PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety tbl (blis.Al/Al) 1x30 ks

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2022/01574-Z1A

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ

1.  NÁZOV LIEKU

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,00 mg perindoprilerbumínu, čo zodpovedá 1,699 mg perindoprilu a 0,625 mg indapamidu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 42,4 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.  LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biela podlhovastá bikonvexná tableta s deliacou ryhou a vyrazeným „PI“ na jednej strane (deliaca ryha medzi P a I).

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia.

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Zvyčajná dávka je jedna tableta PERINDASANU 2 mg/0,625 mg denne ako jednorazová dávka, ktorá sa užíva najlepšie ráno a pred jedlom. Ak nedôjde k úprave krvného tlaku počas jedného mesiaca liečby, dávka sa môže zdvojnásobiť.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia (pozri časť 4.4)

Liečba sa má začať pri zvyčajnej dávke jednou tabletou PERINDASANU 2 mg/0,625 mg denne.

Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min), je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-60 ml/min), má byť maximálna dávka PERINDASANU 2 mg/0,625 mg jedna tableta denne. U pacientov s klírensom kreatinínu vyšším ako alebo rovným 60 ml/min nie je potrebná úprava dávky. Obvyklé sledovanie lekárom bude zahŕňať časté sledovanie hladiny kreatinínu a draslíka.

Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie perindoprilerbumín/indapamid u pediatrickej populácie neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. PERINDASAN 2 mg/0,625 mg sa u detí a dospievajúcich nemá používať.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3  Kontraindikácie

Vzťahujúce sa na perindopril:

• Precitlivenosť na perindopril alebo ktorýkoľvek iný ACE inhibítor
• Angioedém (Quinckeho edém) spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom v anamnéze (pozri časť 4.4)
• Vrodený/idiopatický angioedém
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
• Súbežné používanie PERINDASANU 2 mg/0,625 mg s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR ˂ 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1)
• Súbežná liečba sakubitrilom/valsartanom. Liečba PERINDASANOM 2 mg/0,625 mg sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri tiež časti 4.4 a 4.5)
• Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5)
• Významná bilaterálna stenóza renálnej artérie alebo stenóza artérie jednej funkčnej obličky (pozri časť 4.4).

Vzťahujúce sa na indapamid:

• Precitlivenosť na indapamid alebo na ktorékoľvek iné sulfónamidy
• Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min)
• Hepatálna encefalopatia
• Ťažká porucha funkcie pečene
• Hypokaliémia
• Vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liečivami bez antiarytmického účinku, ktoré spôsobujú torsades de pointes (pozri časť 4.5)
• Dojčenie (pozri časť 4.6).

Vzťahujúce sa na PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety:

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Na základe nedostatočných terapeutických skúseností sa PERINDASAN 2 mg/0,625 mg nemá používať u:

• dialyzovaných pacientov
• pacientov s neliečeným dekompenzovaným zlyhávaním srdca.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Pri kombinácii nízkych dávok PERINDASANU 2 mg/0,625 mg nebolo pozorované významné zníženie nežiaducich reakcií vzťahujúcich sa na liek, v porovnaní s najnižším schválenými dávkami jednotlivých monokomponentných liekov, okrem hypokaliémie (pozri časť 4.8). Ak sa pacient súbežne vystaví účinku dvoch nových liečiv s antihypertenzným účinkom, nie je možné vylúčiť výskyt zvýšenej frekvencie idiosynkratických reakcií. Aby sa toto riziko minimalizovalo, pacient má byť pozorne sledovaný.

Lítium

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Vzťahujúce sa na perindopril:

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Draslík šetriace lieky, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich liekov, doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia/anémia

U pacientov, ktorí dostávali ACE inhibítory bola hlásená neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s fyziologickou funkciou obličiek a so žiadnymi inými faktormi spôsobujúcimi komplikácie, sa neutropénia objavuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s maximálnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom alebo s kombináciou týchto faktorov spôsobujúcich komplikácie, najmä ak už existuje predispozícia k poruche funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa objavili závažné infekcie, ktoré v malom počte prípadov nereagovali na intenzívnu liečbu antibiotikami. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelné sledovanie počtu bielych krviniek a pacienti majú byť poučení, aby hlásili akýkoľvek prejav infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka) (pozri časť 4.5 a 4.8).

Renovaskulárna hypertenzia

Existuje zvýšené riziko hypotenzie a renálnej insuficiencie u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, liečených inhíbítormi ACE (pozri časť 4.3). Liečba diuretikami môže byť podporný faktor. Strata funkcie obličiek sa môže objaviť len s minimálnymi zmenami sérového kreatinínu aj u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie.

Precitlivenosť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Toto môže nastať kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril okamžite vysadiť a má sa vykonať adekvátne sledovanie, aby za zabezpečilo úplné odstránenie príznakov pred prepustením pacienta.

V tých prípadoch, kedy sa opuch vzťahoval na tvár a pery, sa tento stav zvyčajne vrátil do pôvodného bez liečby, hoci použitie antihistaminík pomohlo pri zmiernení príznakov.

Angioedém spojený s opuchom hrtanu môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky a hrtan, ktoré by mohli spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, má sa okamžite podať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo vykonať opatrenie pre zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest u pacienta.

Pacienti čiernej pleti užívajúci ACE inhibítory v porovnaní s pacientmi bielej pleti hlásili zvýšenú incidenciu angioedému.

U pacientov s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, sa počas užívania ACE inhibítora môže vyskytnúť zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky PERINDASANU 2 mg/0,625 mg. Liečba PERINDASANOM 2 mg/0,625 mg sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE je potrebná opatrnosť.

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. U týchto pacientov sa objavila abdominálna bolesť (s nauzeou alebo vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch sa nevyskytol predchádzajúci angioedém tváre a hladiny C-1 esterázy boli fyziologické. Angioedém bol diagnostikovaný vyšetreniami, ktoré zahrňovali CT vyšetrenie brucha alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom výkone a príznaky vymizli po vysadení ACE inhibítora. Intestinálny angioedém sa má zahrnúť do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa vyskytuje abdominálna bolesť.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Objavili sa ojedinelé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli dlhodobé, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie, keď užívali ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s alergiou, ktorí sú liečení desenzibilizáciou a má sa mu predísť u tých pacientov, ktorí podstupujú imunologickú liečbu jedom. Týmto reakciám sa však môže zabrániť dočasným vysadením ACE inhibítora na minimálne 24 hodín pred začiatkom liečby u pacientov, ktorí vyžadujú aj liečbu ACE inhibítormi a aj desenzibilizáciu.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL-aferézy

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) so sulfátom dextránu sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo pozastavením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Hemodializovaní pacienti

U pacientov s dialýzou vysokopriepustnými membránami (napr. AN 69^®) a súbežne liečenými ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo iný typ liečiva s antihypertenzným účinkom.

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom vo všeobecnosti nebudú odpovedať na antihypertenzívnu liečbu pôsobiacu prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín. Preto sa užívanie tohto lieku neodporúča.

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť sa majú prestaviť na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. V prípade potvrdenia gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite zastaviť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Hepatálna encefalopatia

V prípade poruchy funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobovať hepatálnu encefalopatiu. Ak sa toto objaví, má sa podávanie diuretika okamžite zastaviť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových diuretikách a tiazidom príbuzných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objaví fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu zastaviť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť časti vystavené slnečnému alebo umelému UVA žiareniu.

Opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Porucha funkcie obličiek

V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U niektorých pacientov s hypertenziou bez už existujúcich zjavných poškodení obličiek a u ktorých krvné vyšetrenia obličiek dokazujú funkčné zlyhávanie obličiek, sa má liečba zastaviť a prípadne znovu začať, buď pri nízkych dávkach alebo len s jedným liečivom.

U týchto pacientov bude po dvoch týždňoch liečby následné lekárske vyšetrenie zvyčajne zahŕňať časté sledovanie hladiny draslíka a kreatinínu a následne každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Zlyhanie obličiek bolo hlásené najmä u pacientov so závažným zlyhávaním srdca alebo so základným zlyhaním obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov

Existuje riziko náhlej hypotenzie v prípade už existujúcej deplécie sodíka (najmä u jednotlivcov so stenózou renálnej artérie). Z tohto dôvodu sa majú vykonať systematické vyšetrenia na klinické príznaky deplécie elektrolytov a vody, ktoré sa môžu objaviť s opakujúcou sa epizódou hnačky alebo vracania. U takýchto pacientov sa má vykonať pravidelné sledovanie elektrolytov v plazme.

Výrazná hypotenzia si môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie izotonického roztoku chloridu sodného.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre pokračovanie v liečbe. Po opätovnej úprave uspokojivého krvného objemu a tlaku krvi sa môže s liečbou opäť začať, buď pri zníženej dávke alebo len s jedným z liečiv.

Hladiny draslíka

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, najmä u pacientov s diabetom mellitus alebo u pacientov so zlyhávaním obličiek. Ako pri každom liečive s antihypertenzným účinkom v kombinácii s diuretikom, má sa vykonávať pravidelné sledovanie hladín draslíka v plazme.

Pomocné látky

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Vzťahujúce sa na perindopril

Kašeľ

Pri užívaní inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa hlásil suchý kašeľ. Je charakteristický svojím pretrvávaním a jeho vymiznutím po vysadení liečby. V prípade tohto príznaku sa má zvážiť iatrogénna etiológia. Ak sa napriek tomu preferuje predpísanie ACE inhibítora, má sa zvážiť pokračovanie v liečbe.

Pediatrická populácia

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu v monoterapii alebo v kombinácii u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo zlyhávania obličiek (v prípadoch zlyhávania srdca, deplécie vody a elektrolytov a pod.)

Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón sa pozorovala najmä počas výraznej deplécie vody a elektrolytov (prísna diéta bez obsahu soli alebo dlhodobá liečba diuretikami) u pacientov, u ktorých bol na začiatku tlak krvi nízky, v prípadoch stenózy renálnej artérie, kongestívneho zlyhávania srdca alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu môže preto spôsobiť, najmä pri prvom podaní a počas prvých dvoch týždňoch liečby, náhly pokles tlaku krvi a/alebo zvýšenie hladín kreatinínu v plazme, poukazujúcim na funkčné zlyhávanie obličiek. Toto môže mať občas náhly nástup, hoci zriedkavo a s rozdielnym časom do nástupu.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať pri nízkych dávkach a postupne zvyšovať.

Starší ľudia

Pred začatím liečby sa má vyšetriť činnosť obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa má upraviť na základe odpovede krvného tlaku, najmä v prípadoch deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

Ateroskleróza

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak osobitná opatrnosť sa vyžaduje na začiatku liečby nízkymi dávkami u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s nedostatočnou cirkuláciou v mozgu.

Renovaskulárna hypertenzia

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Avšak u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou čakajúcich na chirurgickú korekciu alebo aj u pacientov, u ktorých nie je korekcia možná, môže byť použitie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu výhodné.

Ak sa PERINDASAN 2 mg/0,625 mg predpisuje pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať nízkou dávkou v nemocničnom zariadení a musí sa sledovať činnosť obličiek a hladiny draslíka, keďže u niektorých pacientov môže dôjsť k funkčnému zlyhaniu obličiek, ktoré je po zastavení liečby zvyčajne reverzibilné.

Srdcové zlyhávanie/závažná srdcová nedostatočnosť

U pacientov so závažnou srdcovou nedostatočnosťou (stupeň IV) sa má liečba začať pri nízkej začiatočnej dávke pod prísnym lekárskym dohľadom. U pacientov s hypertenziou s koronárnou insuficienciou sa liečba betablokátormi nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k betablokátoru.

Pacienti s diabetom mellitus

U pacientov s inzulín dependentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom so zníženou začiatočnou dávkou. U pacientov s diabetom mellitus po predchádzajúcej liečbe perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom, sa majú hladiny glykémie pozorne sledovať (pozri časť 4.5).

Etnické rozdiely

Tak ako pri iných inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu, aj perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní tlaku krvi u ľudí čiernej pleti, ako u belochov, pravdepodobne v dôsledku vyššej prevalencie stavov z nízkou hladinou renínu u populácie čiernej pleti s hypertenziou.

Chirurgický zákrok/anestézia

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobiť hypotenziu, najmä ak podávané anestetikum je látka s hypotenzívnym potenciálom. Odporúča sa preto, aby sa liečba dlhodobo pôsobiacimi inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako je napr. perindopril, podľa možnosti vysadila jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Stenóza aorty alebo mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Zlyhávanie pečene

ACE inhibítory sa zriedkavo spájali so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a vyvíja sa do prudkej nekrózy pečene a (niekedy) končí smrťou. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov liečených ACE inhibítormi, u ktorých sa objaví žltačka alebo výrazné zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov, sa má liečba ACE inhibítorom zastaviť a má sa im venovať primeraná lekárska starostlivosť (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie draslíka v sére. Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Avšak hyperkaliémia sa môže vyskytnúť u pacientov s poruchou funkcie obličiek, zhoršenou funkciou obličiek, vekom viac ako 70 rokov, diabetom mellitus, opakujúcimi sa stavmi, najmä s dehydratáciou, akútnou dekompenzáciou srdca, metabolickou acidózou a u pacientov užívajúcich doplnky draslíka (vrátane náhrad solí), draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid) alebo u tých pacientov, ktorí užívajú iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladiny draslíka v sére (napr. heparín, trimetoprim alebo kotrimoxazol, známy aj ako trimetoprim/sulfametoxazol, iné inhibítory ACE, kyselina acetylsalicylová ≥ 3 g/deň, inhibítory COX-2 a neselektívne NSAID, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu). Užívanie doplnkov s obsahom draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka, môže najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k výraznému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné užívanie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa používať s opatrnosťou a s častým monitorovaním sérového draslíka a renálnej funkcie (pozri časť 4.5).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Vodno-elektrolytová rovnováha:

Hladiny sodíka

Tieto sa majú stanoviť pred začiatkom liečby, potom kontrolovať v pravidelných intervaloch. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, a preto je nevyhnutná pravidelná kontrola. Stanovenie sa má častejšie vykonávať u starších pacientov a u pacientov s cirhózou pečene (pozri časti 4.8 a 4.9). Akákoľvek diuretická liečba môže spôsobiť hyponatriémiu, niekedy s veľmi závažnými následkami. Hyponatriémia s hypovolémiou môže spôsobiť dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu. Spolu so stratou chloridových iónov môže viesť k sekundárnej kompenzačnej metabolickej alkalóze: výskyt a stupeň tohto účinku je mierny.

Hladiny draslíka

Hlavným rizikom pri tiazidových diuretikách a tiazidom príbuzných diuretikách je deplécia draslíka spojená s hypokaliémiou. Má sa predchádzať riziku vzniku znížených hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) u niektorých vysoko rizikových populácií, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživení jednotlivci, ktorí užívajú alebo neužívajú viaceré lieky, pacienti s cirhózou s edémom a ascitom, pacienti s koronárnym ochorením a pacienti so zlyhávajúcim srdcom.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch srdcového rytmu.

Rizikoví sú tiež jednotlivci s dlhým QT-intervalom, či už vrodeného alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý vedie k vzniku závažných porúch rytmu, najmä torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie stanovenie hladín draslíka. Prvé stanovenie hladín draslíka v plazme sa má vykonať počas prvého týždňa po začatí liečby.

V prípade, že sa zistia nízke hladiny draslíka, potrebná je úprava. Hypokaliémia zistená v súvislosti s nízkou koncentráciou horčíka v sére môže byť refraktérna na liečbu, pokiaľ nie je sérový horčík upravený.

Horčík v plazme:

Je preukázané, že tiazidy a podobné diuretiká vrátane indapamidu zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže mať za následok hypomagneziémiu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a dočasné zvýšenie hladín vápnika v plazme. Výrazne zvýšené hladiny vápnika môžu súvisieť s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takýchto prípadoch sa má liečba pred vyšetrením činnosti prištítnej žľazy zastaviť.

Glukóza v krvi

U pacientov s diabetom mellitus je dôležité sledovanie glukózy v krvi, najmä ak sú hladiny draslíka nízke.

Kyselina močová

U pacientov s hyperurikémiou existuje zvýšená tendencia k záchvatom dny.

Činnosť obličiek a diuretiká

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len vtedy, ak je činnosť obličiek fyziologická alebo len mierne porušená (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l t.j. 220 μmol/l u dospelého).

U starších ľudí sa po zvážení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, majú upraviť hodnoty hladín kreatinínu v plazme na základe Cockroftovho vzorca:

cl_cr =  (140 – vek) x telesná hmotnosť/ 0,814 x hladina kreatinínu v plazme

kde: vek je vyjadrený v rokoch

  telesná hmotnosť je vyjadrená v kg

  hladina kreatinínu v plazme je vyjadrená v μmol/l.

Tento vzorec sa vzťahuje na starších pacientov mužského pohlavia a u žien sa má upraviť vynásobením výsledku číslom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka, zapríčinená diuretikami na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Môže viesť k zvýšeným hladinám kyseliny močovej a kreatinínu v krvi. Táto prechodná nedostatočnosť obličiek nemá žiadny nežiaduci následok u pacientov s normálnou funkciou obličiek, avšak môže spôsobiť zhoršenie už existujúcej poruchy funkcie obličiek.

Choroidálna efúzia, akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

Lieky obsahujúce sulfónamid alebo deriváty sulfónamidu môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu vedúcu k choroidálnej efúzii s poruchou zorného poľa, tranzientnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Medzi príznaky patrí akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť a zvyčajne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začiatku liečby. Neliečený glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je čo najrýchlejšie prerušiť užívanie lieku. Ak vnútroočný tlak zostáva nekontrolovaný, bude potrebné zvážiť rýchle lekárske alebo chirurgické ošetrenie. Medzi rizikové faktory rozvoja akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môže patriť anamnéza alergie na sulfónamid alebo penicilín.

4.5  Liekové a iné interakcie

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča:

Lítium

Počas súbežnej liečby lítiom s ACE inhibítormi sa hlásilo reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Použitie kombinácie perindoprilu a indapamidu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, má sa vykonávať pozorné sledovanie hladín lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu pozornosť:

Baklofén

Zvýšenie antihypertenzného účinku. Potrebné je sledovať tlak krvi a upraviť dávku antihypertenzíva.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) (vrátane kyseliny acetylsalicylovej ≥3 g/deň)

Ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými protizápalovými liekmi (napr. kyselina acetylsalicylová v protizápalovom dávkovacom režime , inhibítory COX-2 a neselektívne NSAID), môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku. Súbežné užívanie ACE inhibítorov a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia činnosti obličiek, vrátane možného zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, najmä u pacientov s už existujúcou slabou činnosťou obličiek. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou najmä u starších pacientov. Na začiatku súbežnej liečby majú byť pacienti dostatočne hydratovaní a následne sa má zvážiť sledovanie činnosti obličiek v pravidelných intervaloch.

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

- Antidepresíva imipramínového typu (tricyklické antidepresíva), neuroleptiká

Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Vzťahujúce sa na perindopril:

- Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) inhibítormi ACE, blokátormi receptora angiotenzínu II alebo aliskirénom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

- Lieky indukujúce hyperkaliémiu

Niektoré lieky alebo terapeutické triedy môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskirén, soli draslíka, draslík šetriace diuretiká, inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II, NSAID, heparíny, imunosupresíva, ako sú cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim. Kombinácia týchto liečiv zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Súbežné používanie - kontraindikované (pozri časť 4.3):

- Aliskirén

U diabetikov alebo pacientov s poruchou funkcie obličiek je riziko hyperkaliémie, zhoršenia renálnych funkcií a kardiovaskulárnej morbidity a mortality vyššie.

- Extrakorporálne terapie

Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi, ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysoko-priepustnými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteínov s nízkou hustotou so síranom dextránu v dôsledku zvýšeného rizika závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pokiaľ je táto liečba potrebná, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Lieky zvyšujúce riziko angioedému

Súbežné užívanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože sa zvyšuje riziko angioedému (pozri časť 4.3 a 4.4).

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča:

- Aliskirén

U pacientov iných ako diabetických a pacientov s poruchou funkcie obličiek je riziko hyperkaliémie, zhoršenia renálnych funkcií a kardiovaskulárnej morbidity a mortality vyššie (pozri časť 4.4).

- Súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptoru angiotenzínu

V literatúre bolo zaznamenané, že u pacientov so stanovenou aterosklerotickou chorobou, srdcovým zlyhávaním alebo s diabetom s poškodením cieľových orgánov, je súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptora angiotenzínu spojená s častejším výskytom hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zhoršenia renálnej funkcie (vrátane akútneho zlyhávania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva systému renín-angiotenzín-aldosterón samostatne. Duálna inhibícia (napr. kombináciou inhibítora ACE a blokátora receptora angiotenzínu II) sa má obmedziť na individuálne definované prípady s podrobným monitorovaním renálnej funkcie, hladín draslíka a krvného tlaku (pozri časť 4.4).

- Estramustín

Riziko zvýšených nežiaducich udalostí, ako je angioneurotický edém (angioedém).

- Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén v monoterapii alebo v kombinácii), doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík

Hoci sérové hladiny draslíka zvyčajne zostávajú v rámci normálnych hodnôt, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. ACE inhibítory znižujú stratu draslíka spôsobenú diuretikami. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky s obsahom draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka môžu viesť k významnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní perindoprilu s inými liekmi, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v sére, napríklad trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), keďže trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum, rovnako ako amilorid. Preto sa užívanie perindoprilu v kombinácii s vyššie uvedenými liekmi neodporúča. Ak je na základe zdokumentovanej hypokaliémie indikované súbežné užívanie, majú sa užívať s opatrnosťou a pri častom sledovaní hladiny draslíka v sére a pomocou EKG (pozri časť 4.4).

Použitie spironolaktónu pri srdcovom zlyhávaní, pozri časť „Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu pozornosť“.

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu pozornosť:

- Antidiabetiká (inzulín, perorálne hypoglykemiká)

Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné používanie inhibítorov ACE a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemika) môže spôsobiť zvýšenie účinku znižujúceho hladinu glukózy v krvi s rizikom hypoglykémie. Tento fenomén sa častejšie vyskytuje počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

- Lieky zvyšujúce riziko angioedému

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke), inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín v dôsledku zníženej aktivity dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV) gliptínom) môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (pozri časť 4.4).

• Draslík nešetriace diuretiká

Pacienti užívajúci diuretiká, najmä tí, ktorí majú depléciu objemu a/alebo soli, môžu zaznamenať nadmerné zníženie krvného tlaku po začatí liečby inhibítorom ACE. Výskyt hypotenzného účinku možno znížiť prerušením diuretickej liečby, zvýšením objemu alebo príjmu soli pred začatím liečby s nízkymi a progresívnymi dávkami perindoprilu.

V prípade arteriálnej hypertenzie, keď predchádzajúca diuretická liečba mohla spôsobiť depléciu soli/objemu, sa musí diuretcká liečba ukončiť pred začatím liečby inhibítorom ACE, v tomto prípade diuretikum nešetriace draslík môže byť potom znovu zavedené, alebo sa musí inhibítor ACE  začať podávať v nízkej dávke a postupne zvyšovať.

V prípade diuretickej liečby kongestívneho srdcového zlyhávania, Inhibítor ACE sa má začať na veľmi nízkej dávke, po znížení dávky súvisiaceho diuretika nešetriaceho draslík.

Vo všetkých prípadoch sa musí počas prvých týždňov liečby inhibítorom ACE monitorovať renálna funkcia (hladiny kreatinínu).

• Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón)

S eplerenónom alebo spironolaktónom v dávkach 12,5 mg až 50 mg na deň a s nízkymi dávkami inhibítorov ACE:

Pri liečbe srdcového zlyhávania triedy II-IV (NYHA) s ejekčnou frakciou <40% a predchádzajúcou liečbou inhibítormi ACE a slučkovými diuretikami je riziko hyperkaliémie, potenciálne smrteľnej, najmä v prípade nedodržiavania preskripčných odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie.

Pred začatím podávania kombinácie, skontrolujte absenciu hyperkaliémia a poruchy funkcie obličiek.

Odporúča sa podrobné sledovanie kaliémie a kreatinémie na začiatku raz týždenne počas prvého mesiaca liečby a následne mesačne.

-Cyklosporín

Pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s cyklosporínom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

-Heparín

Hyperkaliémia sa môže vyskytnúť pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s heparínom. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

- Antihypertenzíva a vazodilatanciá

Súbežné používanie týchto liečiv môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu. Súbežné používanie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže ešte viac znížiť krvný tlak.

- Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid

Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie (pozri časť 4.4).

- Anestetiká

ACE inhibítory môžu zvýšiť hypotenzné účinky niektorých liekov s anestetickým účinkom (pozri časť 4.4).

- Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok inhibítorov ACE.

- Zlato

U pacientov liečených zlatom (nátriumaurotiomalát) podávaným injekčne a súbežnej liečbe ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo hlásené nitroidné reakcie (príznaky zahrňujú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu pozornosť:

- Lieky, ktoré indukujú torsades de pointes

V dôsledku rizika vzniku hypokaliémie sa má indamapid podávať s opatrnosťou v prípade, ak sa pridáva k liekom, ktoré indukujú torsades de pointes, ako napr. antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulprid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), ostatné neuroleptiká (pimozid); ostatné liečivá ako bepridil, cisaprid, difenamil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, vinkamín i.v., metadón, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby úprava: sledovanie QT-intervalu.

- Lieky znižujúce hladinu draslíka: amfotericín B (podávaný i.v.), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémovo podávané), tetrakozaktid, stimulačné laxatíva

Zvýšené riziko výskytu nízkych hladín draslíka (aditívny účinok).

Sledovanie hladín draslíka a v prípade potreby úprava; osobitné posúdenie sa vyžaduje v prípadoch liečby digitalisom. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

- Lieky s obsahom digitalisu

Hypokaliémia a/alebo hypomagneziémia predisponujú k toxickým účinkom digitalisu. Odporúča sa monitorovanie draslíka a horčíka v plazme a EKG. V prípade potreby sa má liečba upraviť.

- Alopurinol

Súbežná liečba s indapamidom môže zvýšiť výskyt hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

- Draslík šetriace diuretiká (amilorid, spironolaktón, triamterén)

Aj keď racionálne kombinácie sú u niektorých pacientov prospešné, môže sa stále vyskytnúť hypokaliémia alebo hyperkaliémia (najmä u pacientov s renálnym zlyhávaním alebo diabetom). Má sa monitorovať plazmatický draslík a EKG a pokiaľ je potrebné, liečba sa má prehodnotiť.

- Metformín

Laktátová acidóza zapríčinená metformínom, spôsobená možným funkčným zlyhaním obličiek, vzťahujúcim sa na diuretiká a najmä na kľučkové diuretiká. Nepoužívajte metformín, ak hladiny kreatinínu v plazme presiahnu 15 mg/l (135 μmol/l) u mužov a 12 mg/l (110 μmol/l) u žien.

- Jódované kontrastné látky

V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko akútneho zlyhávania obličiek, najmä ak sa používajú vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej látky sa má zabezpečiť rehydratácia.

- Vápnik (soli)

Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého vylučovania vápnika do moču.

- Cyklosporín, takrolimus

Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, hoci sa nevyskytuje deplécia soli alebo vody.

Kortikosteroidy, tetrakozaktid (systémové podávanie)

Redukcia antihypertenzného účinku (retencia soli a vody spôsobená kortikosteroidom).

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Pri posúdení účinkov jednotlivých zložiek na graviditu a dojčenie v tomto kombinovanom lieku sa PERINDASAN 2 mg/0,625 mg neodporúča počas prvého trimestra gravidity. PERINDASAN 2 mg/0,625 mg je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg je kontraindikovaný počas dojčenia. Má sa preto rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť užívanie PERINDASANU 2 mg/0,625 mg, po zvážení dôležitosti tejto liečby pre matku.

Gravidita

Vzťahujúce sa na perindopril:

Užívanie ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Užívanie ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra gravidity je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika sa nemôže vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. V prípade potvrdenia gravidity, sa má liečba ACE inhibítormi okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že vystavenie sa liečbe ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra indukuje u ľudí fetotoxicitu (znížená činnosť obličiek, oligohydramnión, oneskorená osifikácia lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhávanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii ACE inhibítormi od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola činnosti obličiek a lebky ultrazvukom.

Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory sa majú pozorne sledovať kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4)

Vzťahujúce sa na indapamid:

Nie sú k dispozícii žiadne alebo iba obmedzené údaje o použití indapamidu u gravidných žien (menej ako 300 výsledkov gravidít).

Dlhodobé vystavenie sa tiazidovým diuretikám počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť objem plazmy u matky ako aj uteroplacentárny prietok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a rozvoj retardácie.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu indapamidu počas gravidity.

Dojčenie

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg je počas dojčenia kontraindikovaný.

Vzťahujúce sa na perindopril:

Keďže nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa počas dojčenia neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Vzťahujúce sa na indapamid:

Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní indapamidu/metabolitov do materského mlieka u ľudí. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov a hypokaliémia. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť.

Indapamid je veľmi podobný tiazidovým diuretikám, ktoré sa počas dojčenia spájali so znížením alebo dokonca potlačením laktácie.

Indapamid je kontraindikovaný počas dojčenia.

Fertilita

Časté pre perindopril a indapamid:

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3). Nepredpokladá sa účinok na fertilitu u ľudí.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzťahujúce sa na perindopril, indapamid a PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety

Dve liečivá, samostatne alebo v kombinácii pri PERINDASANE 2 mg/0,625 nemajú žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s inou antihypertenzívnou liečbou.

Výsledkom môže byť znížená schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Podávanie perindoprilu inhibuje os renín-angiotenzín-aldosterón a vedie k zníženiu straty draslíka spôsobeného indapamidom. U dvoch percent pacientov liečených perindopril/indapamidom sa objavila hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie sú:

- s perindoprilom: závrat, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia, porucha zraku, vertigo, tinnitus, hypotenzia, kašeľ, dyspnoe, bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, svrbenie, vyrážka, svalové kŕče a asténia.

- s indapamidom: hypokaliémia, hypersenzitívne reakcie, hlavne dermatologické, u jedincov s predispozíciou na alergické a astmatické reakcie a makulopapulárne vyrážky.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Počas klinických skúšaní a/alebo po uvedení na trh boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky a boli usporiadané podľa nasledujúcej frekvencie:

veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

* Frekvencia vypočítaná z klinických skúšaní nežiaducich udalostí zistených zo spontánnych hlásení.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9  Predávkovanie

Príznaky

Najpravdepodobnejšou nežiaducou reakciou v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy spojená s nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, duševnou zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa objaviť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Liečba

Prvé opatrenie, ktoré sa má vykonať, predstavuje rýchle odstránenie užitého lieku (liekov) výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia, následne obnova rovnováhy tekutín a elektrolytov v špecializovanom centre dovtedy, kým sa neupravia na fyziologické.

Ak nastane výrazná hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy v ľahu s hlavou uloženou nižšie. V prípade potreby sa môže podať intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného alebo sa môže použiť iná metóda doplnenia zníženého objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa môže dialyzovať (pozri časť 5.2).

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretiká. ATC kód: C09BA04

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg je kombináciou perindoprilerbumínu, inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu a indapamidu, diuretika chlórsulfamoylového typu. Jeho farmakologické vlastnosti sú odvodené od vlastností každého liečiva užívaného separátne, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liekov v prípade ich kombinácie.

Mechanizmus účinku

Vzťahujúci sa na PERINDASAN 2 mg/0,625 mg:

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg vytvára aditívnu synergiu antihypertenzívnych účinkov dvoch liečiv.

Vzťahujúci sa perindopril:

Perindopril je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ktorý premieňa angiotenzín I na na vazokonstrikčnú látku angiotenzín II; enzým navyše stimuluje sekréciu aldosterónu v kôre nadobličiek a stimuluje degradáciu vazodilatačnej látky bradykinínu na neaktívny heptapeptid. To vedie k:

• redukcii sekrécie aldosterónu
• zvýšeniu aktivity renínu v plazme, keďže aldosterón už nevyvoláva negatívnu spätnú odpoveď
• zníženie celkového periférneho odporu s periférnym účinkom na krvné riečisko vo svaloch a obličkách bez sprievodnej retencie vody alebo reflexnej tachykardie pri chronickej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa tiež objavuje u pacientov s nízkou alebo fyziologickou koncentráciou renínu.

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neúčinné.

Peridopril znižuje prácu srdca:

• vazodilatačným účinkom na cievy, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: znižuje predťaženie
• znížením celkového periférneho odporu: znižuje doťaženie.

Štúdie vykonané na pacientoch so zlyhávaním srdca preukázali:

• pokles plniaceho tlaku v ľavej a pravej komore
• zníženie celkového periférneho odporu ciev
• zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu
• zvýšenie miestneho prekrvenia v svale.

Zlepšenie preukázali aj výsledky záťažových testov.

Vzťahujúci sa na indapamid:

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým cyklom, farkamokologicky podobný diuretikám tiazidového typu. Indapamid inhibuje reabsorpciou sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje sekréciu sodíka a chloridov do moču a v menšej miere exkréciu draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem moču a má antihypertenzívny účinok.

Farmakodynamické účinky

Vzťahujúce sa na perindopril/indapamid:

U pacientov s hypertenziou, nezávisle od veku, vykazuje perindopril/indapamid od dávky závislý antihypertenzívny účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak počas ľahu alebo v stoji. Tento antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosahuje za menej ako jeden mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nesprevádza rebound fenomén. Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu synergický antihypertenzívny účinok vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne.

Účinok kombinácie nízkych dávok perindoprilu/indapamidu 2,5 mg/0,625 mg na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa neštudoval.

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii PICXEL bol echograficky vyhodnocovaný účinok kombinácie perindopril/indapamid na hypertrofiu ľavej komory LVH oproti enalaprilu v monoterapii.

V štúdii PICXEL boli náhodne vyberaní pacienti s hypertenziou s LVH (definované ako index masy ľavej komory (LVMI) > 120 g/m² u mužov a > 100 g/m² u žien) na liečbu kombináciou perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg alebo 10 mg enalaprilu raz denne počas jedného roka liečby. Dávky boli upravené na základe kontrolovania hodnôt krvného tlaku až do 8 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu alebo 40 mg enalaprilu raz denne. Iba 34 % pacientov zostalo pri liečbe s 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu (verzus 20 % pacientov s 10 mg enalaprilu).

Na konci liečby sa LVMI výraznejšie znížil v skupine perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) v porovnaní so skupinou s enalaprilom (-1,1 g/m²) v celej randomizovanej populácii pacientov. Rozdiel v LVMI medzi skupinami bol -8,3 (95 % Cl (-11,5, - 5,0), p < 0,0001).

Lepší účinok na LVMI sa dosiahol pri vysokých dávkach perindoprilu/indapamidu ako sú tie, ktoré sú schválené pre PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety a PERINDASAN 4 mg/1,25 mg tablety

Čo sa týka krvného tlaku, odhadované hlavné rozdiely medzi skupinami v randomizovanej populácii boli  -5,8 mmHg (95 % Cl (-7,9 – 3,7), p < 0,0001) pre systolický krvný tlak a -2,3 mmHg (95 % Cl ( -3,6 – 0,9), p < 0,0004) pre diasolický krvný tlak v prospech skupiny perindopril/indapamid.

Vzťahujúce sa na perindopril:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie (miernej, stredne ťažkej alebo ťažkej). Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku sa pozorovalo v ľahu a v stoji.

Maximálny antihypertenzívny účinok po jednorazovej dávke je medzi 4. až 6. hodinou a udržiava sa počas 24 hodín.

Vyskytuje sa vysoký stupeň reziduálneho blokovania angiotenzín konvertujúceho enzýmu počas 24 hodín, približne 80 %.

U pacientov, ktorí reagovali sa fyziologický tlak krvi dosiahol po jednom mesiaci a bol udržiavaný bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá na hypertenziu rebound efekt.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Údaje z klinických skúšaní duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Vzťahujúce sa na indapamid:

Indapamid v monoterapii má antihypertenzívny účinok, ktorý pretrváva 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzívny účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej kompliance a zníženiu celkového a arteriálneho periférneho cievneho odporu.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a diuretika príbuzného tiazidom prekročí, antihypertenzívny účinok dosiahne plató, kým nežiaduce príhody sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska indapamid u pacientov s hypertenziou:

• neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,
• neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u pacientov s diabetes mellitus s hypertenziou.

Pediatrická populácia

U detí nie sú k dispozícii žiadne údaje s perindoprilom/indapamidom.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Vzťahujúce sa na perindopril/indapamid:

Podávanie perindoprilu a indapamidu v kombinácii nespôsobuje zmenu v ich farmakokinetických vlastnostiach v porovnaní s ich separátnym podávaním.

Vzťahujúci sa na perindopril:

Absorpcia a biologická dostupnosť

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosahuje po 1 hodine. Plazmatický polčas perindoprilu sa rovná 1 hodine.

Keďže príjem potravy znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj jeho biodostupnosť, perindoprilerbumínu sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Distribúcia

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, predovšetkým na angiotenzín konvertujúci enzým, ale závisí od koncentrácie.

Biotransformácia

Perindopril je proliečivo. 27 % podanej dávky perindoprilu prechádza do krvného riečiska vo forme perindoprilátu, aktívneho metabolitu. Okrem aktívneho perindoprilátu sa perindopril metabolizuje na päť ďalších metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosahuje počas 3 – 4 hodín.

Eliminácia

Perindoprilát sa vylučuje močom a terminálny polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, ustálený stav sa dosiahne počas 4 dní.

Linearita/nelinearita

Dokázal sa lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Eliminácia perindoprilátu sa u starších ľudí a tiež u pacientov so zlyhávaním srdca a obličiek znižuje.

Porucha funkcie obličiek

Pri zlyhávaní obličiek je potrebná úprava dávky v závislosti od stupňa poškodenia (klírens kreatinínu).

V prípade dialýzy

Klírens perindoprilátu pri dialýze je 70 ml/min.

Cirhóza

U pacientov s cirhózou je kinetika perindoprilu zmenená: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo vytvoreného perindoprilátu nie je znížené a úprava dávky nie je preto potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Absorpcia

Indapamid sa rýchlo a úplne absorbuje z tráviaceho traktu.

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je 79 %.

Biotransformácia a eliminácia

Polčas eliminácie je v rozmedzí 14 až 24 hodín (v priemere 18 hodín). Opakované podávanie nevedie k akumulácii. Eliminácia je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické parametre sa u pacientov so zlyhávaním obličiek nemenia.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril/indapamid má mierne zvýšenú toxicitu ako je toxicita jeho jednotlivých zložiek. U potkanov sa renálne prejavy nezdajú byť potenciované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a toxické účinky u matiek sa zdajú byť u potkanov zvýšené (v porovnaní s perindoprilom).

Avšak tieto nežiaduce príhody sa objavili pri vysokých hladinách dávok, ktoré zodpovedajú veľmi výraznej hranici bezpečnosti v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami. Predklinické štúdie vykonané samostatne s perindoprilom a indapamidom nepreukázali genotoxický alebo karcinogénny potenciál. Štúdie reprodukčnej toxicity nepreukázali embryotoxicitu ani teratogenitu a fertilita nebola ovplyvnená.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

hydroxypropylbetadex

laktóza, monohydrát

povidón K 25

celulóza, kremičitá, mikrokryštalická

oxid kremičitý, koloidný, hydratovaný

oxid kremičitý, koloidný, bezvodý

stearát horečnatý

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v Alu/Alu blistroch a vložené do škatuľky.

Veľkosti balenia:

7,10, 14, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 60, 90, 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0271/10-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. máj 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. august 2018

10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2022