Praluent 300 mg sol inj (pero inj.skl.napl. bez akt.tlačidla) 1x2 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Praluent 75 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere
Praluent 150 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere
Praluent 75 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Praluent 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Praluent 300 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Praluent 75 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere

Každé jednorazové naplnené injekčné pero obsahuje 75 mg alirokumabu v 1 ml roztoku.

Praluent 75 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá jednorazová naplnená injekčná striekačka obsahuje 75 mg alirokumabu v 1 ml roztoku.

Praluent 150 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere

Každé jednorazové naplnené injekčné pero obsahuje 150 mg alirokumabu v 1 ml roztoku.

Praluent 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá jednorazová naplnená injekčná striekačka obsahuje 150 mg alirokumabu v 1 ml roztoku.

Praluent 300 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere

Každé jednorazové naplnené injekčné pero obsahuje 300 mg alirokumabu v 2 ml roztoku.

Alirokumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1, ktorá sa tvorí v bunkách ovárií čínskych škrečkov technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry, bezfarebný až bledožltý roztok.

pH: 5,7 – 6,3

Osmolalita:

Praluent 75 mg injekčný roztok
293 - 439 mOsm/kg

Praluent 150 mg injekčný roztok
383 - 434 mOsm/kg

Praluent 300 mg injekčný roztok
383 – 434 mOsm/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Primárna hypercholesterolémia a zmiešaná dyslipidémia

Praluent je indikovaný dospelým s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou a pediatrickým pacientom vo veku 8 rokov a starším s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH, heterozygous familial hypercholesterolaemia) ako doplnok k diéte:

• v kombinácii so statínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDL-C na maximálnej tolerovanej dávke statínov alebo
• samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný.

Zistené aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie

Praluent je indikovaný dospelým so zisteným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením na zníženie kardiovaskulárneho rizika znížením hladiny LDL-C, ako doplnok na nápravu iných rizikových faktorov:

• v kombinácii s maximálnou tolerovanou dávkou statínu a inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej, alebo
• samotný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny alebo, u ktorých je liečba statínmi kontraindikovaná.

Výsledky štúdie ohľadom účinkov na LDL-C, kardiovaskulárne udalosti a skúmané populácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Pred začatím podávania alirokumabu sa majú vylúčiť sekundárne príčiny hyperlipidémie alebo zmiešanej dyslipidémie (napr. nefrotický syndróm, hypotyreóza).

Zvyčajná úvodná dávka alirokumabu je 75 mg podávaná subkutánne jedenkrát za 2 týždne. Pacienti, u ktorých je potrebné väčšie zníženie hladín LDL-C (>60 %), môžu začínať dávkou 150 mg jedenkrát za 2 týždne alebo 300 mg jedenkrát za 4 týždne (mesiac), podáva sa subkutánne.

Dávka alirokumabu môže byť stanovená individuálne, na základe charakteristík pacienta ako napr. východiskové hodnoty LDL-C, cieľ liečby a odpoveď na liečbu. Hladiny lipidov sa majú stanovovať 4-8 týždňov po začatí liečby alebo po titrácii a podľa toho sa má upraviť dávka (titrácia smerom hore alebo dole). Ak je u pacientov liečených dávkou 75 mg jedenkrát za 2 týždne alebo 300 mg jedenkrát za 4 týždne (mesiac) potrebná ďalšia redukcia hladiny LDL-C, dávkovanie sa môže upraviť na maximálnu dávku 150 mg jedenkrát za 2 týždne.

HeFH u pediatrických pacientov vo veku 8 rokov a starších

* Hladiny lipidov sa môžu vyhodnotiť 8 týždňov po začatí liečby alebo titrácii dávky a dávka sa môže podľa výsledkov upraviť.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá dávka, dávka sa má podať hneď, keď je to možné a následne sa má pokračovať v podávaní lieku podľa pôvodného plánu.

Osobitné skupiny

Staršie osoby

U starších osôb nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo strednou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo strednou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Telesná hmotnosť

Nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov vzhľadom na ich hmotnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Praluentu u detí vo veku do 8 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Subkutánne použitie.

Alirokumab sa podáva ako podkožná injekcia do stehna, brucha alebo nadlaktia.

Každé naplnené injekčné pero alebo naplnená injekčná striekačka je určená len na jednorazové použitie.

Dávka 300 mg sa má podať buď v jednej 300 mg injekcii alebo v dvoch po sebe nasledujúcich 150 mg injekciách a do dvoch rôznych miest.

Odporúča sa meniť miesto vpichu pri každej injekcii.

Alirokumab sa nemá pichať do oblastí s prebiehajúcim ochorením kože alebo s jej poškodením ako napr. popálenin od slnka, kožná vyrážka, zápal alebo infekcie kože.

Alirokumab sa nesmie podávať súčasne s inými injekčnými prípravkami do toho istého miesta.

Opatrenia, ktoré je potrebné vykonať pred zaobchádzaním s liekom alebo pred podaním lieku

Roztok sa má pred použitím nechať zohriať na izbovú teplotu (pozri časť 6.6).

Pediatrickí pacienti vo veku 8 rokov a starší

U dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších sa odporúča, aby Praluent podávala dospelá osoba alebo, aby sa podával pod dohľadom dospelej osoby.
Deťom mladším ako 12 rokov musí Praluent podávať opatrovník.

Dospelí

Dospelí pacienti si môžu podať alirokumab buď sami, alebo po zaškolení odborným zdravotníckym personálom o správnom postupe podávania podkožnej injekcie, mu môže alirokumab podať osoba ošetrujúca pacienta.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Alergické reakcie

V klinických štúdiách boli hlásené celkové alergické reakcie, vrátane pruritu a tiež zriedkavé a niekedy závažné alergické reakcie ako napr. precitlivenosť, numulárny ekzém, urtikária a vaskulitída z precitlivenosti. Po uvedení lieku na trh bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8). Ak sa objavia znaky a symptómy závažných alergických reakcií, liečba alirokumabom sa musí prerušiť a musí sa začať vhodná symptomatická liečba (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

V klinických štúdiách boli pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) zastúpení v obmedzenom počte (pozri časť 5.2). Alirokumab sa má u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) neboli skúmaní (pozri časť 5.2). Alirokumab sa má u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene používať s opatrnosťou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky alirokumabu na iné lieky

Keďže alirokumab je biologický liek, neočakávajú sa žiadne farmakokinetické účinky alirokumabu na iné lieky, ani na enzýmy cytochrómu P450.

Účinky iných liekov na alirokumab

Statíny a iná hypolipidemická liečba sú známe zvyšovaním tvorby PCSK9, čo je cieľový proteín pre alirokumab. To vedie k zýšenému klírensu a k zníženej systémovej expozícii alirokumabu. V porovnaní s alirokumabom v monoterapii je expozícia alirokumabu o 40 %, 15 % a 35 % nižšia ako pri súbežnom použití so statínmi, ezetimibom a fenofibrátom v uvedenom poradí. Avšak, zníženie LDL-C sa udržiava počas podávania alirokumabu v dávkovacom režime každé dva týždne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Praluentu u gravidných žien. Alirokumab je rekombinantná IgG1 protilátka, preto sa predpokladá, že prestupuje placentárnou bariérou (pozri časť 5.3).

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska udržiavania tehotenstva alebo embryofetálneho vývoja, toxicita matky bola zaznamenaná u potkanov, ale nie u opíc v dávkach vyšších ako u ľudí a u mláďat opíc bola pozorovaná slabšia sekundárna imunitná odpoveď na antigénny stimul (pozri časť 5.3).

Použitie Praluentu sa neodporúča počas tehotenstva, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu s alirokumabom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa alirokumab vylučuje do materského mlieka. Ľudský imunoglobulín G (IgG) sa vylučuje do materského mlieka, najmä do kolostra; použitie Praluentu u dojčiacich žien sa počas tohto obdobia neodporúča. Očakáva sa, že expozícia počas zostávajúceho obdobia trvania dojčenia je nízka.

Pretože vplyv alirokumabu na dojčené dieťa nie je známy, je potrebné sa rozhodnúť, či pokračovať v dojčení alebo prerušiť používanie Praluentu počas tohto obdobia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na náhradné markery fertility (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o nežiaducich účinkoch na ľudskú plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Praluent nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami pri odporúčaných dávkach sú reakcie v mieste podania injekcie (6,1 %), prejavy a príznaky ochorenia horných dýchacích ciest (2,0 %) a pruritus (1,1 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby u pacientov liečených alirokumabom boli reakcie v mieste podania injekcie.

Bezpečnostný profil v štúdii ODYSSEY OUTCOMES bol konzistentný s celkovým bezpečnostným profilom v kontrolovaných štúdiách fázy 3.

Nebol pozorovaný žiaden rozdiel v bezpečnostnom profile medzi dvomi dávkami (75 mg a 150 mg) použitými v programe klinických skúšaní 3. fázy.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené u pacientov liečených alirokumabom v kombinovaných kontrolovaných štúdiách a/alebo po uvedení lieku na trh (pozri tabuľku 1).

Frekvencie pre všetky nežiaduce reakcie zistené v klinických štúdiách boli kalkulované na základe ich výskytu v súhrnných klinických štúdiách fázy 3. Nasledujúce nežiaduce reakcie sú rozdelené podľa orgánových tried a na základe frekvencie výskytu sa delia na: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Frekvenciu výskytu nežiaducich reakcií hlásených po uvedení lieku na trh nemožno určiť, pretože sa zakladá na spontánnych hláseniach. Preto sa frekvencia výskytu týchto nežiaducich reakcií kvalifikuje ako „neznáme“.

Tabuľka 1 – Nežiaduce reakcie

* vrátane najmä orofaryngálnej bolesti, rinorey, kýchania
** vrátane erytému/začervenania, svrbenia, opuchu, bolesti/bolestivosti

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie, vrátane erytému/začervenania, svrbenia, opuchu a bolesti/citlivosti boli hlásené u 6,1 % pacientov liečených alirokumabom oproti 4,1 % v kontrolnej skupine (ktorým boli podávané injekcie placeba). Väčšina reakcií v mieste podania bola dočasná a mierneho charakteru.

Prerušenie liečby kvôli reakciám v mieste podania injekcie bolo medzi obidvoma skupinami porovnateľné (0,2 % v skupine s alirokumabom oproti 0,3 % v kontrolnej skupine). V kardiovaskulárnej štúdii ODYSSEY OUTCOMES sa reakcie v mieste podania injekcie taktiež objavovali častejšie u pacientov liečených alirokumabom ako u pacientov dostávajúcich placebo (3,8 % alirokumab oproti 2,1 % placebo).

Celkové alergické reakcie

Celkové alergické reakcie boli častejšie hlásené v skupine s alirokumabom (8,1 % pacientov) ako v kontrolnej skupine (7,0 % pacientov), najmä kvôli rozdielu vo výskyte pruritu. Zaznamenané prípady pruritu boli zvyčajne mierne a dočasné. Navyše, v kontrolných klinických štúdiách boli hlásené zriedkavé a niekedy závažné alergické reakcie ako napr. precitlivenosť, numulárny ekzém, urtikária a vaskulitída z precitlivenosti (pozri časť 4.4). V kardiovaskulárnej štúdii ODYSSEY OUTCOMES, boli celkové alergické reakcie podobné u pacientov liečených alirokumabom a u pacientov dostávajúcich placebo (7,9 % alirokumab, 7,8 % placebo). Pokiaľ ide o pruritus, v jeho výskyte nebol zistený žiadny rozdiel.

Osobitné skupiny

Staršie osoby

Hoci u pacientov nad 75 rokov neboli pozorované žiadne okolnosti týkajúce sa bezpečnosti, údaje v tejto vekovej skupine sú obmedzené. V kontrolovaných štúdiách primárnej hypercholesterolémie a zmiešanej dyslipidémie fázy 3 bolo 1 158 pacientov (34,7 %) liečených alirokumabom starších ako 65 rokov a 241 pacientov (7,2 %) bolo starších ako 75 rokov. V kontrolovanej kardiovaskulárnej štúdii bolo 2 505 pacientov (26,5 %) liečených alirokumabom vo veku ≥65 rokov a 493 pacientov (5,2 %) liečených alirokumabom vo veku ≥75 rokov. So zvyšujúcim sa vekom neboli pozorované žiadne výrazné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) bola stanovená bezpečnosť a účinnosť Praluentu. Klinická štúdia na hodnotenie účinkov Praluentu sa vykonala so 153 pacientmi s HeFH vo veku 8 až 17 rokov. Neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné nálezy a bezpečnostné údaje v tejto populácii boli zhodné so známym bezpečnostným profilom lieku u dospelých s HeFH.

Skúsenosti s používaním alirokumabu u pediatrických pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HoFH) sú obmedzené na 18 pacientov vo veku od 8 do 17 rokov. Pokiaľ ide o bezpečnostný profil, nezistili sa žiadne nové údaje v porovnaní s údajmi zistenými u dospelých.

Štúdia s dávkovaním jedenkrát za 4 týždne

Bezpečnostný profil u pacientov liečených v režime dávok 300 mg jedenkrát za 4 týždne (mesiac) bol podobný bezpečnostnému profilu v programe klinických štúdií s dávkovaním jedenkrát za 2 týždne s výnimkou väčšieho výskytu lokálnych reakcií v mieste podania injekcie. Lokálne reakcie v mieste podania injekcie boli hlásené celkovo s frekvenciou 16,6 % v skupine s dávkovaním 300 mg jedenkrát za 4 týždne a 7,9 % v skupine s placebom. Pacienti v skupine s alirokumabom 300 mg jedenkrát za 4 týždne dostávali alternatívne injekcie placeba, aby sa zachovala zaslepenosť štúdie, pokiaľ ide o frekvenciu injekcií. S výnimkou reakcií v mieste podania injekcie (ISRs), ktoré sa vyskytli po injekciách s placebom, bola frekvencia výskytu ISRs 11,8 %. Početnosť prerušenia v dôsledku reakcií v mieste podania injekcie bola 0,7 % v skupine 300 mg jedenkrát za 4 týždne a 0 % v skupine s placebom.

LDL-C hodnoty < 25 mg/dl (< 0,65 mmol/l)

Vo všetkých klinických štúdiách nebolo možné hypolipidemickú liečbu upraviť dizajnom štúdie. Percento pacientov, ktorí dosiahli hodnoty LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/), záviselo od východiskovej hodnoty LDL-C a dávky alirokumabu.

V súhrnných kontrolovaných štúdiach s použitím počiatočnej dávky 75 mg každé 2 týždne (Q2W), v ktorých sa dávka zvýšila na 150 mg Q2W, ak hodnota LDL-C u pacienta nebola <70 mg/dl alebo <100 mg/dl (1,81 mmol/l alebo 2,59 mmol/l), 29,3 % pacientov s východiskovou hodnotou LDL-C <100 mg/dl a 5,0 % pacientov s východiskovou hodnotou LDL-C ≥100 mg/dl liečených alirokumabom mali dve po sebe nasledujúce hodnoty LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l). V štúdii ODYSSEY OUTCOMES, v ktorej bola počiatočná dávka alirokumabu 75 mg Q2W a dávka sa zvýšila na 150 mg Q2W, ak hodnota LDL-C u pacienta nebola <50 mg/dl (1,29 mmol/l), 54,8 % pacientov s východiskovou hodnotou LDL-C <100 mg/dl a 24,2 % pacientov s východiskovou hodnotou LDL-C ≥100 mg/dl liečených alirokumabom malo dve po sebe nasledujúce hodnoty LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l).

Aj keď nežiaduce dôsledky veľmi nízkeho LDL-C neboli v šúdiách s alirokumabom zistené, dlhodobé účinky pretrvávajúcich veľmi nízkych hodnôt LDL-C nie sú známe.

Imunogenicita/Protilátky proti liečivu (Anti-drug-antibodies, ADA)

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES boli po začatí liečby zistené protilátky pôsobiace proti lieku (ADA) u 5,5 % pacientov liečených alirokumabom 75 mg a/alebo 150 mg jedenkrát za 2 týždne (Q2W) v porovnaní s 1,6 % pacientov dostávajúcich placebo, väčšina z nich mala prechodnú odpoveď. Pretrvávajúce odpovede ADA boli pozorované u 0,7 % pacientov liečených alirokumabom a u 0,4 % pacientov dostávajúcich placebo. Odpovede na neutralizujúce protilátky (NAb) boli pozorované u 0,5 % pacientov liečených alirokumabom a u <0,1 % pacientov dostávajúcich placebo.

Odpovede protilátok proti lieku, vrátane NAb, vykazovali nízky titer a nejavilo sa, že majú klinicky významný vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť alirokumabu, okrem vyššieho výskytu reakcií v mieste podania injekcie u ADA pozitívnych pacientov (ADA vyvolané liečbou) v porovnaní s ADA negatívnymi pacientmi (7,5 % oproti 3,6 %). Dlhodobé dôsledky pokračujúcej liečby alirokumabom za prítomnosti ADA nie sú známe.

V súhrne desiatich placebom kontrolovaných a aktívne kontrolovaných štúdií s pacientmi liečenými alirokumabom 75 mg a/alebo 150 mg Q2W, ako aj v separátnej klinickej štúdii s pacientmi liečenými alirokumabom 75 mg Q2W alebo 300 mg každé 4 týždne (vrátane niektorých pacientov s upravenou dávkou na 150 mg Q2W), bol výskyt zistených ADA a NAb podobný s výsledkami vyššie uvedenej štúdie ODYSSEY OUTCOMES.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania alirokumabom neexistuje špecifická liečba. V prípade predávkovania, pacient má byť liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravujúce lipidy, iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX14.

Mechanizmus účinku

Alirokumab je úplná ľudská monoklonálna protilátka IgG1, ktorá sa viaže s vysokou afinitou a špecificitou na proproteín konvertázu subtilizínu kexínu typ 9 (proprotein convertase subtilisin kexin, PCSK9). PCSK9 sa viaže na lipoproteínové receptory s nízkou hustotou (low-density lipoprotein receptors, LDLR) na povrchu pečeňových buniek, čo podporuje degradáciu LDLR v pečeni. LDLR je primárny receptor, ktorý vychytáva cirkulujúci LDL, a preto pokles hladín LDLR pomocou PCSK9 vyúsťuje do vyšších hladín LDL-C v krvi. Inhibíciou väzby PCSK9 na LDLR zvyšuje alirokumab množstvo LDLRs dostupných pre voľný LDL-C, a tým znižuje hladiny LDL-C.

LDLR tiež viaže triglyceridy bohaté na zvyškové lipoproteíny VLDL a lipoproteíny strednej hustoty (intermediate-density lipoprotein, IDL). Preto liečba alirokumabom môže spôsobiť zníženie týchto zvyškových lipoproteínov, čomu nasvedčuje redukcia apolipoproteínu B (Apo B), cholesterolu s nie vysokou hustotou lipoproteínov (non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C) a triglyceridov (TG). Alirokumab má tiež za následok redukciu lipoproteínu (a) [Lp(a)], čo je forma LDL, ktorá sa viaže na apolipoproteín (a). Ale LDLR preukázal nízku afinitu k Lp(a), preto presný mechanizmus, ktorým alirokumab znižuje Lp(a) nie je úplne známy.

V genetických štúdiách u ľudí boli identifikované varianty mutácií PCSK9 buď so zníženou aktivitou „loss-of-function“ alebo so zvýšenou aktivitou „gain-of-function“. Jednotlivci s jedinou alelou PCSK9 s mutáciou so zníženou aktivitoumali nižšie hladiny LDL-C, ktoré súviseli s významne nižším výskytom koronárnej choroby srdca. Bolo zaznamenaných málo jednotlivcov, ktorí sú nositeľmi PCSK9 mutácie so zníženou aktivitou v dvoch alelách a majú veľmi nízke hladiny LDL-C a normálne hladiny HDL-C a TG. Naopak, mutácie so zvýšenou aktivitou v PCSK9 géne boli identifikované u pacientov so zvýšenými LDL- C hladinami a klinickou diagnózou familiárnej hypercholesterolémie.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 14 týždňovej štúdii bolo randomizovaných 13 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH), ktorí mali mutáciu so zvýšenou aktivitou v PCSK9 géne, aby používali alirokumab 150 mg Q2W alebo placebo. Priemerné východiskové hodnoty LDL-C boli 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). V druhom týždni bolo priemerné zníženie LDL-C hodnôt oproti východiskovej hodnote 62,5 % u pacientov liečených alirokumabom v porovnaní s 8,8 % u pacientov na placebe. V ôsmom týždni bolo priemerné zníženie LDL-C oproti východiskovej hodnote u všetkých pacientov liečených alirokumabom o 72,4 %.

Farmakodynamické účinky

V in vitro skúškach alirokumab neindukoval aktivitu efektorových buniek prostredníctvom Fc receptorov (bunkovo sprostredkovanú toxicitu závislú od protilátok a cytotoxicitu závislú na komplemente) ani za prítomnosti PCSK9 ani za jeho absencie a nepozorovali sa žiadne rozpustné imunokomplexy schopné viazať komplementové proteíny pri alirokumabe viazanom na PCSK9.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u primárnej hypercholesterolémie a zmiešanej dyslipidémie

Súhrn programu 3. fázy klinického skúšania - dávkovací režim 75 mg a/alebo 150 mg jedenkrát za 2 týždne (Q2W)

Účinnosť alirokumabu bola skúmaná v desiatich skúšaniach 3. fázy klinického výskumu (päť placebom kontrolovaných a päť ezetimibom kontrolovaných štúdií), ktoré zahŕňali 5 296 randomizovaných pacientov s hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna a nefamiliárna) alebo so zmiešanou dyslipidémiou, 3 188 pacientov randomizovaných na alirokumabe. V štúdiách 3. fázy malo 31 % pacientov diabetes mellitus 2. typu a 64 % pacientov malo v anamnéze ischemickú chorobu srdca. Tri z desiatich štúdií boli realizované výlučne u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heterozygous familial hypercholesterolemia, heFH). Väčšina pacientov v 3. fáze programu dostávala základnú hypolipidemickú liečbu pozostávajúcu z maximálne tolerovanej dávky statínov a inej hypolipidemickej liečby alebo bez nej a mali vysoké alebo až veľmi vysoké kardiovaskulárne (KV) riziko.

Dve štúdie boli vykonané u pacientov, ktorí neboli súbežne liečení statínmi, vrátane jednej štúdie u pacientov s dokumentovanou statínovou intoleranciou.

Dve štúdie (LONG TERM a HIGH FH) zahŕňajúce celkovo 2 416 pacientov, boli vykonané iba so 150 mg dávkou raz za dva týždne. Osem štúdií bolo vykonaných s dávkou 75 mg Q2W s postupnou titráciou do 150 mg Q2W v dvanástom týždni na základe kritéria, že pacienti v ôsmom týždni nedosiahli ich preddefinované ciele LDL-C vychádzajúce z hladiny ich KV rizika.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti vo všetkých štúdiách 3. fázy bolo priemerné percentuálne zníženie hladín LDL-C v 24. týždni oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom alebo ezetimibom. Všetky štúdie dosiahli ich primárny cieľový ukazovateľ. Vo všeobecnosti podávanie alirokumabu tiež vyústilo do štatisticky významne vyššej percentuálnej redukcie celkového cholesterolu (Total-C), cholesterolu s nie vysokou hustotou lipoproteínov (non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C), apolipoproteínu B (Apo B) a lipoproteínu (a) [Lp(a)] v porovnaní s placebom/ezetimibom, či už pacienti boli súbežne liečení statínmi alebo nie. Alirokumab tiež znížil triglyceridy (TG) a v porovnaní s placebom zvýšil cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) a apolipoproteín A-1 (Apo A-1). Podrobné výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke 2. Redukcia LDL-C bola pozorovaná bez ohľadu na vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (body mass index, BMI), rasu, východiskové hladiny LDL-C, u pacientov s heFH aj bez nej, u pacientov so zmiešanou dyslipidémiou a u diabetických pacientov. Aj keď u pacientov starších ako 75 rokov bola pozorovaná podobná účinnosť, v tejto vekovej skupine sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Zníženie LDL-C bolo trvalé, bez ohľadu na súbežne použité statíny a ich dávky. V 12. a 24. týždni dosiahol v skupine s alirokumabom významne vyšší podiel pacientov hodnoty LDL-C ˂ 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) v porovnaní s placebom alebo ezetimibom. V štúdiách, ktoré používajú kritéria vychádzajúce z titračného režimu, dosiahla väčšina pacientov preddefinované ciele LDL-C (vychádzajúce z úrovne ich KV rizika) na dávke 75 mg Q2W a väčšina pacientov bola udržiavaná na liečbe dávkou 75 mg Q2W. Hypolipidemický účinok alirokumabu bol pozorovaný počas 15 dní po prvej dávke, maximálny účinok dosahoval približne v 4 týždni. Pri dlhotrvajúcej liečbe bola počas trvania štúdií zachovaná účinnosť (až do 2 rokov). Po prerušení liečby alirokumabom nebol pozorovaný relaps a hladiny LDL-C sa postupne vrátili do východiskových hodnôt.

V predšpecifikovaných analýzach, pred možnou titráciou v 12. týždni, v 8 štúdiách, v ktorých pacienti začali dávkovacím režimom 75 mg každé 2 týždne, bola dosiahnutá priemerná redukcia LDL-C v rozsahu od 44,5 % do 49,2 %. V 2 štúdiách, v ktorých pacienti začali a pokračovali dávkou 150 mg každé 2 týždne, bola dosiahnutá priemerná redukcia LDL-C v 12. týždni 62,6 %. V analýzach združených štúdií 3. fázy, v ktorých bola umožnená postupná titrácia v rámci podskupiny pacientov, zvýšenie dávky zo 75 mg alirokumabu Q2W na 150 mg Q2W v 12. týždni, bolo zaznamenané ďalšie 14 %-né priemerné zníženie LDL-C u pacientov súčasne užívajúcich statíny. U pacientov neužívajúcich statíny postupná titrácia alirokumabu viedla k ďalšiemu 3 %-nému priemernému zníženiu LDL-C, s väčšinovým účinkom pozorovaným približne u 25 % pacientov, ktorí dosiahli minimálne ďalšie 10 % zníženie LDL-C po titrácii. Pacienti, ktorí boli titrovaní na 150 mg Q2W mali vyššiu priemernú východiskovú hodnotu LDL-C.

Zhodnotenie kardiovaskulárnych (KV) príhod

V predšpecifikovaných analýzach združených štúdií 3. fázy klinického výskumu boli hlásené u 110 (3,5 %) pacientov v skupine s alirokumabom a u 53 (3,0 %) pacientov v kontrolnej skupine (kontrola placebom alebo aktívne kontrolovaná) s HR = 1,08 (95 % CI, 0,78 až 1,50) pri liečbe vznikajúce KV príhody, potvrdené rozhodnutím odbornej komisie, ktoré pozostávali z úmrtia na ischemickú chorobu srdca (ICHS), infarktu myokardu, ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody, nestabilnej angíny vyžadujúcej hospitalizáciu, hospitalizácie s kongestívnym srdcovým zlyhaním a revaskularizácie. Veľké nežiaduce KV príhody potvrdené rozhodnutím odbornej komisie („MACE-plus“, t.j. ICHS smrť, infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu) boli hlásené u 52 z 3 182 (1,6 %) pacientov v skupine s alirokumabom a 33 z 1 792 (1,8 %) pacientov v kontrolnej skupine (placebo alebo aktívna kontrola); HR = 0,81 (95 % CI, 0,52 až 1,25).

V predšpecifikovaných záverečných analýzach LONG TERM štúdie sa u 72 pacientov z 1 550 (4,6 %) v skupine s alirokumabom a u 40 pacientov zo 788 (5,1 %) v skupine s placebom vyskytli KV príhody vyžadujúce liečbu, potvrdené rozhodnutím odbornej komisie; MACE-plus potvrdené rozhodnutím odbornej komisie boli hlásené u 27 pacientov z 1 550 (1,7 %) v skupine s alirokumabom a u 26 pacientov zo 788 (3,3 %) v skupine s placebom. Pomery rizík (HR) boli vypočítané následne; pre všetky KV príhody, HR = 0,91 (95 % CI, 0,62 až 1,34); pre MACE-plus, HR = 0,52 (95 % CI, 0,31 až 0,90).

Mortalita zo všetkých príčin

Mortalita zo všetkých príčin v štúdiách 3. fázy tvorila 0,6 % (20 z 3 182 pacientov) v skupine s alirokumabom a 0,9 % (17 z 1 792 pacientov) v kontrolnej skupine. Primárnou príčinou smrti u väčšiny týchto pacientov boli KV príhody.

Kombinovaná liečba so statínmi

Placebom kontrolované štúdie 3. fázy (so súčasne užívanými statínmi) u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou

LONG TERM štúdia

Táto multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 18 mesačná štúdia zahŕňala 2 310 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou s vysokým alebo veľmi vysokým KV rizikom a na maximálne tolerovanej dávke statínov, s inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej. Pacienti užívali okrem hypolipidemickej liečby, ktorá u nich už prebiehala, buď alirokumab v dávke 150 mg Q2Walebo placebo. V LONG TERM štúdii bolo zaradených 17,7 % heFH pacientov, 34,6 % s diabetes mellitus 2. typu a 68,6 % s anamnézou ischemickej choroby srdca. V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -61,9 % (95 % CI: -64,3 %, -59,4 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni dosiahlo 82,1 % pacientov v skupine s alirokumabom hodnotu LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) v porovnaní so 7,2 % pacientov v skupine s placebom. Rozdiel oproti placebu bol pre všetky lipidy/lipoproteíny štatisticky významný v 24. týždni.

Štúdia COMBO I

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 52-týždňová štúdia zahŕňala 311 pacientov s veľmi vysokým KV rizikom, ktorí nedosahovali preddefinované cieľové hodnoty LDL-C na maximálne tolerovanej dávke statínu, s inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej. Pacienti užívali okrem hypolipidemickej liečby buď alirokumab 75 mg Q2W alebo placebo. Titrácia dávky alirokumabu na 150 mg Q2W sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL-C ≥ 70 mg/dl (≥ 1,81 mmol/l). V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -45,9 % (95 % CI: -52,5 %, -39,3 %; p < 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni (pred titráciou) dosiahlo 76,0 % pacientov v skupine s alirokumabom hodnoty LDL-C < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) v porovnaní s 11,3 % pacientov v skupine s placebom. Dávka bola titrovaná na 150 mg Q2W u 32 pacientov (16,8 %) liečených dlhšie ako 12 týždňov. V podskupine pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahla ďalšia 22,8 % priemerná redukcia hodnôt LDL-C v 24. týždni. Rozdiel oproti placebu bol pre všetky lipidy/lipoproteíny štatisticky významný v 24. týždni, okrem TG a Apo A-1.

Placebom kontrolované štúdie 3.fázy (so súčasne užívanými statínmi) u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH)

Štúdie FH I a FH II

Dve multicentrické, placebom kontrolované, dvojito zaslepené, 18 mesačné štúdie zahŕňali 732 pacientov s heFH, ktorí užívali maximálnu tolerovanú dávku statínu s inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej.

Pacienti užívali okrem hypolipidemickej liečby, buď alirokumab 75 mg Q2W alebo placebo. Titrácia alirokumabu na 150 mg Q2W sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL-C ≥ 70 mg/dl (≥ 1,81 mmol/l). V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -55,8 % (95 % CI: -60,0 %, -51,6 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni (pred titráciou) dosiahlo 50,2 % pacientov hodnoty LDL-C < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) v porovnaní s 0,6 % pacientov v skupine s placebom. V podskupine pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahla ďalšia 15,7 % priemerná redukcia hodnôt LDL-C v 24. týždni. Rozdiel oproti placebu bol pre všetky lipidy/lipoproteíny štatisticky významný v 24. týždni.

HIGH FH štúdia

Tretia, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná 18 mesačná štúdia zahŕňala 106 heFH pacientov na maximálne tolerovanej dávke statínu, s inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej a s východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l). Pacienti užívali okrem hypolipidemickej liečby, buď alirokumab 150 mg Q2W alebo placebo. V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -39,1 % (95 % CI: -51,1 %, -27,1 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. Priemerné zmeny pre všetky iné lipidy/lipoproteíny boli podobné ako v štúdiách FH I a FH II, ale pre TG, HDL-C a Apo A-1 nedosahovali štatistickú významnosť.

Ezetimibom kontrolované štúdie 3. fázy (so súčasne užívanými statínmi) u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou

Štúdia COMBO II

Multicentrická, dvojito zaslepená, ezetimibom kontrolovaná, dvojročná štúdia zahŕňala 707 pacientov pacientov s veľmi vysokým KV rizikom, ktorí nedosahovali preddefinovanú cieľovú hodnotu LDL-C na maximálne tolerovanej dávke statínu. Pacienti užívali buď alirokumab 75 mg Q2W alebo ezetimib 10 mg raz denne ako doplnok k už existujúcej statínovej liečbe. Titrácia dávky alirokumabu na 150 mg raz Q2W sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL-C ≥ 70 mg/dl (≥ 1,81 mmol/l). V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe ezetimibom vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -29,8 % (95 % CI: -34,4 %, -25,3 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni (pred titráciou), 77,2 % pacientov dosiahlo hodnotu LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) v porovnaní so 46,2 % v skupine s ezetimibom. V podskupine pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahla ďalšia 10,5 % redukcia hodnôt LDL-C v 24. týždni. Rozdiel oproti ezetimibu bol pre všetky lipidy/lipoproteíny štatisticky významný v 24. týždni, okrem TG a Apo A-1.

Monoterapia alebo ako prídavok k nestatínovej hypolipidemickej liečbe

Ezetimibom kontrolované štúdie 3. fázy (bez súčasne užívaných statínov) u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou

ALTERNATIVE štúdia

Multicentrická, dvojito zaslepená, ezetimibom kontrolovaná, 24 týždňov trvajúca štúdia zahŕňala 248 pacientov so zdokumentovanou statínovou intoleranciou vzhľadom na symptómy súvisiace s kostrovým svalstvom. Pacienti používali buď alirokumab 75 mg Q2W alebo 10 mg ezetimibu raz denne alebo 20 mg atorvastatínu raz denne (opätovné nastavenie na liečbu). Titrácia dávky alirokumabu na 150 mg Q2W sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL - C ≥ 70 mg/dl (≥ 1,81 mmol/l) alebo ≥ 100 mg/dl (≥ 2,59 mmol/l), v závislosti od úrovne ich KV rizika. V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe ezetimibom oproti východiskovej hodnote vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C -30,4 % (95 % CI: -36,6 %, -24,2 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2.

V 12. týždni (pred titráciou) dosiahlo 34,9 % pacientov hodnotu LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) v porovnaní s 0 % v skupine s ezetimibom. V rámci podskupiny pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahlo ďalšie 3,6 % priemerné zníženie LDL-C v 24. týždni. Rozdiel oproti ezetimibu bol štatisticky významný v 24. týždni pre LDL-C, celkový-C, Non-HDL-C, Apo B a Lp(a).

Táto štúdia hodnotila pacientov, ktorí netolerovali aspoň dva statíny (minimálne jeden pri najnižšej schválenej dávke). U pacientov s anamnézou statínovej intolerancie sa objavili nežiaduce účinky postihujúce kostrové svalstvo v nižšej miere v skupine s alirokumabom (32,5 %) v porovnaní s atorvastatínovou skupinou (46,0 %) (HR= 0,61 [95 % CI, 0,38 až 0,99]) a menšie percento pacientov v skupine s alirokumabom (15,9 %) prerušilo liečbu v štúdii kvôli nežiaducim účinkom postihujúcim kostrové svalstvo, v porovnaní s atorvastatínovou skupinou (22,2 %). V piatich placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov na maximálne tolerovanej dávke statínov (n = 3 752) bola miera prerušenia spôsobená nežiaducimi účinkami postihujúcimi kostrové svalstvo 0,4 % v skupine s alirokumabom a 0,5 % v skupine s placebom.

Štúdia MONO

Multicentrická, dvojito zaslepená, ezetimibom kontrolovaná, 24-týždňová štúdia zahŕňala 103 pacientov so stredným KV rizikom, bez užívania statínov alebo inej hypolipidemickej liečby a s východiskovou hodnotou LDL-C od 100 mg/dl (2,59 mmol/l) do 190 mg/dl (4,91 mmol/l). Pacienti používali alirokumab 75 mg Q2W alebo ezetimib 10 mg raz denne. Titrácia dávky alirokumabu na 150 mg Q2W sa uskutočnila v 12. týždni u pacientov s LDL-C ≥ 70 mg/dl (≥ 1,81 mmol/l). V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe ezetimibom oproti východiskovej hodnote vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C -31,6 % (95 % CI: -40,2 %, -23,0 %; p ˂ 0,0001). Podrobné výsledky pozri v Tabuľke 2. V 12. týždni (pred titráciou) dosiahlo 57,7 % pacientov LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) v porovnaní s 0 % v skupine s ezetimibom. Dávka bola titrovaná na 150 mg Q2W u 14 pacientov (30,4 %) liečených dlhšie ako 12 týždňov. V rámci podskupiny pacientov titrovaných v 12. týždni sa dosiahlo ďalšie 1,4 % priemerné zníženie LDL-C v 24. týždni. Rozdiel oproti ezetimibu bol štatisticky významný v 24. týždni pre LDL-C, celkový-C, Non-HDL-C a Apo B.

Tabuľka 2: Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote LDL-C a iných lipidov/lipoproteínov v placebom kontrolovaných štúdiách a v ezetimibom kontrolovaných štúdiách - dávkovací režim 75 mg a/alebo 150 mg Q2W

^a ITT analýza (intent-to-treat, podľa liečebného zámeru) populácie, zahŕňa všetky údaje o lipidoch, z celej doby trvania štúdie, bez ohľadu na dodržiavanie liečby počas štúdie.
^b Analýza-na liečbe – analýza obmedzená na časové obdobie, v ktorom pacient skutočne dostával liečbu. %-ne zníženie LDL-C v 24. týždni odpovedá priemernej absolútnej zmene:
^c -74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l);
^d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l);
^e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l);
^f -50,3 mg/dl (-1,30 mmol/l);
^g -55,4 mg/dl (1,44 mmol/l);
^h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l);
ⁱ -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l)

Dávkovací režim jedenkrát za 4 týždne (Q4W)

Štúdia CHOICE I

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 48-týždňová štúdia zahŕňala 540 pacientov s maximálnou tolerovanou dávkou statínu a s ďalšou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej (308 v skupine s alirokumabom 300 mg Q4W, 76 v skupine s alirokumabom 75 mg Q2W a 156 v skupine s placebom) a 252 pacientov bez liečby statínom (144 v skupine s alirokumabom 300 mg Q4W, 37 v skupine s alirokumabom 75 mg Q2W a 71 v skupine s placebom). Pacienti dostávali buď alirokumab 300 mg Q4W, alirokumab 75 mg Q2W alebo placebo ako pridanú liečbu k ich existujúcej hypolipidemickej liečbe (liečba statínom, bez statínu alebo diéta samotná). Pacienti v skupine s alirokumabom 300 mg jedenkrát za 4 týždne dostávali alternatívne injekcie placeba, aby sa zachovala zaslepenosť štúdie, pokiaľ ide o frekvenciu injekcií. Celkovo bolo 71,6 % pacientov kategorizovaných ako pacienti s vysokým alebo veľmi vysokým KV rizikom a nedosahovali cieľovú hodnotu LDL-C. V týždni 12 sa v skupinách s alirokumabom upravila dávka na 150 mg Q2W pacientom s LDL-C ≥ 70 mg/dl alebo ≥ 100 mg/dl , podľa toho, aké mali KV riziko alebo pacientom, ktorí nedosahovali minimálne 30 % redukciu LDL-C oproti východiskovej hodnote.

V kohorte pacientov liečených statínom bola priemerná východisková hodnota LDL-C 112,7 mg/dl . V 12. týždni bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C oproti východiskovej hodnote (ITT analýza) -55,3 % s alirokumabom 300 mg Q4W v porovnaní s +1,1 % s placebom. V 12. týždni (pred úpravou dávky), dosiahlo LDL-C ˂70 mg/dl 77,3 % pacientov liečených alirokumabom 300mg Q4W v porovnaní s 9,3 % v skupine s placebom. V 24. týždni bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C oproti východiskovej hodnote (ITT analýza) -58,8 % s alirokumabom 300 mg Q4W/150mg Q2W v porovnaní s -0,1 % s placebom. V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe alirokumabom 300 mg Q4W/150 mg Q2W oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -58,7 % (97,5 % CI: -65,0 %, -52,4 %; p ˂ 0,0001). U pacientov liečených dlhšie ako 12 týždňov bola v ramene s alirokumabom 300 mg Q4W dávka upravená na 150 mg Q2W u 56 (19,3 %) z 290 pacientov. V rámci podskupiny pacientov, ktorým sa v 12. týždni upravila dávka na 150 mg Q2W, sa dosiahla v 24. týždni ďalšia 25,4 % redukcia v LDL-C.

V kohorte pacientov, ktorí neboli súbežne liečení statínom, bola priemerná východisková hodnota LDL-C 142,1 mg/dl. V 12. týždni bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C oproti východiskovej hodnote (ITT analýza) -58,4 % s alirokumabom 300 mg Q4W v porovnaní +0,3 % s placebom. V 12. týždni (pred úpravou dávky), dosiahlo LDL-C ˂70mg/dl 65,2 % pacientov liečených alirokumabom 300 mg Q4W v porovnaní s 2,8 % v skupine s placebom. V 24. týždni bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C oproti východiskovej hodnote (ITT analýza) -52,7 % v porovnaní -0,3 % s placebom. V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe alirokumabom 300 mg Q4W/150 mg Q2W oproti placebu vyjadrený v percentuálnej zmene hodnôt LDL-C oproti východiskovej hodnote -52,4 % (97,5 % CI: -59,8 %, -45,0 %; p ˂ 0,0001). U pacientov liečených dlhšie ako 12 týždňov bola v ramene s alirokumabom 300 mg Q4W dávka upravená na 150 mg Q2W u 19 (14,7 %) zo 129 pacientov. V rámci podskupiny pacientov, ktorým sa v 12. týždni upravila dávka na 150 mg Q2W, sa dosiahla v 24. týždni ďalšia 7,3 % priemerná redukcia v LDL-C.

V obidvoch kohortách bol v 24. týždni rozdiel oproti placebu štatisticky významný pre všetky lipidové parametre, okrem Apo A-1 v podskupine pacientov súbežne liečených statínom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť v prevencii kardiovaskulárnych príhod

Štúdia ODYSSEY OUTCOMES

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia zahŕňala 18 924 dospelých pacientov (9 462 alirokumab; 9 462 placebo), ktorí boli sledovaní po dobu do 5 rokov. Pacienti mali akútny koronárny syndróm (AKS) 4 až 52 týždňov pred randomizáciou a boli liečení hypolipidemickou liečbou, režimom s intenzívnymi dávkami statínov (definovaná ako atorvastatín 40 alebo 80 mg, alebo rosuvastatín 20 alebo 40 mg) alebo maximálne tolerovanými dávkami týchto statínov, s ďalšími hypolipidemikami alebo bez nich. Pacienti boli randomizovaní 1:1 tak, aby dostávali buď alirokumab 75 mg raz za dva týždne (Q2W) alebo placebo Q2W. V mesiaci 2, ak sa vyžadovalo ďalšie zníženie LDL-C na základe predurčeného LDL-C kritéria (LDL-C ≥50 mg/dl alebo 1,29 mmol/dl), alirokumab bol upravený na 150 mg Q2W. U pacientov, ktorí mali dávku upravenú na 150 mg Q2W, a ktorí mali dve po sebe nasledujúce hodnoty LDL-C pod 25 mg/dl (0,65 mmol/l), sa robila titrácia smerom dolu od 150 mg Q2W na 75 mg Q2W. Pacienti s dávkou 75 mg Q2W, ktorí mali dve po sebe nasledujúce hodnoty LDL-C pod 15 mg/dl (0,39 mmol/l), boli preradení na placebo zaslepeným spôsobom. Približne u 2 615 (27,7 %) z 9 451 pacientov liečených alirokumabom sa vyžadovala úprava dávky na 150 mg Q2W. Z týchto 2 615 pacientov bolo 805 (30,8 %) titrovaných smerom dolu na 75 mg Q2W. Celkovo bolo 730 (7,7 %) z 9 451 pacientov preradených na placebo. Celkom 99,5 % pacientov bolo sledovaných na prežitie do konca štúdie. Medián sledovania (follow-up) trval 33 mesiacov.

Ukazovateľ AKS príhod bol infarkt myokardu u 83,2 % pacientov (34,6 % STEMI, 48,6 % NSTEMI) a epizóda nestabilnej angíny u 16,8 % pacientov. Väčšina pacientov (88,8 %) dostávala pri randomizácii vysoko intenzívnu liečbu statínmi s ďalšou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej. Stredná východisková hodnota LDL-C bola 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l).

Alirokumab významne znižuje riziko primárneho kompozitného cieľového ukazovateľa - čas do prvého výskytu veľkých nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE- plus) pozostávajúcich zo smrti pre ischemickú chorobu srdca (ICHS), nefatálneho infarktu myokardu (IM), fatálnej a nefatálnej ischemickej mozgovej príhody alebo nestabilnej angíny (UA) vyžadujúcej hospitalizáciu (HR 0,85, 95 % CI: 0,78, 0,93; p-hodnota=0,0003). Alirokumab taktiež významne znižoval nasledujúce kompozitné koncové ukazovatele: riziko ICHS príhody; veľká ICHS príhoda, kardiovaskulárna príhoda; a kompozit mortality z akejkoľvek príčiny, nefatálny MI a nefatálna ischemická mozgová príhoda. Taktiež bola pozorovaná znížená mortalita z akejkoľvek príčiny, iba s nominálnou štatistickou významnosťou hierarchickým testovaním (HR 0,85, 95 % CI: 0,73, 0,98). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 3: Účinnosť alirokumabu v štúdii ODYSSEY OUTCOMES (celková populácia)

^a MACE-plus definované ako kompozit: smrť pre ischemickú chorobu srdca (ICHS), nefatálny infarkt myokardu (IM), fatálna a nefatálna ischemická mozgová príhoda alebo nestabilná angína (UA) vyžadujúca hospitalizáciu
^b Nestabilná angína vyžadujúca hospitalizáciu
^c ICHS príhoda definovaná ako: veľká ICHS príhoda^d, nestabilná angína vyžadujúca hospitalizáciu, ischémia-vyvolaná koronárnou revaskularizačnou procedúrou
^d Veľká ICHS príhoda definovaná ako: ICHS smrť, non-fatálny MI
^e Kardiovaskulárna udalosť definovaná ako: KV smrť, akákoľvek nefatálna ICHS príhoda a nefatálna ischemická mozgová príhoda
^f Nominálna významnosť

Kaplanove-Meierove odhady kumulatívnej incidencie primárneho cieľového ukazovateľa pre celkovú populáciu pacientov v časovej postupnosti sú uvedené na obrázku 1.

Obrázok 1 Primárny kompozitný cieľový ukazovateľ kumulatívnej incidencie po dobu 4 rokov v štúdii ODYSSEY OUTCOMES

Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 18.

Neurokognitívne funkcie

96 týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia hodnotila účinok alirokumabu na neurokognitívne funkcie po 96 týždňoch liečby (~2 roky) u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) alebo nefamiliárnou hypercholesterolémiou pri vysokom alebo veľmi vysokom kardiovaskulárnom riziku.

Neurokognitívne funkcie boli hodnotené pomocou Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Celkovo bolo randomizovaných 2171 pacientov; 1087 pacientov bolo liečených alirokumabom 75 mg a/alebo 150 mg každé 2 týždne a 1084 pacientov bolo liečených placebom. Väčšina (> 80 %) pacientov v každej skupine dokončila 96-týždňové dvojito zaslepené liečebné obdobie.

Počas 96 týždňov liečby alirokumab nepreukázal žiadny účinok na neurokognitívne funkcie. Percento pacientov, u ktorých sa vyskytli neurokognitívne poruchy, bolo v skupinách liečených alirokumabom nízke (1,3 %) a porovnateľné s placebom (1,7 %). U pacientov liečených alirokumabom, u ktorých sa zaznamenali buď 2 po sebe idúce hodnoty LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) alebo <15 mg/dl (<0,39 mmol/l) počas liečebného obdobia, neboli pozorované žiadne bezpečnostné obavy súvisiace s neurokognitívnymi funkciami.

Pediatrická populácia

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie (HoFH) u pediatrických pacientov

Bola uskutočnená 48-týždňová otvorená štúdia na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti alirokumabu 75 mg Q2W (ak bola telesná hmotnosť (BW) <50 kg) alebo 150 mg Q2W (ak bola BW ≥ 50 kg) u 18 pediatrických pacientov (vek od 8 do 17 rokov) s HoFH so základnou liečbou. Pacienti dostávali alirokumab 75 alebo 150 mg Q2W bez úpravy dávky až do 12. týždňa.

Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Priemerná percentuálna zmena LDL-C z východiskovej hodnoty po 12. týždeň bola -4.1 % (95 % CI: -23.1 % do 14.9 %) v populácii ITT (N=18) a bola spojená s vysokou variabilitou odpovede, pokiaľ ide o pokles LDL-C. Respondentov, ktorí dosiahli ≥15 % zníženie oproti východiskovej hodnote v 12., 24. a 48. týždni, bolo 50 %, 50 % a 39 %, v uvedenom poradí.

Liečba heterozygotnej familiárnej hypercholesterolémie (HeFH) u pediatrických pacientov

Účinnosť a bezpečnosť alirokumabu sa hodnotila u 153 pacientov s HeFH vo veku 8 - ≤ 17 rokov v multicentrickej štúdii fázy 3. Táto štúdia pozostávala z 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného (DB, double blind) obdobia liečby, kde pacienti dostávali placebo alebo alirokumab. Potom nasledovala 80-týždňová otvorená fáza (OL, open-label) liečby alirokumabom. Pacienti museli dodržiavať diétu s nízkym obsahom tuku a užívať základnú liečbu znižujúcu hladiny lipidov. Zaradení pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie alirokumabu v režime Q2W alebo Q4W a placeba. V dávkovacom režime Q4W dostalo 79 pacientov dávku 150 mg pri telesnej hmotnosti (BW, body weight) < 50 kg alebo 300 mg pri BW ≥ 50 kg. K titrácii dávky alirokumabu na 75 mg Q2W pri BW < 50 kg alebo 150 mg Q2W pri BW ≥ 50 kg došlo v 12. týždni u pacientov s hladinou LDL-C ≥ 110 mg/dl.

Dvojito zaslepené obdobie liečby:

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v tejto štúdii bola percentuálna zmena hodnoty LDL-C oproti východiskovej hodnote do 24. týždňa. Údaje sú podrobnejšie uvedené v tabuľke 4. Priemerné absolútne hodnoty LDL-C v 24. týždni v kohorte Q4W boli 2,847 mmol/l v skupine s alirokumabom a 4,177 mmol/l v skupine s placebom. Zníženia hodnoty LDL-C sa pozorovali počas prvého hodnotenia po vstupnom vyšetrení v 8. týždni a udržali sa počas 24 týždňov DB obdobia liečby.

Tabuľka 4: Účinky liečby alirokumabom a placebom u pediatrických pacientov s HeFH

LDL-C= lipoproteín s nízkou hustotou; HDL-C = lipoproteín s vysokou hustotou; TC = celkový cholesterol; ApoB = apolipoproteín B. Všetky upravené p-hodnoty < 0,0001.

Otvorená fáza obdobia liečby:

80-týždňovej otvorenej fázy štúdie s jednou skupinou sa celkovo zúčastnilo 74 pacientov z kohorty Q4W. Začiatočná dávka bola dávka alirokumabu zvolená pre DB obdobie liečby v závislosti od telesnej hmotnosti a dávkovacieho režimu. Skúšajúci mohli dávku titrovať nahor a nadol na základe ich medicínskeho posúdenia. Priemerná (SE) percentuálna zmena hodnoty LDL-C oproti východiskovej hodnote (randomizácia v DB období liečby) bola -23,4 % (4,7) v 104. týždni. Priemerná (SE) percentuálna zmena od východiskovej hodnoty do 104. týždňa v ďalších koncových ukazovateľoch hodnôt lipidov bola: -21,5 % (26,2) pre hodnotu non-HDL-C, -17,8 % (21,7) pre hodnotu ApoB, -17,4 % (19,9) pre hodnotu TC.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po subkutánnom podaní 50 mg až 300 mg alirokumabu bol medián času na dosiahnutie maximálnych koncentrácií v sére (t_max) 3-7 dní. Farmakokinetika alirokumabu po jednorazovom subkutánnom podaní 75 mg do brucha, nadlaktia alebo stehna bola podobná. Absolútna biologická dostupnosť alirokumabu po subkutánnom podaní bola približne 85 %, ako je stanovené farmakokinetickou analýzou populácie.

Mesačná expozícia liečbe 300 mg jedenkrát za 4 týždne bola podobná ako pri 150 mg jedenkrát za 2 týždne. Fluktuácia medzi C_max a C_trough bola vyššia pri dávkovacom režime jedenkrát za 4 týždne. Rovnovážny stav sa dosiahol po 2 až 3 dávkach až do maxima približne dvojnásobného pomeru akumulácie.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem približne 0,04 až 0,05 l/kg indikujúci, že alirokumab sa distribuuje primárne do obehovej sústavy.

Biotransformácia

Špecifické štúdie metabolizmu neboli vykonané, pretože alirokumab je proteín. Predpokladá sa, že alirokumab sa degraduje na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminácia

Pri alirokumabe boli pozorované dve eliminačné fázy. Pri nízkych koncentráciách sa eliminácia uskutočňuje prevažne prostredníctvom saturovateľnej väzby na cieľ (PCSK9), kým pri vyšších koncentráciách sa eliminácia alirokumabu uskutočňuje prevažne prostredníctvom nesaturovateľnej proteolytickej cesty.

Na základe farmakokinetickej analýzy populácie bol zdanlivý medián polčasu alirokumabu v rovnovážnom stave 17 až 20 dní u pacientov dostávajúcich alirokumab v monoterapii, pri subkutánnych dávkach buď 75 mg Q2W alebo 150 mg Q2W. Pri súbežnom podávaní so statínmi bol zdanlivý medián polčasu alirokumabu 12 dní.

Linearita/nelinearita

Pri 2-násobnom zvýšení dávky od 75 mg do 150 mg Q2W bol pozorovaný nárast, mierne väčší ako nárast úmerný dávke, s 2,1 až 2,7 násobným zvýšením celkových koncentrácií alirokumabu.

Osobitné skupiny

Staršie osoby

Na základe farmakokinetickej analýzy populácie sa vek spája s malým rozdielom v expozícii alirokumabu v rovnovážnom stave bez akéhokoľvek vplyvu na účinnosť alebo bezpečnosť.

Pohlavie

Na základe farmakokinetickej analýzy populácie pohlavie nemá žiaden vplyv na farmakokinetiku alirokumabu.

Rasa

Na základe farmakokinetickej analýzy populácie rasa nemá žiaden vplyv na farmakokinetiku alirokumabu. Po jednorazovom subkutánnom podaní 100 mg až 300 mg dávky alirokumabu nebol zistený žiaden významný rozdiel medzi japonskými a kaukazskými zdravými jedincami.

Telesná hmotnosť

Telesná hmotnosť bola identifikovaná ako najvýznamnejšia náhodná zmena v konečnom populačnom farmakokinetickom (PK) modeli ovplyvňujúca farmakokinetiku alirokumabu. Expozícia alirokumabu (AUC_0-14d) v rovnovážnom stave pri dávkovacom režime 75 mg a 150 mg Q2W sa znížila o 29 % u pacientov vážiacich viac ako 100 kg v porovnaní s 36 % u pacientov vážiacich 50 kg až 100 kg. Toto sa nepremietlo do klinicky významného rozdielu v znižovaní LDL-C.

Porucha funkcie pečene

V štúdii 1. fázy po podaní jednorazovej 75 mg subkutánnej dávky bol farmakokinetický profil alirokumabu u jedincov s miernou až strednou poruchou funkcie pečene podobný ako pri porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Nie sú dostupné žiadne dáta u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

Vzhľadom na to, že nie je známe, či sa monoklonálne protilátky eliminujú renálnou cestou, nepredpokladá sa, že by funkcia obličiek ovplyvňovala farmakokinetiku alirokumabu. Farmakokinetické analýzy populácie preukázali, že expozícia alirokumabu (AUC_0-14d) v rovnovážnom stave pri dávkovacom režime 75 mg a 150 mg Q2W sa zvýšila o 22 % - 35 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a o 49 % - 50 % u pacientov so strednou poruchou obličiek, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Distribúcia telesnej hmotnosti a vek, dva faktory ovplyvňujúce expozíciu alirokumabu, boli v rámci skupín funkcie obličiek rôzne a najpravdepodobnejšie vysvetľujú pozorované farmakokinetické rozdiely. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii obmedzené údaje; u týchto pacientov bola expozícia alirokumabu približne dvojnásobne väčšia v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika Praluentu sa hodnotila u 140 pediatrických pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) vo veku 8 až 17 rokov. Priemerná C_trough v rovnovážnom stave sa dosiahla v 8. týždni alebo pred ním (prvý odber vzoriek na PK počas opakovaného podávania) pri odporúčanom dávkovacom režime (pozri časť 4.2).

Dostupné sú farmakokinetické údaje zistené u 18 pediatrických pacientov (vo veku od 8 až 17 rokov) s HoFH. Priemerná koncentrácia C_trough alirokumabu v rovnovážnom stave sa dosiahla v 12. týždni alebo skôr v obidvoch skupinách s alirokumabom v dávke 75 mg Q2W a 150 mg Q2W. U pediatrických pacientov vo veku menej ako 8 rokov sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie (pozri časť 5.1).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Farmakodynamický účinok alirokumabu pri znižovaní LDL-C je nepriamy a sprostredkovaný väzbou na PCSK9. Kým sa nedosiahne cieľová saturácia, pozoruje sa redukcia voľných PCSK9 a LDL-C závislá od koncentrácie. Po saturácii PCSK9 väzby, ďalšie zvyšovanie koncentrácií alirokumabu nevyústilo do ďalšej LDL-C redukcie, ale pozoruje sa predĺženie trvania účinku znižovania LCL-C.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Reprodukčné, toxikologické štúdie u potkanov a opíc naznačujú, že alirokumab, rovnako ako iné IgG protilátky, prestupuje placentárnou bariérou.

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na náhradné markery plodnosti u opíc (napr. estrálna periodicita, testikulárny objem, objem ejakulátu, pohyblivosť spermií alebo celkové množstvo spermií v ejakuláte) a ani žiadne patologicko anatomické alebo histopatologické zistenia súvisiace s alirokumabom v reprodukčných tkanivách v toxikologických štúdiách potkanov alebo opíc.

Nebol pozorovaný žiaden nežiaduci vpyv na rast alebo vývoj plodu u potkanov a opíc. Toxicita matky pri systémovom vystavení 81 krát vyššom ako expozícia u ľudí, pri dávke 150 mg Q2W, nebola u gravidných opíc zjavná. Ale bola zaznamenaná toxicita matky u gravidných potkanov pri systémovom vystavení odhadovanom na približne 5,3 krát vyššom ako expozícia u ľudí, pri 150 mg dávke Q2W (vyplýva z expozície meranej u samíc potkanov, ktoré neboli gravidné, počas 5 týždňovej toxikologickej štúdie).

Mláďatá opíc, ktoré týždenne prijímali počas gravidity vysoké dávky alirokumabu, mali slabšiu sekundárnu imunitnú odpoveď na antigénny stimul ako bola u mláďat kontrolných zvierat. Táto odpoveď bola v rámci rozsahu, ktorý bol zaznamenaný v minulosti. U mláďat neboli žiadne iné dôkazy o poruchách imunity súvisiacich s alirokumabom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

histidín
sacharóza
polysorbát 20
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Praluent 75 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere

3 roky.

Praluent 75 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

3 roky.

Praluent 150 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere

2 roky.

Praluent 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2 roky.

Praluent 300 mg injekčný roztok v naplnenom injekčnom pere

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Praluent sa môže uchovávať mimo chladničky (do 25 °C), chránený pred svetlom, počas jedného obdobia nepresahujúceho 30 dní. Po vybratí z chladničky sa musí liek do 30 dní použiť alebo zlikvidovať.

Pero alebo injekčnú striekačku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1 ml alebo 2 ml roztoku v silikonizovanej injekčnej striekačke z číreho skla typu 1 so vsadenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele, s krytom na ihlu zo styrén-butadiénového kaučuku a s gumovou brómobutylovou piestovou zátkou potiahnutou etylén-tetrafluóretylénom.

75 mg injekčného roztoku v naplnenom injekčnom pere

Jednotlivé časti striekačky sú zostavené do naplneného injekčného pera na jednorazové použitie s modrým uzáverom a svetlozeleným aktivačným tlačidlom.

Veľkosť balenia:
1, 2 alebo 6 naplnených injekčných pier.

Alebo

Jednotlivé časti striekačky sú zostavené do naplneného injekčného pera na jednorazové použitie s modrým uzáverom a bez aktivačného tlačidla.

Veľkosť balenia:
1, 2, 3 naplnené injekčné perá bez aktivačného tlačidla alebo multibalenie obsahujúce 6 (2 balenia po 3) naplnených injekčných pier bez aktivačného tlačidla.

150 mg injekčného roztoku v naplnenom injekčnom pere

Jednotlivé časti striekačky sú zostavené do naplneného injekčného pera na jednorazové použitie s modrým uzáverom a tmavo sivým aktivačným tlačidlom.

Veľkosť balenia:
1, 2 alebo 6 naplnených pier.

Alebo

Jednotlivé časti striekačky sú zostavené do naplneného injekčného pera na jednorazové použitie s modrým uzáverom a bez aktivačného tlačidla.

Veľkosť balenia:
1, 2, 3 naplnené injekčné perá bez aktivačného tlačidla alebo multibalenie obsahujúce 6 (2 balenia po 3) naplnených pier bez aktivačného tlačidla.

300 mg injekčného roztoku v naplnenom injekčnom pere:

Jednotlivé časti striekačky sú zostavené do naplneného injekčného pera na jednorazové použitie s modrým uzáverom a bez aktivačného tlačidla.

Veľkosť balenia:
1 alebo 3 naplnené injekčné perá bez aktivačného tlačidla.

75 mg injekčného roztoku v naplnenej injekčnej striekačke

Injekčná striekačka je vybavená svetlozeleným polypropylénovým piestom.

Veľkosť balenia:
1, 2 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.

150 mg injekčného roztoku v naplnenej injekčnej striekačke

Injekčná striekačka je vybavená tmavosivým polypropylénovým piestom.

Veľkosť balenia:
1, 2 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Po použití sa má naplnené injekčné pero/naplnená injekčná striekačka vložiť do nádoby odolnej proti prepichnutiu. Nádoba sa nemá recyklovať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1031/001
EU/1/15/1031/002
EU/1/15/1031/003
EU/1/15/1031/004
EU/1/15/1031/005
EU/1/15/1031/006
EU/1/15/1031/007
EU/1/15/1031/008
EU/1/15/1031/009
EU/1/15/1031/010
EU/1/15/1031/011
EU/1/15/1031/012
EU/1/15/1031/013
EU/1/15/1031/014
EU/1/15/1031/015

EU/1/15/1031/016
EU/1/15/1031/017
EU/1/15/1031/018
EU/1/15/1031/019
EU/1/15/1031/020
EU/1/15/1031/021
EU/1/15/1031/022
EU/1/15/1031/023
EU/1/15/1031/024

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. september 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 2. jún 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/12/2024