SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKU
Polivy 30 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok.
Polivy 140 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Polivy 30 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
Každá injekčná liekovka s práškom na koncentrát na infúzny roztok obsahuje 30 mg polatuzumab vedotínu.
Po rekonštitúcii obsahuje každý ml 20 mg polatuzumab vedotínu.
Polivy 140 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
Každá injekčná liekovka s práškom na koncentrát na infúzny roztok obsahuje 140 mg polatuzumab vedotínu.
Po rekonštitúcii obsahuje každý ml 20 mg polatuzumab vedotínu.
Polatuzumab vedotín je konjugát protilátky a liečiva, ktorý je zložený z antimitotickej látky monometylauristatín E (MMAE) kovalentne konjugovanej s monoklonálnou protilátkou namierenou proti CD79b (rekombinantný humanizovaný imunoglobulín G1 [IgG1] vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na koncentrát na infúzny roztok (prášok na koncentrát).
Biely až sivobiely lyofilizovaný koláč.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Polivy v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (R-CHP) je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s predtým neliečeným difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL).
Polivy v kombinácii s bendamustínom a rituximabom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim/refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), ktorí nie sú kandidátmi na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Polivy sa musí podávať len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, ktorý má skúsenosti s diagnostikou a liečbou pacientov s nádorovým ochorením.
Dávkovanie
Difúzny veľkobunkový lymfóm z B-buniek
Predtým neliečení pacienti
Odporúčaná dávka lieku Polivy je 1,8 mg/kg, podávaná vo forme intravenóznej infúzie raz za 21 dní v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (R-CHP) počas 6 cyklov. Polivy, rituximab, cyklofosfamid a doxorubicín sa môžu podávať v akomkoľvek poradí v 1. deň po podaní prednizónu. Prednizón sa podáva na 1. – 5. deň každého cyklu. 7. a 8. cyklus pozostávajú z rituximabu v monoterapii.
Oboznámte sa so súhrnom charakteristických vlastností (SPC) chemoterapeutík, ktoré sa podávajú v kombinácii s liekom Polivy pacientom s predtým neliečeným DLBCL.
Relapsujúci alebo refraktérni pacienti
Odporúčaná dávka lieku Polivy je 1,8 mg/kg, podávaná vo forme intravenóznej infúzie raz za 21 dní v kombinácii s bendamustínom a rituximabom počas 6 cyklov. Polivy, bendamustín a rituximab sa môžu podávať v akomkoľvek poradí v 1. deň každého cyklu. Pri podávaní s liekom Polivy je odporúčaná dávka bendamustínu 90 mg/m2/deň v 1. deň a 2. deň každého cyklu a odporúčaná dávka rituximabu je 375 mg/m2 v 1. deň každého cyklu. Z dôvodu obmedzených klinických skúseností u pacientov, ktorí boli liečení 1,8 mg/kg lieku Polivy v celkovej dávke > 240 mg, sa odporúča neprekročiť dávku 240 mg/cyklus.
Predtým neliečení a relapsujúci alebo refraktérni pacienti
Ak ešte nebola podaná premedikácia, pacientom sa má pred liekom Polivy podať ako premedikácia antihistaminikum a antipyretikum.
Odložené alebo vynechané dávky
Ak sa plánovaná dávka lieku Polivy vynechá, má sa podať čo najskôr a schéma podávania sa má upraviť tak, aby sa dodržiaval 21-dňový interval medzi dávkami.
Úpravy dávky
Ak u pacienta vznikne reakcia súvisiaca s infúziou, rýchlosť podávania infúzie lieku Polivy sa má spomaliť alebo sa jej podávanie má prerušiť. Ak sa u pacienta vyskytne život ohrozujúca reakcia, podávanie lieku Polivy sa má ihneď a natrvalo ukončiť.
Existujú rôzne možné úpravy dávok lieku Polivy u pacientov s predtým neliečeným DLBCL a u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym DLBCL.
Pre úpravy dávky na zvládnutie periférnej neuropatie (pozri časť 4.4), pozri nasledujúcu tabuľku 1.
Tabuľka 1 Úpravy dávky lieku Polivy na zvládnutie periférnej neuropatie (PN)
| Indikácia | Závažnosť PN v 1. deň ktoréhokoľvek cyklu | Úpravy dávky |
| Predtým neliečený DLBCL | 2. stupeňa | Senzorická neuropatia (SN):
|
| 3. stupeňa | Senzorická neuropatia (SN):
|
|
| 4. stupeň | Ukončite podávanie lieku Polivy. | |
| R/R DLBCL | 2. – 3. stupeň | Pozastavte podávanie lieku Polivy až do úpravy stavu na ≤ 1. stupeň. Ak dôjde k úprave stavu na ≤ 1. stupeň na 14. deň alebo pred týmto dňom, znovu začnite podávať Polivy v trvalo zníženej dávke 1,4 mg/kg. Ak dávka bola už predtým znížená na 1,4 mg/kg, ukončite podávanie lieku Polivy. Ak nedôjde k úprave stavu na ≤ 1. stupeň na 14. deň alebo pred týmto dňom, ukončite podávanie lieku Polivy. |
| 4. stupeň | Ukončite podávanie lieku Polivy. |
a Môže sa pokračovať v podávaní R-CHP.
Pre úpravy dávok na zvládnutie myelosupresie (pozri časť 4.4), pozri nasledujúcu tabuľku 2.
Tabuľka 2 Úpravy dávok lieku Polivy, chemoterapie a rituximabu na zvládnutie myelosupresie
| Indikácia | Závažnosť myelosupresie v 1. deň ktoréhokoľvek cyklu | Úprava dávok |
| Predtým neliečený DLBCL | Neutropénia 3. – 4. stupňa |
Pozastavte podávanie všetkých liekov až do úpravy ANC* na > 1 000/µl. Ak dôjde k úprave ANC na > 1 000/µl na 7. deň alebo pred týmto dňom, znovu začnite podávať všetky lieky bez akýchkoľvek znížení dávok. Ak dôjde k úprave ANC na > 1 000/µl po 7. dni:
|
| Trombocytopénia 3. – 4. stupňa |
Pozastavte podávanie všetkých liekov až do úpravy počtu krvných doštičiek na > 75 000/µl. Ak dôjde k úprave počtu krvných doštičiek na > 75 000/µl na 7. deň alebo pred týmto dňom, znovu začnite podávať všetky lieky bez akýchkoľvek znížení dávok. Ak dôjde k úprave počtu krvných doštičiek na > 75 000/µl po 7. dni:
|
|
| R/R DLBCL | Neutropénia 3. - 4. stupňa1 |
Pozastavte podávanie všetkých liekov až do úpravy ANC na > 1 000/µl. Ak dôjde k úprave ANC na > 1 000/µl na 7. deň alebo pred týmto dňom, znovu začnite podávať všetky lieky bez akýchkoľvek dodatočných znížení dávok. Ak dôjde k úprave ANC na > 1 000/µl po 7. dni:
|
| Trombocytopénia 3. - 4. stupňa1 |
Pozastavte podávanie všetkých liekov až do úpravy počtu krvných doštičiek na > 75 000/µl. Ak dôjde k úprave počtu krvných doštičiek na > 75 000/µl na 7. deň alebo pred týmto dňom, znovu začnite podávať všetky lieky bez akýchkoľvek znížení dávok. Ak dôjde k úprave počtu krvných doštičiek na > 75 000/µl po 7. dni:
|
1Ak je primárnou príčinou lymfóm, zníženie dávky bendamustínu nemusí byť potrebné.
*ANC: absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count)
Pre úpravy dávok na zvládnutie reakcií súvisiacich s infúziou (pozri časť 4.4), pozri nasledujúcu tabuľku 3.
Tabuľka 3: Úpravy dávok lieku Polivy na zvládnutie reakcií súvisiacich s infúziou (infusion-related reactions, IRR)
| Indikácia | Závažnosť IRR v 1. deň ktoréhokoľvek cyklu | Úprava dávok |
| Predtým neliečený a R/R DLBCL | IRR 1. - 3. stupňa | Prerušte podávanie infúzie lieku Polivy a podajte podpornú liečbu. Pri prvom výskyte pískavého dýchania (piskotov), bronchospazmu alebo generalizovanej urtikárie 3. stupňa podávanie lieku Polivy natrvalo ukončite. Pri opakovanom výskyte pískavého dýchania (piskotov) alebo urtikárie 2. stupňa alebo pri opakovanom výskyte akýchkoľvek príznakov 3. stupňa podávanie lieku Polivy natrvalo ukončite. Inak sa po úplnom odznení príznakov infúzia môže znovu začať podávať 50 % rýchlosťou oproti rýchlosti infúzie dosiahnutej pred jej prerušením. Ak sa neobjavia žiadne príznaky súvisiace s infúziou, rýchlosť infúzie sa môže zvyšovať v prírastkoch o 50 mg/hodinu každých 30 minút. V ďalšom cykle podajte Polivy infúziou trvajúcou 90 minút. Ak sa nevyskytne žiadna reakcia súvisiaca s infúziou, následné infúzie sa môžu podávať počas 30 minút. Podajte premedikáciu pri všetkých cykloch. |
| IRR 4. stupňa | Podávanie infúzie lieku Polivy ihneď zastavte. Podajte podpornú liečbu. Podávanie lieku Polivy natrvalo ukončite. |
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Polivy (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu (CrCL) ≥ 30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Polivy. Odporúčaná dávka pre pacientov s CrCL < 30 ml/min nebola stanovená z dôvodu obmedzených údajov.
Porucha funkcie pečene
Vyhnite sa podávaniu lieku Polivy pacientom so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu vyššia ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia [upper limit of normal, ULN]).
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu vyššia ako ULN až nižšia alebo rovná 1,5-násobku ULN alebo hodnota aspartáttransaminázy [AST] vyššia ako ULN) nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky.
U študovanej populácie s miernou poruchou funkcie pečene (definovanou ako AST alebo ALT > 1,0- až 2,5-násobok ULN alebo celkový bilirubín > 1,0- až 1,5-násobok ULN) došlo najviac k 40 % zvýšeniu expozície nekonjugovanému MMAE, čo sa nepovažovalo za klinicky významné.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Liek Polivy je určený na intravenózne použitie.
Úvodná dávka lieku Polivy sa má podávať vo forme 90-minútovej intravenóznej infúzie. Pacienti majú byť sledovaní kvôli IRR/reakciám z precitlivenosti počas podávania infúzie a aspoň 90 minút po podaní úvodnej dávky.
Ak bola predchádzajúca infúzia dobre tolerovaná, ďalšie dávky lieku Polivy sa môžu podávať vo forme 30-minútovej infúzie a pacienti majú byť sledovaní počas podávania infúzie a aspoň 30 minút po skončení infúzie.
Polivy sa musí rekonštituovať a riediť s použitím aseptickej techniky pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Má sa podávať vo forme intravenóznej infúzie pomocou osobitnej infúznej súpravy vybavenej sterilným, nepyrogénnym, zabudovaným (in-line) alebo prídavným (add-on) filtrom s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometra) a katétrom. Polivy sa nesmie podávať vo forme pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie. Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Polivy obsahuje cytotoxickú zložku, ktorá je kovalentne viazaná na monoklonálnu protilátku. Dodržujte príslušné postupy na správne zaobchádzanie s liekom a jeho likvidáciu (pozri časť 6.6).
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aktívne závažné infekcie (pozri časť 4.4)
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podávaného lieku.
Myelosupresia
U pacientov liečených liekom Polivy bola už počas prvého cyklu liečby hlásená závažná a ťažká neutropénia a febrilná neutropénia. Profylaktické podávanie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) sa vyžadovalo v klinických skúšaniach a má sa zvážiť. Počas podávania lieku Polivy sa môže vyskytnúť aj trombocytopénia alebo anémia 3. alebo 4. stupňa. Pred každou dávkou lieku Polivy sa má skontrolovať kompletný krvný obraz.
U pacientov s neutropéniou a/alebo trombocytopéniou 3. stupňa alebo 4. stupňa sa má zvážiť častejšie laboratórne monitorovanie a/alebo odloženie podania lieku Polivy alebo ukončenie jeho podávania (pozri časť 4.2).
Periférna neuropatia (PN)
U pacientov liečených liekom Polivy bola už počas prvého cyklu liečby hlásená PN a riziko jej výskytu sa pri následných dávkach zvyšuje. U pacientov s už existujúcou PN môže dôjsť k zhoršeniu tohto stavu. PN hlásená pri liečbe liekom Polivy je predovšetkým senzorická PN. Hlásené však boli aj motorická a senzoricko-motorická PN. Pacienti majú byť sledovaní kvôli príznakom PN, akými sú napríklad hypestézia, hyperestézia, parestézia, dyzestézia, neuropatická bolesť, pocit pálenia, svalová slabosť alebo porucha chôdze. U pacientov, u ktorých sa vyskytne novovzniknutá alebo zhoršujúca sa PN, môže byť potrebné odloženie podania, zníženie dávky alebo ukončenie podávania lieku Polivy (pozri časť 4.2).
Infekcie
U pacientov liečených liekom Polivy boli hlásené závažné, život ohrozujúce alebo smrteľné infekcie vrátane oportúnnych infekcií, akými sú napríklad pneumónie (vrátane pneumónie spôsobenej Peumocystis jirovecii a iných mykotických pneumónií), bakterémia, sepsa, herpetická infekcia a cytomegalovírusová infekcia (pozri časť 4.8). Hlásená bola reaktivácia latentných infekcií. Pacienti majú byť počas liečby pozorne sledovaní kvôli prejavom bakteriálnych, mykotických alebo vírusových infekcií a majú vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich objavia prejavy a príznaky. Má sa zvážiť profylaktické podávanie antiinfektív počas celej liečby liekom Polivy. Polivy sa nemá podať, ak je prítomná aktívna závažná infekcia. U pacientov, u ktorých vzniknú závažné infekcie, sa má podávanie lieku Polivy a akejkoľvek súbežnej chemoterapie ukončiť.
Vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (Human Immunodeficiency Virus, HIV)
Polivy sa nehodnotil u pacientov s HIV. Ohľadom súčasného podávania inhibítorov CYP3A4, pozri časť 4.5.
Imunizácia
Živé alebo živé atenuované (oslabené) očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne s liečbou. Neuskutočnili sa štúdie u pacientov, ktorým boli v nedávnom období podané živé očkovacie látky.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
Pri liečbe liekom Polivy bola hlásená PML (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli novým alebo zhoršujúcim sa neurologickým, kognitívnym alebo behaviorálnym prejavom a príznakom poukazujúcim na PML. Ak je podozrenie na PML, podávanie lieku Polivy a akejkoľvek súbežnej chemoterapie sa má pozastaviť, a ak sa diagnóza potvrdí, ich podávanie sa má natrvalo ukončiť.
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)
Pacienti s vysokou nádorovou záťažou a rýchlo proliferujúcim nádorom môžu mať zvýšené riziko vzniku TLS. Pred začiatkom liečby liekom Polivy sa majú vykonať vhodné opatrenia/profylaxia v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Počas liečby liekom Polivy majú byť pacienti pozorne sledovaní kvôli TLS.
Reakcie súvisiace s infúziou (infusion-related reactions, IRR)
Polivy môže spôsobiť IRR vrátane závažných prípadov. Vyskytli sa oneskorené IRR, a to až po 24 hodinách po podaní lieku Polivy. Pred podaním lieku Polivy sa má podať antihistaminikum a antipyretikum a pacienti majú byť pozorne sledovaní počas celej doby podávania infúzie. Ak sa vyskytne IRR, podávanie infúzie sa má prerušiť a má sa začať vhodná liečba (pozri časť 4.2).
Embryo-fetálna toxicita
Vychádzajúc z mechanizmu účinku a z predklinických štúdii môže byť Polivy škodlivý pre plod, keď sa podáva gravidnej žene (pozri časť 5.3). Gravidné ženy majú byť poučené o riziku pre plod.
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciou počas liečby liekom Polivy a počas aspoň 9 mesiacov po poslednej dávke (pozri časť 4.6). Pacientom, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciou počas liečby liekom Polivy a počas aspoň 6 mesiacov po poslednej dávke (pozri časť 4.6).
Fertilita
V predklinických štúdiách mal polatuzumab vedotín toxické účinky na semenníky a môže spôsobiť poruchu reprodukčných funkcií a plodnosti mužov (pozri časť 5.3). Preto sa odporúča, aby si muži liečení týmto liekom dali pred liečbou konzervovať a uskladniť vzorky spermií (pozri časť 4.6).
Starší pacienti
Spomedzi 435 pacientov s predtým neliečeným DLBCL, ktorí boli liečení liekom Polivy v kombinácii s R-CHP v štúdii GO39942, bolo 227 (52,2 %) vo veku ≥ 65 rokov. Výskyt závažných nežiaducich reakcií bol 39,2 % u pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 28,4 % u pacientov vo veku < 65 rokov.
U starších pacientov v liečebnej skupine s R-CHOP bol pozorovaný podobný výskyt závažných nežiaducich reakcií.
Spomedzi 151 pacientov s predtým liečeným DLBCL, ktorí boli liečení liekom Polivy v kombinácii s bendamustínom a rituximabom (BR) v štúdii GO29365, bolo 103 (68 %) vo veku ≥ 65 rokov.
Pacienti vo veku ≥ 65 rokov mali podobný výskyt závažných nežiaducich reakcií (55 %) ako pacienti vo veku < 65 rokov (56 %). Klinické štúdie s Polivy nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov, aby bolo možné určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených liekom Polivy sa vyskytli závažné prípady hepatotoxicity, ktoré zodpovedali hepatocelulárnemu poškodeniu vrátane vzostupov hladín transamináz a/alebo bilirubínu (pozri časť 4.8). Už existujúce ochorenie pečene, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov pred začiatkom liečby a súbežne užívané lieky môžu toto riziko zvyšovať. Je potrebné sledovať hladiny pečeňových enzýmov a bilirubínu (pozri časť 4.2).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5. Liekové a iné interakcie
S polatuzumab vedotínom sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie zamerané na liekové interakcie u ľudí.
Liekové interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sú inhibítormi, substrátmi alebo induktormi CYP3A4, a so súbežne podávanými liekmi, ktoré sú inhibítormi P-gp
Na základe simulácií uvoľňovania MMAE z polatuzumab vedotínu, vykonaných pomocou fyziologicky založených farmakokinetických (physiological-based pharmacokinetic, PBPK) modelov, môžu silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp) (napr. ketokonazol) zvýšiť hodnotu AUC (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času) nekonjugovaného MMAE o 48 %. V prípade súbežnej liečby s inhibítorom CYP3A4 sa odporúča opatrnosť. Pacienti, ktorým sú súbežne podávané silné inhibítory CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol), majú byť pozornejšie sledovaní kvôli prejavom toxicít.
Nepredpokladá sa, že nekonjugovaný MMAE zmení hodnoty AUC súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (napr. midazolam).
Silné induktory CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, Ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) môžu znížiť expozíciu nekonjugovaného MMAE.
Liekové interakcie rituximabu, bendamustínu, cyklofosfamidu a doxorubicínu v kombinácii s polatuzumab vedotínom
Farmakokinetika (FK) rituximabu, bendamustínu, cyklofosfamidu a doxorubicínu nie je ovplyvnená súbežným podávaním polatuzumab vedotínu. Na základe populačnej FK analýzy sa súbežné podávanie rituximabu spája so zvýšenou hodnotou AUC MMAE konjugovaného s protilátkou (antibody conjugated MMAE, acMMAE) v plazme o 24 % a zníženou hodnotou AUC nekonjugovaného MMAE v plazme o 37 %. Hodnoty AUC acMMAE a nekonjugovaného MMAE v plazme pri podávaní lieku Polivy plus R-CHP sú zhodné s hodnotami z iných štúdií s liekom Polivy. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Bendamustín neovplyvňuje hodnotu AUC acMMAE a nekonjugovaného MMAE v plazme.
4.6. Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby polatuzumab vedotínom a počas aspoň 9 mesiacov po poslednej dávke.
Muži
Pacientom, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby polatuzumab vedotínom a počas aspoň 6 mesiacov po poslednej dávke.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku Polivy u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vychádzajúc z mechanizmu účinku a z predklinických štúdií môže byť polatuzumab vedotín škodlivý pre plod, keď sa podáva gravidnej žene. U žien vo fertilnom veku sa má pred začiatkom liečby overiť, či nie sú tehotné. Polivy sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ možný prínos pre matku neprevyšuje možné riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa polatuzumab vedotín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Riziko pre dojčené deti nemôže byť vylúčené. Ženy majú ukončiť dojčenie počas liečby liekom Polivy a najmenej 3 mesiace po poslednej dávke.
Fertilita
V predklinických štúdiách mal polatuzumab vedotín toxické účinky na semenníky a môže spôsobiť poruchu reprodukčných funkcií a plodnosti mužov (pozri časť 5.3).
Preto sa odporúča, aby si muži liečení týmto liekom dali pred liečbou konzervovať a uskladniť vzorky spermií. Odporúča sa, aby muži liečení liekom Polivy nesplodili dieťa počas liečby a počas 6 mesiacov po poslednej dávke.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Polivy má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby liekom Polivy sa môžu vyskytnúť IRR, PN, únava a závraty (pozri časti 4.4 a 4.8).
4.8. Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť lieku Polivy bola hodnotená u 435 pacientov v štúdii GO39942 (POLARIX). Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR), ktoré sú opísané v časti 4.8, boli identifikované:
- počas liečby a sledovania (follow-up) pacientov s predtým neliečeným DLBCL v kľúčovom klinickom skúšaní GO39942 (POLARIX), ktorí dostávali Polivy plus R-CHP (n = 435), alebo R-CHOP (n = 438). V skupine s Polivy plus R-CHP podstúpilo 91,7 % pacientov 6 cyklov liečby liekom Polivy v porovnaní s 88,5 % pacientov, ktorí podstúpili 6 cyklov liečby vinkristínom v skupine s R-CHOP.
Pacienti s predtým neliečeným DLBCL, ktorí boli liečení liekom Polivy plus R-CHP:
- U pacientov s predtým neliečeným DLBCL, ktorí boli liečení liekom Polivy plus R-CHP, boli najčastejšie hlásené (≥ 30 %) nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) periférna neuropatia (52,9 %), nauzea (41,6 %), neutropénia (38,4 %) a hnačka (30,8 %).
- Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 24,1 % pacientov liečených liekom Polivy plus R-CHP.
- Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 5 % pacientov boli febrilná neutropénia (10,6 %) a pneumónia (5,3 %).
- ADR, ktorá viedla k ukončeniu liečebného režimu u > 1 % pacientov liečených liekom Polivy plus R-CHP, bola pneumónia (1,1 %).
Bezpečnosť lieku Polivy bola hodnotená u 151 pacientov v štúdii GO29365. ADR opísané v časti 4.8 boli identifikované:
- počas liečby a sledovania (follow-up) pacientov s predtým liečeným DLBCL (n = 151) v kľúčovom klinickom skúšaní GO29365. Boli to pacienti z úvodnej (run-in) fázy klinického skúšania (n = 6), randomizovaní pacienti (n = 39) a pacienti s predĺženou kohortou (n = 106), ktorí dostávali Polivy plus BR, v porovnaní s randomizovanými pacientmi (n = 39), ktorí dostávali iba BR. Pacienti v liečebných skupinách podstúpili priemerne 5 cyklov liečby, zatiaľ čo randomizovaní pacienti v skupine s komparátorom podstúpili priemerne 3 cykly liečby.
Pacienti s predtým liečeným DLBCL, ktorí boli liečení liekom Polivy plus BR:
- Najčastejšie hlásené (≥ 30 %) ADR (všetkých stupňov závažnosti) u pacientov s predtým liečeným DLBCL, ktorí boli liečení liekom Polivy plus BR, boli neutropénia (45,7 %), hnačka (35,8 %), nauzea (33,1 %), trombocytopénia (32,5 %), anémia (31,8 %) a periférna neuropatia (30,5 %).
- Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 41,7 % pacientov liečených liekom Polivy plus BR.
- Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 5 % pacientov boli: febrilná neutropénia (10,6 %), sepsa (9,9 %), pneumónia (8,6 %) a pyrexia (7,9 %).
- ADR, ktorá viedla k ukončeniu liečebného režimu u > 5 % pacientov liečených liekom Polivy plus BR, bola trombocytopénia (7,9 %).
Tabuľkový zoznam ADR z klinických skúšaní
ADR u 586 pacientov liečených liekom Polivy sú prezentované v tabuľke 4. ADR sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA a kategórií frekvencie. Zodpovedajúca kategória frekvencia pre každú nežiaducu reakciu na liek je založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4 Tabuľkový zoznam ADR u pacientov liečených liekom Polivy v klinických skúšaniach
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | pneumóniaa, infekcia horných dýchacích ciest |
| Časté | sepsaa, infekcia herpetickým vírusoma, cytomegalovírusová infekcia, infekcia močových ciestc |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | febrilná neutropénia, neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia |
| Časté | lymfopénia, pancytopénia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | hypokaliémia, znížená chuť do jedla |
| Časté | hypokalciémia, hypoalbuminémia |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | periférna neuropatia |
| Časté | závraty |
| Poruchy oka | |
| Menej časté | rozmazané videnieb |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | kašeľ |
| Časté | pneumonitída, dyspnoec |
| Gastrointestinálne poruchy | |
| Veľmi časté | hnačka, nauzea, zápcha, vracanie, mukozitídac, bolesť brucha |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | alopéciac |
| Časté | pruritus, kožné infekciec, vyrážkac, suchosť kožec |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy | |
| Časté | artralgia, myalgiac |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | pyrexia, únava, asténia |
| Časté | periférny edémc, zimnica |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Veľmi časté | znížená telesná hmotnosť |
| Časté | zvýšené hladiny transamináz, zvýšená hladina lipázyb, hypofosfatémia |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |
| Veľmi časté | reakcia súvisiaca s infúziou |
a ADR súvisiaca so smrteľným následkom
b ADR pozorované iba pri relapsujúcom alebo refraktérnom DLBCL.
c ADR pozorované iba pri predtým neliečenom DLBCL.
Uvedené ADR boli pozorované pri predtým neliečenom DLBCL aj pri relapsujúcom alebo refraktérnom DLBCL okrem tých, pri ktorých je uvedený odkaz na poznámky pod tabuľkou.
Zriedkavé a veľmi zriedkavé ADR: žiadne
Opis vybraných nežiaducich reakcií na liek
Myelosupresia
V placebom kontrolovanej štúdii GO39942 (POLARIX) 0,5 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP ukončilo skúšanú liečbu kvôli neutropénii. V skupine s R-CHOP žiadny pacient neukončil skúšanú liečbu kvôli neutropénii. Trombocytopénia, hlásená ako nežiaduca udalosť, viedla k ukončeniu skúšanej liečby u 0,2 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP a neviedla k ukončeniu skúšanej liečby u žiadneho pacienta v skupine s R-CHOP. Žiadny pacient neukončil liečbu kvôli anémii ani v skupine s liekom Polivy plus R-CHP, ani v skupine s R-CHOP.
V otvorenej štúdii GO29365 4 % pacientov v skupinách s liekom Polivy plus BR ukončili liečbu liekom Polivy kvôli neutropénii v porovnaní s 2,6 % pacientov v skupine s BR, ktorí ukončili liečbu kvôli neutropénii. Trombocytopénia, hlásená ako nežiaduca udalosť, viedla k ukončeniu liečby u 7,9 % pacientov v skupinách s liekom Polivy plus BR a u 5,1 % pacientov v skupine s BR. Žiadny pacient neukončil liečbu kvôli anémii ani v skupinách s liekom Polivy plus BR, ani v skupine s BR.
V skupinách s liekom Polivy plus BR boli neutropénia, trombocytopénia a anémia 3. stupňa alebo vyššieho stupňa hlásené u 40,4 %, 25,8 % a 12,6 % pacientov, v uvedenom poradí.
Periférna neuropatia (PN)
V placebom kontrolovanej štúdii GO39942 (POLARIX) bola v skupine s liekom Polivy plus R-CHP PN 1. stupňa hlásená u 39,1 % pacientov, PN 2. stupňa u 12,2 % pacientov a PN 3. stupňa u 1,6 % pacientov. V skupine s R-CHOP bola PN 1. stupňa hlásená u 37,2 % pacientov, PN 2. stupňa u 15,5 % pacientov a PN 3. stupňa u 1,1 % pacientov. Ani v skupine s liekom Polivy plus R-CHP, ani v skupine s R-CHOP neboli hlásené žiadne prípady PN 4. - 5. stupňa. 0,7 % pacientov ukončilo skúšanú liečbu v skupine s liekom Polivy plus R-CHP kvôli PN v porovnaní s 2,3 % pacientov v skupine s R-CHOP. U 4,6 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP bola dávka skúšanej liečby znížená kvôli PN v porovnaní s 8,2 % pacientov v skupine s R-CHOP. V skupine s liekom Polivy plus R-CHP bol medián času do prvého výskytu PN 2,27 mesiaca v porovnaní s 1,87 mesiaca v skupine s R-CHOP. PN vymizla k dátumu uzávierky klinických údajov u 57,8 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP v porovnaní so 66,9 % pacientov v skupine s R-CHOP. Medián času do vymiznutia periférnej neuropatie bol 4,04 mesiaca v skupine s liekom Polivy plus R-CHP v porovnaní so 4,6 mesiaca v skupine s R-CHOP.
V otvorenej štúdii GO29365 bola v skupinách s liekom Polivy plus BR periférna neuropatia (PN) 1. stupňa hlásená u 15,9 % pacientov a PN 2. stupňa u 12,6 % pacientov. V skupine s BR bola PN 1. stupňa hlásená u 2,6 % a PN 2. stupňa u 5,1 % pacientov. V skupinách s liekom Polivy plus BR bola hlásená jedna PN 3. stupňa a v skupine s BR neboli hlásené žiadne prípady PN. Ani v skupinách s liekom Polivy plus BR, ani v skupine s BR neboli hlásené žiadne prípady PN 4. - 5. stupňa.
2,6 % pacientov ukončilo liečbu liekom Polivy kvôli PN a u 2,0 % pacientov bola dávka lieku Polivy znížená kvôli PN. Žiadny pacient v skupine s BR neukončil liečbu ani nemal zníženú dávku kvôli PN.
V skupinách s liekom Polivy plus BR bol medián času do prvého výskytu PN 1,6 mesiaca a u 39,1 % pacientov, u ktorých sa vyskytla PN, bolo hlásené jej vymiznutie.
Infekcie
V placebom kontrolovanej štúdii GO39942 (POLARIX) boli infekcie, zahŕňajúce pneumóniu a iné typy infekcií, hlásené u 49,7 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP a u 42,7 % pacientov v skupine s R-CHOP. Infekcie 3 – 4. stupňa sa vyskytli u 14,0 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP a u 11,2 % pacientov v skupine s R-CHOP. V skupine s liekom Polivy plus R-CHP boli závažné infekcie hlásené u 14,0 % pacientov a smrteľné infekcie boli hlásené u 1,1 % pacientov.
V skupine s R-CHOP boli závažné infekcie hlásené u 10,3 % pacientov a smrteľné infekcie boli hlásené u 1,4 % pacientov. 7 pacientov (1,6 %) v skupine s liekom Polivy plus R-CHP ukončilo liečbu kvôli infekcii v porovnaní s 10 pacientmi (2,3 %) v skupine s R-CHOP.
V otvorenej štúdii GO29365 boli infekcie, zahŕňajúce pneumóniu a iné typy infekcií, hlásené u 48,3 % pacientov v skupinách s liekom Polivy plus BR a u 51,3 % pacientov v skupinách s BR. V skupinách s liekom Polivy plus BR boli závažné infekcie hlásené u 27,2 % pacientov a smrteľné infekcie boli hlásené u 6,6 % pacientov. V skupine s BR boli závažné infekcie hlásené u 30,8 % pacientov a smrteľné infekcie boli hlásené u 10,3 % pacientov. Štyria pacienti (2,6 %) v skupinách s liekom Polivy plus BR ukončili liečbu kvôli infekcii v porovnaní s 2 pacientmi (5,1 %) v skupine s BR.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
V placebom kontrolovanej štúdii GO39942 (POLARIX) neboli hlásené žiadne prípady PML.
V otvorenej štúdii GO29365 sa jeden prípad PML, ktorý bol smrteľný, vyskytol u jedného pacienta liečeného liekom Polivy plus bendamustínom a obinutuzumabom. Tento pacient dostal tri predchádzajúce línie liečby, ktoré zahŕňali liečbu anti-CD20 protilátkami.
Hepatotoxicita
V placebom kontrolovanej štúdii GO39942 (POLARIX) bola hepatotoxicita hlásená u 10,6 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP a u 7,3 % pacientov v skupine s R-CHOP. V skupine s liekom Polivy plus R-CHP bola väčšina nežiaducich udalostí súvisiacich s hepatotoxicitou 1. – 2. stupňa (8,7 %); nežiaduce udalosti 3. stupňa boli hlásené u 1,8 % pacientov. Nevyskytli sa žiadne nežiaduce udalosti 4. alebo 5. stupňa. Závažné nežiaduce udalosti súvisiace s hepatotoxicitou boli hlásené u 1 pacienta (0,2 %) a boli reverzibilné.
V ďalšej štúdii boli hlásené dva prípady závažnej hepatotoxicity (hepatocelulárne poškodenie a steatóza pečene), ktoré boli reverzibilné.
Gastrointestinálna toxicita
V placebom kontrolovanej štúdii GO39942 (POLARIX) boli nežiaduce udalosti súvisiace s gastrointestinálnou toxicitou hlásené u 76,1 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP v porovnaní so 71,9 % pacientov v skupine s R-CHOP. Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola 1. – 2. stupňa a nežiaduce udalosti ≥ 3. stupňa boli hlásené u 9,7 % pacientov v skupine s liekom Polivy plus R-CHP v porovnaní s 8,2 % pacientov v skupine s R-CHOP. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s gastrointestinálnou toxicitou boli hnačka a nauzea.
V otvorenej štúdii GO29365 boli nežiaduce udalosti súvisiace s gastrointestinálnou toxicitou hlásené u 72,8 % pacientov v skupinách s liekom Polivy plus BR v porovnaní so 66,7 % pacientov v skupine s BR. Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola 1. - 2. stupňa a nežiaduce udalosti 3. - 4. stupňa boli hlásené u 16,5 % pacientov v skupinách s liekom Polivy plus BR v porovnaní s 12,9 % pacientov v skupine s BR. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s gastrointestinálnou toxicitou boli hnačka a nauzea.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9. Predávkovanie
K dispozícii nie sú skúsenosti s predávkovaním v klinických skúšaniach vykonaných u ľudí. Najvyššia doteraz testovaná dávka je 2,4 mg/kg podaná vo forme intravenóznej infúzie; bola spájaná s vyšším výskytom a vyššou závažnosťou prípadov PN. U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má okamžite prerušiť podávanie infúzie a majú byť pozorne sledovaní.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká; iné cytostatiká; monoklonálne protilátky.
ATC kód: L01FX14
Mechanizmus účinku
Polatuzumab vedotín je konjugát protilátky namierenej proti CD79b a liečiva, ktorý prednostne dopraví silnú antimitotickú látku (monometylauristatín E alebo MMAE) do B-lymfocytov, čo má za následok usmrtenie malígnych B-lymfocytov. Molekula polatuzumab vedotín pozostáva z MMAE, ktorý je pomocou štiepiteľného linkera („spojovníka“) kovalentne spojený s humanizovanou monoklonálnou protilátkou podtriedy imunoglobulínu G1. Monoklonálna protilátka sa s vysokou afinitou a selektivitou viaže na CD79b, komponent B-bunkového receptora na povrchu B-lymfocytov. CD79b je exprimovaný výlučne na normálnych bunkách v rámci B-bunkovej línie (s výnimkou plazmatických buniek) a na malígnych B-lymfocytoch; je exprimovaný vo > 95 % prípadov difúzneho veľkobunkového lymfómu z B-buniek. Po naviazaní na CD79b je polatuzumab vedotín rýchlo internalizovaný a linker je odštiepený lyzozomálnymi proteázami, čo umožní dopravenie MMAE do vnútra bunky. MMAE sa viaže na mikrotubuly a usmrcuje deliace sa bunky tak, že inhibuje bunkové delenie a indukuje apoptózu.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
Na základe elektrokardiografických (EKG) údajov z dvoch otvorených štúdií u pacientov s predtým liečenými B-bunkovými malignitami polatuzumab vedotín podávaný v odporúčanej dávke nespôsobil klinicky významné predĺženie priemernej hodnoty QTc intervalu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Predtým neliečený DLBCL
Účinnosť lieku Polivy sa hodnotila v medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (POLARIX, GO39942) u 879 pacientov s predtým neliečeným DLBCL.
Vhodní pacienti boli vo veku 18 – 80 rokov a mali skóre IPI (International Prognostic Index, Medzinárodný prognostický index) 2 – 5 a výkonnostný stav (performance status, PS) podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) rovný 0 – 2. Histologické typy zahŕňali DLBCL (DLBCL bližšie nešpecifikovaný, not otherwise specified, NOS), DLBCL typu ABC (typ z aktivovaných B- buniek, activated B-cell, (ABC typ)), DLBCL typu GCB (typ z buniek zárodočných centier, germinal center B-cell like, (GCB typ)), HGBL (NOS, „double-hit“ lymfóm (t. j. duálnou translokáciou génov MYC a BCL2), „triple-hit“ lymfóm (t. j. s translokáciou génov MYC, BCL2 a BCL6)) a iné podtypy veľkobunkového lymfómu z B-buniek (EBV-pozitívny, bohatý na T-bunky, bohatý na T-bunky a histiocyty). Pacienti nemali známy lymfóm CNS ani periférnu neuropatiu > 1. stupňa.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie lieku Polivy plus R-CHP, alebo R-CHOP počas šiestich 21-dňových cyklov, po ktorých nasledovali dva ďalšie cykly liečby samotným rituximabom v obidvoch skupinách. Pacienti boli stratifikovaní podľa skóre IPI (2 vs 3 – 5), prítomnosti alebo absencie veľkej nádorovej masy (bulky disease) (lézia ≥ 7,5 cm) a geografického regiónu.
Liek Polivy bol podávaný intravenózne v dávke 1,8 mg/kg v 1. deň 1. – 6. cyklu. R-CHP alebo
R-CHOP boli podávané počnúc 1. dňom 1. – 6. cyklu, po ktorých nasledovalo podávanie samotného rituximabu v 1. deň 7. – 8. cyklu. V každej liečebnej skupine boli lieky podávané v nasledujúcich dávkach:
- Skupina s liekom Polivy + R-CHP: Polivy 1,8 mg/kg, rituximab 375 mg/m2, cyklofosfamid 750 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2 a prednizón 100 mg/deň podávaný perorálne na 1. – 5. deň každého cyklu.
- Skupina s R-CHOP: rituximab 375 mg/m2, cyklofosfamid 750 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 a prednizón 100 mg/deň podávaný perorálne na 1. – 5. deň každého cyklu.
Tieto dve liečebné skupiny boli vo všeobecnosti dobre vyvážené z hľadiska demografických údajov a charakteristík ochorenia na začiatku štúdie. Medián veku bol 65 rokov (rozmedzie 19 až 80 rokov), 53,6 % pacientov tvorili belosi a 53,8 % bolo mužov. U 43,8 % pacientov bola prítomná veľká nádorová masa (bulky disease), 38,0 % pacientov malo skóre IPI rovné 2, 62,0 % pacientov malo skóre IPI rovné 3 – 5 a 88,7 % malo ochorenie v štádiu 3 alebo 4.
U 211 pacientov nebol nahlásený výsledok týkajúci sa bunkového pôvodu (cell of origin, COO). V populácii pacientov s hodnotiteľným COO (n = 668) bolo 33,1 % pacientov, ktorí mali DLBCL ABC typu, a 52,7 % pacientov, ktorí mali DLBCL GCB typu, podľa profilovania génovej expresie.
Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) hodnotené skúšajúcim. Medián trvania sledovania bol 28,2 mesiaca. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5 a v grafe 1.
Tabuľka 5 Súhrn údajov o účinnosti u pacientov s predtým neliečeným DLBCL zo štúdie GO39942 (POLARIX)
| Polivy + R-CHP N = 440 |
R-CHOP N = 439 |
|
| Primárny koncový ukazovateľ | ||
| Prežívanie bez progresie ochorenia1,* | ||
| Počet (%) pacientov s udalosťami | 107 (24,3 %) | 134 (30,5 %) |
| HR (95 % IS) | 0,73 [0,57; 0,95] | |
| p-hodnota3,** | 0,0177 | |
| odhad 2-ročného PFS (%) | 76,7 | 70,2 |
| [95 % IS] | [72,65; 80,76] | [65,80; 74,61] |
| Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele | ||
| Prežívanie bez udalostí (event-free survival, EFSeff)1 | ||
| Počet (%) pacientov s udalosťou | 112 (25,5% ) | 138 (31,4 %) |
| HR [95 % IS] | 0,75 [0,58; 0,96] | |
| p-hodnota3,** | 0,0244 | |
| Výskyt objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR) na konci liečby2 | ||
| Pacienti s odpoveďou na liečbu (%) (CR, PR) | 376 (85,5 %) | 368 (83,8 %) |
| Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] | 1,63 [-3,32; 6,57] | |
| Výskyt úplnej odpovede na liečbu (%) (complete response, CR)2,* | ||
| Pacienti s odpoveďou na liečbu (%) | 343 (78,0 %) | 325 (74,0 %) |
| Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] | 3,92 [-1,89; 9,70] | |
| Čiastočná odpoveď na liečbu (%) (partial response, PR) | 33 (7,5 %) | 43 (9,8 %) |
| Clopperov-Pearsonov 95 % IS | [5,22; 10,37] | [7,18; 12,97] |
INV: skúšajúci (investigator); BICR: zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie (blinded independent central review); IS: interval spoľahlivosti; HR: pomer rizík (hazard ratio); PFS: prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival); EFSeff: účinnosť z hľadiska prežívania bez udalostí (event-free survival efficacy): používa sa na reflektovanie udalostí posudzovaných v rámci EFS, ktorých dôvodom je nedostatočná účinnosť, a je definovaná ako čas od dátumu randomizácie do najskoršieho výskytu ktoréhokoľvek z nasledovného: progresia/relaps ochorenia, smrť z akejkoľvek príčiny, primárny dôvod súvisiaci s účinnosťou stanovený skúšajúcim a iný než progresia/relaps ochorenia, ktorý viedol k začatiu akejkoľvek protokolom nešpecifikovanej protilymfómovej liečby (non-protocol specified anti-lymphoma treatment, NALT), ak sa získal výsledok biopsie po skončení liečby a bol pozitívny na reziduálne ochorenie bez ohľadu na to, či bola alebo nebola začatá NALT; CMH: Cochranov-Mantelov-Haenszelov
- hodnotené INV
- hodnoteé pomocou BICR
- Log-rank test, stratifikovaný
*Kritériá odpovede na liečbu podľa Luganskej klasifikácie (Lugano classification) z roku 2014
**Stratifikovaná podľa IPI (2 vs 3 – 5), prítomnosti alebo absencie veľkej nádorovej masy (bulky disease), geografického regiónu
V čase priebežnej analýzy sa údaje o celkovom prežívaní (overall survival, OS), ktoré bolo kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom, ešte nepovažovali za konečné a nezistil sa štatisticky významný rozdiel v OS (stratifikovaný pomer rizík bol 0,94 (95 % IS: 0,65; 1,37); p = 0,7524].
Graf 1 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (PFS) hodnoteného INV v štúdii GO39942 (POLARIX)
Graf 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.
Relapsujúci alebo refraktérny DLBCL
Účinnosť lieku Polivy sa hodnotila v medzinárodnej, multicentrickej, otvorenej štúdii (GO29365), ktorá zahŕňala randomizovanú kohortu 80 pacientov s predtým liečeným DLBCL. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie lieku Polivy plus BR, alebo iba BR počas šiestich 21-dňových cyklov. Pacienti boli stratifikovaní podľa dĺžky trvania odpovede na poslednú predchádzajúcu liečbu, a to ≤ 12 mesiacov alebo > 12 mesiacov.
Vhodní pacienti neboli kandidátmi na autológnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) a mali relapsujúce alebo refraktérne ochorenie po tom, ako dostali aspoň jeden predchádzajúci režim systémovej chemoterapie. Zo štúdie boli vylúčení pacienti po predchádzajúcej alogénnej HSCT, s lymfómom centrálneho nervového systému, s transformovaným indolentným lymfómom, s folikulovým lymfómom (FL) štádia IIIb, so závažným kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, s aktívnymi infekciami, s hodnotou AST alebo alaníntransaminázy (ALT) > 2,5-násobok ULN alebo hodnotou celkového bilirubínu ≥ 1,5 násobok ULN, s hodnotou kreatinínu > 1,5-násobok ULN (alebo CrCl < 40 ml/min), pokiaľ neboli zapríčinené samotným lymfómom.
Liek Polivy bol podávaný intravenózne v dávke 1,8 mg/kg na 2. deň 1. cyklu a v 1. deň 2. - 6. cyklu. Bendamustín bol podávaný intravenózne v dávke 90 mg/m2/deň na 2. a 3. deň 1. cyklu a na 1. a 2. deň 2. - 6. cyklu. Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m2 v 1. deň 1. - 6. cyklu.
Medzi 80 pacientmi, ktorí boli randomizovaní na podávanie lieku Polivy plus BR (n = 40), alebo iba BR (n = 40), tvorili väčšinu belosi (71%) a muži (66 %). Medián veku bol 69 rokov (rozmedzie: 30 - 86 rokov). Šesťdesiatštyri z 80 pacientov (80 %) malo výkonnostný stav (performance status, PS) podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) rovný 0 - 1 a 14 z 80 pacientov (18 %) malo PS podľa ECOG rovný 2. Väčšina pacientov (98 %) mala DLBCL, bližšie neurčený (not otherwise specified, NOS). Celkovo malo 48 % pacientov DLBCL podobný aktivovaným B-bunkám (activated B-cell, ABC typ) a 40 % malo DLBCL podobný B-bunkám zárodočného centra (germinal center B-cell like, GCB typ). Primárne dôvody, prečo pacienti neboli kandidátmi na HSCT, zahŕňali vek (40 %), nedostatočnú odpoveď na záchrannú (salvage) liečbu (26 %) a predchádzajúce zlyhanie transplantátu (20 %). Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozmedzie: 1-7), pričom 29 % (n = 23) dostalo jednu predchádzajúcu liečbu, 25 % (n = 20) dostalo 2 predchádzajúce liečby a 46 % (n = 37) dostalo 3 alebo viac predchádzajúcich liečieb.
V randomizovanej fáze II boli všetci pacienti okrem jedného v skupine s pola+BR bez predchádzajúcej liečby bendamustínom. 80 % pacientov malo refraktérne ochorenie. U pacientov, ktorí dostávali polatuzumab vedotín plus BR a mali vyhodnotený počet CD3+ lymfocytov, bol absolútny počet CD3+ lymfocytov > 200 buniek/µl u 95 % pacientov analyzovaných pred liečbou (n = 134), u 79 % pacientov na konci liečby (n = 72) a u 83 % pacientov 6 mesiacov po ukončení liečby (n = 18).
Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt úplnej odpovede na liečbu (complete response, CR) na konci liečby (6 - 8 týždňov po 1. dni 6. cyklu alebo po poslednom podaní skúšanej liečby) hodnotený pomocou PET-CT nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC).
Tabuľka 6 Súhrn údajov o účinnosti u pacientov s predtým liečeným DLBCL zo štúdie GO29365
| Polivy + bendamustín + rituximab N = 40 |
Bendamustín + rituximab N = 40 |
|
| Medián času sledovania 22 mesiacov | ||
| Primárny koncový ukazovateľ | ||
| Výskyt úplnej odpovede na liečbu* (hodnotený IRC) na konci liečby** | ||
| Pacienti s odpoveďou na liečbu (%) | 16 (40,0) | 7 (17,5) |
| Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] | 22,5 [2,6; 40,2] | |
| p-hodnota (CMH chí-kvadrátový test***) | 0,0261 | |
| Kľúčové sekundárne a exploračné koncové ukazovatele | ||
| Trvanie odpovede na liečbu (hodnotené INV) | ||
| Počet pacientov zahrnutých do analýzy Počet (%) pacientov s udalosťou |
28 17 (60,7) |
13 11 (84,6) |
| Medián DOR (95 % IS), mesiace | 10,3 (5,6; NE) | 4,1 (2,6; 12,7) |
| HR [95 % IS] | 0,44 [0,20; 0,95] | |
| p-hodnota (Log-Rank test, stratifikovaný***) | 0,0321 | |
| Výskyt celkovej odpovede na liečbu* (hodnotený INV) na konci liečby** | ||
| Pacienti s odpoveďou na liečbu (%) (CR, PR) | 19 (47,5) | 7 (17,5) |
| Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] | 30,0 [9,5; 47,4] | |
| p-hodnota (CMH chí-kvadrátový test***) | 0,0036 | |
| Úplná odpoveď na liečbu (%) (complete response, CR) | 17 (42,5) | 6 (15,0) |
| Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] | 27,5 [7,7; 44,7] | |
| p-hodnota (CMH chí-kvadrátový test***) | 0,0061 | |
| Čiastočná odpoveď na liečbu (%) (partial response, PR) Clopperov-Pearsonov 95 % IS |
2 (5,0) [0,6; 16,9] |
1 (2,5) [0,06; 13,2] |
| Výskyt najlepšej celkovej odpovede na liečbu* (hodnotený INV) | ||
| Pacienti s odpoveďou na liečbu (%) (CR, PR) | 28 (70,0) | 13 (32,5) |
| Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu (%) [95 % IS] | 37,5 [15,6; 54,7] | |
| Úplná odpoveď na liečbu (%) (CR) | 23 (57,5) | 8 (20,0) |
| Clopperov-Pearsonov 95 % IS | [40,9; 73,0] | [9,1; 35,7] |
| Čiastočná odpoveď na liečbu (%) (PR) Clopperov-Pearsonov 95 % IS |
5 (12,5) [4,2; 26,8] |
5 (12,5) [4,2; 26,8] |
IS: interval spoľahlivosti; CMH: Cochranov-Mantelov-Haenszelov; CR (úplna odpoveď); DOR (trvanie odpovede); HR: pomer rizík (Hazard Ratio); INV: skúšajúci (Investigator); IRC: Nezávislá hodnotiaca komisia (Independent Review Committee); NE: nedá sa odhadnúť (Not evaluable); PR (čiastočná odpoveď)
*Podľa modifikovaných kritérií Luganskej klasifikácie (Lugano classification) z roku 2014: Vyžaduje sa potvrdenie CR pomocou PET (pozitrónovej emisnej tomografie)-CT (počítačovej tomografie) z hľadiska kostnej drene. PR potvrdená pomocou PET-CT musela spĺňať PET-CT kritériá aj CT kritériá.
**6 - 8 týždňov po 1. dni 6. cyklu alebo po poslednom podaní skúšanej liečby
*** Stratifikácia podľa trvania odpovede na predchádzajúcu liečbu (≤ 12 mesiacov vs > 12 mesiacov)
Exploračným cieľovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (OS), ktoré nebolo kontrolované chybou typu 1. Medián OS v skupine Polivy plus BR bol 12,4 mesiaca (95 % IS: 9,0; NE) vs 4,7 mesiaca (95 % IS: 3,7; 8,3) v kontrolnej skupine. Neupravený odhad pre OS HR bol 0,42. Pri zohľadňovaní vplyvu východiskových hodnôt sa OS HR upravil na 0,59. Kovariatmi boli primárny refraktérny stav, počet predchádzajúcich línií liečby, IPI a predchádzajúca transplantácia kmeňových buniek.
Exploračným cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) hodnotené skúšajúcim, ktoré nebolo kontrolované chybou typu 1. Medián PFS v skupine Polivy plus BR bol 7,6 mesiaca (95 % IS: 6,0; 17,0) vs 2,0 mesiaca (95 % IS: 1,5; 3,7) v kontrolnej skupine. Neupravený odhad pre PFS HR bol 0,34.
Imunogenicita
Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, u pacientov liečených polatuzumab vedotínom existuje možnosť vzniku imunitnej reakcie. V štúdiách GO39442 (POLARIX) a GO29365 sa u 1,4 % (6/427) a u 5,2 % (12/233) pacientov, v uvedenom poradí, zistila pozitivita protilátok proti polatuzumab vedotínu, pričom u žiadneho z nich sa nezistili neutralizujúce protilátky. Vzhľadom na obmedzený počet pacientov s pozitivitou protilátok proti polatuzumab vedotínu nie je možné vyvodiť žiadne závery týkajúce sa možného vplyvu imunogenicity na účinnosť alebo bezpečnosť.
Výsledky testu imunogenicity vo vysokej miere závisia od niekoľkých faktorov vrátane senzitivity a špecificity testu, metodológie testu, zaobchádzania so vzorkou, času odberu vzorky, súbežne podávaných liekov a základného ochorenia. Z týchto dôvodov môže byť porovnanie výskytu protilátok proti polatuzumab vedotínu s výskytom protilátok proti iným liekom zavádzajúce.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Polivy vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe nádorov zo zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Expozícia MMAE konjugovaného s protilátkou (antibody-conjugated MMAE, acMMAE) v plazme sa zvyšuje úmerne dávke v rozmedzí dávky polatuzumab vedotínu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Po prvej dávke 1,8 mg/kg polatuzumab vedotínu bola priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) acMMAE 803 (± 233) ng/ml a hodnota plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času nula po nekonečno (AUCinf) bola 1 860 (± 966) deň•ng/ml. Na základe populačnej FK analýzy sa hodnota AUC acMMAE po 3. cykle liečbe zvýšila približne o 30 % v porovnaní s hodnotou AUC po 1. cykle a dosiahla viac než 90 % hodnoty AUC po 6. cykle. Koncový polčas acMMAE po 6. cykle bol približne 12 dní (95 % IS: 8,1 - 19,5 dňa). Na základe populačnej FK analýzy sa predpokladaná koncentrácia acMMAE na konci 6. cyklu rovná približne 80 % z hodnoty teoretického rovnovážneho stavu. Expozícia nekonjugovaného MMAE, cytotoxickej zložky polatuzumab vedotínu, sa zvyšovala úmerne dávke v rozmedzí dávky polatuzumab vedotínu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Plazmatické koncentrácie MMAE vykazovali kinetiku obmedzenú rýchlosťou tvorby (formation rate limited kinetics). Po prvej dávke 1,8 mg/kg polatuzumab vedotínu bola Cmax 6,82 (± 4,73) ng/ml, čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie je približne 2,5 dňa a koncový polčas je približne 4 dni. Expozícia nekonjugovaného MMAE v plazme predstavuje < 3 % expozície acMMAE. Na základe populačnej FK analýzy dochádza po opakovanom podávaní dávky raz za tri týždne k poklesu expozície (AUC) nekonjugovaného MMAE.
Na základe populačných farmakokinetických simulácií sa pomocou post-hoc analýzy predpovedalo, že u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 100 kg je expozícia nekonjugovaného MMAE zvýšená najviac o 55 %.
Absorpcia
Polivy je podávaný vo forme intravenóznej infúzie. Neuskutočnili sa žiadne štúdie s inými spôsobmi podávania.
Distribúcia
Populačný odhad pre distribučný objem v centrálnom kompartmente bol v prípade acMMAE 3,15 l a približoval sa plazmatickému objemu. Vpodmienkach in vitro sa MMAE stredne silno viaže (71 % - 77 %) na bielkoviny ľudskej plazmy. V podmienkach in vitro MMAE významne nepreniká do ľudských erytrocytov; pomer jeho koncentrácií v krvi a v plazme je 0,79 až 0,98.
Údaje získané in vitro svedčia o tom, že MMAE je substrátom P-gp, ale neinhibuje P-gp pri klinicky významných koncentráciách.
Biotransformácia
Predpokladá sa, že u pacientov polatuzumab vedotín podlieha katabolizmu, ktorý vedie k tvorbe malých peptidov, aminokyselín, nekonjugovaného MMAE a katabolitov súvisiacich s nekonjugovaným MMAE. Hladiny metabolitov MMAE neboli merané v ľudskej plazme.
In vitro štúdie svedčia o tom, že MMAE je substrátom CYP3A4/5, ale neindukuje hlavné CYP enzýmy. MMAE je slabým, od času závislým inhibítorom CYP3A4/5, ale kompetitívne neinhibuje CYP3A4/5 pri klinicky významných koncentráciách.
MMAE neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6.
Eliminácia
Na základe populačnej FK analýzy je konjugát (acMMAE) primárne eliminovaný cestou nešpecifického lineárneho klírensu s hodnotou 0,9 l/deň. In vivo štúdie na potkanoch, ktorým bol podávaný polatuzumab vedotín (s rádioaktívne značeným MMAE), preukazujú, že väčšia časť izotopom značenej látky sa vylučuje stolicou a menšia časť izotopom značenej látky sa vylučuje močom.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku polatuzumab vedotínu v pediatrickej populácii (vek < 18 rokov).
Starší pacienti
Na základe populačných FK analýz pacientov vo veku 19 - 89 rokov nemal vek vplyv na farmakokinetiku acMMAE a nekonjugovaného MMAE. Na základe populačných FK analýz sa medzi pacientmi vo veku < 65 rokov (n = 394) a pacientmi vo veku ≥ 65 rokov (n = 495) nepozoroval významný rozdiel vo farmakokinetike acMMAE a nekonjugovaného MMAE.
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačných FK analýz sú expozície acMMAE a nekonjugovaného MMAE u pacientov s miernou (CrCL 60 - 89 ml/min, n = 361) alebo stredne závažnou (CrCL 30 - 59 ml/min, n = 163) poruchou funkcie obličiek podobné ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CrCL ≥ 90 ml/min, n = 356). K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zhodnotenie vplyvu závažnej poruchy funkcie obličiek (CrCL 15 - 29 ml/min, n = 4) na FK. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu a/alebo u pacientov liečených dialýzou.
Porucha funkcie pečene
Na základe populačných FK analýz sú expozície acMMAE u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene [AST alebo ALT > 1,0- až 2,5-násobok ULN alebo celkový bilirubín > 1,0- až 1,5-násobok ULN, n = 133] v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (n = 737) podobné, zatiaľ čo hodnota AUC nekonjugovaného MMAE je u nich vyššia najviac o 40 %.
K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zhodnotenie vplyvu stredne závažnej poruchy funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN, n = 11) na FK. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene alebo pacientov po transplantácii pečene.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Systémová toxicita
Hlavné prejavy systémovej toxicity súvisiacej s podávaním MMAE a polatuzumab vedotínu u potkanov aj u opíc rodu Cynomolgus zahŕňali myelotoxicitu a s ňou súvisiace účinky na krvné bunky v periférnej krvi.
Genotoxicita
S polatuzumab vedotínom sa neuskutočnili štúdie zamerané na mutagenitu. MMAE nebol mutagénny v bakteriálnom teste reverzných mutácií (Amesov test) ani v teste „forward“ (dopredných, nevratných) mutácií na myších lymfómových bunkách L5178Y.
V mikronukleovom teste kostnej drene potkanov bol MMAE genotoxický pravdepodobne prostredníctvom aneugénneho mechanizmu. Tento mechanizmus je v zhode s farmakologickým účinkom MMAE ako látky narúšajúcej mikrotubuly.
Karcinogenita
S polatuzumab vedotínom a/alebo s MMAE sa neuskutočnili štúdie zamerané na karcinogenitu. Porucha plodnosti
S polatuzumab vedotínom sa neuskutočnili štúdie na zvieratách zamerané na fertilitu. Výsledky 4-týždňovej štúdie toxicity na potkanoch však naznačujú, že polatuzumab vedotín môže spôsobiť poruchu reprodukčných funkcií a plodnosti mužov. Degenerácia semenotvorných kanálikov semenníkov nebola reverzibilná po 6-týždňovom období bez liečby a korelovala so zníženou hmotnosťou semenníkov a s celkovými zisteniami nekroptického vyšetrenia malých a/alebo mäkkých semenníkov vykonaného po fáze zotavenia (recovery necropsy) u samcov, ktorým bola podávaná dávka ≥ 2 mg/kg.
Reprodukčná toxicita
S polatuzumab vedotínom sa neuskutočnili štúdie na zvieratách zamerané na teratogenitu. Liečba gravidných potkanov s MMAE v dávke 0,2 mg/kg však spôsobila embryoletalitu a malformácie plodu (zahŕňajúce vytŕčajúci jazyk, malrotáciu končatín, gastroschízu a nevyvinutie čeľuste). Systémová expozícia (AUC) dosiahnutá u potkanov po podávaní MMAE v dávke 0,2 mg/kg predstavuje približne 50 % hodnoty AUC dosiahnutej u pacientov, ktorým bol Polivy podávaný v odporúčanej dávke 1,8 mg/kg raz za 21 dní.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Kyselina sukcínová
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Sacharóza
Polysorbát 20 (E 432)
6.2. Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať alebo riediť s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3. Čas použiteľnosti
Neotvorená injekčná liekovka
30 mesiacov
Rekonštituovaný roztok
Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností to nemá byť dlhšie ako 24 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C), pokiaľ sa rekonštitúcia vykonala za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku je preukázaná najviac na 72 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C) a najviac na 24 hodín pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C).
Nariedený roztok
Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností to nemá byť dlhšie ako 24 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C), pokiaľ sa riedenie vykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného infúzneho roztoku bola preukázaná počas doby uvedenej v tabuľke 7. Ak čas uchovávania prekračuje limity špecifikované v tabuľke 7, nariedený roztok sa musí zlikvidovať.
Tabuľka 7 Doby, počas ktorých bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita pripraveného infúzneho roztoku
| Riediaci roztok použitý na prípravu infúzneho roztoku | Podmienky uchovávania infúzneho roztoku1 |
| Chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) | Najviac 72 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C) alebo najviac 4 hodiny pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C) |
| Chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45 %) | Najviac 72 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C) alebo najviac 8 hodín pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C) |
| 5 % glukóza | Najviac 72 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C) alebo najviac 8 hodín pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C) |
1 Aby sa zaistila stabilita lieku, neprekračujte špecifikované doby uchovávania.
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 °C − 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
Polivy 30 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok:
Injekčná liekovka (bezfarebné sklo typu 1) s objemom 6 ml, uzatvorená zátkou (potiahnutou fluórovanou živicou), s hliníkovým uzáverom s plastovým vyklápacím viečkom, obsahujúca 30 mg polatuzumab vedotínu. Veľkosť balenia po jednej injekčnej liekovke.
Polivy 140 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok:
Injekčná liekovka (bezfarebné sklo typu 1) s objemom 20 ml, uzatvorená zátkou (potiahnutou fluórovanou živicou), s hliníkovým uzáverom s plastovým vyklápacím viečkom, obsahujúca 140 mg polatuzumab vedotínu. Veľkosť balenia po jednej injekčnej liekovke.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Všeobecné opatrenia
Polivy obsahuje cytotoxickú zložku. Má sa podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s použitím cytotoxických látok. Majú sa použiť postupy na správne zaobchádzanie s antineoplastickými liekmi a ich likvidáciu.
Rekonštituovaný liek neobsahuje žiadne konzervačné látky a je určený len na podanie jednej dávky.
Počas celej doby zaobchádzania s týmto liekom sa má dodržiavať správna aseptická technika.
Polivy sa pred podaním musí rekonštituovať pomocou sterilnej vody na injekciu a nariediť v intravenóznom infúznom vaku obsahujúcom injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %) alebo 5 % glukózu.
Rekonštituovaný roztok a infúzny roztok nesmú zmrznúť ani byť vystavené priamemu slnečnému žiareniu.
Pokyny na rekonštitúciu
- Polivy 30 mg: Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 1,8 ml sterilnej vody na injekciu do injekčnej liekovky s 30 mg lieku Polivy, aby ste získali roztok na jednu dávku, ktorý obsahuje polatuzumab vedotín v koncentrácii 20 mg/ml. Nasmerujte prúd na stenu injekčnej liekovky a nie priamo na lyofilizový koláč.
- Polivy 140 mg: Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 7,2 ml sterilnej vody na injekciu do injekčnej liekovky so 140 mg lieku Polivy, aby ste získali roztok na jednu dávku, ktorý obsahuje polatuzumab vedotín v koncentrácii 20 mg/ml. Nasmerujte prúd na stenu injekčnej liekovky a nie priamo na lyofilizový koláč.
- Jemne rozvírte obsah injekčnej liekovky, až kým sa úplne nerozpustí. Injekčnou liekovkou netraste.
- Skontrolujte, či rekonštituovaný roztok nemá zmenenú farbu alebo neobsahuje tuhé častice. Rekonštituovaný roztok má byť bezfarebný až svetlohnedý, číry až mierne opalescenčný a bez viditeľných častíc. Ak má rekonštituovaný roztok zmenenú farbu, je zakalený alebo obsahuje viditeľné častice, nepoužívajte ho.
Pokyny na riedenie
- Polivy sa musí nariediť na konečnú koncentráciu 0,72 - 2,7 mg/ml v intravenóznom infúznom vaku s minimálnym objemom 50 ml, ktorý obsahuje injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml alebo injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml alebo 5 % glukózu.
- Určite, aký objem rekonštituovaného roztoku s koncentráciou 20 mg/ml je potrebný na základe požadovanej dávky (pozri nižšie):
| Celková dávka lieku Polivy (ml), ktorá sa má následne nariediť = | Dávka lieku Polivy (mg/kg) X telesná hmotnosť pacienta (kg) |
| Koncentrácia rekonštituovaného roztoku v injekčnej liekovke (20 mg/ml) |
- Pomocou sterilnej injekčnej striekačky odoberte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku z injekčnej liekovky s liekom Polivy a narieďte ho v intravenóznom infúznom vaku. Zlikvidujte všetok nepoužitý roztok, ktorý zostal v injekčnej liekovke.
- Jemne zmiešajte obsah intravenózneho vaku tak, že vak pomaly prevrátite. Vakom netraste.
- Skontrolujte obsah intravenózneho vaku na prítomnosť tuhých častíc a zlikvidujte ho, ak sú prítomné.
Vyhnite sa prepravovaniu pripraveného infúzneho roztoku, pretože mechanický stres (trasenie) môže viesť k agregácii (monoklonálnej protilátky). Ak sa pripravený infúzny roztok bude prepravovať, odstráňte vzduch z infúzneho vaku a obmedzte prepravu na 30 minút pri izbovej teplote (9 °C − 25 °C) alebo na 24 hodín v chladničke (2 °C − 8 °C). Po odstránení vzduchu je potrebné použiť infúznu súpravu vybavenú hrotom s odvzdušnením (vented spike), aby sa zaistilo podanie presnej dávky počas infúzie. Celkový čas uchovávania spolu s časom trvania prepravy riedeného lieku nemá prekročiť dobu uchovávania špecifikovanú v tabuľke 7 (pozri časť 6.3).
Polivy sa musí podávať pomocou osobitnej infúznej súpravy vybavenej sterilným, nepyrogénnym, zabudovaným (in-line) alebo prídavným (add-on) filtrom s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometra) a katétrom.
Liek Polivy je kompatibilný s intravenóznymi infúznymi vakmi z polyvinylchloridu (PVC) alebo z polyolefínov ako polyetylén (PE) a polypropylén. Okrem toho sa nepozorovali žiadne inkompatibility s infúznymi súpravami alebo infúznymi pomôckami z PVC, PE, polyuretánu, polybutadiénu, akrylonitrilbutadiénstyrénu, polykarbonátu, polyéteruretánu, fluórovaného etylénpropylénu alebo z polytetrafluóretylénu, ktoré prichádzajú do kontaktu s liekom, a s membránami filtrov zloženými z polyétersulfónu alebo polysulfónu.
Likvidácia
Polivy je určený len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/19/1388/001
EU/1/19/1388/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 16. januára 2020
Dátum posledného predĺženia registrácie: 03. decembra 2021
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.
Posledná zmena: 22/03/2023
