie pred 42. dňom) po liečbe MabTherou a FC. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii MabThery. V CLL štúdii prvej línie, u pacientov v štádiu C podľa Bineta bolo pozorovaných viac nežiaducich účinkov v R-FC ramene v porovnaní s FC ramenom (R-FC 83 % vs FC 71 %). V štúdii s relapsovanou/refraktérnou CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11 % pacientov v skupine R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine FC.

V štúdiách s MabTherou u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby pozorovali prechodne zvýšené hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť vyvolané hyperviskozitou a súvisiacimi symptómami. Prechodné zvýšenie IgM sa zvyčajne vrátilo prinajmenšom do východiskovej hladiny v priebehu 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

Počas klinických skúšaní s MabTherou v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené kardiovaskulárne reakcie, pri čom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia.

Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientmi liečenými MabTherou a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce reakcie (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených MabTherou v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich MabTheru v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/ fibrilácia, vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %) v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou MabThery alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim ochorením dýchacích ciest alebo kardiovaskulárnym ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, poškodenia myokardu a manifestácií ischemickej choroby srdca. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch srdca stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 3 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiračný systém

Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli smrteľné.

Neurologické poruchy

Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) štyria pacienti (2 %) liečení R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. Pri iných tromboembolických príhodách nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu v skupine CHOP traja pacienti (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pri čom sa všetky vyskytli počas obdobia sledovania. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch nervového systému stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 4 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Znaky a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznanné rizikové faktory vzniku PRES/RPLS vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov, ktorí dostávali MabTheru na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu, sa pozorovala gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto prípadov sa MabThera podávala s chemoterapiou.

Hladiny IgG

V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu MabTherou pri relapsujúcom/refraktérnom folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou normálu (Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v skupine s pozorovaním a v skupine s MabTherou.

V skupine s pozorovaním sa priemerná hladina IgG následne zvýšila nad LLN, ale v skupine s MabTherou zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 % v skupine s MabTherou počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil (36 % po 2 rokoch).

U pediatrických pacientov liečených MabTherou sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľným koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov - MabThera v monoterapii

Staršie osoby (vo veku 65 a viac rokov):

Výskyt nežiaducich reakcií všetkých stupňov a nežiaducich reakcií stupňa 3/4 u starších pacientov bol podobný v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku menej ako 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením

U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt nežiaducich reakcií akéhokoľvek stupňa bol podobný u týchto dvoch skupín.

Opakovaná liečba

Percento pacientov, u ktorých boli hlásené nežiaduce reakcie počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami MabThery bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené nežiaduce reakcie po iniciácii liečby (nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Subpopulácie pacientov - MabThera v kombinovanej liečbe

Staršie osoby (vo veku 65 a viac rokov)

Výskyt nežiaducich účinkov krvného a lymfatického systému stupňa 3/4 bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími (vo veku menej ako 65 rokov) s predtým neliečenou alebo relapsujúcou/refraktérnou CLL.

Skúsenosti pri DLBCL/BL/BAL/BLL u pediatrických pacientov

Súhrn bezpečnostného profilu

Multicentrická, otvorená randomizovaná štúdia skúmajúca chemoterapiu podľa protokolu Lymphome Malin B (LMB) s MabTherou, alebo bez MabThery sa uskutočnila u pediatrických pacientov (vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov) s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu.

Celkovo 309 pediatrických pacientov dostávalo MabTheru a bolo zahrnutých do populácie pre analýzu bezpečnosti. Pediatrickým pacientom randomizovaným do skupiny s LMB chemoterapiou s MabTherou, alebo zaradeným do časti štúdie s jednou liečebnou skupinou, bola MabThera podávaná v dávke 375 mg/m² BSA a dostali celkovo šesť i.v. infúzií MabThery (dve počas každého z dvoch cyklov indukčnej liečby a jednu počas každého z dvoch cyklov konsolidačnej liečby podľa schémy protokolu LMB.

Bezpečnostný profil MabThery u pediatrických pacientov (vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov) s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu bol z hľadiska typu, povahy a závažnosti zhodný so známym bezpečnostným profilom u dospelých pacientov s NHL a CLL. Pridanie MabThery k chemoterapii viedlo v porovnaní s chemoterapiou samotnou k zvýšenému riziku niektorých udalostí vrátane infekcií (vrátane sepsy).

Skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri reumatoidnej artritíde sa zakladá na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania.

Bezpečnostný profil MabThery u pacientov s ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických skúšaniach viac než 3 100 pacientov absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus a títo pacienti boli sledovaní po obdobie od 6 mesiacov do vyše 5 rokov; približne 2 400 pacientov absolvovalo dva alebo viac liečebných cyklov, pričom viac než 1 000 absolvovalo 5 alebo viac cyklov. Informácie o bezpečnosti zhromaždené počas postmarketingových skúseností sú odrazom očakávaného profilu nežiaducich reakcií, aký bol pozorovaný v klinických skúšaniach s MabTherou (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávali 2 x 1 000 mg MabThery s odstupom dvoch týždňov; pridanej k metotrexátu (10 - 25 mg/týždeň). Infúzie MabThery sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu; pacienti tiež dostávali liečbu perorálnym prednizónom počas 15 dní.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 4. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky.

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili po podaní MabThery, boli IRR. Celkový výskyt IRR bol v klinických skúšaniach 23 % pri prvej infúzii a pri podaní ďalších infúzií výskyt klesal. Závažné IRR boli menej časté (0,5 % pacientov) a pozorovali sa prevažne počas úvodného liečebného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií z klinických skúšaní pri RA na MabTheru boli počas postmarketingových pozorovaní hlásené progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4) a reakcia podobná sérovej chorobe.

Tabuľka 4 Súhrn nežiaducich reakcií hlásených v klinických skúšaniach alebo počas postmarketingového sledovania, ktoré sa vyskytli u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali MabTheru

Ďalšie liečebné cykly

Ďalšie liečebné cykly sú spojené s podobným profilom nežiaducich reakcií, aký sa pozoroval po prvom podaní. Výskyt všetkých nežiaducich reakcií po prvej expozícii MabThere bol najvyšší počas prvých 6 mesiacov a neskôr klesal. Ide predovšetkým o IRR (najčastejšie počas prvého liečebného cyklu), exacerbácie RA a infekcie, pričom ku všetkým dochádzalo častejšie v prvých 6 mesiacoch liečby.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie

Najčastejšie nežiaduce reakcie po podaní MabThery v klinických skúšaniach boli IRR (pozri tabuľku 4). Spomedzi 3 189 pacientov liečených MabTherou sa u 1 135 (36 %) vyskytla najmenej jedna IRR pri pomere 733/3 189 (23 %) pacientov, u ktorých nastala IRR po prvej infúzii pri prvej expozícii MabThere. Incidencia IRR klesala pri nasledujúcich infúziách. V klinických skúšaniach sa vyskytla závažná IRR u menej než 1 % pacientov (pomer 17/3 189). V klinických skúšaniach sa nezaznamenala žiadna IRR 4. stupňa podľa CTC a žiadne úmrtie z dôvodu IRR. Podiel nežiaducich udalostí 3. stupňa podľa CTC a počet takých reakcií, ktoré viedli k vysadeniu lieku bol v nasledujúcich cykloch nižší a od 3. cyklu boli tieto reakcie zriedkavé. Premedikácia intravenóznym glukokortikoidom významne znížila výskyt a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné IRR so smrteľnými následkami.

V skúšaní zameranom na hodnotenie bezpečnosti rýchlejšej infúzie MabThery u pacientov s reumatoidnou artritídou mohli pacienti so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, u ktorých sa nevyskytla závažná IRR počas ich prvej infúzie podávanej v skúšaní alebo do 24 hodín od jej podania, dostať rýchlejšiu 2-hodinovú intravenóznu infúziu MabThery. Z účasti na skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí mali v anamnéze závažnú reakciu súvisiacu s infúziou vyskytujúcu sa pri biologickej liečbe RA. Výskyt, typy a závažnosť IRR sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v minulosti. Nepozorovali sa žiadne závažné IRR.

Infekcie

Celkový výskyt infekcie hlásenej z klinických skúšaní bol približne 94 na 100 pacientorokov u pacientov liečených MabTherou. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a spočívali väčšinou v infekciách horných dýchacích ciest a v infekciách močových ciest. Výskyt infekcií, ktoré boli závažné alebo si vyžiadali i. v. antibiotickú liečbu, bol približne 4 na 100 pacientorokov. V miere výskytu závažných infekcií sa neprejavil žiaden významný nárast po opakovaných liečebných cykloch MabTherou. Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane pneumónie) s podobnou incidenciou v ramenách s MabTherou ako v kontrolných ramenách.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s RA liečených rituximabom hlásené závažné vírusové infekcie.

Objavili sa prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie so smrteľnými následkami po užívaní MabThery pri liečbe autoimunitných ochorení. Patrí k nim reumatoidná artritída a iné imunitné ochorenia mimo schválených indikácií, vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou, boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B (pozri non-Hodgkinov lymfóm).

Reaktivácia infekčnej hepatitídy B bola veľmi zriedkavo hlásená aj u pacientov s RA, ktorí dostávali MabTheru (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

Závažné kardiálne reakcie boli hlásené u pacientov liečených MabTherou v miere 1,3 na 100 pacientorokov v porovnaní s 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov dostávajúcich placebo. Podiel pacientov, u ktorých nastali kardiálne reakcie (všetky alebo závažné), sa počas opakovaných liečebných cyklov nezvyšoval.

Neurologické udalosti

Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Znaky a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Neutropénia

Po prvom cykle liečby v klinických skúškach u pacientov s RA sa pozorovali neutropénie súvisiace s liečbou MabTherou. Neutropénia sa môže vyskytovať niekoľko mesiacov po podaní MabThery (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovaných fázach klinických skúšaní sa u 0,94 % (13/1 382) pacientov liečených MabTherou a 0,27 % (2/731) pacientov užívajúcich placebo vyvinula závažná neutropénia.

Neutropénie, vrátane závažnej neutropénie s neskorým nástupom a pretrvávajúcej neutropénie, sa zriedkavo zaznamenali po uvedení lieku na trh, z ktorých niektoré boli asociované so smrteľnými infekciami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľným koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Laboratórne abnormality

Hypogamaglobulinémia (IgG alebo IgM nižšie ako dolná hranica normálnej hodnoty) sa pozorovala u pacientov s RA liečených MabTherou. Po rozvoji nízkeho IgG alebo IgM sa nezistila žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov liečených MabTherou sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Skúsenosti s granulomatózou s polyangiitídou (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA)

Celkový bezpečnostný profil MabThery u dospelých a pediatrických pacientov s GPA/MPA je založený na údajoch od pacientov z 3 klinických skúšaní a zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Indukcia remisie u dospelých (GPA/MPA štúdia 1)

V GPA/MPA štúdii 1 bolo 99 dospelých pacientov liečených na indukciu remisie GPA a MPA MabTherou (375 mg/m², raz týždenne počas 4 týždňov) a glukokortikoidmi (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie z GPA/MPA štúdie 1 uvedené v tabuľke 5 s kategóriami frekvencie „časté“ alebo „menej časté“ boli všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5 % v skupine s MabTherou a vo vyššej frekvencii ako v porovnávacej skupine.

Nežiaduce reakcie zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky.

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % dospelých pacientov dostávajúcich MabTheru v GPA/MPA štúdii 1 (Rituximab n = 99) a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina po 6 mesiacoch alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Udržiavacia liečba u dospelých (GPA/MPA štúdia 2)

V GPA/MPA štúdii 2 bolo celkovo 57 dospelých pacientov so závažnou, aktívnou GPA a MPA liečených MabTherou na udržanie remisie (pozri časť 5.1).

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % dospelých pacientov dostávajúcich MabTheru v GPA/MPA štúdii 2 (Rituximab n = 57) a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Celkový profil bezpečnosti bol v súlade s osvedčeným profilom bezpečnosti MabThery v schválených autoimunitných indikáciách vrátane GPA a MPA. Celkovo 4 % pacientov v ramene s MabTherou zaznamenalo nežiaduce udalosti vedúce k prerušeniu liečby. Väčšina nežiaducich udalostí v ramene s MabTherou bola mierna alebo stredne intenzívna. Žiadni pacienti v ramene s MabTherou nemali smrteľné nežiaduce udalosti.

Najčastejšie hlásené udalosti, ktoré sa považujú za nežiaduce reakcie, boli reakcie súvisiace s infúziou a infekcie.

Dlhodobé sledovanie (GPA/MPA štúdia 3)

V dlhodobej observačnej štúdii bezpečnosti dostávalo 97 pacientov s GPA a MPA MabTheru (priemerne 8 infúzií [rozmedzie 1 - 28]) až do 4 rokov podľa štandardnej praxe a uváženia ich lekára. Celkový profil bezpečnosti bol v súlade s osvedčeným profilom bezpečnosti MabThery pri RA a GPA a MPA a neboli hlásené žiadne nové nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia

Otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou sa uskutočnila u 25 pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA alebo MPA. Celkové obdobie štúdie pozostávalo zo 6-mesačnej fázy indukcie remisie s následným sledovaním (follow-up) trvajúcim od minimálne 18 mesiacov až celkovo do 4,5 roka. Počas fázy následného sledovania bola MabThera podávaná podľa uváženia skúšajúceho lekára (17 z 25 pacientov dostalo dodatočnú liečbu MabTherou). Povolená bola súbežná liečba inými imunosupresívami (pozri časť 5.1).

Za nežiaduce reakcie sa považovali nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 10 %. Tieto zahŕňali: infekcie (17 pacientov [68 %] vo fáze indukcie remisie; 23 pacientov [92 %] v celkovom období štúdie), IRR (15 pacientov [60 %] vo fáze indukcie remisie; 17 pacientov [68 %] v celkovom období štúdie) a nauzeu (4 pacienti [16 %] vo fáze indukcie remisie; 5 pacienti [20 %] v celkovom období štúdie).

Počas celkového obdobia štúdie bol bezpečnostný profil MabThery zhodný s bezpečnostným profilom hláseným počas fázy indukcie remisie.

Bezpečnostný profil MabThery u pediatrických pacientov s GPA alebo MPA bol z hľadiska typu, povahy a závažnosti zhodný so známym bezpečnostným profilom u dospelých pacientov s autoimunitnými ochoreniami vrátane GPA alebo MPA, ktoré sú v schválených autoimunitných indikáciách.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V GPA/MPA štúdii 1 (štúdia zameraná na indukciu remisie u dospelých) sa IRR definovali ako akákoľvek nežiaduca udalosť vyskytujúca sa v priebehu 24 hodín od infúzie a považovaná skúšajúcimi za súvisiacu s infúziou u populácie hodnotenej z dôvodu bezpečnosti. Z 99 pacientov liečených MabTherou sa u 12 (12 %) objavila aspoň jedna IRR. Všetky IRR boli 1. alebo 2. stupňa podľa CTC. Najčastejšie IRRs zahŕňali syndróm uvoľnenia cytokínov, sčervenanie, podráždenie hrdla a tremor. MabThera sa podávala v kombinácii s intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu znížiť incidenciu a závažnosť týchto udalostí.

V GPA/MPA štúdii 2 (štúdia zameraná na udržiavaciu liečbu u dospelých) zaznamenalo 7/57 (12 %) pacientov v ramene s MabTherou aspoň jednu reakciu súvisiacu s infúziou. Incidencia IRR príznakov bola najvyššia počas alebo po prvej infúzii (9 %) a znížená s následnými infúziami (< 4 %). Všetky príznaky IRR boli mierne alebo stredne závažné a väčšina z nich bola hlásená z triedy orgánových systémov poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína a poruchy kože a podkožného tkaniva.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov s GPA alebo MPA sa hlásené IRR vyskytli prevažne pri prvej infúzii (8 pacientov [32 %]) a ich výskyt klesal v priebehu času s počtom infúzií MabThery (20 % pri druhej infúzii, 12 % pri tretej infúzii a 8% pri štvrtej infúzii). Najčastejšími príznakmi IRR hlásenými počas fázy indukcie remisie boli: bolesť hlavy, vyrážka, rinorea a pyrexia (8 % výskyt pri každom príznaku). Pozorované príznaky IRR boli podobné tým, ktoré sú známe u dospelých pacientov s GPA alebo MPA liečených MabTherou. Väčšina IRR bola 1. stupňa a 2. stupňa, boli hlásené dve nezávažné IRR 3. stupňa a neboli hlásené žiadne IRR 4. stupňa alebo 5. stupňa. Jedna závažná IRR 2. stupňa (generalizovaný edém, ktorý ustúpil po liečbe) bola hlásená u jedného pacienta (pozri časť 4.4).

Infekcie

V GPA/MPA štúdii 1 bola celková miera infekcie približne 237 na 100 pacientorokov (95 % IS 197 - 285) pri 6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a väčšinou pozostávali z infekcií horných dýchacích ciest, herpes zoster a infekcie močových ciest. Miera závažných infekcií bola približne 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie zaznamenaná závažná infekcia v skupine s MabTherou bola pneumónia s frekvenciou 4 %.

V GPA/MPA štúdii 2 zaznamenalo 30/57 (53 %) pacientov v ramene s MabTherou infekcie. Incidencia všetkých stupňov infekcií bola medzi ramenami podobná. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné. Medzi najčastejšie infekcie v ramene s MabTherou patrili infekcie horných dýchacích ciest, gastroenteritída, infekcie močových ciest a herpes zoster. Incidencia závažných infekcií bola podobná v oboch ramenách (približne 12 %). Najčastejšie hlásená závažná infekcia v skupine s MabTherou bola mierna alebo stredne závažná bronchitída.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA a MPA bolo 91 % hlásených infekcií nezávažných a 90 % bolo miernych až stredne závažných.

Najčastejšie infekcie v celkovom období štúdie boli: infekcie horných dýchacích ciest (upper respiratory tract infections, URTI) (48 %), chrípka (24 %), konjunktivitída (20 %), nazofaryngitída (20 %), infekcie dolných dýchacích ciest (16%), sinusitída (16 %), vírusové URTI (16 %), infekcia ucha (12 %), gastroenteritída (12 %), faryngitída (12 %), infekcia močových ciest (12 %). Závažné infekcie boli hlásené u 7 pacientov (28 %) a zahŕňali: chrípku (2 pacienti [8 %]) a infekciu dolných dýchacích ciest (2 pacienti [8 %]) ako najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s GPA/MPA liečených rituximabom hlásené závažné vírusové infekcie.

Malignity

V GPA/MPA štúdii 1 bola incidencia malignity u pacientov liečených MabTherou v klinickej štúdii GPA a MPA 2,00 na 100 pacientorokov pri uzavretí štúdie (keď posledný pacient ukončil obdobie sledovania). Na základe štandardizovanej incidencie, sa incidencia malignít podobala tej, ktorá bola predtým zaznamenaná u pacientov s vaskulitídou súvisiacou s ANCA.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov neboli hlásené žiadne malignity počas obdobia následného sledovania trvajúceho až 54 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

V GPA/MPA štúdii 1 sa srdcové udalosti vyskytli s mierou približne 273 na 100 pacientorokov (95 % IS 149 - 470) pri 6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Miera závažných srdcových udalostí bola 2,1 na 100 pacientorokov (95 % IS 3 - 15). Najčastejšie zaznamenané udalosti boli tachykardia (4 %) a fibrilácia predsiení (3 %) (pozri časť 4.4).

Neurologické udalosti

Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Znaky a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu.

Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Reaktivácia hepatitídy B

Malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré so smrteľnými následkami, sa zaznamenal u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dostávajúcich MabTheru v postmarketingovom období.

Hypogamaglobulinémia

Hypogamaglobulinémia (IgA, IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálnych hodnôt) sa pozorovala u dospelých a pediatrických pacientov s GPA a MPA liečených MabTherou.

V GPA/MPA štúdii po 6 mesiacoch, 27 %, 58 % a 51 % pacientov v skupine s MabTherou s normálnymi východiskovými hladinami imunoglobulínu malo nízke hladiny IgA, IgG a IgM, v uvedenom poradí, v porovnaní s 25 %, 50 % a 46 % v skupine s cyklofosfamidom. Po rozvoji nízkych hladín IgA, IgG alebo IgM nebol výskyt celkových infekcií a závažných infekcií zvýšený.

V GPA/MPA štúdii 2 neboli počas skúšania pozorované žiadne klinicky významné rozdiely medzi dvoma liečebnými ramenami alebo v poklesoch celkových hladín imunoglobulínu, IgG, IgM alebo IgA.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov bola počas celkového obdobia štúdie u 3/25 (12 %) pacientov hlásená hypogamaglobulinémia ako nežiaduca udalosť, 18 pacientov (72 %) malo dlhodobo (definované ako hladiny Ig pod dolnou hranicou normálnych hodnôt počas aspoň 4 mesiacov) nízke hladiny IgG (15 pacientov z nich malo tiež dlhodobo nízke hladiny IgM).

Traja pacienti dostali liečbu intravenóznym imunoglobulínom (IV-IG). Na základe obmedzených údajov nie je možné vyvodiť spoľahlivé závery týkajúce sa toho, či dlhodobo nízke hladiny IgG a IgM viedli k zvýšenému riziku závažnej infekcie u týchto pacientov. Následky dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Neutropénia

V GPA/MPA štúdii 1 sa u 24 % pacientov v skupine s MabTherou (jedna liečebná kúra) a u 23 % pacientov v skupine s cyklofosfamidom vyvinula neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTC. Neutropénia nebola spojená s pozorovaným nárastom závažných infekcií u pacientov liečených MabTherou.

V GPA/MPA štúdii 2 bola incidencia všetkých stupňov neutropénie 0 % u pacientov liečených MabTherou oproti 5 % u pacientov liečených azatioprínom.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľným koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Skúsenosti pri pemphigus vulgaris

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri pemphigus vulgaris je založený na údajoch od pacientov z 2 klinických skúšaní a zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Súhrn bezpečnostného profilu v PV štúdii 1 (štúdia ML22196) a PV štúdii 2 (štúdia WA29330)

Bezpečnostný profil MabThery v kombinácii s krátkodobým podávaním nízkych dávok glukokortikoidov pri liečbe pacientov s pemphigus vulgaris sa skúmal v randomizovanej, kontrolovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 u pacientov s pemfigom, ktorá zahŕňala 38 pacientov s pemphigus vulgaris (PV) randomizovaných do skupiny s MabTherou (PV štúdia 1). Pacienti randomizovaní do skupiny s MabTherou dostali úvodnú 1 000 mg i.v. infúziu v 1. deň štúdie a druhú 1 000 mg i.v. infúziu v 15. deň štúdie. Intravenózna infúzia 500 mg udržiavacej dávky bola podaná v 12. a 18. mesiaci. Pacienti mohli dostať 1 000 mg i.v. infúziu v čase relapsu (pozri časť 5.1).

V PV štúdii 2, ktorá bola randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná („double-dummy“), aktívnym komparátorom kontrolovaná, multicentrická štúdia hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť MabThery v porovnaní s mofetilmykofenolátom (MMF) u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým PV vyžadujúcim podávanie perorálnych kortikosteroidov, dostávalo 67 pacientov s PV liečbu MabTherou (úvodná 1 000 mg i.v. infúzia v 1. deň štúdie a druhá 1 000 mg i.v. infúzia v 15. deň štúdie, ktorej podanie sa zopakovalo v 24. a 26. týždni) počas až 52 týždňov (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil MabThery pri PV bol v súlade s osvedčeným bezpečnostným profilom v ďalších schválených autoimunitných indikáciách.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pre PV štúdie 1 a 2 alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Nežiaduce reakcie z PV štúdií 1 a 2 s kategóriami frekvencie „časté“ alebo „veľmi časté“ sú uvedené v tabuľke 7. V PV štúdii 1 boli nežiaduce reakcie definované ako nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5 % u pacientov s PV liečených MabTherou, s ≥ 2 % absolútnym rozdielom v incidencii medzi skupinou liečenou MabTherou a skupinou liečenou štandardnou dávkou prednizónu až do 24. mesiaca. U žiadneho pacienta nebola liečba ukončená kvôli nežiaducim reakciám v PV štúdii 1. V PV štúdii 2 boli nežiaduce reakcie definované ako nežiaduce udalosti vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov v skupine s MabTherou a posúdené ako súvisiace s liečbou.

Nežiaduce reakcie zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky.

Tabuľka 7 Nežiaduce reakcie u pacientov s pemphigus vulgaris, ktorí boli liečení MabTherou v PV štúdii 1 (až do 24. mesiaca) a v PV štúdii 2 (až do 52. týždňa) alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V PV štúdii 1 boli reakcie súvisiace s infúziou časté (58 %). Takmer všetky reakcie súvisiace s infúziou boli mierne až stredne závažné. Percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou, bol 29 % (11 pacientov), 40 % (15 pacientov), 13 % (5 pacientov) a 10 % (4 pacienti) po prvej, druhej, tretej a štvrtej infúzii v uvedenom poradí. U žiadneho pacienta nebola liečba predčasne ukončená kvôli reakciám súvisiacich s infúziou. Typ a závažnosť príznakov reakcií súvisiacich s infúziou boli podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov s RA a s GPA/MPA.

V PV štúdii 2 sa IRR vyskytli hlavne po prvej infúzii a výskyt IRR pri nasledujúcich infúziách klesal: IRR sa vyskytli u 17,9 %, 4,5 %, 3 % a 3 % pacientov po prvej, druhej, tretej a štvrtej infúzii v uvedenom poradí. U 11/15 pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna IRR, išlo o IRR 1. alebo 2. stupňa. U 4/15 pacientov boli hlásené IRR ≥ 3. stupňa, ktoré viedli k predčasnému ukončeniu liečby MabTherou; u troch zo štyroch pacientov sa vyskytli závažné (život ohrozujúce) IRR. Závažné IRR sa vyskytli po prvej (2 pacienti) alebo druhej (1 pacient) infúzii a odzneli po symptomatickej liečbe.

Infekcie

V PV štúdii 1 sa infekcie súvisiace s liečbou vyskytli u 14 pacientov (37 %) v skupine s MabTherou v porovnaní s 15 pacientmi (42 %) v skupine so štandardnou dávkou prednizónu. Najčastejšie infekcie v skupine s MabTherou boli infekcie herpes simplex a zoster, bronchitída, infekcia močových ciest, mykotická infekcia a konjunktivitída. U troch pacientov (8 %) v skupine s MabTherou sa vyskytlo celkovo 5 závažných infekcií (pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii, trombóza infekčného pôvodu, zápal medzistavcovej platničky, infekcia pľúc, stafylokoková sepsa) a u jedného pacienta (3 %) v skupine so štandardnou dávkou prednizónu sa vyskytla závažná infekcia (pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii).

V PV štúdii 2 sa infekcie vyskytli u 42 pacientov (62,7 %) v skupine s MabTherou. Najčastejšie infekcie v skupine s MabTherou boli infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, orálna kandidóza a infekcia močových ciest. U 6 pacientov (9 %) v skupine s MabTherou sa vyskytli závažné infekcie.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s PV liečených rituximabom hlásené závažné vírusové infekcie.

Laboratórne abnormality

V PV štúdii 2 boli v skupine s MabTherou po podaní infúzie veľmi často pozorované prechodné poklesy počtu lymfocytov, zapríčinené znížením populácií T-lymfocytov v periférnej krvi, ako aj prechodný pokles hladiny fosforu. Usúdilo sa, že tieto poklesy boli spôsobené i.v. infúziou metylprednizolónu podanou v rámci premedikácie.

V PV štúdii 2 boli často pozorované nízke hladiny IgG a veľmi často boli pozorované nízke hladiny IgM; nepreukázalo sa však zvýšené riziko závažných infekcií v dôsledku nízkych hladín IgG alebo IgM.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy MabThery. Najvyššia intravenózna dávka MabThery doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2 250 mg/m²), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. neboli identifikované žiadne ďalšie zistenia vzhľadom na bezpečnosť.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa starostlivo sledovať.

Po uvedení na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania MabTherou. V troch prípadoch neboli hlásené ako nežiaduca udalosť. Dve nežiaduce udalosti, boli hlásené ako chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 mg rituximabu a smrteľné respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FA01

Mechanizmus účinku

Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén, CD20, ktorý je neglykozylovaným fosfoproteínom, ktorý sa nachádza na pre-B a zrelých B lymfocytoch. Antigén je vyjadrený na > 95 % všetkých B-bunkových non-Hodgkinových lymfómoch.

CD20 sa nachádza na oboch normálnych a nádorových B-bunkách, ale nie na kmeňových hematopoetických bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Tento antigén sa po väzbe s protilátkou neinternalizuje a neodstraňuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu s protilátkami.

Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch a Fc doména môže spustiť funkcie imúnneho efektora, čo vedie k lýze B-buniek. Možnými mechanizmami cytolýzy je cytotoxicita závislá od komplementu (CDC), ktorá vyplýva z väzby C1q a cytotoxicita závislá od protilátky (ADCC), ktorá je sprostredkovaná jedným alebo viacerými receptormi Fcγ na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Dokázalo sa, že rituximab, ktorý sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch, indukuje prostredníctvom apoptózy smrť buniek.

Farmakodynamické účinky

Po podaní prvej dávky MabThery klesol počet periférnych B-buniek pod normálnu hodnotu.

U pacientov, ktorí sa liečili pre hematologické malignity, sa obnova B-buniek začala v priebehu 6 mesiacov po liečbe a zvyčajne sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 12 mesiacov (až do mediánu času zotavenia 23 mesiacov po skončení indukčnej liečby) po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov to môže trvať aj dlhšie. U pacientov s reumatoidnou artritídou sa pozorovala deplécia B-buniek v periférnej krvi bezprostredne po podaní dvoch 1 000 mg infúzií MabThery s odstupom 14 dní. Počet B-buniek v periférnej krvi sa začal zvyšovať od 24. týždňa a repopulácia bola evidentná u väčšiny pacientov v 40. týždni, ak sa MabThera podávala v monoterapii alebo v kombinácii s metotrexátom. Malá časť pacientov mala predĺženú depléciu periférnych B-buniek trvajúcu 2 roky a viac po podaní poslednej dávky MabThery. U pacientov s GPA alebo MPA počet B-buniek v periférnej krvi klesol pod < 10 buniek/μl po dvoch týždenných infúziách rituximabu 375 mg/m² a u väčšiny pacientov sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 6 mesiacov. Väčšina pacientov (81 %) preukázala známky návratu hodnôt B-buniek > 10 buniek/μl v priebehu 12 mesiacov, stúpajúc na 87 % pacientov v priebehu 18 mesiacov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť u non-Hodgkinovho lymfómu a u chronickej lymfocytovej leukémie

Folikulový lymfóm

Monoterapia

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky

V pivotnom skúšaní dostávalo 166 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom

malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m² MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne počas štyroch týždňov. Celková miera odpovede (ORR) na liečbu v populácii s úmyslom liečiť (ITT) bola 48 % (IS95 % 41 % - 56 %), pričom miera kompletnej odpovede (CR) bola 6 % a čiastočnej odpovede (PR) 42 %. Premietnutý medián času do progresie (TTP) u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 13,0 mesiacov. Podľa analýzy podskupín bola ORR vyššia u pacientov s histologickými podskupinami IWF B, C a D než v podskupine IWF A (58 % oproti 12 %), vyššia u pacientov, u ktorých najväčší priemer najväčšej lézie bol < 5 cm než u pacientov s rozmerom > 7 cm (53 % oproti 38 %) a vyššia u pacientov s chemosenzitívnym relapsom v porovnaní s chemorezistentným relapsom (definovaným ako trvanie odpovede < 3 mesiace) (50 % oproti 22 %). ORR u pacientov predtým liečených autológnou transplantáciou kostnej drene (ABMT) bola 78 % oproti 43 % u pacientov, ktorí sa jej nepodrobili.

Odpoveď na MabTheru nebola ovplyvnená (Fisherov exaktný test) vekom, pohlavím, stupňom malignity lymfómu, iniciálnou diagnózou, prítomnosťou alebo neprítomnosťou rozsiahleho ochorenia, normálnou alebo zvýšenou hladinou LDH, ani prítomnosťou extranodálneho ochorenia. Štatisticky významná korelácia sa zaznamenala medzi mierou odpovede a postihnutím kostnej drene. Na liečbu odpovedalo 40 % pacientov s postihnutím kostnej drene a 59 % pacientov bez postihnutia kostnej drene (p = 0,0186). Tento nález nebol podporený následnou analýzou logistickej regresie, v ktorej boli nasledovné faktory posudzované ako prognostické faktory: histologický typ, počiatočná pozitivita bcl-2, rezistencia na poslednú chemoterapiu a prítomnosť rozsiahleho ochorenia.

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 8 dávok

V multicentrickom skúšaní dostávalo 37 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m² MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu osem dávok. ORR na liečbu bola 57 % (95% interval spoľahlivosti (IS); 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 19,4 mesiaca (rozsah 5,3 až 38,9 mesiaca).

Iniciálna liečba pri rozsiahlom ochorení, raz týždenne, spolu 4 dávky

Na základe údajov získaných z troch skúšaní dostávalo 39 pacientov s rozsiahlym (jedna lézia ≥ 10 cm v priemere) B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m² MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. ORR na liečbu bola 36 % (IS95 % 21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %). Medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 9,6 mesiaca (rozsah 4,5 až 26,8 mesiaca).

Opakovaná liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky

V multicentrickom skúšaní 58 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu a dosiahli objektívnu klinickú odpoveď na predchádzajúcu liečbu MabTherou, bolo znova liečených s 375 mg/m² MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. Traja z týchto pacientov dostali ešte pred zaradením do štúdie dva cykly MabThery, a tak v štúdii dostávali tretí cyklus. Dvaja pacienti boli znova liečení dvakrát v štúdii. V štúdii u 60 opakovaných liečení bola ORR 38 % (IS95 % 26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 17,8 mesiaca (rozsah 5,4 - 26,6). Porovnanie tohto času s časom dosiahnutým po predchádzajúcej liečbe MabTherou (12,4 mesiaca) je priaznivé.

Iniciálna liečba, v kombinácii s chemoterapiou

V otvorenom randomizovanom skúšaní bol celkový počet 322 doteraz neliečených pacientov s folikulovým lymfómom, ktorí boli randomizovaní buď na prijímanie CVP chemoterapie (cyklofosfamid 750 mg/m², vinkristín 1,4 mg/m² až do maxima 2 mg v 1. deň, a prednizolón 40 mg/m²/deň od 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo MabThery 375 mg/m² v kombinácii s CVP (R-CVP). MabThera sa podávala v prvý deň každého liečebného cyklu. Liečbu dostávalo spolu 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP), pričom boli analyzovaní vzhľadom na účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. Liečba R-CVP viedla k významnému prínosu oproti CVP vzhľadom na primárny výsledok, čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti 6,6 mesiaca, p < 0,0001, log-rank test). Pomer pacientov s nádorovou odpoveďou (CR, CRu, PR) bol výrazne vyšší (p < 0,0001, test chí²) v skupine R-CVP (80,9 %) v porovnaní so skupinou CVP (57,2 %). Liečba s R-CVP v porovnaní s CVP signifikantne predĺžila čas do progresie ochorenia alebo úmrtia, a to na 33,6 mesiaca pri R-CVP oproti 14,7 mesiaca pri CVP (p < 0,0001, log-rank test).

Priemerná dĺžka odpovede v skupine R-CVP bola 37,7 mesiaca a v skupine CVP bola 13,5 mesiaca (p < 0,0001, log-rank test).

Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkovej doby prežitia dokazuje významný klinický rozdiel (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): počet prežitých v 53. mesiaci bol 80,9 % pacientov v skupine R-CVP v porovnaní so 71,1 % pacientov v skupine CVP.

Výsledky z troch ďalších randomizovaných skúšaní s použitím MabThery v kombinácii s iným režimom chemoterapie ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) tiež ukazujú signifikantné zlepšenie rýchlosti odpovede na liečbu, časovo závislých parametrov, ako aj celkovej doby prežitia. Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch štúdií sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných štúdií fázy III hodnotiacich prínos MabThery a rôznych chemoterapeutických režimov pri folikulovom lymfóme

EFS – prežívanie bez udalosti
TTP – čas do progresie ochorenia alebo úmrtia
PFS – prežívanie bez progresie
TTF – čas do zlyhania liečby
OS výskyt– čas prežitia počas trvania analýzy

Udržiavacia liečba

Doteraz neliečený folikulový lymfóm

Na prospektívnom, nezaslepenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III sa zúčastnilo 1 193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom, ktorí dostali indukčnú liečbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), podľa voľby skúšajúceho lekára. Celkovo 1 078 pacientov odpovedalo na indukčnú liečbu, z nich 1 018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu MabTherou (n = 505) alebo na pozorovanie (n = 513). Obidve tieto liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky a štádium ochorenia.

Udržiavacia liečba MabTherou pozostávala z jednorazovej infúzie MabThery v dávke 375 mg/m² plochy tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Vopred definovaná primárna analýza bola vykonaná pri mediáne času sledovania 25 mesiacov od randomizácie. Udržiavacia liečba MabTherou viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu v primárnom cieli prežívaní bez progresie ochorenia (PFS) hodnotenom skúšajúcim lekárom v porovnaní s pozorovanou skupinou pacientov s predtým neliečeným folikulovým lymfómom (tabuľka 9).

V primárnej analýze sa tiež pozorovalo signifikantné zlepšenie udržiavacej liečby MabTherou v sekundárnych cieľoch prežívania bez udalosti (EFS), času do najbližšej liečby lymfómu (TNLT), času do najbližšej chemoterapie (TNCT) a celkovej miery odpovede (ORR) (tabuľka 9).

Údaje z predĺženého obdobia následného sledovania (follow-up) pacientov v štúdii (s mediánom následného sledovania 9 rokov) potvrdili dlhodobý prínos udržiavacej liečby MabTherou v zmysle PFS, EFS, TNLT a TNCT (tabuľka 9).

Tabuľka 9 Prehľad výsledkov účinnosti udržiavacej liečby MabTherou v porovnaní s výsledkami pozorovania z primárnej, protokolom stanovenej analýzy a s výsledkami následného sledovania (follow-up) s mediánom trvania 9 rokov (finálna analýza)

* na konci udržiavacieho obdobia/obdobia pozorovania; výsledky finálnej analýzy založené na mediáne následného sledovania v trvaní 73 mesiacov.
FU: (follow-up) následné sledovanie; NR: (not reached) nedosiahnuté v čase uzávierky zberu klinických údajov, TNCT: čas do najbližšej chemoterapie; TNLT: čas do najbližšej liečby lymfómu

Udržiavacia liečba MabTherou bola konzistentne prínosná vo všetkých skúmaných podskupinách: pohlavie (muž, žena), vek (< 60 rokov, ≥ 60 rokov), FLIPI skóre (≤ 1, 2 alebo ≥ 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR, CRu alebo PR). Prieskumné analýzy ukázali menej významný prínos udržiavacej liečby u starších pacientov (> 70 rokov) avšak u malej skupiny.

Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm

V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III boli 465 pacienti s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v prvej fáze randomizovaní na indukčnú liečbu buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón; n = 231), alebo na MabTheru a CHOP (R-CHOP, n = 234). Obidve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Celkovo 334 pacienti, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej liečbe, boli v druhej fáze randomizovaní na udržiavaciu liečbu MabTherou (n = 167), alebo na pozorovanie (n = 167). Udržiavacia liečba MabTherou pozostávala z jednorazovej infúzie MabThery v dávke 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí štúdie. Po priemernom čase sledovania v dĺžke 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných do indukčnej fázy, R-CHOP významne zlepšila výsledok pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v porovnaní s CHOP (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10 Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP oproti R-CHOP (priemerný čas sledovania v dĺžke 31 mesiacov)

¹⁾ Odhady sa vypočítali podľa pomerov šancí
²⁾ Posledná odpoveď nádoru na liečbu zhodnotená skúšajúcim. “Primárnym” štatistickým testom pre “odpoveď” bol test trendu CR oproti PR oproti chýbajúcej odpovedi (p < 0,0001)
Skratky: na: nie je k dispozícii; ORR: celková miera odpovede; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď

U pacientov, ktorí boli randomizovaní do udržiavacej fázy skúšania, bol priemerný čas sledovania 28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba MabTherou viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zlepšeniu v primárnom koncovom bode, PFS (čas od randomizácie udržiavacej liečby do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia), v porovnaní so samotným pozorovaním (p < 0,0001, log-rank test). Priemerné PFS bolo 42,2 mesiaca v skupine s udržiavacou liečbou MabTherou v porovnaní so 14,3 mesiaca v skupine s pozorovaním. Riziko výskytu progresívneho ochorenia alebo úmrtia sa pri vyhodnotení Coxovou regresnou analýzou znížilo o 61 % pri udržiavacej liečbe MabTherou v porovnaní s pozorovaním (95 % IS; 45 % - 72 %). Odhadovaná miera chýbajúcej progresie podľa Kaplan-Meiera v 12. mesiaci bola 78 % v skupine s udržiavacou liečbou MabTherou oproti 57 % v skupine s pozorovaním. Analýza celkového prežívania potvrdila významný prínos udržiavacej liečby MabTherou oproti pozorovaniu (p = 0,0039, log-rank test). Udržiavacia liečba MabTherou znížila riziko úmrtia o 56 % (95 % IS; 22 % - 75 %).

Tabuľka 11 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti MabThery oproti pozorovaniu (priemerný čas sledovania v dĺžke 28 mesiacov)

NR: nedosiahnuté; ^a: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR

Prínos udržiavacej liečby MabTherou bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách, bez ohľadu na režim indukčnej liečby (CHOP alebo R-CHOP) alebo na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 11). Udržiavacia liečba MabTherou významne predĺžila priemerné PFS u pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (priemerné PFS 37,5 mesiaca oproti 11,6 mesiaca, p < 0,0001), ako aj u tých, ktorí odpovedali na indukciu R-CHOP (priemerné PFS 51,9 mesiaca oproti 22,1 mesiaca, p = 0,0071). Aj keď boli podskupiny malé, udržiavacia liečba MabTherou poskytla významný prínos v zmysle celkového prežívania u pacientov, ktorí odpovedali na CHOP, aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP, aj keď na potvrdenie tohto zistenia je potrebné dlhšie sledovanie.

Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek u dospelých

V randomizovanom, otvorenom skúšaní dostávalo 399 predtým neliečených starších pacientov (vek 60 až 80 rokov) s difúznym NHL veľkých B-buniek štandardnú CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², vinkristín 1,4 mg/m² až do maxima 2 mg v 1. deň a prednizolón 40 mg/m²/deň počas 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo MabTheru 375 mg/m² a CHOP (R-CHOP). MabThera sa podávala v prvý deň liečebného cyklu.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a priemerná doba sledovania bola približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Konečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky významným a štatisticky významným zlepšením, čo sa týka doby prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; za udalosti sa považovalo úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo nasadenie novej antilymfómovej liečby) (p = 0,0001). Kaplan-Meierove odhady priemernej doby prežívania bez udalostí boli 35 mesiacov v skupine R-CHOP v porovnaní s 13 mesiacmi v skupine CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o 41 %. Po 24 mesiacoch odhady celkového prežívania tvorili 68,2 % v skupine R-CHOP v porovnaní s 57,4 % v skupine CHOP. Následná analýza doby celkového prežívania pri priemernej dobe sledovania 60 mesiacov potvrdila úžitok liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP (p = 0,0071), čo predstavuje zníženie rizika o 32 %.

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miera odpovede, prežívanie bez progresie, prežívanie bez ochorenia, dĺžka odpovede) potvrdila liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2 % v skupine R-CHOP a 62,4 % v skupine CHOP (p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %. Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené podľa veku, stupeň podľa Ann Arbor, ECOG, β-2-mikroglobulín, LDH, albumín, B-symptómy, rozsiahle ochorenie, extranodálne miesta, účasť kostnej drene) miera rizika pre prežívanie bez udalostí a pre celkové prežívanie (R-CHOP v porovnaní s CHOP) bola nižšia ako 0,83 pre R-CHOP a 0,95 pre CHOP. Liečba R-CHOP bola spojená so zlepšením výsledkov pre vysokorizikových i nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného vzhľadom na vek.

Klinické laboratórne nálezy

Zo 67 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť ľudských protilátok proti myším proteínom (HAMA), ani jeden nevykazoval odpoveď na liečbu. Z 356 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť protilátok proti liečivu (ADA), bolo 1,1 % (4 pacienti) pozitívnych.

Chronická lymfocytová leukémia

V dvoch otvorených, randomizovaných skúšaniach bolo celkovo 817 predtým neliečených pacientov a 552 pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL náhodne randomizovaných pre liečbu FC chemoterapiou (fludarabín 25 mg/m², cyklofosfamid 250 mg/m², deň 1 - 3) podávanou každé 4 týždne počas 6 cyklov, alebo pre liečbu MabTherou v kombinácii s FC (R-FC). MabThera bola podávaná v dávke 375 mg/m² v prvý deň prvého cyklu pred chemoterapiou a v dávke 500 mg/m² v 1. deň každého následujúceho liečebného cyklu. Zo štúdie s relapsujúcou/refraktérnou CLL boli vylúčení pacienti, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami alebo ktorí nereagovali (definované ako nedosiahnutie aspoň čiastočnej remisie po dobu 6 mesiacov) na liečbu fludarabínom alebo akýmkoľvek nukleozidovým analógom. Účinnosť sa analyzovala u celkovo 810 pacientov (403 R-FC, 407 FC) v štúdii prvej línie (tabuľka 12a a tabuľka 12b) a u 552 pacientov (276 R-FC, 276 FC) v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (tabuľka 13).

V štúdii prvej línie, po mediáne času sledovania 48,1 mesiaca bol medián prežívania bez progresie ochorenia 55 mesiacov v skupine liečenej R-FC a 33 mesiacov v skupine liečenej FC (p < 0,0001, long-rank test). V analýze celkového prežívania pretrvával signifikantný prínos v skupine liečenej R-FC v porovnaní so skupinou liečenou FC chemoterapiou samotnou (p = 0,0319, long-rank test) (tabuľka 12a). Prínos s ohľadom na PFS bol zhodne pozorovaný u väčšiny podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia (t.j Binet štádium A-C) (tabuľka 12b).

Tabuľka 12a Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie

Prehľad výsledkov účinnosti pri liečbe MabTherou plus FC oproti liečbe FC - medián sledovania 48,1 mesiaca

Miera odpovede a miera CR analyzované použitím chí-kvadrát testu.NR : nedosiahnuté ; n.a. neaplikovateľné
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR;
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR

Tabuľka 12b Prvá línia liečbychronickej lymfocytovej leukémie

Štatistické miery rizika prežívania bez progresie ochorenia podľa Binet štádia (ITT) – medián času prežívania 48,1 mesiaca

IS: Interval spoľahlivosti

V štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL bol medián prežívania bez progresie ochorenia (primárny cieľ štúdie) 30,6 mesiaca v skupine R-FC a 20,6 mesiaca v skupine FC (p = 0,0002, long-rank test). Prospešnosť s ohľadom na PFS bola pozorovaná takmer u všetkých podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia. Mierne ale nesignifikantné zlepšenie celkového prežívania bolo hlásené v skupine R-FC v porovnaní s FC.

Tabuľka 13 Liečba relapsujúcej/refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie – prehľad výsledkov účinnosti pre MabTheru plus FC vs. FC samostatne (medián sledovania 25,3 mesiaca)

Miera odpovede a miera CR boli analyzované použitím Chi-kvadrát testu.
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR; NR: nedosiahnuté; n.a.: neaplikovateľné
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR ;

Výsledky z ďalších podporných štúdií, v ktorých sa použila MabThera v kombinácii s inými režimami chemoterapie (vrátane CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustínu a kladribínu) na liečbu doteraz neliečených a/alebo pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL tiež preukázali vysokú celkovú mieru odpovede s prínosom na PFS, i keď s mierne zvýšenou toxicitou (hlavne myelotoxicitou). Tieto štúdie potvrdzujú možnosť použitia MabThery spolu s akoukoľvek chemoterapiou.

Údaje od približne 180 pacientov predliečených MabTherou dokázali klinický prínos (vrátane CR) a podporujú opakovanú liečbu MabTherou.

Pediatrická populácia

Multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia skúmajúca chemoterapiu podľa protokolu Lymphome Malin B (LMB) chemoterapia (kortikosteroidy, vinkristín, cyklofosfamid, vysokodávkovaný metotrexát, cytarabín, doxorubicín, etopozid a intratekálna liečba trojkombináciou liekov [metotrexát/cytarabín/kortikosteroid]) podávanú samostatne, alebo v kombinácii s MabTherou sa uskutočnila u pediatrických pacientov s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu. Pokročilé štádium je definované ako štádium III so zvýšenou hladinou LDH („B-high“), [LDH > dvojnásobok hornej hranice pracoviskom stanoveného referenčného rozpätia pre dospelých (> 2-násobok ULN)] alebo akékoľvek štádium IV alebo B-AL. Pacienti boli randomizovaní na podanie LMB chemoterapie, alebo šiestich i.v. infúzií MabThery v dávke 375 mg/m² BSA v kombinácii s LMB chemoterapiou (dve infúzie počas každého z dvoch cyklov indukčnej liečby a jedna infúzia počas každého z dvoch cyklov konsolidačnej liečby) podľa schémy protokolu LMB. Celkovo 328 randomizovaných pacientov bolo zahrnutých do analýz účinnosti, z ktorých jeden pacient mladší ako 3 roky dostal MabTheru v kombinácii s LMB chemoterapiou.

Dve liečebné skupiny, s LMB (LMB chemoterapia) a s R-LMB (LMB chemoterapia s MabTherou), boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky. Medián veku pacientov bol 7 rokov v liečebnej skupine s LMB a 8 rokov v liečebnej skupine s R-LMB. Približne polovica pacientov bola v skupine B (50,6 % v liečebnej skupine s LMB a 49,4 % v liečebnej skupine s R-LMB), v skupine C1 bolo 39,6 % pacientov v obidvoch liečebných skupinách a v skupine C3 bolo 9,8 % pacientov v liečebnej skupine s LMB a 11,0 % pacientov v liečebnej skupine s R-LMB. Na základe určenia klinického štádia ochorenia („stagingu“) podľa Murphyovej mala väčšina pacientov buď BL štádia III (45,7 % v liečebnej skupine s LMB a 43,3 % v liečebnej skupine s R-LMB), alebo B-AL bez postihnutia CNS (21,3 % v liečebnej skupine s LMB a 24,4 % v liečebnej skupine s R-LMB). Menej ako polovica pacientov (45,1 % v obidvoch liečebných skupinách) mala postihnutie kostnej drene a väčšina pacientov (72,6 % v liečebnej skupine s LMB a 73,2 % v liečebnej skupine s R-LMB) nemala postihnutie CNS. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo EFS [prežívanie bez udalosti (event-free survival)], pričom udalosť bola definovaná ako výskyt progresívneho ochorenia, recidívy, druhej malignity, úmrtia z akejkoľvek príčiny alebo neprítomnosť odpovede na liečbu preukázaná zistením životaschopných buniek v reziduálnom nádorovom tkanive po druhom cykle CYVE, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli OS [celkové prežívanie (overall survival)] a CR [kompletná remisia (complete remission)].

Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze vykonanej pri mediáne sledovania trvajúcom približne 1 rok sa pozorovalo klinicky významné zlepšenie primárneho cieľového ukazovateľa EFS, pričom odhad miery 1-ročného EFS bol 94,2 % (95 % IS: 88,5 % - 97,2 %) v liečebnej skupine s R-LMB v porovnaní s 81,5 % (95 % IS: 73,0 % - 87,8 %) v liečebnej skupine s LMB a upravený pomer rizík (hazard ratio, HR) na základe Coxovho modelu bol 0,33 (95 % IS: 0,14 - 0,79). Po odporúčaní IDMC [nezávislá komisia pre monitorovanie údajov (independent data monitoring committee)] založenom na tomto výsledku bola randomizácia zastavená a pacienti v liečebnej skupine s LMB mohli prejsť na liečbu MabTherou.

Primárne analýzy účinnosti boli vykonané u 328 randomizovaných pacientov pri mediáne sledovania 3,1 roka. Výsledky sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14: Prehľad výsledkov primárnej analýzy účinnosti (ITT populácia)

Primárna analýza účinnosti preukázala prínos pridania MabThery k LMB chemoterapii v porovnaní so samotnou LMB chemoterapiou z hľadiska EFS, pričom HR pre EFS bol 0,32 (90 % IS: 0,17 - 0,58) na základe Coxovej regresnej analýzy upravenej vzhľadom na národnostnú skupinu, histológiu a terapeutickú skupinu. Zatiaľ čo medzi týmito dvoma liečenými skupinami neboli pozorované žiadne väčšie rozdiely v počte pacientov, ktorí dosiahli CR, prínos pridania MabThery k LMB chemoterapii sa preukázal aj v sekundárnom cieľovom ukazovateľovi OS, pričom HR pre OS bol 0,36 (95 % IS: 0,16 - 0,81).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou a v pediatrickej populácii vo veku od narodenia do < 6 mesiacov s CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek. Informácie o použití pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri reumatoidnej artritíde

Účinnosť a bezpečnosť MabThery na zmiernenie symptómov a známok reumatoidnej artritídy u pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF, sa preukázala v pivotnom randomizovanom, kontrolovanom, dvojito-zaslepenom, multicentrickom skúšaní (skúšanie č. 1).

V skúšaní č. 1 sa hodnotilo 517 pacientov, u ktorých nedošlo k primeranej odpovedi alebo netolerovali liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF. Pacienti vhodní na zaradenie do štúdie mali aktívnu reumatoidnú artritídu diagnostikovanú podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR).

MabThera sa podávala ako dve i. v. infúzie v intervale 15 dní. Pacienti dostali 2 x 1 000 mg intravenózne infúzie MabThery alebo placeba v kombinácii s MTX. Všetci pacienti súbežne dostali perorálnu dávku 60 mg prednizónu na 2. - 7. deň a 30 mg na 8. - 14. deň po prvej infúzii. Primárny cieľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni. Pacienti sa po 24. týždni sledovali ďalej na dosiahnutie dlhodobých cieľov vrátane rádiografických výsledkov v 56. a 104. týždni. Počas tohto obdobia dostalo MabTheru 81 % pacientov z pôvodnej skupiny s placebom v období medzi 24. až 56. týždňom, podľa protokolu otvorenej predĺženej štúdie.

Skúšania s MabTherou so včasnou artritídou (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom a pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát, ale zatiaľ neliečení inhibítormi TNF-alfa) dosiahli primárne ciele.MabThera nie je určená pre týchto pacientov, pretože bezpečnosné údaje pri dlhodobej liečbe MabTherou nie sú dostatočné, hlavne pokiaľ ide o vznik malignít a PML.

Hodnotenie aktivity ochorenia

MabThera v kombinácii s metotrexátom signifikantne zvýšila počet pacientov, ktorí dosiahli aspoň 20 % zlepšenie v ACR skóre v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili len metotrexátom (Tabuľka 15). V rámci všetkých vývojových štúdií bol liečebný prínos podobný u pacientov bez ohľadu na vek, pohlavie, plochu povrchu tela, rasu, množstvo predošlých liečení alebo stav ochorenia.

Klinicky a štatisticky významné zlepšenie sa tiež preukázalo vo všetkých jednotlivých zložkách ACR odpovede (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkové zhodnotenie pacientom a lekárom, index nespôsobilosti (HAQ), hodnotenie bolesti a C-reaktívnych proteínov (mg/dl).

Tabuľka 15 Klinické porovnanie odpovedí z časového hľadiska primárneho cieľa v skúšaní č. 1 (ITT populácia)

† Hodnotenie v 24. týždni
Signifikantný rozdiel oproti placebu + MTX v primárnom časovom bode:, ***p ≤ 0,0001

Pacienti liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom mali signifikantne väčšiu redukciu skóre aktivity ochorenia (DAS28 - disease activity score) než pacienti liečení samostatným metotrexátom (tabuľka 15). Podobne vo všetkých štúdiách dobrá až primeraná odpoveď podľa kritérií Európskej ligy proti reumatizmu (EULAR) sa dosiahla u signifikantne väčšieho počtu pacientov, ktorí sa liečili MabTherou a metotrexátom v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili samotným metotrexátom (tabuľka 15).

Rádiografická odpoveď

Štruktúrne poškodenie kĺbov bolo hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny.

V skúšaní č. 1 u pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou jedného alebo viacerých TNF inhibítorov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s metotrexátom, sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 56. týždni ako u pacientov pôvodne liečených samotným metotrexátom. Z pacientov, ktorí pôvodne dostávali samotný metotrexát, dostalo MabTheru 81 % pacientov buď ako pomocnú liečbu v období medzi 16. - 24. týždňom, alebo v predĺženom skúšaní pred 56. týždňom.

Vyšší podiel pacientov, ktorí pôvodne dostávali liečbu MabTherou/MTX, tiež nemal progresiu erózie po 56 týždňoch (tabuľka 16).

Tabuľka 16 Rádiografické výsledky po 1 roku v skúšaní č. 1 (populácia mITT)

150 pacientov, ktorým bola pôvodne randomizáciou pridelená liečba placebom + MTX v skúšaní č. 1, absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus RTX + MTX v priebehu jedného roka
*p < 0,05, **p < 0,001. Skratka: NS, nevýznamný

Pozorovala sa aj inhibícia miery progresie poškodenia kĺbov z dlhodobého hľadiska. Rádiografická analýza po 2 rokoch v skúšaní č. 1 potvrdila významne zníženú progresiu štrukturárneho poškodenia kĺbov u pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so samotným metotrexátom, ako aj významne vyšší podiel pacientov bez progresie poškodenia kĺbov počas obdobia 2 rokov.

Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života

Signifikantné zníženie indexu nespôsobilosti (HAQ-DI) a skóre únavy (FACIT-F) boli zistené u pacientov, ktorí sa liečili MabTherou v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili samotným metotrexátom. Podiel pacientov liečených MabTherou, ktorí vykazovali minimálny klinicky významný rozdiel (MCIC) v HAQ-DI (definovaný ako pokles individuálneho celkového skóre o > 0,22) bol taktiež vyšší než u pacientov liečených samostatným metotrexátom (tabuľka 17).

Signifikantné zlepšenie zdravia vo vzťahu ku kvalite života sa taktiež potvrdilo signifikantným zlepšením skóre fyzického zdravia (PHS) aj duševného zdravia (MHS) SF-36. Okrem toho sa u významne vyššieho podielu pacientov dosiahlo MCIDs pri týchto skóre (tabuľka 17).

Tabuľka 17 Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života v 24. týždni v skúšaní č. 1

† Hodnotenie v 24. týždni Signifikantný rozdiel oproti placebu v primárnom časovom bode: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p ≤ 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Účinnosť u pacientov so séropozitivitou na autoprotilátky RF a/alebo anti-CCP

Pacienti so séropozitivitou na reumatoidný faktor (RF) a/alebo anticyklický citrulínový peptid (anti-CCP), ktorí boli liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom, vykazovali zvýšenú odpoveď v porovnaní s pacientmi s negativitou na obe protilátky.

Hodnotenie účinnosti u pacientov liečených MabTherou sa analyzovalo na základe stavu autoprotilátok pred začatím liečby. V 24. týždni u pacientov so séropozitivitou na RF a/alebo anti-CCP na začiatku skúšania bola významne zvýšená pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede ACR20 a 50 v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (p = 0,0312 a p = 0,0096) (tabuľka 18). Tieto nálezy sa zopakovali v 48. týždni, kde séropozitivita na autoprotilátky takisto významne zvýšila pravdepodobnosť dosiahnuť ACR70. V 48. týždni séropozitívni pacienti mali 2- až 3-krát väčšiu pravdepodobnosť dosiahnuť odpovede ACR v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi. Séropozitívni pacienti mali taktiež významne výraznejší pokles DAS28-ESR v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (obrázok 1).

Tabuľka 18 Súhrn hodnotenia účinnosti na základe stavu autoprotilátok pred začiatkom skúšania

Hladina významnosti bola definovaná ako *p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Obrázok 1: Zmena DAS28-ESR od pôvodnej hodnoty podľa stavu autoprotilátok na začiatku skúšania

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 49.

Dlhodobá účinnosť pri opakovaných liečebných cykloch

Liečba MabTherou v kombinácii s metotrexátom počas opakovaných liečebných cyklov viedla k trvalému zlepšovaniu klinických známok a príznakov RA, ako ukazujú odpovede ACR, DAS28-ESR a EULAR, čo bolo zreteľné vo všetkých skúmaných populáciách pacientov (obrázok 2). Pozorovalo sa trvalé zlepšovanie fyzických funkcií, ako ukazuje skóre HAQ-DI, a tiež rastúci podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID v HAQ-DI.

Obrázok 2: Odpovede ACR pri 4 liečebných cykloch (24 týždňov po každom cykle (u jedného pacienta, v rámci jednej návštevy) u pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF (n = 146)

Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 50.

Klinické laboratórne nálezy

Z celkového počtu 3 095 pacientov s reumatoidnou artritídou malo 392 (12,7 %) v klinických štúdiách po liečbe MabTherou pozitivitu ADA. Výskyt ADA u väčšiny pacientov nesúvisel s klinickým zhoršením alebo zvýšeným rizikom reakcií na nasledujúce infúzie. Prítomnosť ADA môže súvisieť so zhoršením reakcií na infúziu alebo alergických reakcií po druhej infúzii ďalších cyklov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s autoimunitnou artritídou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri granulomatóze s polyangiitídou (GPA) a mikroskopickej polyangiitíde (MPA)

Liečba na indukciu remisie u dospelých

V GPA/MPA štúdii 1 bolo celkovo 197 pacientov vo veku 15 rokov alebo starších so závažnou aktívnou GPA (75 %) a MPA (24 %) zahrnutých a liečených v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní non-inferiority s aktívnym komparátorom.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď perorálneho cyklofosfamidu denne (2 mg/kg/deň) počas 3 - 6 mesiacov, alebo MabThery (375 mg/m²) raz týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v skupine s cyklofosfamidom dostávali udržiavaciu liečbu azatioprínom v priebehu sledovania. Pacienti v oboch skupinách dostávali 1 000 mg pulzného intravenózneho (i.v.) metylprednizolónu (alebo ekvivalentnú dávku iného glukokortikoidu) na deň počas 1 až 3 dní, po ktorom nasledoval perorálny prednizón (1 mg/kg/deň, nepresahujúci 80 mg/deň). Postupné znižovanie prednizónu sa má dokončiť do 6 mesiacov od začiatku skúmanej liečby.

Primárne hodnotený výsledok bol dosiahnutie kompletnej remisie po 6 mesiacoch definovanej ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) 0 a bez glukokortikoidovej liečby.

Vopred špecifikovaná hranica non-inferiority pre rozdiel v liečbe bola 20 %. Skúšanie preukázalo non-inferioritu MabThery k cyklofosfamidu pre úplnú remisiu (complete remission - CR) po 6 mesiacoch (tabuľka 19).

Účinnosť sa pozorovala u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením aj u pacientov s recidivujúcim ochorením (tabuľka 20).

Tabuľka 19 Percento dospelých pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu po 6 mesiacoch (populácia so zámerom liečiť*)

Tabuľka 20 Kompletná remisia po 6 mesiacoch podľa stavu ochorenia

Pričítanie najhoršieho prípadu je u pacientov s chýbajúcimi údajmi

Úplná remisia po 12 a 18 mesiacoch

V skupine s MabTherou dosiahlo 48 % pacientov CR po 12 mesiacoch a 39 % pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. U pacientov liečených cyklofosfamidom (nasledovaným azatioprínom na udržanie úplnej remisie) 39 % pacientov dosiahlo CR po 12 mesiacoch a 33 % pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca sa pozorovalo 8 relapsov v skupine s MabTherou v porovnaní so štyrmi v skupine s cyklofosfamidom.

Laboratórne vyšetrenia

Celkovo 23/99 (23 %) pacientov liečených MabTherou zo skúšania na indukciu remisie malo pozitívne výsledky ADA do 18 mesiacov. Žiaden z 99 pacientov liečených MabTherou nemal pri skríningu pozitivitu ADA. Neexistoval žiadny zjavný trend alebo negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť v skúšaní na indukciu remisie.

Liečba na udržanie remisie u dospelých

Celkovo 117 pacientov (88 pacientov s GPA, 24 pacientov s MPA a 5 pacientov s renálne ohraničenou vaskulitídou súvisiacou s ANCA) pri remisii ochorenia bolo randomizovaných na liečbu azatioprínom (59 pacientov) alebo MabTherou (58 pacientov) v prospektívnej, multicentrickej, kontrolovanej otvorenej štúdii. Zahrnutí pacienti boli vo veku 21 až 75 rokov a mali novodiagnostikované alebo relapsujúce ochorenie v úplnej remisii po kombinovanej liečbe glukokortikoidmi a pulzami cyklofosfamidu. Väčšina pacientov bola ANCA-pozitívna pri diagnóze alebo počas priebehu ich ochorenia; mali histologicky potvrdenú nekrotizujúcu vaskulitídu malých ciev s klinickým fenotypom GPA alebo MPA alebo renálne ohraničenú vaskulitídu spojenú s ANCA; alebo obe.

Remisiu indukujúca liečba zahŕňala IV prednizón, podávaný podľa uváženia investigátora, predchádzaný u niektorých pacientov pulzami metylprednizolónu a pulzami cyklofosfamidu až do dosiahnutia remisie po 4 až 6 mesiacoch. V tom čase a maximálne 1 mesiac po poslednom pulze cyklofosfamidu boli pacienti randomizovane pridelení na liečbu buď MabTherou (dve 500 mg i.v. infúzie oddelené dvoma týždňami (1. a 15. deň) nasledované 500 mg i.v. každých 6 mesiacov po dobu 18 mesiacov), alebo azatioprínom (podávaný perorálne v dávke 2 mg/kg/denne počas 12 mesiacov, potom 1,5 mg/kg/denne počas 6 mesiacov a nakoniec 1 mg/kg/denne počas 4 mesiacov (ukončenie liečby po týchto 22 mesiacoch)). Liečba prednizónom bola znižovaná a potom ponechaná na nízkej dávke (približne 5 mg denne) po dobu najmenej 18 mesiacov po randomizácii. Znižovanie dávky prednizónu a rozhodnutie zastaviť liečbu prednizónom po 18. mesiaci boli ponechané na uvážení investigátora.

Všetci pacienti boli sledovaní až do 28. mesiaca (10 alebo 6 mesiacov po poslednej infúzii MabThery alebo dávke azatioprínu, v uvedenom poradí). Pre všetkých pacientov s CD4 + počtom T-lymfocytov menším ako 250 na kubický milimeter bola nevyhnutná profylaxia pneumónie Pneumocystis jirovecii.

Primárnym sledovaným ukazovateľom bola miera veľkého relapsu v mesiaci 28.

Výsledky

V 28. mesiaci sa vyskytol veľký relaps (definovaný opätovným objavením klinických a/alebo laboratórnych prejavov aktivity vaskulitídy ([BVAS]> 0), ktorý mohol viesť k zlyhaniu alebo poškodeniu orgánu alebo mohol byť život ohrozujúci) u 3 pacientov (5 %) v skupine s MabTherou a u 17 pacientov (29 %) v skupine s azatioprínom (p = 0,0007). Malé relapsy (nie život ohrozujúce a nezahŕňajúce veľké poškodenie orgánov) sa vyskytli u siedmich pacientov v skupine s MabTherou (12 %) a ôsmich pacientov v skupine s azatioprínom (14 %).

Krivky kumulatívnej miery incidencie ukázali, že čas do prvého väčšieho relapsu bol dlhší u pacientov s MabTherou začínajúc od 2. mesiaca a bol zachovaný až do mesiaca 28 (obrázok 3).

Obrázok 3 Kumulatívna incidencia počas prvého veľkého relapsu

Obrázok 3 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 53.

Laboratórne hodnotenia

Celkovo sa u 6/34 (18%) pacientov liečených MabTherou z klinického skúšania udržiavacej liečby vyvinuli ADA. Neexistoval žiadny zjavný trend alebo negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť v klinickom skúšaní udržiavacej liečby.

Pediatrická populácia

Štúdia WA25615 (PePRS) bola multicentrická, otvorená, nekontrolovaná štúdia s jednou liečebnou skupinou uskutočnená u 25 pediatrických pacientov (vo veku ≥ 2 až < 18 rokov) so závažnou aktívnou GPA alebo MPA. Medián veku pacientov v štúdii bol: 14 rokov (rozmedzie: 6 - 17 rokov) a väčšina pacientov (20/25 [80 %]) bola ženského pohlavia. Na začiatku štúdie malo celkovo 19 pacientov (76 %) GPA a 6 pacientov (24 %) malo MPA. Osemnásť pacientov (72 %) malo pri zaradení do štúdie novodiagnostikované ochorenie (13 pacientov s GPA a 5 pacientov s MPA) a 7 pacientov malo recidivujúce ochorenie (6 pacientov s GPA a 1 pacient s MPA).

Dizajn štúdie pozostával z úvodnej 6-mesačnej fázy indukcie remisie s následným sledovaním (follow-up) trvajúcim od minimálne 18 mesiacov až do maximálne 54 mesiacov (4,5 roka) celkovo. Pred prvou i.v. infúziou MabThery sa pacientom intravenózne podával metylprednizolón počas minimálne 3 dní (v dávke 30 mg/kg/deň, pričom sa neprekročil 1 g/deň). Ak to klinický stav vyžadoval, bolo možné i.v. podávanie metylprednizolónu počas ďalších (najviac troch) dní. V rámci režimu indukcie remisie sa podávala MabThera v dávke 375 mg/m² BSA raz týždenne počas 4 týždňov, a to v 1., 8., 15. a 22. deň štúdie, v kombinácii s perorálne podávaným prednizolónom alebo prednizónom v dávke 1 mg/kg/deň (maximálne 60 mg/deň), ktorá bola postupne znížená na minimálne 0,2 mg/kg/deň (maximálne 10 mg/deň) do 6. mesiaca. Po fáze indukcie remisie mohli pacienti, podľa uváženia skúšajúceho lekára, dostávať následné infúzie MabThery v 6. mesiaci alebo po 6. mesiaci na udržanie remisie z hľadiska PVAS a kontrolu aktivity ochorenia (vrátane progresie ochorenia alebo vzplanutia ochorenia).

Všetci 25 pacienti dostali všetky štyri i.v. infúzie podané v týždňových intervaloch počas 6-mesačnej fázy indukcie remisie. Celkovo 24 z 25 pacientov absolvovalo minimálne 18-mesačnú fázu následného sledovania.

Cieľmi tejto štúdie bolo zhodnotiť bezpečnosť, farmakokinetické (FK) parametre a účinnosť MabThery u pediatrických pacientov s GPA a MPA (vo veku ≥ 2 až < 18 rokov). Ciele štúdie týkajúce sa účinnosti boli exploračné a principiálne hodnotené pomocou skóre aktivity vaskulitídy detského veku (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (tabuľka 21).

Kumulatívna dávka glukokortikoidu (i.v. a perorálna) do 6. mesiaca:

U 24 z 25 pacientov (96 %) v štúdii WA25615 sa dosiahlo postupné zníženie dávky glukokortikoidu na 0,2 mg/kg/deň (alebo na ≤ 10 mg/deň, podľa toho, čo bolo nižšie) v alebo do 6. mesiaca podľa protokolom definovanej schémy postupného znižovania dávky perorálneho steroidu.

Zníženie v mediáne celkovej perorálne podávanej dávky glukokortikoidu sa pozorovalo od 1. týždňa (medián = dávka ekvivalentná so 45 mg prednizónu [IQR: 35 - 60]) do 6. mesiaca (medián = 7,5 mg [IQR: 4 - 10]) a zostalo zachované aj v 12. mesiaci (medián = 5 mg [IQR: 2 - 10]) a v 18. mesiaci (medián = 5 mg [IQR: 1 - 5]).

Liečba vo fáze následného sledovania

Počas celkového obdobia štúdie dostali pacienti 4 až 28 infúzií MabThery (počas až 4,5 roka [53,8 mesiaca]). Pacienti dostávali MabTheru v dávke 375 mg/m² raz týždenne počas 4 týždňov približne každých 6 mesiacov, podľa uváženia skúšajúceho lekára. Celkovo 17 z 25 pacientov (68 %) dostalo dodatočnú liečbu rituximabom v 6. mesiaci alebo ju dostávalo po 6. mesiaci až do spoločného dátumu skončenia štúdie (Common Close Out), 14 z týchto 17 pacientov dostávalo dodatočnú liečbu rituximabom medzi 6. mesiacom a 18. mesiacom.

Tabuľka 21: Štúdia WA25615 (PePRS) – Remisia z hľadiska PVAS dosiahnutá do 1., 2., 4., 6., 12. a 18. mesiaca

Laboratórne hodnotenia

U celkovo 4/25 pacientov (16 %) sa vytvorili ADA počas celkového obdobia štúdie. Obmedzené údaje ukazujú, že sa nepozoroval žiadny trend v nežiaducich reakciách hlásených u pacientov s pozitívnymi ADA.

Nezistil sa žiadny zjavný trend alebo negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť v klinických skúšaniach u pediatrických pacientov s GPA a MPA.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou v pediatrickej populácii vo veku < 2 roky so závažnou aktívnou GPA alebo MPA. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri pemphigus vulgaris

PV štúdia 1 (štúdia ML22196)

Účinnosť a bezpečnosť MabThery v kombinácii s krátkodobou liečbou nízkou dávkou glukokortikoidu (prednizónu) sa hodnotili u novodiagnostikovaných pacientov so stredne ťažkým až ťažkým pemfigom (74 pacientov s pemphigus vulgaris [PV] a 16 pacientov s pemphigus foliaceus [PF]) v randomizovanej, otvorenej, kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacienti boli vo veku 19 až 79 rokov a nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu pemfigu. V populácii s PV malo 5 (13 %) pacientov v skupine s MabTherou a 3 (8 %) pacienti v skupine so štandardnou dávkou prednizónu stredne ťažké ochorenie a 33 (87 %) pacientov v skupine s MabTherou a 33 (92 %) pacientov v skupine so štandardnou dávkou prednizónu malo ťažké ochorenie podľa závažnosti ochorenia definovanej kritériami podľa Harmanovej.

Pacienti boli stratifikovaní podľa závažnosti ochorenia (stredne ťažké alebo ťažké) pri zaradení do štúdie a randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď MabThery a nízkej dávky prednizónu, alebo štandardnej dávky prednizónu. Pacienti randomizovaní do skupiny s MabTherou dostali úvodnú intravenóznu infúziu 1 000 mg MabThery v 1. deň štúdie v kombinácii s perorálne podávaným prednizónom v dávke 0,5 mg/kg/deň, ktorá bola postupne znižovaná počas 3 mesiacov, ak mali stredne ťažké ochorenie, alebo v kombinácii s perorálne podávaným prednizónom v dávke 1 mg/kg/deň, ktorá bola postupne znižovaná počas 6 mesiacov, ak mali ťažké ochorenie, a druhú 1 000 mg intravenóznu infúziu na 15. deň štúdie. Infúzie 500 mg udržiavacej dávky MabThery boli podané v 12. a 18. mesiaci. Pacienti randomizovaní do skupiny so štandardnou dávkou prednizónu dostávali perorálne podávaný prednizón v úvodnej dávke 1 mg/kg/deň, ktorá bola postupne znižovaná počas 12 mesiacov, ak mali stredne ťažké ochorenie, alebo perorálne podávaný prednizón v úvodnej dávke 1,5 mg/kg/deň, ktorá bola postupne znižovaná počas 18 mesiacov, ak mali ťažké ochorenie.

Pacienti v skupine s MabTherou, u ktorých došlo k relapsu, mohli dostať ďalšiu infúziu 1 000 mg MabThery v kombinácii s opätovným nasadením prednizónu alebo zvýšením jeho dávky. Infúzia udržiavacej dávky alebo infúzia pri relapse bola podaná najskôr 16 týždňov po predchádzajúcej infúzii.

Primárnym cieľom štúdie bola kompletná remisia (úplná epitelializácia a absencia nových a/alebo chronických lézií) v 24. mesiaci bez používania liečby prednizónom počas dvoch alebo viacerých mesiacov (CRoff [„complete remission off corticosteroid therapy“; kompletná remisia bez kortikosteroidovej liečby] počas ≥ 2 mesiacov).

Výsledky PV štúdie 1

Štúdia preukázala štatisticky významné výsledky pri MabThere a nízkej dávke prednizónu v porovnaní so štandardnou dávkou prednizónu v zmysle dosiahnutia CRoff ≥ 2 mesiace v 24. mesiaci u pacientov s PV (pozri tabuľku 22).

Tabuľka 22 Percento pacientov s PV, ktorí dosiahli kompletnú remisiu bez kortikosteroidovej liečby počas dvoch alebo viacerých mesiacov v 24. mesiaci (populácia všetkých randomizovaných pacientov s PV [Intent-to-Treat Population - PV])

Počet pacientov užívajúcich rituximab s nízkou dávkou prednizónu, bez prednizónovej liečby alebo na minimálnej terapii (dávka prednizónu 10 mg alebo menej denne) v porovnaní s pacientmi so štandardnými dávkami prednizónu počas 24-mesačnej liečby vykazuje steroidy-šetriaci účinok MabThery (Obrázok 4).

Obrázok 4: Počet pacientov, ktorí boli v priebehu času bez alebo na minimálnej liečbe kortikosteroidmi (≤ 10 mg/deň)

Obrázok 4 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 56.

Post-hoc retrospektívne laboratórne hodnotenia

Celkovo bolo 19/34 (56 %) pacientov s PV liečených MabTherou testovaných pozitívne na ADA v 18 mesiacoch. Klinický význam tvorby ADA u pacientov s PV liečených MabTherou je nejasný.

PV štúdia 2 (štúdia WA29330)

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojito maskovanej („double-dummy“), aktívnym komparátorom kontrolovanej, multicentrickej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť MabThery v porovnaní s mofetilmykofenolátom (MMF) u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým PV, ktorí pri vstupe do štúdie dostávali perorálne prednizón v dávke 60 – 120 mg/deň alebo jeho ekvivalent (1,0 - 1,5 mg/kg/deň) a dávka im bola znížená na 60 alebo 80 mg/deň v 1. deň. Pacienti mali potvrdenú diagnózu PV v priebehu predchádzajúcich 24 mesiacov a preukázaný stredne ťažký až ťažký stav ochorenia (definované ako celkový index aktivity pemfigu, celkové skóre aktivity podľa PDAI ≥ 15).

Stotridsaťpäť pacientov bolo randomizovaných na liečbu MabTherou v dávke 1 000 mg podanej v 1. deň, 15. deň, 24. týždeň a 26. týždeň, alebo MMF podávaným perorálne v dávke 2 g/deň počas 52 týždňov v kombinácii s perorálne podávaným prednizónom v dávke 60 alebo 80 mg s cieľom postupného zníženia dávky prednizónu na 0 mg/deň do 24. týždňa.

Primárnym cieľom účinnosti tejto štúdie bolo zhodnotiť v 52. týždni účinnosť MabThery v porovnaní s MMF v zmysle dosiahnutia pretrvávajúcej kompletnej remisie definovanej ako dosiahnutie vyhojenia lézií bez vzniku nových aktívnych lézií (t. j. skóre aktivity podľa PDAI rovné 0) v období, keď bola dávka prednizónu alebo jeho ekvivalentu 0 mg/deň, a udržanie tejto odpovede na liečbu počas aspoň 16 po sebe nasledujúcich týždňov, počas 52-týždňového obdobia liečby.

Výsledky PV štúdie 2

Štúdia preukázala superioritu MabThery oproti MMF v kombinácii s postupne znižovanými dávkami perorálnych kortikosteroidov v dosiahnutí kompletnej remisie bez kortikosteroidovej liečby (CRoff) trvajúcej ≥ 16 týždňov v 52. týždni u pacientov s PV (tabuľka 23). Väčšina pacientov v mITT populácii (74 %) mala novodiagnostikované ochorenie a 26 % pacientov malo chronické ochorenie (dĺžka trvania ochorenia ≥ 6 mesiacov a dostali predchádzajúcu liečbu PV).

Tabuľka 23 Percento pacientov s PV, ktorí dosiahli pretrvávajúcu kompletnú remisiu bez kortikosteroidovej liečby trvajúcu 16 týždňov alebo dlhšie v 52. týždni (modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov [Modified Intent-to-Treat Population])

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (zahŕňajúcich kumulatívnu dávku perorálneho kortikosteroidu, celkový počet vzplanutí ochorenia a zmenu v kvalite života súvisiacej so zdravím hodnotenej pomocou Dermatologického indexu kvality života [Dermatology Life Quality Index]) potvrdila superioritu MabThery v porovnaní s MMF. Testovanie sekundárnych cieľových parametrov bolo testovaných z dôvodu multiplicity.

Expozícia glukokortikoidu

Kumulatívna dávka perorálneho kortikosteroidu bola významne nižšia u pacientov liečených MabTherou. Medián (min., max.) kumulatívnej dávky prednizónu v 52. týždni bol 2 775 mg (450, 22 180) v skupine s MabTherou v porovnaní so 4 005 mg (900, 19 920) v skupine s MMF (p = 0,0005).

Vzplanutie ochorenia

Celkový počet vzplanutí ochorenia bol významne nižší u pacientov liečených MabTherou v porovnaní s pacientmi liečenými MMF (6 vs. 44, p < 0,0001) a menej pacientov liečených MabTherou malo aspoň jedno vzplanutie ochorenia (8,1 % vs. 41,3 %).

Laboratórne hodnotenia

Do 52. týždňa bolo celkovo 20/63 (31,7 %) pacientov s PV, ktorí boli liečení MabTherou, testovaných pozitívne na ADA (tvorba ADA bola u 19 pacientov vyvolaná liečbou a u 1 pacienta bola zvýšená liečbou). V PV štúdii 2 sa nezistil žiadny zjavný negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Non-Hodgkinov lymfóm u dospelých

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 298 pacientov s NHL, ktorí dostali jednorazovú infúziu alebo opakované infúzie MabThery v monoterapii alebo v kombinácii s CHOP terapiou (podané dávky MabThery v rozsahu od 100 do 500 mg/m²), boli typické populačné odhady hodnôt nešpecifického klírensu (CL1), špecifického klírensu (CL2), na ktorom sa pravdepodobne podieľali B-bunky alebo tumorózna záťaž, a distribučného objemu v centrálnom kompartmente (V1) nasledovné: 0,14 l/deň (CL1), 0,59 l/deň (CL2) a 2,7 l (V1). Odhadovaný priemerný terminálny eliminačný polčas MabThery bol 22 dní (rozsah 6,1 až 52 dní). Východiskový počet CD19-pozitívnych buniek a veľkosť merateľných tumoróznych lézií sa sčasti podieľali na variabilite hodnoty CL2 MabThery v údajoch získaných od 161 pacientov, ktorí dostávali 375 mg/m² formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 4 dávky. Pacienti s vyšším počtom CD19-pozitívnych buniek alebo väčšími tumoróznymi léziami mali vyššiu hodnotu CL2. Interindividuálna variabilita hodnoty CL2 však z veľkej časti zostala aj po korekcii počtu CD19-pozitívnych buniek a veľkosti tumoróznych lézií. Hodnota V1 sa menila v závislosti od plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a CHOP terapie. Táto variabilita hodnoty V1 (27,1 % v dôsledku BSA a 19,0 % v dôsledku CHOP terapie), na ktorej sa podieľali rozsah BSA (1,53 až 2,32 m²) a súbežná CHOP terapia, bola relatívne nízka. Vek, pohlavie, rasa a výkonnostný stav definovaný podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) nemali žiadny vplyv na farmakokinetiku MabThery. Táto analýza poukazuje na to, že úprava dávky MabThery pri akomkoľvek z testovaných kovariátov pravdepodobne nebude viesť k významnému zníženiu variability jeho farmakokinetiky.

MabThera, ktorá sa podávala formou intravenóznej infúzie raz týždenne v dávke 375 mg/m², spolu 4 dávky, 203 pacientom s NHL predtým neliečených MabTherou, viedol k priemernej hodnote C_max po štvrtej infúzii 486 µg/ml (rozsah 77,5 až 996,6 µg/ml). Rituximab bol zistiteľný v sére pacientov ešte po 3 - 6 mesiacoch po ukončení poslednej terapie.

Po podaní MabThery v dávke 375 mg/m² formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 8 dávok, 37 pacientom s NHL, sa priemerná hodnota C_max zvyšovala s každou následnou infúziou a bola v priemernom rozsahu od 243 µg/ml (rozsah 16 - 582 µg/ml) po prvej infúzii do 550 µg/ml (rozsah 171 - 1177 µg/ml) po ôsmej infúzii.

Farmakokinetický profil MabThery podávanej formou 6 infúzií v dávke 375 mg/m² v kombinácii so 6 cyklami CHOP chemoterapie bol podobný ako farmakokinetický profil pozorovaný pri podávaní samostatnej MabThery.

DLBCL/BL/BAL/BLL u pediatrických pacientov

V klinickom skúšaní skúmajúcom liečbu DLBCL/BL/BAL/BLL u pediatrických pacientov bola farmakokinetika (FK) skúmaná v podskupine 35 pacientov vo veku 3 rokov a starších. FK bola porovnateľná medzi dvomi vekovými skupinami (≥ 3 až < 12 rokov vs ≥ 12 až < 18 rokov). Po dvoch infúziách MabThery v dávke 375 mg/m² podaných v každom z dvoch cyklov indukčnej liečby (1. a 2. cyklus), po ktorých nasledovala jedna i.v. infúzia MabThery v dávke 375 mg/m² podaná v každom cykle konsolidačnej liečby (3. a 4. cyklus), bola maximálna koncentrácia najvyššia po štvrtej infúzii (2. cyklus), pričom geometrický priemer maximálnych koncentrácií bol 347 µg/ml, potom sa pozoroval nižší geometrický priemer maximálnych koncentrácií (4. cyklus: 247 µg/ml).

Pri tejto dávkovacej schéme sa udržali minimálne („trough“) hladiny [geometrický priemer: 41,8 µg/ml (pred dávkou podanou v 2. cykle; po 1 cykle), 67,7 µg/ml (pred dávkou podanou v 3. cykle, po 2 cykloch) a 58,5 µg/ml (pred dávkou podanou v 4. cykle, po 3 cykloch)]. Medián hodnôt eliminačného polčasu u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších bol 26 dní.

FK charakteristiky MabThery u pediatrických pacientov s DLBCL/BL/BAL/BLL boli podobné FK charakteristikám pozorovaným u dospelých pacientov s NHL.

Vo vekovej skupine ≥ 6 mesiacov až < 3 roky nie sú k dispozícii údaje o FK, avšak populačný FK predpoklad potvrdzuje porovnateľnú systémovú expozíciu (AUC, C_trough) v tejto vekovej skupine v porovnaní s ≥ 3-ročnými (tabuľka 24). Menšia východisková veľkosť nádoru je spojená s vyššou expozíciou v dôsledku nižšieho na čase závislého klírensu, avšak systémové expozície ovplyvnené rôznymi veľkosťami nádoru zostávajú v rozsahu expozície, ktorá bola účinná a mala prijateľný bezpečnostný profil.

Tabuľka 24: Predpokladané FK parametre podľa dávkovacieho režimu Rituximabu u pediatrických pacientov s DLBCL/BL/BAL/BLL

Výsledky sú uvedené ako medián (min - max); C_trough je pred podaním dávky cyklu 4.

Chronická lymfocytová leukémia

MabThera bola u pacientov s CLL podávaná ako intravenózna infúzia, v dávke 375 mg/m² počas prvého cyklu a so zvýšenou dávkou na 500 mg/m² počas ďalších 5 cyklov v kombinácii s fludarabínom a cyklofosfamidom. Priemerné C_max (N = 5) bolo 408 μg/ml (rozsah 97 - 764 μg/ml po piatej 500 mg/m² infúzii a priemerný konečný polčas rozpadu bol 32 dní (rozsah 14 - 62 dní).

Reumatoidná artritída

Po podaní dvoch intravenóznych infúzií MabThery v dávke 1 000 mg s odstupom dvoch týždňov bol priemerný terminálny polčas 20,8 dní (rozsah, 8,58 až 35,9 dní), priemerný systémový klírens bol 0,23 l/deň (rozsah, 0,091 až 0,67 l/deň) a priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol 4,6 l (rozsah, 1,7 až 7,51 l). Populačná farmakokinetická analýza rovnakých údajov poskytla podobné priemerné hodnoty pre systémový klírens 0,26 l/deň a pre polčas 20,4 dní. Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že plocha povrchu tela a pohlavie sú najsignifikantnejšie faktory na vysvetlenie interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov. Po prepočítaní na plochu povrchu tela mali muži väčší distribučný objem a a rýchlejší klírens ako ženy. Rozdiely vo farmakokinetike v závislosti od pohlavia sa nepovažujú za klinicky významné a úprava dávky nie je potrebná. U pacientov s poškodením pečene alebo obličiek nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch intravenóznych (i. v.) dávkach 500 mg a 1 000 mg v 1. a 15. deň v štyroch štúdiách. Vo všetkých týchto štúdiách bola farmakokinetika rituximabu úmerná dávke v rámci skúmaného obmedzeného rozsahu dávok. Priemerná hodnota C_max pre sérový rituximab po prvej infúzii sa pohybovala od 157 do 171 µg/ml pri dávke 2 x 500 mg a od 298 do 341 µg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii sa priemerná hodnota C_max pohybovala od 183 do 198 µg/ml pri dávke 2 × 500 mg a od 355 do 404 µg/ml pri dávke 2 × 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas vylučovania sa pohyboval od 15 do 16 dní v skupine s dávkou 2 x 500 mg a od 17 do 21 dní v skupine s dávkou 2 × 1 000 mg. Priemerná hodnota C_max bola o 16 až 19 % vyššia po druhej infúzii v porovnaní s prvou infúziou pri oboch dávkach.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch i. v. dávkach 500 mg a 1 000 mg po opakovanej liečbe v druhom cykle. Priemerná hodnota C_max sérového rituximabu po prvej infúzii bola 170 až 175 µg/ml pri dávke 2 x 500 mg a 317 až 370 µg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. C_max po druhej infúzii bola 207 µg/ml pri dávke 2 x 500 mg a pohybovala sa od 377 do 386 µg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas vylučovania po druhej infúzii po druhom cykle bol 19 dní pri dávke 2 x 500 mg a pohyboval sa od 21 do 22 dní pri dávke 2 x 1 000 mg. Farmakokinetické parametre rituximabu boli porovnateľné v rámci týchto dvoch liečebných cyklov.

Farmakokinetické (PK) parametre v populácii s neadekvátnou odpoveďou na anti-TNF po podaní rovnakej dávky (2 x 1 000 mg, i. v., s odstupom 2 týždňov) boli podobné s priemernou maximálnou koncentráciou v sére 369 µg/ml a priemerným terminálnym polčasom 19,2 dní.

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA)

Populácia dospelých

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov u 97 pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí dostávali 375 mg/m² MabThery raz týždenne, celkovo štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 23 dní (rozsah, 9 až 49 dní). Priemerný klírens rituximabu a distribučný objem boli 0,313 l/deň (rozsah, 0,116 až 0,726 l/deň) a 4,50 l (rozsah 2,25 až 7,39 l) v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia počas prvých 180 dní (C_max), minimálna koncentrácia na 180. deň (C180) a kumulatívna plocha pod krivkou počas 180 dní (AUC180) boli (medián [rozsah]) 372,6 (252,3 - 533,5) µg/ml, 2,1 (0 - 29,3) µg/ml a 10 302 (3 653 - 21 874) µg/ml*deň, v uvedenom poradí. Zdá sa, že FK parametre rituximabu boli u dospelých pacientov s GPA a MPA podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pediatrická populácia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 25 detí (vo veku 6 - 17 rokov) s GPA a MPA, ktoré dostávali 375 mg/m² MabThery raz týždenne, celkovo štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 22 dní (rozsah, 11 až 42 dní). Priemerný klírens rituximabu a distribučný objem boli 0,221 l/deň (rozsah, 0,0996 až 0,381 l/deň) a 2,27 l (rozsah 1,43 až 3,17 l), v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia počas prvých 180 dní (C_max), minimálna koncentrácia na 180. deň (C180) a kumulatívna plocha pod krivkou počas 180 dní (AUC180) boli (medián [rozsah]) 382,8 (270,6 - 513,6) µg/ml, 0,9 (0 - 17,7) µg/ml a 9 787 (4 838 - 20 446) µg/ml*deň, v uvedenom poradí. FK parametre rituximabu u pediatrických pacientov s GPA alebo MPA boli podobné FK parametrom u dospelých s GPA alebo MPA, a to po zohľadnení vplyvu plochy povrchu tela na klírens a distribučný objem.

Pemphigus vulgaris

FK parametre u dospelých pacientov s PV, ktorým bola podaná 1 000 mg dávka MabThery v 1., 15., 168. a 182. deň, sú zhrnuté v tabuľke 25.

Tabuľka 25 Populačná FK u dospelých pacientov s PV z PV štúdie 2

Po prvých dvoch podaniach rituximabu (v 1. a 15. deň, čo zodpovedá 1. cyklu) boli FK parametre rituximabu u pacientov s PV podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov s GPA/MPA a u pacientov s RA. Po posledných dvoch podaniach (v 168. a 182. deň, čo zodpovedá 2. cyklu) bol klírens rituximabu znížený, zatiaľ čo distribučný objem v centrálnom kompartmente zostal nezmenený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dokázalo sa, že rituximab má vysokú špecifickosť pre CD20 antigén, ktorý sa nachádza na B-bunkách. V toxikologických štúdiách na makakoch sa nedokázal žiadny iný účinok okrem predpokladanej, farmakologicky navodenej deplécie B-buniek v periférnej krvi a lymfatickom tkanive.

Uskutočnili sa štúdie toxicity na makakoch v dávkach až do 100 mg/kg (liečba počas tehotnosti dni 20 - 50) a nepreukázala sa toxicita rituximabu na plod. Avšak pozorovala sa farmakologická deplécia B-buniek závislá od dávky v lymfoidných orgánoch plodu, ktorá trvala postnatálne a bola sprevádzaná poklesom hladiny IgG u čerstvo narodených postihnutých mláďat. Počty B-buniek u týchto zvierat sa vrátili do normálnych hodnôt v priebehu 6 mesiacov po narodení a nezhoršili reakciu na imunizáciu.

Nevykonali sa štandardné testy na zisťovanie mutagenity, pretože uvedené testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na určenie možnej karcinogenity rituximabu.

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie vplyvu rituximabu na fertilitu. V štúdiách celkovej toxicity na makakoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov alebo samíc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Citrónan sodný (E331)
Polysorbát 80 (E433)
Chlorid sodný
Hydroxid sodný (na úpravu pH) (E524)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E507)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neboli pozorované žiadne inkompatibility medzi MabTherou a polyvinylchloridovými alebo polyetylénovými vakmi alebo infúznymi súpravami.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka
3 roky

Liek po nariedení

• Po nariedení v chloride sodnom za aseptických podmienok

Infúzny roztok MabThery pripravený v 0,9 % roztoku chloridu sodného je fyzikálne a chemicky stabilný 30 dní pri 2 °C - 8 °C a k tomu dodatočných 24 hodín pri ≤ 30 °C.

• Po nariedení v roztoku D-glukózy za aseptických podmienok

Infúzny roztok MabThery pripravený v 5 % roztoku D-glukózy je fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri 2 °C - 8 °C a k tomu dodatočných 12 hodín pri izbovej teplote.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 °C - 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

MabThera 100 mg koncentrát na infúzny roztok

Injekčná liekovka z priehľadného skla typu I so zátkou z butylovej gumy, ktorá obsahuje 100 mg rituximabu v 10 ml. Balenie obsahuje 2 injekčné liekovky.

MabThera 500 mg koncentrát na infúzny roztok

Injekčná liekovka z priehľadného skla typu I so zátkou z butylovej gumy, ktorá obsahuje 500 mg rituximabu v 50 ml. Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

MabThera sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych injekčných liekovkách na jednorazové použitie bez obsahu konzervačných látok.

Na prípravu MabThery použite sterilnú ihlu a injekčnú striekačku. Za aseptických podmienok natiahnite potrebné množstvo MabThery a narieďte ho na vypočítanú koncentráciu 1 až 4 mg/ml rituximabu do infúzneho vaku, ktorý obsahuje sterilný, apyrogénny injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztok D-glukózy vo vode. Kvôli premiešaniu roztoku vak jemne prevráťte tak, aby sa jeho obsah nespenil. Je potrebné dodržiavať sterilitu pripravených roztokov. Je nutné používať aseptickú techniku prípravy, pretože tento liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné alebo bakteriostatické látky. Parenterálne lieky sa majú pred ich podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú čiastočky a či nedošlo k zmene ich sfarbenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

MabThera 100 mg koncentrát na infúzny roztok

EU/1/98/067/001

MabThera 500 mg koncentrát na infúzny roztok

EU/1/98/067/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 02. júna 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. mája 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 21/10/2024