Ozempic 0,25 mg sol inj (náplň skl. v napl.pere + 4 ihly) 1x1,5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ozempic 0,25 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Ozempic 0,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Ozempic 1 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Ozempic 2 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ozempic 0,25 mg injekčný roztok

Jeden ml roztoku obsahuje 1,34 mg semaglutidu*. Jedno naplnené pero obsahuje 2 mg semaglutidu* v 1,5 ml roztoku. Každá dávka obsahuje 0,25 mg semaglutidu v 0,19 ml roztoku.

Ozempic 0,5 mg injekčný roztok

1,5 ml: Jeden ml roztoku obsahuje 1,34 mg semaglutidu*. Jedno naplnené pero obsahuje 2 mg semaglutidu* v 1,5 ml roztoku. Každá dávka obsahuje 0,5 mg semaglutidu v 0,37 ml roztoku.

3 ml: Jeden ml roztoku obsahuje 0,68 mg semaglutidu*. Jedno naplnené pero obsahuje 2 mg semaglutidu* v 3 ml roztoku. Každá dávka obsahuje 0,5 mg semaglutidu v 0,74 ml roztoku.

Ozempic 1 mg injekčný roztok

Jeden ml roztoku obsahuje 1,34 mg semaglutidu*. Jedno naplnené pero obsahuje 4 mg semaglutidu* v 3 ml roztoku. Každá dávka obsahuje 1 mg semaglutidu v 0,74 ml roztoku.

Ozempic 2 mg injekčný roztok

Jeden ml roztoku obsahuje 2,68 mg semaglutidu*. Jedno naplnené pero obsahuje 8 mg semaglutidu* v 3 ml roztoku. Každá dávka obsahuje 2 mg semaglutidu v 0,74 ml roztoku.

*Analóg ľudského glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1, human glucagon-like peptide-1) vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v bunkách Saccharomyces cerevisiae.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry bezfarebný alebo takmer bezfarebný, izotonický roztok; pH=7,4.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ozempic je určený na liečbu dospelých s nedostatočne kompenzovaným diabetom mellitus 2. typu ako doplnok diéty a cvičenia

• ako monoterapia, keď sa metformín považuje za nevhodný z dôvodu intolerancie alebo kontraindikácií 
• ako doplnok k iným liekom na liečbu diabetu.

Výsledky skúšania, ktoré sa týka kombinácií, účinkov na kontrolu glykémie, kardiovaskulárnych udalostí a obličkových udalostí a sledovanej populácie, pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Počiatočná dávka je 0,25 mg semaglutidu jedenkrát týždenne. Po 4 týždňoch sa má dávka zvýšiť na 0,5 mg jedenkrát týždenne. Najmenej po 4 týždňoch s dávkou 0,5 mg jedenkrát týždenne sa môže dávka zvýšiť na 1 mg jedenkrát týždenne, čím sa podporí zlepšenie glykemickej kontroly. Najmenej po 4 týždňoch s dávkou 1 mg jedenkrát týždenne sa môže dávka zvýšiť na 2 mg jedenkrát týždenne, čím sa podporí zlepšenie glykemickej kontroly.

Dávka 0,25 mg semaglutidu nie je udržiavacia dávka. Dávky vyššie ako 2 mg týždenne sa neodporúčajú.

Keď sa Ozempic pridáva k existujúcej liečbe metformínom a/alebo tiazolidíndiónom alebo k inhibítoru sodíkovo-glukózového kotransportéra-2 (SGLT2), môže sa pokračovať so súbežnou nezmenenou dávkou metformínu a/alebo tiazolidíndiónu alebo inhibítora SGLT2.

Keď sa Ozempic pridáva k existujúcej liečbe sulfonylureou alebo inzulínom, má sa uvažovať o znížení dávky sulfonylurey alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časti 4.4 a 4.8).

Na úpravu dávky lieku Ozempic nie je potrebná samokontrola glukózy v krvi. Samokontrola krvnej glukózy je potrebná na úpravu dávky sulfonylurey a inzulínu, najmä pri začatí liečby liekom Ozempic a pri znižovaní dávky inzulínu. Odporúčaným prístupom je postupná redukcia dávky inzulínu.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá dávka, má sa podať čo najskôr a to do 5 dní od vynechania dávky. Ak uplynulo viac ako 5 dní, vynechaná dávka sa má preskočiť a ďalšia dávka sa má podať v pravidelne naplánovaný deň. V každom prípade sa pacienti môžu následne vrátiť k pravidelnému dávkovaniu jedenkrát týždenne.

Zmena dňa pre podávanie dávky

Deň podávania týždennej dávky možno podľa potreby zmeniť, pokiaľ bude čas medzi dvoma dávkami aspoň 3 dni (>72 hodín). Po zvolení nového dňa pre podávanie dávky sa má pokračovať v dávkovaní jedenkrát týždenne.

Špecifické populácie

Staršie osoby

Dávku nie je potrebné upravovať podľa veku.

Porucha funkcie obličiek

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek. Skúsenosti s použitím semaglutidu u pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene. Skúsenosti s použitím semaglutidu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené. Pri liečbe týchto pacientov semaglutidom sa má postupovať opatrne (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť semaglutidu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Subkutánne použitie.

Ozempic sa podáva subkutánne injekciou do brucha, stehna alebo nadlaktia. Miesto podávania injekcie sa môže meniť bez úpravy dávky. Ozempic sa nesmie podávať intravenózne ani intramuskulárne.

Ozempic sa má podávať jedenkrát týždenne kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla.

Ďalšie informácie týkajúce sa podávania, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Všeobecné

Semaglutid sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy. Semaglutid nie je náhrada inzulínu. Diabetická ketoacidóza bola hlásená u inzulín- dependentných pacientov, u ktorých došlo k rýchlemu prerušeniu liečby alebo zníženiu dávky inzulínu po začatí liečby agonistom receptora GLP-1 (pozri časť 4.2).

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca triedy IV podľa klasifikácie NYHA a preto sa semaglutid u týchto pacientov neodporúča.

Aspirácia počas celkovej anestézie alebo hlbokej sedácie

U pacientov užívajúcich agonisty receptora GLP-1, ktorí podstupujú celkovú anestéziu alebo hlbokú sedáciu, boli hlásené prípady aspiračnej pneumónie. Preto pred zákrokom v celkovej anestézii alebo hlbokej sedácii je potrebné myslieť na zvýšené riziko aspirácie reziduálneho obsahu žalúdka v dôsledku spomaleného vyprázdňovania žalúdka (pozri časť 4. 8).

Účinky na gastrointestinálny trakt

Použitie agonistov receptora GLP-1 môže byť spojené s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami. To je potrebné zvážiť pri liečbe pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože nauzea, vracanie a hnačka môžu spôsobiť dehydratáciu, ktorá môže spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek (pozri časť 4.8).

Akútna pankreatitída

Akútna pankreatitída bola pozorovaná pri používaní agonistov receptora GLP-1. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má semaglutid vysadiť; ak sa pankreatitída potvrdí, semaglutid sa nemá znovu používať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s pankreatitídou v anamnéze.

Hypoglykémia

Pacienti liečení semaglutidom v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom môžu mať zvýšené riziko hypoglykémie. Riziko hypoglykémie možno znížiť znížením dávky sulfonylurey alebo inzulínu na začiatku liečby semaglutidom (pozri časť 4.8).

Diabetická retinopatia

U pacientov s diabetickou retinopatiou liečených inzulínom a semaglutidom bolo pozorované zvýšené riziko rozvoja komplikácií spojených s diabetickou retinopatiou (pozri časť 4.8). Pri používaní semaglutidu u pacientov s diabetickou retinopatiou liečených inzulínom sa má postupovať opatrne. Týchto pacientov je potrebné dôkladne sledovať a liečiť podľa klinických odporúčaní. Rýchle zlepšenie kontroly glykémie bolo spojené s dočasným zhoršením diabetickej retinopatie, ale nemožno vylúčiť iný mechanizmus.

Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním semaglutidu v dávke 2 mg u pacientov s diabetom 2. typu s neregulovanou alebo potenciálne nestabilnou diabetickou retinopatiou, a preto sa u týchto pacientov neodporúča podávať semaglutid v dávke 2 mg.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Semaglutid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka a môže mať vplyv na rýchlosť absorpcie súbežne podávaných perorálnych liekov. Semaglutid sa má používať opatrne u pacientov užívajúcich perorálne lieky, ktoré vyžadujú rýchlu gastrointestinálnu absorpciu.

Paracetamol

Semaglutid spomaľuje rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, ako sa zistilo pri farmakokinetike paracetamolu štandardizovaným testom po podaní jedla. AUC_{0 – 60 min} paracetamolu sa znížila o 27 %, a C_max paracetamolu sa znížila o 23 %, po súbežnom použití 1 mg semaglutidu. Celková expozícia paracetamolu (AUC_{0 – 5 h}) nebola ovplyvnená. Pri semaglutide v dávke 2,4 mg nebol po 20 týždňoch podávania pozorovaný žiadny klinicky relevantný vplyv na rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, pravdepodobne vplyvom tolerancie. Nie je potrebná žiadna úprava dávky paracetamolu pri jeho podávaní so semaglutidom.

Perorálne kontraceptíva

Nepredpokladá sa, že semaglutid znižuje účinok perorálnej antikoncepcie, keďže semaglutid nezmenil celkovú expozíciu etinylestradiolu ani levonorgestrelu v klinicky významnej miere, keď sa so semaglutidom súbežne podávala perorálna antikoncepcia (0,03 mg etinylestradiol/0,15 mg levonorgestrel). Expozícia etinylestradiolu nebola ovplyvnená; v ustálenom stave sa pozorovalo zvýšenie expozície levonorgestrelu o 20 %. C_max nebola ovplyvnená u žiadnej zo zložiek.

Atorvastatín

Semaglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície atorvastatínu po podaní jednorazovej dávky atorvastatínu (40 mg). C_max atorvastatínu sa znížila o 38 %. To sa vyhodnotilo ako klinicky nevýznamné.

Digoxín

Semaglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície ani C_max digoxínu po podaní jednorazovej dávky digoxínu (0,5 mg).

Metformín

Semaglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície ani C_max metformínu pri dávkovaní 500 mg dvakrát denne počas 3,5 dňa.

Warfarín a iné deriváty kumarínu

Semaglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície ani C_max R- a S-warfarínu po podaní jednorazovej dávky warfarínu (25 mg) a farmakodynamické účinky warfarínu, meranej pomocou INR (International Normalised Ratio), neboli ovplyvnené v klinicky významnej miere. Počas súbežného užívania acenokumarolu a semaglutidu však boli hlásené prípady zníženého INR. Po začatí liečby semaglutidom sa však u pacientov liečených warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi odporúča časté sledovanie INR.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženám vo fertilnom veku sa počas liečby semaglutidom odporúča používať antikoncepciu.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Sú iba obmedzené údaje o použití semaglutidu u gravidných žien. Preto sa semaglutid nemá používať počas gravidity. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo otehotnie, semaglutid sa má vysadiť. Semaglutid sa má vysadiť aspoň 2 mesiace pred plánovanou graviditou kvôli dlhému polčasu premeny (pozri časť 5.2).

Dojčenie

U potkanov v období laktácie sa semaglutid vylučoval do mlieka. Keďže riziko pre dojčené dieťa sa nemôže vylúčiť, semaglutid sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Účinok semaglutidu na fertilitu u ľudí nie je známy. Semaglutid neovplyvnil samčiu fertilitu u potkanov. U samíc potkanov sa pozorovalo predĺženie estrálneho cyklu a mierne zníženie počtu ovulácií pri dávkach spojených so znížením telesnej hmotnosti matky (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Semaglutid nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keď sa používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom, pacientov je potrebné upozorniť, aby prijali opatrenia na zabránenie vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidiel a obsluhy strojov (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V 8 skúšaniach fázy 3a bolo semaglutidu v dávke do 1 mg vystavených 4 792 pacientov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach boli gastrointestinálne poruchy vrátane nauzey (veľmi časté), hnačky (veľmi časté) a vracania (časté). Vo všeobecnosti boli tieto reakcie mierne alebo stredne závažné a trvali krátko.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza zoznam nežiaducich reakcií zistených vo všetkých klinických skúšaniach fázy 3 (vrátane skúšania zameraného na dlhodobé kardiovaskulárne výsledky) a z postmarketingových hlásení u pacientov s diabetom mellitus 2. typu (ďalej opísané v časti 5.1). Frekvencie nežiaducich reakcií (okrem komplikácií pri diabetickej retinopatii, pozri poznámku pod tabuľkou 1) sú určené na súbore klinických skúšaní fázy 3a s vylúčením skúšania sledujúceho kardiovaskulárne ukazovatele (ďalšie podrobnosti pozri v texte uvedenom pod tabuľkou).

Reakcie sú uvedené nižšie a sú rozdelené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté: (≥1/10); časté: (≥1/100 až <1/10); menej časté: (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé: (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé: (<1/10 000) a neznáme: nedá sa odhadnúť z dostupných údajov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií pri semaglutide

^a) Hypoglykémia definovaná ako závažná (vyžadujúca asistenciu inej osoby) alebo symptomatická v kombinácii s glykémiou <3,1 mmol/l.
^b) Komplikácie diabetickej retinopatie zahŕňajú: retinálnu fotokoaguláciu, liečbu intravitreálnymi implantátmi, vitreálnu hemorágiu, slepotu súvisiacu s diabetom (menej časté). Frekvencia je určená na základe skúšania sledujúceho kardiovaskulárne ukazovatele.
^c) Združený termín zahŕňajúci aj nežiaduce udalosti súvisiace s precitlivenosťou, ako sú vyrážka a žihľavka.
^d) Z postmarketingových hlásení.

2-ročné kardiovaskulárne ukazovatele a skúšanie bezpečnosti

V populácii s vysokým kardiovaskulárnym rizikom bol profil nežiaducich reakcií podobný ako u ostatných skúšaní fázy 3a (opísané v časti 5.1).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypoglykémia

Pri používaní semaglutidu ako monoterapie neboli pozorované žiadne prípady závažnej hypoglykémie. Závažná hypoglykémia sa primárne vyskytovala pri kombinácii semaglutidu so sulfonylureou (1,2 % účastníkov, 0,03 prípad/pacientorok) alebo s inzulínom (1,5 % účastníkov, 0,02 prípad/pacientorok).

Málo prípadov (0,1 % účastníkov, 0,001 prípad/pacientorok) bolo pozorovaných pri semaglutide v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami inými ako sulfonylurea.

Hypoglykémia klasifikovaná podľa Americkej asociácie pre diabetes (ADA, American Diabetes Association) sa vyskytla u 11,3 % (0,3 udalosti/pacientorok) pacientov, keď sa 1 mg semaglutidu pridal k inhibítoru SGLT2 v SUSTAIN 9 v porovnaní s 2,0 % (0,04 udalosti/pacientorok) pacientov liečených placebom. Závažná hypoglykémia bola hlásená u 0,7 % (0,01 udalosti/pacientorok) a 0 % pacientov, v uvedenom poradí.

V 40-týždňovom skúšaní fázy 3b u pacientov užívajúcich semaglutid v dávke 1 mg a 2 mg sa väčšina epizód hypoglykémie (45 zo 49 epizód) vyskytla pri užívaní semaglutidu v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom. Celkovo sa nezvýšilo riziko vzniku hypoglykémie pri semaglutide v dávke 2 mg.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

Nauzea sa vyskytla u 17 % pacientov liečených semaglutidom 0,5 mg a u 19,9 % pacientov liečených semaglutidom 1,0 mg, hnačka u 12,2 % a 13,3 %, a vracanie u 6,4 % a 8,4 %. Väčšina prípadov bola mierne až stredne závažná a trvala krátko. Tieto prípady viedli k ukončeniu liečby u 3,9 % a u 5 % pacientov. Prípady boli najčastejšie hlásené počas prvých mesiacov liečby.

U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou sa môže prejaviť pri liečbe semaglutidom viac gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.

V 40-týždňovom skúšaní fázy 3b u pacientov užívajúcich semaglutid v dávke 1 mg a 2 mg sa vyskytla nauzea v podobných podieloch pacientov pri liečbe semaglutidom v dávke 1 mg a 2 mg. Hnačka a vracanie sa vyskytli u vyššieho podielu pacientov pri liečbe semaglutidom v dávke 2 mg než v prípade semaglutidu v dávke 1 mg. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie viedli k prerušeniu liečby v podobných podieloch v liečebných skupinách užívajúcich semaglutid v dávke 1 mg a v dávke 2 mg.

Pri súbežnom použití s inhibítorom SGLT2 v SUSTAIN 9 sa zápcha a gastroezofágový reflux vyskytli u 6,7%, respektíve 4% pacientov liečených semaglutidom 1 mg, v porovnaní so žiadnymi udalosťami u pacientov liečených placebom. Prevalencia týchto udalostí sa časom neznižovala.

Akútna pankreatitída

Z potvrdených hlásení v klinických skúšaniach fázy 3a bola frekvencia akútnej pankreatitídy 0,3 % v prípade semaglutidu a 0,2 % v prípade komparátora. V dvojročnom klinickom skúšaní sledujúcom kardiovaskulárne ukazovatele bola frekvencia posudkom potvrdenej akútnej pankreatitídy 0,5 % v prípade semaglutidu a 0,6 % v prípade placeba (pozri časť 4.4).

Komplikácie spojené s diabetickou retinopatiou

2-ročné klinické skúšanie skúmalo 3 297 pacientov s diabetom 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, dlhým trvaním diabetu a slabo kompenzovanou glykémiou. V tomto skúšaní sa posudzované prípady komplikácií spojených s diabetickou retinopatiou vyskytli u väčšieho počtu pacientov liečených semaglutidom (3 %) v porovnaní s placebom (1,8 %). Pozorovalo sa to u pacientov liečených inzulínom so známou diabetickou retinopatiou. Rozdiel v liečbe sa prejavil na začiatku a pretrvával počas skúšania. Systematické hodnotenie komplikácií diabetickej retinopatie sa vykonalo len počas skúšania zameraného na kardiovaskulárne ukazovatele. V klinických skúšaniach do 1 roka zahŕňajúcich 4 807 pacientov s diabetom 2. typu boli nežiaduce účinky spojené s diabetickou retinopatiou hlásené v podobných počtoch u účastníkov liečených semaglutidom (1,7 %) a komparátormi (2,0 %).

Prerušenie v dôsledku nežiaduceho účinku

Incidencia prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bola 6,1 % u pacientov liečených semaglutidom 0,5 mg a 8,7 % u pacientov liečených semaglutidom 1 mg, oproti 1,5 % u placeba. Najčastejšie nežiaduce účinky vedúce k prerušeniu boli gastrointestinálne.

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie (napr. vyrážka v mieste podania injekcie, erytém) boli hlásené u 0,6 % pacientov dostávajúcich semaglutid 0,5 mg a u 0,5 % pacientov dostávajúcich semaglutid 1 mg. Tieto reakcie boli väčšinou mierne.

Imunogenicita

V súlade s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami liekov obsahujúcimi proteíny alebo peptidy sa u pacientov po liečbe semaglutidom môžu vytvoriť protilátky. Podiel pacientov s pozitívnym testom na protilátky proti semaglutidu v akomkoľvek čase po začiatku bol nízky (1–3 %) a na konci skúšania žiadni pacienti nemali neutralizačné protilátky proti semaglutidu ani protilátky proti semaglutidu s neutralizačným účinkom na endogénny GLP-1.

Zvýšená srdcová frekvencia

Zvýšenie srdcovej frekvencie bolo pozorované pri agonistoch receptora GLP-1. Vo fáze 3a klinického skúšania bolo pozorované u jedincov liečených liekom Ozempic priemerné zvýšenie o 1 až 6 úderov za minútu (bpm) z východiskovej hodnoty 72 až 76 úderov za minútu. V dlhodobom klinickom skúšaní u jedincov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi malo 16 % jedincov liečených liekom Ozempic nárast srdcovej frekvencie o >10 úderov za minútu v porovnaní s 11 % jedincov na placebe po 2 rokoch liečby.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických skúšaní boli hlásené predávkovania do 4 mg v jednorazovej dávke a do 4 mg za týždeň. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola nauzea. Všetci pacienti sa zotavili bez komplikácií.

Na predávkovanie semaglutidom neexistuje špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa má začať vhodná podporná liečba podľa klinických prejavov a príznakov pacienta. Môže byť potrebné predĺženie obdobia sledovania a liečby týchto príznakov berúc do úvahy dlhý polčas premeny semaglutidu trvajúci približne 1 týždeň (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, analógy glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ATC kód: A10BJ06

Mechanizmus účinku

Semaglutid je analóg GLP-1 s 94 % sekvenčnou homológiou s ľudským GLP-1. Semaglutid pôsobí ako agonista GLP-1 receptora, selektívne sa viaže a aktivuje GLP-1 receptor, cieľ natívneho GLP-1.

GLP-1 je fyziologický hormón, ktorý zohráva viacero úloh pri regulácii glukózy a chuti do jedla, v kardiovaskulárnom systéme a v obličkách. Účinky na glukózu a na chuť do jedla sú špecificky sprostredkované receptormi GLP-1 v pankrease a mozgu.

Semaglutid znižuje glykémiu spôsobom závislým od glukózy stimuláciou sekrécie inzulínu a znížením sekrécie glukagónu, keď je glykémia vysoká. Mechanizmus znižovania glykémie zahŕňa aj mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka v skorej postprandiálnej fáze. Počas hypoglykémie semaglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarúša sekréciu glukagónu.

Semaglutid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku prostredníctvom zníženia energetického príjmu vrátane celkového zníženia chuti do jedla. Okrem toho, semaglutid znižuje preferenciu jedla s vysokým obsahom tukov.

GLP-1 receptory sú tiež lokalizované v srdci, cievach, imunitnom systéme a obličkách. Mechanizmus účinku semaglutidu je pravdepodobne multifaktoriálny. Nepriame účinky sú v klinických štúdiách indikované priaznivým účinkom semaglutidu na plazmatické lipidy, zníženie systolického krvného tlaku a zníženie zápalu, ale pravdepodobne sú zahrnuté aj priame účinky. V štúdiách na zvieratách semaglutid spomaľoval rozvoj aterosklerózy zabraňujúc progresii aortálneho plaku a redukoval zápal v plaku.

Klinické údaje ukázali, že semaglutid znížil albuminúriu u pacientov s ochorením obličiek.

Farmakodynamické účinky

Všetky farmakodynamické hodnotenia boli vykonané po 12 týždňoch liečby (vrátane eskalácie dávky) v ustálenom stave pri podávaní semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne.

Glukóza nalačno a postprandiálna glukóza

Semaglutid znižuje koncentrácie glukózy nalačno a po jedle. U pacientov s diabetom 2. typu viedla liečba semaglutidom 1 mg k zníženiu hladín glukózy v zmysle absolútnej zmeny od začiatku (mmol/l) a relatívneho zníženia v porovnaní s placebom (%) u glukózy nalačno (1,6 mmol/l; zníženie o 22 %), glukózy 2 hodiny po jedle (4,1 mmol/l; zníženie o 37 %), priemernej koncentrácie glukózy za 24 hodín (1,7 mmol/l; zníženie o 22 %) a výkyvov postprandiálnej glukózy po 3 jedlách (0,6– 1,1 mmol/l) v porovnaní s placebom. Semaglutid znížil glukózu nalačno po prvej dávke.

Funkcia beta buniek a sekrécia inzulínu

Semaglutid zlepšuje funkciu beta buniek. V porovnaní s placebom zlepšil semaglutid inzulínovú odpoveď prvej a druhej fázy 3-, a 2-násobne, v uvedenom poradí, a zvýšil maximálnu sekrečnú kapacitu beta buniek u pacientov s diabetom 2. typu. Okrem toho liečba semaglutidom zvýšila v porovnaní s placebom koncentrácie inzulínu nalačno.

Sekrécia glukagónu

Semaglutid znižuje koncentrácie glukagónu nalačno a po jedle. U pacientov s diabetom 2. typu viedol semaglutid k nasledujúcim relatívnym zníženiam glukagónu v porovnaní s placebom: glukagón nalačno (8–21 %), postprandiálna glukagónová odpoveď (14–15 %) a priemerná koncentrácia glukagónu za 24 hodín (12 %).

Sekrécia inzulínu a glukagónu závislá od glukózy

Semaglutid znížil vysokú glykémiu stimuláciou sekrécie inzulínu a znížením sekrécie glukagónu spôsobom závislým od glukózy. Pri semaglutide je rýchlosť sekrécie inzulínu u pacientov s diabetom 2. typu porovnateľná so sekréciou u zdravých jedincov.

Počas indukovanej hypoglykémie semaglutid v porovnaní s placebom nezmenil opačné regulačné odpovede zvýšenia glukagónu a neovplyvnil zníženie C-peptidu u pacientov s diabetom 2. typu.

Vyprázdňovanie žalúdka

Semaglutid spôsobil malé oneskorenie začiatku vyprázdňovania žalúdka po jedle, čím znížil rýchlosť, ktorou sa glukóza po jedle objavuje v krvnom obehu.

Chuť do jedla, energetický príjem a výber jedla

Semaglutid v porovnaní s placebom znížil energetický príjem 3 po sebe nasledujúcich ad libitum jedál o 18–35 %. Bolo to podporené semaglutidom indukovanou supresiou chuti do jedla v stave nalačno, ako aj po jedle, zlepšenou kontrolou jedenia, menšou chuťou do jedla a relatívne nižšou preferenciou jedla s vysokým obsahom tuku.

Lipidy nalačno a postprandiálne lipidy

Semaglutid v porovnaní s placebom znižoval koncentrácie triglyceridov a VLDL (lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou) cholesterolu nalačno o 12 %, resp. 21 %, v uvedenom poradí. Postprandiálna odpoveď triglyceridov a VLDL cholesterolu na jedlo s vysokým obsahom tuku sa znížila o >40 %.

Srdcová elektrofyziológia (QTc)

Účinok semaglutidu na srdcovú repolarizáciu bol testovaný v skúšaní QTc. Semaglutid nepredlžoval intervaly QTc pri dávkach až do 1,5 mg v ustálenom stave.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zlepšenie kontroly glykémie, zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality, zníženie hmotnosti a zníženie rizika progresie chronického ochorenia obličiek sú integrovanou súčasťou liečby diabetu 2. typu.

Účinnosť a bezpečnosť semaglutidu 0,5 mg a 1 mg jedenkrát týždenne boli hodnotené v šiestich randomizovaných kontrolovaných skúšaniach fázy 3a, ktoré zahŕňali 7 215 pacientov s diabetes mellitus 2. typu (4 107 liečených semaglutidom). Päť skúšaní (SUSTAIN 1–5) malo ako primárny cieľ hodnotenie glykemickej účinnosti, zatiaľ čo jedno skúšanie (SUSTAIN 6) malo ako primárny cieľ kardiovaskulárny ukazovateľ.

Účinnosť a bezpečnosť semaglutidu 2 mg jedenkrát týždenne boli hodnotené v skúšaní fázy 3b (SUSTAIN FORTE), do ktorého bolo zaradených 961 pacientov.

Navyše bolo vykonané skúšanie fázy 3b (SUSTAIN 7) zahŕňajúce 1 201 pacientov na porovnanie účinnosti a bezpečnosti semaglutidu 0,5 mg a 1 mg jedenkrát týždenne s dulaglutidom 0,75 mg a 1,5 mg jedenkrát týždenne, v uvedenom poradí. Skúšanie fázy 3b (SUSTAIN 9) bolo vykonané na zistenie účinnosti a bezpečnosti semaglutidu ako doplnku k liečbe inhibítorom SGLT2.

Liečba semaglutidom preukázala ustálené, štatisticky superiórne a klinicky významné zníženie HbA_1c a telesnej hmotnosti za 2 roky v porovnaní s placebom a aktívnou kontrolnou liečbou (sitagliptín, inzulín glargín, exenatid ER a dulaglutid).

Účinnosť semaglutidu nebola ovplyvnená vekom, pohlavím, rasou, etnickou príslušnosťou, začiatočným BMI, začiatočnou telesnou hmotnosťou (kg), trvaním diabetu ani úrovňou poruchy funkcie obličiek.

Výsledky sa zameriavajú na obdobie počas liečby u všetkých randomizovaných účastníkov (analýzy na základe opakovaných meraní zmiešaných modelov alebo viacnásobného pripočítania).

Navyše bolo vykonané skúšanie fázy 3b (SUSTAIN 11) na zistenie účinnosti semaglutidu v porovnaní s inzulínom aspartátom, oba ako doplnok k liečbe metformínom a optimalizovaným inzulínom glargínom (U100).

Uskutočnila sa fáza 3b skúšania s obličkovými ukazovateľmi (FLOW) zahŕňajúca 3 533 pacientov s cieľom preskúmať účinky semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne oproti placebu na progresiu poškodenia obličiek u pacientov s diabetom 2. typu a chronickým ochorením obličiek.

Podrobné informácie sú uvedené nižšie.

SUSTAIN 1 – Monoterapia

V 30-týždňovom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní 388 pacientov, neadekvátne kompenzovaných diétou a cvičením, bolo randomizovaných do skupín semaglutidu 0,5 mg alebo semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo placeba.

Tabuľka 2 SUSTAIN 1: Výsledky v 30. týždni

^ap <0,0001 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN 2 – Semaglutid vs. sitagliptín obidva v kombinácii s 1–2 perorálnymi antidiabetikami (metformín a/alebo tiazolidíndióny)

V 56-týždňovom dvojito zaslepenom aktívne kontrolovanom skúšaní bolo 1 231 pacientov randomizovaných do skupín semaglutidu 0,5 mg jedenkrát týždenne, semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo sitagliptínu 100 mg jedenkrát denne, všetci s kombináciou s metformínom (94 %) a/alebo tiazolidíndiónmi (6 %).

Tabuľka 3 SUSTAIN 2: Výsledky v 56. týždni

Obrázok 1 Priemerná zmena HbA_1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) oproti východiskovej hodnote do 56. týždňa
Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 13.

SUSTAIN 7 – Semaglutid vs. dulaglutid obidva v kombinácii s metformínom

V 40-týždňovom otvorenom skúšaní 1 201 pacientov na metformíne bolo randomizovaných 1:1:1:1 jedenkrát týždenne na semaglutid 0,5 mg, dulaglutid 0,75 mg, semaglutid 1 mg alebo dulaglutid 1,5 mg v uvedenom poradí. Toto skúšanie porovnávalo 0,5 mg semaglutidu s 0,75 mg dulaglutidu a 1 mg semaglutidu s 1,5 mg dulaglutidu.

Gastrointestinálne poruchy boli najčastejšími nežiaducimi udalosťami, a prejavili sa v podobnom pomere pacientov používajúcich semaglutid 0,5 mg (129 pacientov [43 %]), semaglutid 1 mg (133 [44 %]), a dulaglutid 1,5 mg (143 [48 %]); menej pacientov malo gastrointestinálne poruchy s dulaglutidom 0,75 mg (100 [33 %]).

V 40. týždni zvýšenie pulzovej frekvencie pri semaglutid (0,5 mg a 1 mg) a pri dulaglutide (0,75 mg a 1,5 mg) bolo 2,4, 4,0 a 1,6, 2,1 úderov/min, v uvedenom poradí.

Tabuľka 4 SUSTAIN 7: Výsledky v 40. týždni

^ap <0,0001 (2-stranný) pre superioritu
^b semaglutid 0,5 mg vs dulaglutid 0,75 mg
^c semaglutid 1 mg vs dulaglutid 1,5 mg

Obrázok 2 Priemerná zmena HbA_1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) oproti východiskovej hodnote do 40. týždňa
Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 14.

SUSTAIN 3 – Semaglutid vs. exenatid ER obidva v kombinácii s metformínom alebo metformínom so sulfonylureou

V 56-týždňovom otvorenom skúšaní 813 pacientov liečených len metformínom (49 %), metformínom so sulfonylureou (45 %) alebo iným (6 %) bolo randomizovaných do skupiny semaglutidu 1 mg alebo exenatidu ER 2 mg jedenkrát týždenne.

Tabuľka 5 SUSTAIN 3: Výsledky v 56. týždni

^ap < 0,0001 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN 4 – Semaglutid vs. inzulín glargín obidva v kombinácii s 1–2 perorálnymi antidiabetikami (metformín alebo metformín a sulfonylurea)

V 30-týždňovom otvorenom porovnávacom skúšaní 1 089 pacientov bolo randomizovaných do skupín semaglutidu 0,5 mg jedenkrát týždenne, semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo inzulínu glargínu jedenkrát denne na pozadí metformínu (48 %) alebo metformínu a sulfonylurey (51 %).

Tabuľka 6 SUSTAIN 4: Výsledky v 30. týždni

^ap < 0,0001 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN 5 – Semaglutid vs. placebo obidva v kombinácii s bazálnym inzulínom

V 30-týždňovom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní 397 pacientov nedostatočne kontrolovaných bazálnym inzulínom s metformínom alebo bez neho bolo randomizovaných do skupín semaglutidu 0,5 mg jedenkrát týždenne, semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo placeba.

Tabuľka 7 SUSTAIN 5: Výsledky v 30. týždni

^ap < 0,0001 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN FORTE – Semaglutid 2 mg vs. semaglutid 1 mg

V 40-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní 961 pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom so sulfonylureou alebo bez nej bolo randomizovaných na užívanie semaglutidu 2 mg jedenkrát týždenne alebo semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne.

Liečba semaglutidom 2 mg viedla k štatistický nadradenej redukcii hodnoty HbA_1c po 40 týždňoch liečby v porovnaní so semaglutidom 1 mg.

Tabuľka 8 SUSTAIN FORTE: Výsledky v 40. týždni

^ap < 0,001 (2-stranný) pre superioritu
^bp < 0,05 (2-stranný) pre superioritu

SUSTAIN 9 – Semaglutid vs. placebo ako doplnok k inhibítoru SGLT2 ± metformín alebo SU

V 30-týždňovom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní bolo 302 pacientov nedostatočne kontrolovaných inhibítorom SGLT2 s metformínom alebo bez neho alebo sulfonylureou randomizovaných do skupín 1 mg semaglutidu raz týždenne alebo placeba.

Tabuľka 9 SUSTAIN 9: Výsledky v 30. týždni

^ap < 0,0001 (2-stranný) pre superioritu, upravené vzhľadom na multiplicitu na základe hierarchického testovania hodnoty HbA_1c a telesnej hmotnosti

SUSTAIN 11 - Semaglutid vs. inzulín aspartát ako doplnok k inzulínu glargínu + metformín

V 52-týždňovom otvorenom skúšaní bolo 1 748 jedincov s nedostatočne kontrolovaným T2D po 12- týždňovom úvodnom období na inzulíne glargíne a metformíne randomizovaných 1:1, aby dostávali buď semaglutid jedenkrát týždenne (0,5 mg alebo 1,0 mg) alebo inzulín aspartát trikrát denne.

Zahrnutá populácia mala priemerné trvanie diabetu 13,4 roka a priemerný HbA1c 8,6 %, s cieľovým HbA1c 6,5 – 7,5 %.

Liečba semaglutidom viedla k zníženiu HbA1c v 52. týždni (-1,5 % pre semaglutid oproti -1,2 % pre inzulín aspartát).

Počet ťažkých hypoglykemických epizód v oboch liečebných ramenách bol nízky (4 epizódy so semaglutidom vs. 7 epizód s inzulínom aspartátom).

Priemerná východisková telesná hmotnosť sa znížila so semaglutidom (-4,1 kg) a zvýšila sa s inzulínom aspartátom (+2,8 kg) a odhadovaný rozdiel v liečbe bol -6,99 kg (95 % CI -7,41 až -6,57) v 52. týždni.

Kombinácia so sulfonylureou ako monoterapiou

V skúšaní SUSTAIN 6 (pozri časť „Kardiovaskulárne ochorenie“) bolo na začiatku 123 pacientov na monoterapii so sulfonylureou. Začiatočné HbA_1c bolo 8,2 %, 8,4 % a 8,4 % so semaglutidom 0,5 mg, semaglutidom 1 mg, resp. s placebom, v uvedenom poradí. V 30. týždni bola zmena HbA_1c -1,6 %, - 1,5 %, resp. 0,1 % so semaglutidom 0,5 mg, semaglutidom 1 mg, resp. s placebom, v uvedenom poradí.

Kombinácia s premixovaným inzulínom ±1–2 PAD

V skúšaní SUSTAIN 6 (pozri časť „Kardiovaskulárne ochorenie“) bolo na začiatku 867 pacientov na liečbe premixovaným inzulínom (s PAD alebo bez neho/bez nich). Začiatočné HbA_1c bolo 8,8 %, 8,9 % a 8,9 % so semaglutidom 0,5 mg, semaglutidom 1 mg, resp. s placebom, v uvedenom poradí.

V 30. týždni bola zmena HbA_1c -1,3 %, -1,8 %, resp. -0,4 % u semaglutidu 0,5 mg, semaglutidu 1 mg, resp. placeba, v uvedenom poradí.

Kardiovaskulárne ochorenie

V 104-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní (SUSTAIN 6) 3 297 pacientov s diabetom 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom randomizovaných buď do skupiny semaglutidu 0,5 mg jedenkrát týždenne, semaglutidu 1 mg jedenkrát týždenne alebo odpovedajúcich na placebo ako prídavku k štandardnej starostlivosti pozorovaných počas 2 rokov. Celkovo skúšanie dokončilo 98 % pacientov a zdravotný stav bol na konci skúšania známy u 99,6 % pacientov.

Skúmaná populácia bola rozdelená podľa veku nasledovne: 1 598 pacientov (48,5 %) ≥65 rokov, 321 (9,7 %) ≥75 rokov a 20 (0,6 %) ≥85 rokov. 2 358 pacientov malo normálnu funkciu alebo miernu poruchu funkcie obličiek, 832 stredne závažnú poruchu funkcie obličiek a 107 závažnú poruchu funkcie obličiek alebo finálne štádium ochorenia obličiek. V skúšaní bolo 61 % mužov, priemerný vek bol 65 rokov a priemerný BMI bol 33 kg/m². Priemerná doba trvania diabetu bola 13,9 roka.

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas od randomizácie do prvého výskytu významných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE): kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda

Celkový počet primárnych komponentných cieľových ukazovateľov MACE bol 254 vrátane 108 (6,6 %) pri semaglutide a 146 (8,9 %) pri placebe. Výsledky primárnych a sekundárnych kardiovaskulárnych cieľových ukazovateľov nájdete na obrázku 4. Liečba semaglutidom viedla k zníženiu rizika o 26 % v primárnom kompozitnom cieľovom ukazovateli–úmrtie kvôli kardiovaskulárnej príčine, nefatálnemu infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhode. Celkový počet úmrtí kvôli kardiovaskulárnej príčine bol 90, kvôli nefatálnemu infarktu myokardu bol 111a kvôli nefatálnej cievnej mozgovej príhode bol 71 z čoho bolo 44 (2,7 %), 47 (2,9 %) a 27 (1,6 %) v uvedenom poradí, pri semaglutide (obrázok 4). Zníženie rizika v primárnom kompozitnom ukazovateli bolo spôsobené hlavne poklesom výskytu nefatálnej cievnej mozgovej príhody (39 %) a nefatálneho infarktu myokardu (26 %) (obrázok 3).

Obrázok 3 Kaplan-Meierov graf času do prvého výskytu kompozitného ukazovateľa: kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda (SUSTAIN 6)

Obrázok 4: Pruhový graf: analýza času do prvého prejavu kompozitného ukazovateľa, jeho komponenty a všetky príčiny úmrtia (SUSTAIN 6)

Obrázok 3 a 4 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 18-19.

Vyskytlo sa 158 prípadov novej alebo zhoršujúcej sa nefropatie. Pomer rizík [95 % CI] pre čas do nefropatie (nový nástup perzistentnej makroalbuminúrie, perzistentné zdvojnásobenie kreatinínu v sére, potreba kontinuálnej renálnej substitučnej terapie a úmrtie kvôli ochoreniu obličiek) bol 0,64 [0,46; 0,88] v dôsledku nového nástupu perzistentnej makroalbuminúrie.

Obličkové ukazovatele

V dvojito zaslepenom skúšaní obličkových ukazovateľov (FLOW) sa zúčastnilo 3 533 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek s eGFR 50-75 ml/min/1,73 m2 a UACR >300 a 100 a <5000 mg/g, ktorí boli randomizovaní buď na semaglutid 1 mg jedenkrát týždenne alebo zodpovedajúcemu placebu navyše k štandardnej starostlivosti.
Skúšanie bolo predčasne zastavené z dôvodu účinnosti po plánovanej predbežnej analýze na základe odporúčania nezávislého výboru pre monitorovanie údajov. Medián doby sledovania bol 40,9 mesiaca. Priemerný vek populácie bol 66,6 rokov a 69,7 % boli muži. Priemerná východisková hodnota BMI bola 32,0 kg/m² . Priemerné trvanie diabetu na začiatku liečby bolo 17,4 roka a priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,8 % (61,5 mmol/mol). Priemerná východisková hodnota eGFR bola 47 ml/min/1,73 m2 a medián UACR bol 568 mg/g. Na začiatku bolo asi 95 % pacientov liečených inhibítormi renín-angiotenzín-aldosterónového systému a 16 % inhibítormi SGLT2.

Semaglutid bol lepší ako placebo navyše k štandardnej starostlivosti v prevencii primárneho zloženého výsledku pretrvávajúceho ≥50 % zníženia eGFR, nástupu pretrvávajúceho eGFR <15 ml/min/1,73 m2 , začatia chronickej substitučnej liečby obličiek, obličkového úmrtia alebo kardiovaskulárneho úmrtia s pomerom rizika 0,76 [0,66; 0,88]95% IS, čo zodpovedá relatívnemu zníženiu rizika progresie ochorenia obličiek o 24 % (pozri Obrázok 5). Jednotlivé zložky primárneho kompozitu prispeli k liečebnému účinku, ale vyskytlo sa málo obličkových úmrtí (pozri Obrázok 6). Semaglutid preukázal superioritu oproti placebu navyše k štandardnej starostlivosti pri znižovaní ročnej miery zmeny eGFR s odhadovaným rozdielom v liečbe 1,16 (ml/min/1,73 m² /rok) [0,86; 1,47]95% IS. Liečba semaglutidom zlepšila celkové prežívanie s významným znížením mortality zo všetkých príčin (pozri Obrázok 6)

Obrázok 5 Kumulatívna incidencia funkcie času do prvého výskytu zlúčeného cieľového parametra: nástup trvalého ≥ 50 % zníženia eGFR, nástup pretrvávajúceho eGFR <15 ml/min/1,73 m² , začatie chronickej substitučnej liečby obličiek, obličkové úmrtie alebo kardiovaskulárne úmrtie (FLOW)

Obrázok 6 Pruhový graf: analýzy času do prvého výskytu zlúčeného cieľového parametra a jeho komponentov, prvého výskytu MACE a jeho komponentov a úmrtí zo všetkých príčin (FLOW)

Obrázky (5 a 6)z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 20.

Telesná hmotnosť

Po roku liečby dosiahol úbytok telesnej hmotnosti ≥5 % a ≥10 % väčší počet účastníkov so semaglutidom 0,5 mg (46 % a 13 %) a 1 mg (52–62 % a 21–24 %) v porovnaní s aktívnymi komparátormi sitagliptínom (18 % a 3 %) a exenatidom ER (17 % a 4 %).

V 40-týždňovom skúšaní oproti dulaglutidu sa dosiahol úbytok telesnej hmotnosti ≥5 % a ≥10 % u viac účastníkov, ktorí používali semaglutid 0,5 mg (44 % a 14 %) v porovnaní s dulaglutidom 0,75 mg (23 % a 3 %) a pri používaní semaglutidu 1 mg (až 63 % a 27 %) v porovnaní s dulaglutidom 1,5 mg (30 % a 8 %).

Významný a pretrvávajúci pokles telesnej hmotnosti od začiatku do 104. týždňa bol pozorovaný pri semaglutide 0,5 mg a 1 mg oproti placebu 0,5 mg a 1 mg, po pridaní k štandardnej starostlivosti (- 3,6 kg a -4,9 kg oproti -0,7 kg a -0,5 kg, v uvedenom poradí) v SUSTAIN 6.

V skúšaní obličkových ukazovateľov FLOW viedla liečba semaglutidom 1 mg k udržateľnému zníženiu telesnej hmotnosti v 104. týždni v porovnaní s placebom navyše k štandardnej starostlivosti (-5,6 kg pre semaglutid a 1,4 kg pre placebo).

Krvný tlak

Významné zníženia priemerného systolického krvného tlaku sa pozorovali vtedy, keď sa semaglutid 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) a 1 mg (5,4–7,3 mmHg) používal v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami alebo bazálnym inzulínom. Čo sa týka diastolického krvného tlaku neboli žiadne významné rozdiely medzi semaglutidom a komparátormi. Pozorované zníženia systolického krvného tlaku pri semaglutide v dávke 2 mg a v dávke 1 mg v 40. týždni boli 5,3 mmHg a 4,5 mmHg v uvedenom poradí.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Ozempic v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách pediatrickej populácie s diabetom 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V porovnaní s natívnym GLP-1 má semaglutid predĺžený polčas premeny približne 1 týždeň, čo ho robí vhodným na subkutánne podávanie jedenkrát týždenne. Hlavným mechanizmom predĺženia je väzba na albumín, čo vedie k zníženiu renálneho klírensu a ochrane pred metabolickou degradáciou. Okrem toho je semaglutid stabilizovaný proti degradácii enzýmom DPP-4.

Absorpcia

Maximálna koncentrácia sa dosiahla 1 až 3 dni po dávke. Expozícia v ustálenom stave sa dosiahla po 4–5 týždňoch podávania jedenkrát týždenne. Pacienti s diabetom 2. typu mali priemerné koncentrácie v ustálenom stave po subkutánnom podaní 0,5 mg a 1 mg semaglutidu približne 16 nmol/l, resp. 30 nmol/l v uvedenom poradí. V skúšaní porovnávajúcom semaglutid 1 mg a 2 mg boli priemerné koncentrácie v ustálenom stave 27 nmol/l a 54 nmol/l v uvedenom poradí. Expozícia semaglutidu u dávok 0,5 mg, 1 mg a 2 mg vzrastala spôsobom úmerným dávke. Podobná expozícia sa dosiahla pri subkutánnom podaní semaglutidu do brucha, stehna alebo nadlaktia. Absolútna biologická dostupnosť subkutánneho semaglutidu bola 89 %.

Distribúcia

Pacienti s diabetom 2. typu mali priemerný objem distribúcie semaglutidu po subkutánnom podaní približne 12,5 l. Semaglutid sa vo veľkej miere viazal na albumín v plazme (>99 %).

Biotransformácia

Pred vylúčením sa semaglutid vo veľkej miere metabolizuje proteolytickým štiepením kostry peptidu a sekvenčnou beta-oxidáciou mastnej kyseliny bočného reťazca. Predpokladá sa, že na metabolizme semaglutidu sa podieľa enzým neutrálna endopeptidáza (NEP).

Eliminácia

V skúšaní s jednou subkutánnou dávkou rádioaktívne označeného semaglutidu sa zistilo, že primárne cesty vylučovania materiálu súvisiaceho so semaglutidom boli močom a stolicou. Približne 2/3 materiálu súvisiaceho so semaglutidom sa vylúčili močom a približne 1/3 stolicou. Približne 3 % dávky sa vylúčili močom ako intaktný semaglutid. Pacienti s diabetom 2. typu mali klírens semaglutidu približne 0,05 l/h. Pri polčase eliminácie približne 1 týždeň bude semaglutid prítomný v krvnom obehu približne 5 týždňov po poslednej dávke.

Špecifická populácia

Staršie osoby

Podľa údajov zo skúšaní fázy 3a zahŕňajúcich pacientov vo veku 20–86 rokov, vek nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Pohlavie, rasa a etnická príslušnosť

Pohlavie, rasa (biela, čierna alebo afro-americká, aziatská) a etnická príslušnosť (hispánska alebo latinsko-americká, nehispánska alebo nelatinsko-americká) nemajú žiadny vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Telesná hmotnosť

Telesná hmotnosť má vplyv na expozíciu semaglutidu. Vyššia telesná hmotnosť vedie k nižšej expozícii; rozdiel 20 % medzi telesnými hmotnosťami jedincov bude viesť k približnému rozdielu 16 % v expozícii. Dávky semaglutidu 0,5 mg a 1 mg poskytujú adekvátnu systémovú expozíciu v rozsahu telesnej hmotnosti 40–198 kg.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek neovplyvnila farmakokinetiku semaglutidu klinicky významným spôsobom. To sa preukázalo s jednou dávkou semaglutidu 0,5 mg u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (mierna, stredná, závažná alebo pacienti na dialýze) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek. Tiež sa to preukázalo u účastníkov s diabetom 2. typu a s poruchou  funkcie obličiek na základe údajov zo štúdií fázy 3a, aj keď skúsenosti s pacientmi v konečnej fáze ochorenia obličiek sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene

Porucha funkcie pečene nemala žiadny vplyv na expozíciu semaglutidu. Farmakokinetika semaglutidu sa hodnotila u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene (mierna, stredná, závažná) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene v skúšaní s jednou dávkou semaglutidu 0,5 mg.

Pediatrická populácia

Semaglutid sa neskúmal u pediatrických pacientov.

Imunogenicita

K tvorbe protilátok proti semaglutidu pri liečbe semaglutidom v dávke 1 mg a 2,4 mg dochádzalo zriedka (pozri časť 4.8) a odpoveď pravdepodobne nemala vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U hlodavcov boli pozorované neletálne tumory C-buniek štítnej žľazy a sú účinkom triedy agonistov receptora GLP-1. V 2-ročných štúdiách karcinogenity u potkanov a myší spôsoboval semaglutid tumory C-buniek štítnej žľazy pri klinicky významných expozíciách. Žiadne ďalšie tumory súvisiace s liečbou neboli pozorované. Tumory C-buniek u hlodavcov sú spôsobené negenotoxickým mechanizmom sprostredkovaným špecifickým receptorom pre GLP-1, na ktorý sú hlodavce obzvlášť citlivé. Je pravdepodobné, že význam u ľudí bude nízky, ale nedá sa úplne vylúčiť.

V štúdiách fertility u potkanov semaglutid neovplyvnil párenie ani samčiu fertilitu. U samíc potkanov sa pozorovalo predĺženie estrálneho cyklu a mierne zníženie corpora lutea (ovulácií) pri dávkach spojených s úbytkom telesnej hmotnosti matky.

V štúdiách embryonálneho a fetálneho vývoja na potkanoch spôsoboval semaglutid embryotixicitu pod úrovňou klinicky významných expozícií. Semaglutid spôsobil značné úbytky telesnej hmotnosti matky a znížil prežívanie a rast embryí. U plodov boli pozorované veľké kostrové a viscerálne malformácie vrátane účinkov na dlhé kosti, rebrá, stavce, chvost, krvné cievy a mozgové komory.

Mechanistické hodnotenia ukázali, že embryotoxicita zahŕňa poruchu zásobovania embrya živinami cez žĺtkový vak potkanov sprostredkovanú receptorom GLP-1. V dôsledku medzidruhových rozdielov v anatómii a funkcii žĺtkového vaku a v dôsledku nedostatočnej expresie receptora GLP-1 v žĺtkovom vaku nehumánnych primátov je nepravdepodobné, že by mal tento mechanizmus význam u ľudí. Avšak, priamy účinok semaglutidu na plod nemožno vylúčiť.

V štúdiách vývojovej toxicity na králikoch a makakoch jávskych sa pri klinicky významných expozíciách pozorovali zvýšené incidencie potratov a mierne zvýšené incidencie fetálnych abnormalít. Nálezy súviseli s pozorovaným úbytkom telesnej hmotnosti matky až do 16 %. Nie je známe, či sú tieto účinky spojené so zníženou konzumáciou jedla matkou ako priamy účinok GLP-1.

Postnatálny rast a vývoj sa hodnotil na makakoch jávskych. Dojčatá boli mierne menšie pri narodení, ale počas obdobia dojčenia sa zotavili.

U juvenilných potkanov spôsobil semaglutid oneskorené pohlavné dospievanie u samcov aj samíc. Toto oneskorenie nemalo vplyv na fertilitu ani reprodukčnú kapacitu ani jedného z pohlaví a ani na schopnosť samíc udržať tehotenstvo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
propylénglykol
fenol
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred prvým použitím

Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg a 2 mg
3 roky.

Po prvom otvorení

Čas použiteľnosti počas používania: 6 týždňov.

Uchovávajte pri teplote do 30 °C alebo v chladničke (2 °C až 8 °C). Ozempic neuchovávajte v mrazničke. Keď pero nepoužívate, ponechajte kryt na pere na ochranu pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v blízkosti chladiacej jednotky.
Ozempic neuchovávajte v mrazničke.

Na pere ponechajte kryt na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1,5 ml alebo 3 ml sklenená náplň (sklo typu I) zavretá na jednom konci gumovým piestom (chlórbutyl) a na druhom konci hliníkovým krytom so vsadeným laminátovým gumovým uzáverom (brómbutyl/polyizoprén). Náplň je v jednorazovom naplnenom pere, ktoré je vyrobené z polypropylénu, polyoxymetylénu, polykarbonátu a akrylonitrilbutadiénstyrénu.

Veľkosti balenia:

Ozempic 0,25 mg injekčný roztok

Každé naplnené pero obsahuje 1,5 ml roztoku, podáva 4 dávky po 0,25 mg.
1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus

Ozempic 0,5 mg injekčný roztok

1,5 ml: Každé naplnené pero obsahuje 1,5 ml roztoku, podáva 4 dávky po 0,5 mg.
1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus
3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus

3 ml: Každé naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, podáva 4 dávky po 0,5 mg.
1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus
3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus

Ozempic 1 mg injekčný roztok

Každé naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, podáva 4 dávky po 1 mg.
1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus
3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus

Ozempic 2 mg injekčný roztok

Každé naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, podáva 4 dávky po 2 mg.
1 naplnené pero a 4 jednorazové ihly NovoFine Plus
3 naplnené perá a 12 jednorazových ihiel NovoFine Plus

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pacient má byť upozornený, aby ihlu po každom podaní injekcie zlikvidoval a aby pero uchovával bez nasadenej ihly. To môže zabrániť upchatiu ihiel, kontaminácii, infekcii, vytekaniu roztoku a nepresnému dávkovaniu.

Pero je určené na použitie len pre jednu osobu.
Ozempic sa nemá používať, ak nie je číry a bezfarebný alebo takmer bezfarebný.
Ozempic sa nemá používať, ak bol zmrazený.

Ozempic je možné podať pomocou jednorazových ihiel 30G, 31G a 32G s maximálnou dĺžkou 8 mm.
Všetok nepoužitý liek a iný odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1251/002
EU/1/17/1251/003
EU/1/17/1251/004
EU/1/17/1251/005
EU/1/17/1251/006
EU/1/17/1251/010
EU/1/17/1251/011
EU/1/17/1251/012
EU/1/17/1251/013

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. februára 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21.september 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 13/02/2025