Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2021/04514-ZME
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Milgamma N
mäkké kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna mäkká kapsula obsahuje:
benfotiamín 40 mg,
pyridoxínium-chlorid 90 mg,
kyanokobalamín 0,25 mg
Pomocné látky so známym účinkom: sorbitol, glycerol
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
mäkké kapsuly
Podlhovastá mäkká želatínová kapsula s opáknym dvojfarebným bielo-ružovým obalom.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Zápalové a bolestivé ochorenia nervov, napr. diabetická a alkoholová polyneuropatia, migréna, bolestivé natiahnutia svalov, bolestivé postihnutie koreňov periférnych nervov, skalenový syndróm, syndróm rameno-ruka, pásový opar (herpes zoster), paréza tvárového nervu.
Pri predĺženej rekonvalescencii a v geriatrii.
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Ak lekár neurčí inak, užíva sa 1 (jedna) kapsula 3 - 4 krát denne. V ľahších prípadoch a ak je odpoveď na liečbu obzvlášť dobrá, stačí užívať 1 - 2 kapsuly denne.
Milgamma N sa používa na liečbu dospelých pacientov.
Spôsob podávania
Kapsula sa má prehltnúť celá po jedle s malým množstvom tekutiny.
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Milgamma N môže vyvolať neuropatie, ak sa užíva dlhšie než 6 mesiacov.
Pri vysokom dávkovaní môže glycerol, ktorý sa nachádza v lieku, spôsobiť bolesti hlavy, podráždenie žalúdka a hnačku.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.
4.5. Liekové a iné interakcie
Terapeutické dávky vitamínu B6 môžu znížiť účinok L-dopy.
Zvýšená potreba pyridoxínu nastáva počas užívania izoniazidu, D-penicilamínu a cykloserínu ako aj alkoholu a pri dlhodobom užívaní perorálnej antikoncepcie s obsahom estrogénov.
Tiamín je inaktivovaný 5-fluorouracilom, pretože 5-fluorouracil kompetitívne inhibuje fosforyláciu tiamínu na tiamínpyrofosfát.
4.6. Fertilita, gravidita a laktácia
Denný príjem vitamínu B6 do 25 mg je počas tehotenstva a v období laktácie bezpečný.
Liek obsahuje 90 mg vitamínu B6 v jednej kapsule, preto sa nemá podávať počas gravidity a laktácie.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Milgamma N nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
Každé posúdenie nežiaducich účinkov je zvyčajne založené na nasledujúcej frekvencii výskytu:
Veľmi časté: (≥1/10)
Časté: (≥1/100 až <1/10)
Menej časté: (≥1/1000 až <1/100)
Zriedkavé: (≥1/10 000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé: (<1/10 000),
Neznáme (z dostupných údajov)
Poruchy nervového systému:
Frekvencia nie je známa: Dlhodobé užívanie viac ako 6 mesiacov môže vyvolať periférne senzorické neuropatie (pozri časť 4.4).
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi zriedkavé: v klinických štúdiách s benfotiamínom boli zaznamenané ojedinelé prípady gastrointestinálnych porúch ako je nauzea a iné gastrointestinálne ťažkosti. Avšak frekvencia výskytu týchto nežiaducich účinkov sa signifikantne nelíšila od skupiny dostávajúcej placebo. Príčinný vzťah k vitamínom B1 a B6 nie je dostatočne objasnený a môže byť závislý od dávky.
Celkové poruchy:
Frekvencia nie je známa: pri vysokom dávkovaní môže glycerol, ktorý sa nachádza v lieku, spôsobiť bolesti hlavy, podráždenie žalúdka a hnačku (pozri časť 4.4).
Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé: alergické reakcie (žihľavka, kožné vyrážky, šok).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: erupcie vo forme akné a bulózne erupcie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9. Predávkovanie
Vitamín B1 má veľkú terapeutickú šírku. Prípady otravy alebo predávkovania nie sú známe.
Krátkodobé užívanie vysokých dávok (vyšších ako 1 g denne) vitamínu B6 môže viesť k neurotoxickým účinkom. Tiež dávky vyššie ako 100 mg denne môžu viesť k vzniku neuropatií, ak sa užívajú dlhšie ako 6 mesiacov.
Vitamín B12: nie sú známe prípady otravy alebo predávkovania.
a) Príznaky predávkovania
Predávkovanie vitamínom B6 sa zvyčajne prejavuje vo forme senzorických neuropatií, prípadne spolu s ataxiou. Po podaní extrémne vysokých dávok sa môžu vyskytnúť kŕče. U novorodencov a dojčiat môže dôjsť k hlbokej sedácii, hypotónii a respiračným poruchám (dyspnoe, apnoe).
b) Liečba predávkovania
Po akútnom užití dávky vitamínu B6 vyššej než 150 mg/kg telesnej hmotnosti sa odporúča vyvolať vracanie a podať aktívne uhlie. Vyvolanie vracania je najúčinnejšie počas prvých 30 minút po užití, potrebná môže byť intenzívna lekárska starostlivosť.
Antidotá: nie sú známe.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vitamíny, vitamín B1 v kombinácii s vitamínom B6 alebo s vitamínom B12
ATC kód: A11DB
Neurotropné vitamíny B-komplexu majú priaznivé účinky na metabolické a degeneratívne ochorenia nervov a pohybového systému. Používajú sa nielen ako náhrada pri nedostatku vitamínov v organizme, ale pri vysokom dávkovaní majú ďalšie farmakologické vlastnosti, ktorými sa vysvetľujú analgetické, antineuralgické a regeneračné účinky, ktoré sa môžu dosiahnuť pri liečbe s Milgammou N.
Lederman a Wiedey (1989) pozorovali v placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdii účinnosť kombinovaného lieku s obsahom benfotiamínu, vitamínu B6 a B12, ktorý sa podával pacientom s manifestnou diabetickou polyneuropatiou. Počas liečby nastalo signifikantné zlepšenie bolestivých pocitov a porúch citlivosti.
Stracke a kol. (1996) pozoroval v placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdii signifikantné zlepšenie vodivosti nervových vlákien počas podávania kombinovaného lieku obsahujúceho benfotiamín, vitamín B6 a vitamín B12 v liečbe diabetickej polyneuropatie. Aj dlhodobé 9-mesačné sledovanie po ukončení štúdie potvrdili priaznivý účinok.
Benfotiamín patrí do skupiny tzv. alitiamínov a je v tukoch rozpustnou formou vitamínu B1. Výhody oproti vitamínu B1 rozpustnému vo vode sú nasledujúce:
- Benfotiamín sa 3 – 5-krát lepšie resorbuje než ekvivalentné množstvo tiamíniumdichloridu.
- Pomer konverzie na metabolicky aktívnu kokarboxylázu je po užití benfotiamínu 2 – 5-krát väčší než po užití podobného množstva vitamínu B1 rozpustného vo vode.
- Benfotiamín je omnoho rezistentnejší voči odbúravaniu enzýmom tiamináza.
- Ani po perorálnom užití veľmi vysokých dávok benfotiamínu sa nepozorovala anafylaktická reakcia.
- Zatiaľ čo tiamíniumdichlorid blokuje peristaltiku GIT, benfotiamín má slabý stimulujúci účinok na hladké svalstvo.
- Benfotiamín je bez chuti a bez zápachu. Preto typický nepríjemný telesný pach po užívaní vitamínu B1 rozpustného vo vode nie je pri benfotiamíne prítomný.
Vitamín B6 sa zúčastňuje na odbúravaní bielkovín, tukov a cukrov. Jeho neurotropný účinok sa môže využiť na zníženie zápalových prejavov na nervových vláknach počas terapie s INH. Taktiež tlmí extrapyramídové prejavy pôsobením na mozgový kmeň.
Vitamín B12 je nenahraditeľný pre látkovú premenu buniek, pre tvorbu krviniek a funkciu nervového systému. Pôsobí ako katalyzátor pri biologickej syntéze nukleových kyselín, teda stavbe nových bunkových jadier. Vysoké dávky vitamínu B12 majú analgetické a antialergické vlastnosti a podporujú prietok krvi.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití nastáva v čreve za prítomnosti fosfatáz defosforylácia benfotiamínu na S-benzoyltiamín (SBT), ktorý je rozpustný v tukoch, a preto má vysokú permeabilitu. SBT sa lepšie absorbuje než vo vode rozpustné deriváty tiamínu a z cirkulujúcej krvi prestupuje do vnútra buniek, kde dochádza k enzymatickej debenzoylácii na tiamín, ktorý sa potom prostredníctvom tiamínkinázy konvertuje na aktívnu formu koenzýmu (kokarboxyláza). Denne sa odbúra v tele asi 1 mg tiamínu. Nadbytok tiamínu sa vylúči močom.
Kokarboxyláza je okrem iného koenzýmom pyruvátdehydrogenázy, ktorý zohráva kľúčovú úlohu v oxidatívnom metabolizme glukózy. V nervových bunkách sa energia získava najmä oxidatívnym metabolizmom glukózy, preto dostatočné množstvo tiamínu je dôležité pre funkciu buniek. Ak sa zvýši hladina glukózy, zvyšujú sa požiadavky na tiamín. S benfotiamínom sa dosiahne vyššia intracelulárna koncentrácia tiamínu a aktívnych koenzýmov než s perorálne podanými vo vode rozpustnými derivátmi tiamínu.
Pri zníženej hladine kokarboxylázy dochádza v krvi a v tkanivách k zvýšeniu hladiny rozpadových produktov intermediárneho metabolizmu, ako je pyruvát, laktát a ketoglutarát, na ktoré veľmi citlivo reaguje svalstvo, myokard a CNS. Benfotiamín zamedzuje kumulácii týchto toxických metabolitov. Okrem toho benfotiamín pri terapeutickom podávaní vykazuje analgetický účinok.
Na zistenie hladiny vitamínu B6 je vhodný tryptofánový záťažový test. Po perorálnom podaní 0,1 g/kg telesnej hmotnosti L-tryptofánu sa za 24 hodín spravidla vylúči menej než 30 mg kyseliny xanturénovej. Vysoké množstvo vylúčenej kyseliny xanturénovej poukazuje na deficit vitamínu B6 v organizme.
Pyridoxín, pyridoxal a pyridoxamín sa veľmi rýchlo absorbujú a následne sa fosforyláciou a oxidáciou premieňajú na pyridoxal-5-fosfát a pyridoxal. Hlavným vylúčeným produktom je kyselina 4- pyridoxínová.
Vitamín B12 uvoľnený počas zažívania z potravy sa viaže na vnútorný faktor (VF). VF je glykoproteín, ktorý tvoria parietálne bunky žalúdka. Komplex vitamín B12 - VF je rezistentný voči proteolytickým enzýmom, dostáva sa až do terminálneho ilea, kde sa viaže na špecifické receptory epitelových buniek a dochádza k jeho absorpcii. Vitamín B12 sa transportuje mukózou ku kapiláram krvného obehu, kde sa viaže na transportný proteín transkobalamín. Tento komplex sa rýchle vychytáva pečeňou, kostnou dreňou a inými proliferujúcimi bunkami.
Absorpcia je porušená u pacientov s chýbajúcim vnútorným faktorom, u pacientov s malabsorbciou alebo s ochoreniami resp. patologickými zmenami čriev, po gastrektómii alebo pri poruche tvorby autoimunitných protilátok. Z potravy sa zvyčajne absorbuje len 1,5 - 3,5 µg vitamínu B12.
Vitamín B12 sa vylučuje žlčou a vstupuje do enterohepatálneho obehu. Prechádza taktiež placentou.
Biologická dostupnosť
Výrazne lepšiu biologickú dostupnosť benfotiamínu v porovnaní s tiamíniummononitrátom rozpustným vo vode potvrdzuje porovnávacia štúdia uskutočnená Bitschom (1990), ktorá sa vykonala na 10 mladých mužoch. Absorbované množstvo benfotiamínu sa zvyšuje priamo úmerne so zvýšením podávanej dávky a vďaka svojej rozpustnosti v tukoch v porovnaní s tiamínom nevykazuje kinetiku nasýtenia. Oproti tomu po perorálnom podaní vo vode rozpustného vitamínu B1 sa neabsorbuje viac než 10 mg denne. Okrem toho sa benfotiamín dlhšie uchováva v tkanivách.
Benfotiamín má jednoznačne lepšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s ďalšími derivátmi tiamínu rozpustnými v lipidoch. Bitsch (1992) v porovnávacej skríženej štúdii dokázal, že po perorálnom podaní benfotiamínu je napr. hodnota AUC (plocha pod krivkou) v plazme 4-násobne vyššia než pri fursultiamíne a maximálna koncentrácia tiamínu (Cmax) v plazme po podaní benfotiamínu presahuje dvojnásobok fursultiamínovej hodnoty.
Na stanovenie hladiny vitamínu B1 sa používa metóda sledovania enzýmovej aktivity v erytrocytoch závislej od TTP, ako je napr. aktivita transketolázy. Plazmatická koncentrácia transketolázy je v rozsahu od 2 do 4 µg/100 ml.
Priemerná sérová hodnota PALP je u dospelých v priemere 1,2 µg/100 ml. Priemerná koncentrácia vitamínu B6 v krvi je 6 µmol/100 ml.
Ani po podávaní dennej dávky vyše 1 g počas niekoľkých týždňov až mesiacov sa nezaznamenal výskyt hypervitaminózy ani iných nežiaducich účinkov.
Normálne hodnoty plazmatickej koncentrácie vitamínu B12 sú 200-900 pg/ml alebo <200 pg/ml pri jeho deficite. Len 0,1 % celkového množstva vitamínu B12 je vo voľnej cirkulujúcej forme. Denná potreba je okolo 1 µg. Necirkulujúci vitamín B12 je deponovaný najmä v pečeni. Z celkových telesných zásob v množstve 3 - 5 mg ho pečeň obsahuje 50 - 90 %.
Absorpciu vitamínu B12 inhibuje kolchicín, etanol a neomycín (preto je indikované parenterálne podanie). Perorálne antidiabetiká biguanidového typu a kyselina p-aminosalicylová, ako aj chloramfenikol a vitamín C interferujú s absorpciou vitamínu B12.
Biologický polčas kyanokobalamínu v plazme je 123 hodín.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
V dostupnej literatúre a po desaťročia trvajúcom terapeutickom užívaní nebol doteraz pri benfotiamíne a vitamíne B12 zaznamenaný mutagénny, karcinogénny účinok ani toxický účinok na reprodukciu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
stredné nasýtené triacylglyceroly
repkový olej rafinovaný
sójový lecitín
etylvanilín
hydrogénfosforečnan vápenatý bezvodý
želatína
glycerol 85 %
nekryštalizujúci roztok sorbitolu
oxid titaničitý (E 171)
oxid železitý červený (E 172)
6.2. Inkompatibility
Vo všeobecnosti benfotiamín na rozdiel od tiamínu nevykazuje inkompatibility. Nastáva len zmena zafarbenia liečiva v kombinácii s aminofylínom, vitamínom C, vitamínom B2 a pri vysokých teplotách a vysokej vlhkosti.
Vitamín B12 je inkompatibilný s látkami spôsobujúcimi oxidáciu alebo redukciu a so soľami ťažkých kovov. V roztokoch s obsahom tiamínu sa vitamín B12 podobne ako ďalšie zložky B-komplexu rýchlo rozkladá produktmi odbúravania tiamínu (nízka hladina iónov železa môže tomuto odbúravaniu zabrániť). Riboflavín má tiež deštrukčný účinok, najmä pri súčasnom pôsobení svetla. Nikotínamid urýchľuje fotolýzu zatiaľ čo antioxidanty ju spomaľujú.
6.3. Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote 15 – 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale, na ochranu pred svetlom.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/ALU blister
Veľkosť balenia: 20, 50, 100 mäkkých kapsúl
Nemocničné balenie: 500, 1000, 5000 mäkkých kapsúl
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Flugfeld-Allee 24
71034 Böblingen
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
86/0672/95-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 02. november 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. marec 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
09/2022
