NovoThirteen 2500 IU plv iol 1x2500 IU+1x3,2 ml solv. (liek.inj.skl+adaptér), 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

NovoThirteen 2500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje katridekakog (rekombinantný koagulačný faktor XIII) (rDNA): 2500 IU na 3 ml, čo po rekonštitúcii zodpovedá koncentrácii 833 IU/ml. Špecifická aktivita lieku NovoThirteen je približne 165 IU/mg proteínu.

Liečivo sa produkuje v bunkách kvasiniek (Saccharomyces cerevisiae) rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Prášok je biely a rozpúšťadlo je číre a bezfarebné.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dlhodobá profylaxia krvácania u pacientov s vrodenou deficienciou faktora XIII A-podjednotky.

Liečba epizód neočakávaného krvácania počas pravidelnej  profylaxie.

NovoThirteen môžu používať všetky vekové skupiny.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou zriedkavých krvácavých porúch. Vrodená deficiencia faktora XIII A-podjednotky sa má potvrdiť vhodnými diagnostickými postupmi, ktoré zahŕňajú aktivitu faktora XIII a imunologický test a prípadne genotypizáciu.

Dávkovanie

Sila tohto lieku sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU).

Hoci je vyjadrená v rovnakých jednotkách (IU), dávkovanie lieku NovoThirteen sa líši od dávkovacej schémy iných liekov obsahujúcich FXIII (pozri časť 4.4).

Profylaxia

Odporúčaná dávka na profylaktickú liečbu je 35 IU/kg telesnej hmotnosti jedenkrát mesačne (každých 28 dní ± 2 dni), podávaná ako intravenózna bolusová injekcia.

Liečba krvácania

Ak sa počas pravidelnej profylaxie vyskytne neočakávané krvácanie, odporúča sa liečba jednorazovou dávkou 35 IU/kg telesnej hmotnosti podanou ako intravenózna bolusová injekcia.

Ak sa krvácanie vyskytne u pacienta, ktorý nepodstupuje pravidelnú profylaxiu, môže sa na základe rozhodnutia ošetrujúceho lekára za účelom kontroly krvácania podať jednorazová dávka 35 IU/kg telesnej hmotnosti ako intravenózna bolusová injekcia. (pozri časť 4.4 „Liečba v prípade potreby“).

Na základe skutočnej koncentrácie lieku NovoThirteen, objem (v mililitroch), ktorý sa má podať pacientovi, ktorý váži aspoň 24 kg, je možné vypočítať z nižšie uvedeného vzorca:

Objem dávky v ml = 0,042 x telesná hmotnosť pacienta (kg)

Nutnosť úpravy dávky má lekár zvažovať v určitých situáciách, kedy prevencia krvácania nie je dostatočne zabezpečená odporúčanou dávkou 35  IU/kg/mesiac.

Toto nastavenie dávky, má byť stanovené na základe úrovne aktivity FXIII.

Odporúča sa monitorovanie úrovne aktivity lieku NovoThirteen pomocou štandardného testu aktivity faktora XIII.

Malý chirurgický zákrok

Odporúča sa, aby sa malé chirurgické zákroky, vrátane extrakcie zubov, vykonávali s použitím profylaktického dávkovania. Inak sa v prípade potreby môže podať dodatočná dávka. Dávka sa má stanoviť na základe úrovní aktivity FXIII.

Pediatrická populácia

Ak NovoThirteen používajú pediatrickí pacienti, nevyžaduje sa žiadna úprava dávky a má sa použiť dávka 35 IU/kg telesnej hmotnosti pri profylaxii aj pri liečbe krvácania (pozri časť 5.2 „Pediatrická populácia“).

Ak však pediatrický pacient váži menej ako 24 kg, rekonštituovaný NovoThirteen sa má ďalej zriediť so 6 ml injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného, aby bolo možné zvládnuť dávkovanie u malých detí (pozri časť 6.6 „Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom – Použitie v pediatrickej populácii“).

Objem dávky pre malé deti sa potom môže vypočítať podľa nižšie uvedeného vzorca: Objem dávky v ml = 0,117 x telesná hmotnosť v kilogramoch.

Výpočet korekčného faktora 0,117 sa vzťahuje na presné množstvo lieku a nie menovitú hodnotu lieku.

V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Liek sa má podávať ihneď po rekonštitúcii ako pomalá bolusová intravenózna injekcia, rýchlosťou nie vyššou ako 2 ml/minútu, pozri časť 4.4.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť  6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na to, že dávkovanie a koncentrácia FXIII v lieku NovoThirteen sa líši od iných liekov obsahujúcich FXIII, má sa venovať veľká pozornosť výpočtu príslušnej dávky pre konkrétneho pacienta (pozri vzorec na výpočet objemu dávky v časti  4.2).

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Vrodená deficiencia FXIII  B-podjednotky

NovoThirteen nie je účinný u pacientov s deficitom FXIII, ak sa používa raz mesačne na profylaktickú liečbu krvácania u pacientov s vrodenou deficienciou FXIII B-podjednotky. Deficiencia FXIII B- podjednotky je spojená s veľmi skráteným polčasom podanej farmakologicky aktívnej A-podjednotky. Deficit podjednotky má byť u pacientov stanovený pred liečbou vhodnými diagnostickými postupmi, ktoré zahŕňajú test aktivity faktora XIII a imunologický test a prípadne genotypizáciu.

Liečba v prípade potreby

Liečba v prípade potreby u pacientov, ktorí nepodstupujú profylaktickú liečbu nebola skúmaná v programe klinického vývoja.

Alergické reakcie

Keďže NovoThirteen obsahuje rekombinantný proteín, môže spôsobovať alergické reakcie vrátane anafylaktických reakcií. Pacienti majú byť informovaní o charaktere skorých príznakov alergických reakcií (vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, tlaku na hrudi, sípavého dýchania, hypotenzie) a anafylaxie. Ak dôjde k alergickým reakciám alebo reakciám anafylaktického typu, podávanie je nutné ihneď ukončiť a už neposkytovať ďalšiu liečbu liekom NovoThirteen.

Tvorba inhibítora:

V klinických štúdiách nebola zistená tvorba inhibítorov na liečbu liekom NovoThirteen. V prípade nedostatočnej terapeutickej odpovede, v podobe krvácania alebo preukázaným laboratórnym nálezom, vrátane aktivity FXIII, ktorá nedosahuje očakávanú úroveň, je potrebné myslieť na možnosť vzniku inhibítorov. Ak je podozrenie na prítomnosť inhibítorov, je potrebné vykonať analýzu na protilátky.

Pacienti s preukázanými neutralizujúcimi protilátkami proti FXIII sa nemajú liečiť liekom

NovoThirteen bez prísneho  monitorovania.

Riziko tromboembólie:

S rekonštituovaným liekom je potrebné zaobchádzať v súlade s časťou 6.3.

Vyvarujte sa nesprávneho uchovávania lieku po rekonštitúcii, keďže môže dôjsť k strate sterility a zvýšeniu hladiny ne-proteolyticky aktivovaného lieku NovoThirteen. Zvýšené hladiny aktivovaného lieku NovoThirteen môžu zvýšiť riziko trombózy.

V prípade predispozície na trombotické stavy, je potrebné postupovať opatrne kvôli stabilizačnému efektu lieku NovoThirteen na fibrín. Môže dôjsť k stabilizácii trombu s následným zvýšením rizika cievnej oklúzie.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene. NovoThirteen nemusí byť účinný u pacientov s poruchou funkcie pečene, ak je táto porucha dosť závažná na to, aby viedla k zníženiu hladiny FXIII B-podjednotiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má monitorovať úroveň aktivity FXIII.

Starší pacienti

S podávaním lieku NovoThirteen u starších pacientov s vrodenou deficienciou fXIII sú obmedzené klinické skúsenosti.

Renálna insuficiencia

U pacientov s renálnou insuficienciou vyžadujúcich dialýzu neboli uskutočnené žiadne klinické štúdie.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekcii, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o interakcii medzi liekom NovoThirteen a inými liekmi.

Na základe predklinickej štúdie (pozri časť 5.3) sa neodporúča kombinovať NovoThirteen a rekombinantný  aktivovaný  FVII (rFVIIa).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne štúdie s gravidnými ženami, ktoré skúmali riziká spojené s liekom. Existuje len obmedzené množstvo údajov z klinického použitia lieku NovoThriteen u gravidných žien a dostupné údaje nepreukazujú žiadne negatívne účinky na zdravie plodu/novonarodeného dieťaťa alebo na gravidnú ženu. O použití lieku NovoThirteen počas gravidity sa má uvažovať iba ak je to jednoznačne indikované.

Reprodukčné štúdie na zvieratách sa s liekom NovoThirteen neuskutočnili (pozri časť  5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa rFXIII vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie rFXIII do mlieka nebolo u zvierat skúmané. Rozhodnutie, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/prerušiť liečbu liekom NovoThirteen, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby liekom NovoThirteen pre matku.

Fertilita

V predklinických štúdiách nebol pozorovaný žiadny vplyv na reprodukčné orgány. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych účinkoch na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

NovoThirteen nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou je „bolesť hlavy“, hlásená u 37 % pacientov.

Tabuľkový  zoznam nežiaducich reakcií

V klinických štúdiách bol NovoThirteen podávaný 82 pacientom s vrodenou deficienciou faktora XIII A-podjednotky (3112 dávok lieku NovoThirteen).

Popis frekvencie všetkých nežiaducich reakcií identifikovaných u 82 pacientov s vrodenou deficienciou FXIII, ktorí sa zúčastnili klinickej štúdie, je uvedený v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov.

Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). Pre každú skupinu frekvencie, sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U jedného pacienta s už prítomnou neutropéniou sa počas liečby liekom NovoThirteen objavilo mierne zhoršenie neutropénie a leukopénie. Po prerušení liečby liekom NovoThirteen sa počet neutrofilov pacienta vrátil na podobné hodnoty ako pred liečbou liekom NovoThirteen.

Ne-neutralizujúce protilátky sa objavili u 4 z 82 exponovaných pacientov s vrodenou deficienciou FXIII. Tieto štyri prípady ne-neutralizujúcich protilátok sa prejavili u pacientov vo veku menej ako 18 rokov (vek 8, 8, 14 a 16). Tieto protilátky boli pozorované na začiatku liečby liekom NovoThirteen. Všetci 4 pacienti dostali minimálne 2 dávky lieku NovoThirteen. 3 pacienti ukončili štúdiu a vrátili sa k svojej predchádzajúcej liečbe. Jeden ukončil používanie rFXIII a protilátky poklesli pod detegovateľnú hranicu. Protilátky nevykazovali inhibičnú aktivitu a u pacientov sa neobjavili žiadne nežiaduce účinky alebo krvácanie v spojení s týmito protilátkami. Prítomnosť protilátok bola u všetkých pacientov prechodná.

U jedného zdravého subjektu vznikli po podaní prvej dávky lieku NovoThirteen prechodné ne-neutralizujúce protilátky v nízkom titri. Protilátky nevykazovali inhibičnú aktivitu a u subjektu sa neobjavili žiadne nežiaduce účinky alebo krvácanie v spojitosti s týmito protilátkami. Protilátky vymizli v priebehu následného 6-mesačného sledovania.

Vo všetkých prípadoch bolo zistené, že ne-neutralizujúce protilátky nemajú žiadny klinický význam.

V štúdii bezpečnosti po registrácii lieku sa u dieťaťa s vrodeným deficitom FXIII objavili po niekoľkých rokoch liečby liekom NovoThirteen prechodné ne-neutralizujúce protilátky. Žiadne klinické nálezy v súvislosti s týmito protilátkami sa nevyskytli.

Pediatrická populácia

21 pacientov bolo vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov a 6 pacientov bolo mladších ako 6 rokov (celkovo 986 podaní lieku NovoThirteen pediatrickým pacientom (menej ako 18 rokov).

Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov, častejšie hlásené, ako u dospelých. 3 pacienti (14 %) vo veku medzi 6 až 18 rokov mali závažné nežiaduce reakcie, v porovnaní s 0 pacientmi staršími ako 18 rokov, ktorí mali závažné nežiaduce reakcie. Štyri prípady ne-neutralizujúcich protilátok boli hlásené na začiatku liečby u pacientov od 6 do 18 rokov. 3 z týchto pacientov ukončili štúdiu kvôli tejto nežiaducej reakcii.

U pacientov do 6 rokov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky v súvislosti s tvorbou protilátok proti faktoru XIII, žiadne tromboembolické nežiaduce účinky alebo iné problémy týkajúce sa bezpečnosti lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V hlásených prípadoch až 2,3-násobného predávkovania liekom NovoThirteen neboli pozorované žiadne klinické príznaky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, krvný koagulačný faktor, ATC kód: B02BD11.

Mechanizmus účinku

V plazme cirkuluje FXIII ako heterotetramér [A₂B₂] zložený z 2 FXIII A-podjednotiek a 2 FXIII B- podjednotiek, ktoré sú viazané silnými nekovalentnými väzbami. FXIII B-podjednotka funguje v obehu ako nosná molekula pre FXIII A-podjednotku, v plazme je prítomná v nadbytku. Keď   sa FXIII A-podjednotka naviaže na FXIII B-podjednotku [A₂B₂], polčas FXIII A-podjednotky [A2] sa predĺži. Faktor XIII je proenzým (protransglutamináza) aktivovaný trombínom v prítomnosti iónov Ca²⁺. Enzymatická aktivita je viazaná na FXIII A-podjednotku. Po aktivácii sa FXIII A-podjednotka disociuje od FXIII B-podjednotky a tým exponuje aktívnu oblasť FXIII A-podjednotky. Aktívna transglutamináza krížovo naviaže fibrín a iné proteíny, čím dochádza k zvýšeniu mechanickej sily a rezistencie fibrínovej zrazeniny proti fibrinolýze a prispieva k zvýšeniu adhézie doštičiek a zrazeniny k poškodenému tkanivu.

NovoThirteen je rekombinantný koagulačný faktor XIII A-podjednotka produkovaná rekombinantnou technológiou v bunkách kvasiniek (Saccharomyces cerevisiae). Je štrukturálne identická s ľudskou FXIII A-podjednotkou [A₂]. NovoThirteen (A-podjednotka) viaže voľnú ľudskú FXIII B-podjednotku, čím vzniká heterotetramér [rA₂B₂] s podobným polčasom ako endogénny [A₂B₂].

Farmakodynamické účinky

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne metódy, pomocou ktorých by bolo možné kvantitatívne vyhodnotiť farmakodynamiku FXIII in vivo. Výsledky štandardných koagulačných testov sú normálne, keďže dochádza k ovplyvneniu kvality zrazeniny. Test rozpustnosti zrazeniny je bežne používaný ako indikátor deficiencie FXIII. Jedná sa však o test kvalitatívneho charakteru a keď je vykonaný správne, je pozitívny iba pri takmer nulovej aktivite FXIII vo vzorke.

NovoThirteen vykazoval v plazme rovnaké farmakodynamické vlastnosti ako endogénny FXIII.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Uskutočnila sa pilotná prospektívna otvorená jednoramenná štúdia fázy 3 (F13CD-1725) so 41 pacientmi s deficienciou FXIII A-podjednotky za účelom vyhodnotenia hemostatickej efektivity rekombinantného faktora XIII u pacientov s vrodenou deficienciou FXIII na základe frekvencie epizód krvácania vyžadujúcich liečbu produktom obsahujúcim FXIII. Použitá dávkovacia schéma bola 35 IU/kg/mesiac (každých 28 dní ± 2 dni).

V priebehu liečby s rFXIII v tejto štúdii sa vyskytlo päť epizód krvácania vyžadujúcich liečbu produktom obsahujúcim FXIII u štyroch pacientov.

Priemerná frekvencia krvácaní vyžadujúcich liečbu bola stanovená na 0,138 na rok života pacienta. V analýze primárnych cieľov počas zodpovedajúceho obdobia, liečba krvácaní prispôsobená veku (počet na vek života pacienta) v priebehu liečby s rFXIII bola 0,048/rok (95 % CI: 0,009 - 0,250; odhad na základe modelu odpovedajúci priemernému veku 26,4 roka u 41 pacientov).

V F13CD-1725 rozšírenej štúdii F13CD-3720, vekom upravený počet krvácaní, ktoré vyžadovali liečbu liekom obsahujúcim FXIII bola odhadnutá na 0,021 krvácaní na pacientorok s 95 % CI [0,0062; 0,073] (odhad na základe modelu zodpovedá priemernému veku populácie v štúdii 31,0 rokov).

Hrubá miera krvácaní v dvoch štúdiách, F13CD-1725 a F13CD-3720, neupravená k veku, bola 0,138 a 0,043 v uvedenom poradí, čo zodpovedá celkovo 13 krvácaniam na 223 pacientorokov a poolovanému pomeru 0,058.

Na preskúmanie dlhodobej bezpečnosti lieku NovoThirteen bola vykonaná 6-ročná postregistračná štúdia bezpečnosti NN1841-3868, do ktorej bolo zaradených 30 pacientov s deficienciou FXIII A- podjednotky. Neboli identifikované žiadne problémy týkajúce sa bezpečnosti. Počas profylaxie bolo pomocou rFXIII liečených päť epizód traumatického krvácania u štyroch pacientov.

Priemerná miera epizód krvácania vyžadujúcich liečbu pomocou FXIII bola 0,066 krvácaní na pacienta za rok (95 % CI: 0,029 – 0,150).

Malé chirurgické  zákroky

Počas postregistračnej štúdie bezpečnosti NN1841-3868 malo šesť pacientov celkovo 9 malých chirurgických zákrokov. Sedem z 9 malých chirurgických zákrokov sa uskutočnilo 0 – 3 dni po poslednej profylaktickej dávke rFXIII a v jednom prípade sa po chirurgickom zákroku podal rFXIII. V posledných 2 prípadoch z 9 bola profylaktická dávka podaná 12 – 15 dní pred chirurgickým zákrokom a ďalšia jednorazová dávka 23,2 IU/kg rFXIII a 21,4 IU/kg rFXIII bola podaná pred chirurgickým zákrokom. V 8 z 9 prípadov bola hemostatická odpoveď hlásená ako dobrá alebo vynikajúca. V poslednom prípade výsledok nebol hlásený.

V skúšaní F13CD-3720, rozšírené skúšanie k pivotnému skúšaniu F13CD-1725 fázy 3, bolo vykonaných 12 malých chirurgických zákrokov u 9 pacientov. Všetky chirurgické zákroky sa uskutočnili 1 – 21 dní po poslednej profylaktickej dávke rFXIII. Žiadne ďalšie dávky neboli podané. Výsledok bol vo všetkých 12 prípadoch priaznivý.

Pediatrická populácia

Analýzou údajov o pediatrických pacientoch zaradených do klinických štúdií sa nezistili rozdiely v odpovedi na liečbu v súvislosti s vekom.

Dvadsaťjeden detí vo veku medzi 6 rokmi do menej ako 18 rokov a šesť detí mladších ako 6 rokov bolo liečených liekom NovoThirteen celkovo 986 dávkami.

Deti staršie ako 6 rokov boli vyšetrené počas pivotnej fázy 3 klinickej štúdie (F13CD-1725) a počas predĺženej intenzifikačnej štúdie (F13CD-3720) hodnotiacej bezpečnosť substitučnej liečby liekom NovoThirteen po mesiaci.

6 pacientov mladších ako 6 rokov bolo vyšetrovaných počas jednodávkovej farmakokinetickej fázy 3b klinickej štúdie (F13CD-3760) a boli zaradení do nadväzujúcej dlhodobej klinickej štúdie (F13CD- 3835) hodnotiacej bezpečnosť a účinnosť substitučnej liečby liekom NovoThirteen po mesiaci. U pacientov mladších ako 6 rokov nebol zaznamenaný krvácavý stav vyžadujúci liečbu počas 17 rokov kumulatívneho sledovania, čo predstavuje celkovo 214 dávok. Odporúčaná dávka 35 IU/kg sa ukázala ako vhodná na zabezpečenie hemostatickej rovnováhy v tejto mladej populácii.

Do postregistračnej štúdie bezpečnosti NN1841-3868 bolo zaradených 13 detí mladších ako 18 rokov.

Celkovo sa v pediatrickej populácii nezistili žiadne rozdiely v odpovedi na liečbu alebo v bezpečnostnom profile v porovnaní s dospelou populáciou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (PK, pharmacokinetics) lieku NovoThirteen v rovnovážnom stave sa hodnotila u pacientov s vrodenou deficienciou FXIII A-podjednotky po podaní 35 IU/kg tohto lieku intravenózne každý 4. týždeň. PK parametre sú založené na aktivite FXIII meranej testom Berichrom. PK parametre sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

C_max:  maximálna plazmatická koncentrácia

C_28dní: plazmatická koncentrácia 28 dní po podaní

AUC_0-inf: plocha pod krivkou koncentrácia-čas od času podania do nekonečna

CL: klírens

V_ss: zdanlivý distribučný objem

t_½: terminálny polčas eliminácie

MRT: stredný čas pretrvávania.

Pediatrická populácia

PK jednorazovej dávky lieku NovoThirteen bola skúmaná u 6 detí mladších ako 6 rokov s vrodenou deficienciou FXIII A-podjednotky po podaní jednorazovej dávky 35 IU/kg intravenózne. PK parametre sú uvedené v tabuľke nižšie.

^# Priemer (SD)

C_max:  maximálna plazmatická koncentrácia

C_28days: plazmatická koncentrácia 28 dní po podaní

AUC_0-inf : plocha pod krivkou koncentrácia-čas od času podania do nekonečna CL: klírens

V_ss: zdanlivý distribučný objem t½: terminálny polčas eliminácie MRT: stredný čas pretrvávania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Všetky zistenia v predklinickom bezpečnostnom programe boli spojené s očakávaným zvýrazneným farmakologickým efektom (všeobecná trombóza, ischemická nekróza a nakoniec mortalita) rFXIII a ne-proteolyticky  aktivovaného rekombinantného FXIII pri nadmerných hladinách dávok (> 48 násobných) maximálnej odporučenej klinickej dávky 35 IU/kg.

Potenciálny synergický efekt kombinovanej liečby s rFXIII a rFVIIa na zdokonalenom kardiovaskulárnom modeli makaka, viedol k zvýrazneniu farmakologických efektov (trombóza a smrť) pri nižších dávkach ako pri podaní jednotlivých zložiek.

Štúdie na zvieratách zamerané na reprodukčnú a vývinovú toxicitu sa nevykonali. V štúdiách toxicity opakovanej dávky nebol pozorovaný žiadny vplyv na reprodukčné  orgány.

Genotoxický potenciál ani karcinogenita neboli skúmané, keďže rFXIII je endogénny  proteín.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
chlorid sodný
sacharóza
polysorbát 20
L-histidín
kyselina chlorovodíková (na úpravu  pH)
hydroxid sodný (na úpravu  pH)

Rozpúšťadlo:

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Po rekonštitúcii sa má liek podávať samostatne a nemá sa miešať s infúznymi roztokmi a tiež sa nemá podávať infúziou po kvapkách.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Tento liek sa má použiť ihneď po rekonštitúcii, kvôli riziku mikrobiologickej   kontaminácie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok (2500 IU) v injekčnej liekovke (sklo typ I) s gumenou zátkou (chlórbutyl) a 3,2 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke (sklo typ I) s gumenou zátkou (brómbutyl) a adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu.

Veľkosť balenia 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny pre používateľa lieku  NovoThirteen

Na rekonštitúciu a podanie tohto lieku sú potrebné nasledujúce pomôcky: injekčná striekačka s objemom 10 ml alebo injekčná striekačka s vhodnou veľkosťou, vzhľadom na injekčne podávaný objem, liehové tampóny, priložený adaptér injekčnej liekovky a infúzna súprava (hadičky, motýliková ihla).

Príprava roztoku

Postupujte vždy v súlade so zásadami asepsie. Predtým ako začnete, si musíte umyť ruky. Injekčné liekovky s práškom a rozpúšťadlom nechajte zahriať na izbovú teplotu neprevyšujúcu 25 °C tak, že ich podržíte v rukách. Pomocou liehových tampónov vyčistite gumové zátky na injekčných liekovkách a nechajte ich pred použitím vyschnúť.

Liek sa rekonštituuje pomocou adaptéra injekčnej liekovky, ktorý je súčasťou balenia.

Pripojte adaptér injekčnej liekovky k injekčnej liekovke s rozpúšťadlom (voda na injekciu). Dávajte pozor, aby ste sa nedotkli hrota na adaptéri injekčnej liekovky.

Potiahnite piest a naberte do injekčnej striekačky objem vzduchu zodpovedajúci celkovému množstvu rozpúšťadla v injekčnej liekovke s rozpúšťadlom.

Injekčnú striekačku pevne priskrutkujte k adaptéru injekčnej liekovky na injekčnú liekovku s rozpúšťadlom. Do injekčnej liekovky vstreknite vzduch stlačením piestu do polohy, až kým pocítite jasný odpor.

Injekčnú striekačku s injekčnou liekovkou s rozpúšťadlom držte hore dnom. Potiahnite piest, aby ste nabrali rozpúšťadlo do injekčnej striekačky.

Odstráňte prázdnu injekčnú liekovku s rozpúšťadlom sklonením injekčnej striekačky s adaptérom injekčnej liekovky.

Pripojte adaptér injekčnej liekovky, stále pripojený na injekčnú striekačku, k injekčnej liekovke s práškom. Pomaly stlačte piest a vstreknite rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom. Presvedčte sa, že prúd rozpúšťadla nesmeruje priamo do prášku, pretože to by spôsobilo spenenie.

Injekčnou liekovkou jemne krúžte, kým sa všetok prášok nerozpustí. Injekčnou liekovkou netrepte, vznikala by pena. NovoThirteen je potrebné vizuálne skontrolovať pred podaním, či neobsahuje cudzorodé (akékoľvek cudzie) častice a či nie je sfarbený. V prípade, že nevyhovuje, zlikvidujte produkt.

Rekonštituovaný NovoThirteen je číry, bezfarebný roztok.

Ak je potrebná väčšia dávka, postup zopakujte v ďalšej injekčnej striekačke, kým nezískate požadovanú dávku.

Ak pacient váži menej ako 24 kg, rekonštituovaný NovoThirteen sa má zriediť so 6 ml injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného (pre ďalšie informácie týkajúce sa riedenia pozri časť  Použitie  u pediatrickej populácie).

Dôležité informácie

Keď NovoThirteen nachystáte na injekčné podanie, má sa ihneď použiť.

Injekčné podanie roztoku

Uistite sa, že piest je úplne zatlačený a otočte injekčnú striekačku hore dnom (mohol byť vytlačený tlakom v injekčnej liekovke). Držte injekčnú striekačku s injekčnou liekovkou hore dnom a potiahnutím piestu naberte množstvo vypočítané na injekčné podanie.

Odskrutkujte adaptér injekčnej liekovky s injekčnou liekovkou. Liek je teraz pripravený na injekčné podanie.

Injekčnú striekačku, adaptér injekčnej liekovky, infúznu súpravu a injekčné liekovky zlikvidujte bezpečným spôsobom. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne v súlade s národnými požiadavkami.

Použitie v pediatrickej populácii

Riedenie rekonštituovaného lieku injekčným roztokom 0,9% chloridu  sodného

Ak pediatrický pacient váži menej ako 24 kg, rekonštituovaný NovoThirteen sa má zriediť so 6 ml injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného, aby bolo možné zvládnuť dávkovanie u malých detí (pozri časť 4.2 „Dávkovanie a spôsob podávania – Pediatrická populácia”).

Na riedenie rekonštituovaného lieku NovoThirteen sú potrebné nasledujúce pomôcky: injekčná liekovka obsahujúca injekčný roztok 0,9% chloridu sodného, injekčný roztok, 10 ml injekčná striekačka a alkoholové tampóny.

Všeobecné pokyny na riedenie

Riedenie treba urobiť v súlade s aseptickými  pravidlami.

Opatrne naberte presne 6 ml injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného do 10 ml injekčnej striekačky. Pomaly vstreknite 6 ml injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného do rekonštituovaného lieku NovoThirteen v injekčnej liekovke.

Jemným krúživým pohybom injekčnej liekovky miešajte roztok.

Zriedený roztok je číry, bezfarebný roztok. Skontrolujte, či injekčný roztok neobsahuje pevné čiastočky alebo nie je sfarbený. Ak si niečo také všimnete, zlikvidujte ho prosím.

Po zriedení pokračujte krokmi „Injekčné podanie roztoku“.

Akýkoľvek zvyšný materiál zo zriedeného lieku sa musí ihneď zlikvidovať.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/775/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03 september  2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. máj 2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 21/03/2022