Prokanazol 100 mg cps dur (blis.Al/Al) 1x4 ks

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2022/03596-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Prokanazol 100 mg
tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg itrakonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 224,31 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Tvrdé želatínové kapsuly č. 0, s nepriehľadným zeleným vrchnákom kapsuly a telom, obsahujúce žltasto-béžové okrúhle mikrogranuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

• Vulvovaginálna kandididóza,
• Orofaryngeálna kandidóza,
• Dermatomykózy spôsobené organizmami citlivými na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), napr tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum, 
• Pityriasis versicolor,
• Onychomykózy spôsobené dermatofytmi a/alebo kvasinkami,
• Liečba histoplazmózy,
• Kapsuly itrakonazolu sú indikované na liečbu nasledovných systémových hubových ochorení, keď je systémová antifungálna liečba prvej línie nevhodná, alebo sa ukázala ako neúčinná. Môže to byť spôsobené existujúcim ochorením, necitlivosťou patogénu alebo toxicitou lieku.
• Liečba kryptokokózy (vrátane kryptokokálnej meningitídy). U pacientov s oslabeným imunitným systémom trpiacich na kryptokokózu a u všetkých pacientov s kryptokokózou centrálneho nervového systému
• Liečba aspergilózy a kandidózy.
• Udržiavacia liečba u pacientov s AIDS, aby sa zabránilo relapsu základnej hubovej infekcie.

Itrakonazolové kapsuly sú tiež indikované na prevenciu hubovej infekcie počas dlhodobej neutropénie, keď sa štandardná liečba považuje za nevhodnú.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Harmonogram liečby u dospelých pre každú indikáciu je nasledovný:

Pri kožných, vulvovaginálnych a orofaryngeálnych infekciách sa dosiahnu optimálne klinické a mykologické účinky 1 - 4 týždne po ukončení liečby a pri infekciách nechtov 6 - 9 mesiacov po ukončení liečby. Je to preto, že eliminácia itrakonazolu z kože, nechtov a slizníc je pomalšia ako z plazmy.

Dĺžku liečby systémových hubových infekcií určuje mykologická a klinická odpoveď na liečbu:

¹ Dĺžka liečby sa má upraviť v závislosti od klinickej odpovede. Zhoršená absorpcia u pacientov s AIDS a u pacientov s neutropéniou môže viesť k nízkym hladinám itrakonazolu v krvi a k nedostatočnej účinnosti. V takýchto prípadoch je indikované monitorovanie hladiny v krvi a v prípade potreby aj zvýšenie dávky itrakonazolu na 200 mg dvakrát denne.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poruchou gastrointestinálnej motility

Pri liečbe pacientov so závažnými hubovými infekciami alebo pri profylaxii hubových infekcií u pacientov s poruchou gastrointestinálnej motility by mali byť pacienti starostlivo sledovaní a ak je to možné, malo by sa zvážiť terapeutické monitorovanie hladín lieku.

Pediatrická populácia

Klinické údaje o použití kapsúl itrakonazolu u pediatrických pacientov sú obmedzené. Použitie kapsúl itrakonazolu u pediatrických pacientov sa neodporúča, pokiaľ nie je stanovené, že potenciálny prínos preváži potenciálne riziká. (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Klinické údaje o použití kapsúl itrakonazolu u starších pacientov sú obmedzené. Odporúča sa používať kapsuly itrakonazolu u týchto pacientov len vtedy, ak sa zistí, že potenciálny prínos prevažuje nad potenciálnymi rizikami. Vo všeobecnosti sa odporúča zvážiť výber dávky pre staršieho pacienta, vzhľadom na vyššiu frekvenciu zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inej farmakoterapie u starších pacientov. Pozri časť 4.4

Pacienti s poruchou funkcie pečene

K dispozícii sú len nedostatočné údaje o perorálnom používaní itrakonazolu u pacientov s poruchami funkcie pečene. Pri podávaní tohto lieku tejto skupine pacientov je potrebná opatrnosť. (pozri časť 5.2)

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

K dispozícii sú len nedostatočné údaje o perorálnom používaní itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Expozícia itrakonazolu môže byť u niektorých pacientov s renálnou insuficienciou nižšia. Pri podávaní tohto lieku tejto skupine pacientov je potrebná opatrnosť a treba zvážiť úpravu dávky.

Spôsob podávania

Itrakonazolové kapsuly sú určené na perorálne podanie a musia sa užívať ihneď po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé s malým množstvom vody.

4.3. Kontraindikácie

Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na itrakonazol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Súbežné podávanie množstva substrátov CYP3A4 s liekom Prokanazol 100 mg je kontraindikované.

Zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov spôsobené súbežným podaním s itrakonazolom môžu zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické aj nežiaduce účinky do takej miery, že sa môže vyskytnúť potenciálne závažná situácia. Napríklad zvýšené plazmatické koncentrácie niektorých z týchto liekov môžu viesť k predĺženiu QT a k ventrikulárnym tachyarytmiám vrátane výskytu torsade de pointes, potenciálne smrteľnej arytmie. Konkrétne príklady sú uvedené v časti 4.5

• Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly sa nemajú podávať pacientom s preukázanou ventrikulárnou dysfunkciou, ako kongestívne zlyhanie srdca (CHF – Congestive heart failure), alebo s anamnézou CHF s výnimkou život ohrozujúcich prípadov alebo iných závažných infekcií. (Pozri časť 4.4)
• Itraconazol nemá byť používaný počas gravidity (s výnimkou život ohrozujúcich prípadov (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú itrakonazol, by mali dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia. Účinná antikoncepcia by mala pokračovať až do menštruácie po ukončení liečby itrakonazolom.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Skrížená precitlivenosť

Nie sú informácie o skríženej precitlivenosti medzi itrakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Preto je potrebná opatrnosť pri predpisovaní kapsúl itrakonazolu pacientom, ktorí sú precitlivení na iné azolové deriváty.

Kardiálne účinky

V štúdii, v ktorej sa itrakonazol intravenózne podával zdravým osobám, sa zaznamenalo prechodné asymptomatické zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory. Tento stav odznel pred podaním ďalšej infúzie. Klinický význam tohto zistenia pre perorálne formy podávania itrakonazolu nie je známy.

Ukázalo sa, že itrakonazol má negatívny inotropný efekt a itrakonazol sa spája s hláseniami o kongestívnom zlyhaní srdca. Zlyhanie srdca bolo zaznamenané v spontánnych hláseniach pri celkovej dennej dávke 400 mg častejšie než pri nižších celkových denných dávkach, čo naznačuje, že riziko zlyhania srdca môže vzrásť s celkovou dennou dávkou itrakonazolu.

Itrakonazol sa nemá používať u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním v anamnéze, pokiaľ prínos jasne nepreváži riziko. Pri tomto individuálnom posúdení prínosu/rizika je potrebné brať do úvahy faktory, ako je závažnosť indikácie, dávkovací režim (napr. celková denná dávka), a individuálne rizikové faktory pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania. K týmto rizikovým faktorom patria srdcové ochorenia ako ischemické a chlopňové ochorenie, závažná pľúcna choroba, ako je chronická obštrukčná choroba pľúc, a zlyhanie obličiek a ďalšie edémové ochorenia. Títo pacienti by mali byť informovaní o prejavoch a príznakoch kongestívneho srdcového zlyhania, majú byť liečení s opatrnosťou a mali by sa u nich počas liečby sledovať prejavy a príznaky kongestívneho srdcového zlyhania. Ak sa tieto prejavy a príznaky vyskytnú počas liečby, itrakonazol sa má prestať užívať.

Blokátory kalciového kanála môžu mať negatívne inotropné účinky, ktoré sa môžu pridať k negatívnym inotropným účinkom itrakonazolu. Okrem toho môže itrakonazol inhibovať metabolizmus blokátorov kalciového kanála. Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní itrakonazolu a blokátorov kalciového kanála (pozri časť 4.5) z dôvodu zvýšeného rizika kongestívneho srdcového zlyhania.

Pečeňové účinky

V súvislosti s užívaním itrakonazolu sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady závažnej hepatotoxicity, vrátane niekoľkých smrteľných prípadov akútneho zlyhania pečene. Väčšinu týchto prípadov tvorili pacienti s preexistujúcim ochorením pečene, liečení pre systémové indikácie, s inými významnými ochoreniami a/alebo užívajúci iné hepatotoxické lieky.

Niektorí pacienti nemali žiadne zrejmé rizikové faktory ochorenia pečene. Niektoré z týchto prípadov boli pozorované počas prvého mesiaca liečby vrátane niektorých počas prvého týždňa. U pacientov liečených itrakonazolom sa má zvážiť sledovanie hepatálnych funkcií. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite oznámili lekárovi prejavy a príznaky naznačujúce hepatitídu, ako sú: anorexia, nauzea, vracanie, únava, bolesti brucha alebo tmavý moč. U pacientov s takýmito prejavmi a príznakmi sa musí liečba okamžite ukončiť a musia sa vyšetriť hepatálne funkcie.

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití perorálneho itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pri podávaní lieku v tejto populácii pacientov je potrebná opatrnosť.

Odporúča sa, aby pacienti s poruchou funkcie pečene boli starostlivo sledovaní pri užívaní itrakonazolu. Odporúča sa, aby sa pri rozhodovaní o začatí liečby inými liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 zvážil predĺžený eliminačný polčas itrakonazolu pozorovaný v klinickej štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou s kapsulami itrakonazolu u pacientov s cirhózou. Liečba itrakonazolom sa výslovne neodporúča u pacientov so zvýšenou alebo abnormálnou hladinou hepatálnych enzýmov, s aktívnym ochorením pečene, alebo u pacientov s hepatotoxicitou spôsobenou inými liekmi v anamnéze, pokiaľ nedôjde k vážnej alebo život ohrozujúcej situácii, pričom očakávaný prospech neprevýši riziko. Odporúča sa, aby sa monitorovanie pečeňových funkcií vykonávalo u pacientov s už existujúcimi abnormalitami funkcie pečene alebo u pacientov, u ktorých sa vyskytla hepatálna toxicita s inými liekmi. (Pozri časť 5.2)

Znížená acidita žalúdka

Absorpcia itrakonazolu z kapsúl s itrakonazolom je narušená, ak je žalúdočná acidita znížená. U pacientov so zníženou žalúdočnou aciditou, či už z dôvodu ochorenia (napr. u pacientov s achlorhydriou) alebo súbežne podávaných liekov (napr. pacienti užívajúci lieky, ktoré znižujú žalúdočnú aciditu) sa odporúča podávať kapsuly itrakonazolu s kolovým nápojom (ako napr. nediétna kola). Antifungálna aktivita sa má monitorovať a dávka itrakonazolu sa zvyšuje podľa potreby. Pozri časť 4.5.

Pediatrická populácia

Klinické údaje o použití kapsúl itrakonazolu u pediatrických pacientov sú obmedzené. Použitie kapsúl itrakonazolu sa neodporúča u pediatrických pacientov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši možné riziká.

Starší pacienti

Klinické údaje o použití kapsúl itrakonazolu u starších pacientov sú obmedzené. Odporúča sa používať kapsuly itrakonazolu u týchto pacientov len vtedy, ak sa zistí, že potenciálny prínos preváži potenciálne riziká. Vo všeobecnosti sa odporúča zvážiť výber dávky pre staršieho pacienta, vzhľadom na vyššiu frekvenciu zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inej farmakoterapie u starších pacientov.

Porucha funkcie obličiek

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití itrakonazolu perorálnym podaním u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Expozícia itrakonazolu môže byť u niektorých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou nižšia. Opatrnosť je potrebná, ak sa liek podáva tejto skupine pacientov a treba zvážiť úpravu dávky.

Strata sluchu

Prechodná alebo trvalá strata sluchu bola hlásená u pacientov liečených itrakonazalom. Niektoré z týchto hlásení zahŕňali súbežné podávanie chinidínu, ktoré je kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.5). Po ukončení liečby obvykle dôjde k úprave sluchu, ale u niektorých pacientov strata sluchu pretrváva.

Imunodeficientní pacienti

U niektorých imunodeficientných pacientov (napr. neutropenických pacientov, u pacientov s AIDS alebo u pacientov po transplantácii orgánu) môže byť po perorálnom podaní znížená biologická dostupnosť itrakonazolu z perorálne podávaných kapsúl.

Pacienti s bezprostredne život ohrozujúcimi formami systémových mykóz

Kvôli farmakokinetickým vlastnostiam itrakonazolu (pozri časť 5.2) sa perorálne podávané kapsuly itrakonazolu neodporúčajú ako počiatočná liečba bezprostredne život ohrozujúcich systémových mykóz.

Pacienti s AIDS

U pacientov s AIDS liečených kvôli systémovým mykózam, ako sú napr. sporotrichózy, blastomykózy, histoplazmózy alebo kryptokokózy (meningeálna a nemeningeálna), a u ktorých hrozí riziko relapsu, je potrebné zvážiť nutnosť udržiavacej liečby.

Neuropatia

Keď sa prejaví neuropatia, ktorá môže súvisieť s itrakonazolom, liečba sa musí okamžite ukončiť.

Poruchy metabolizmu sacharidov

Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, insuficiencie sacharózo-izomaltázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

Skrížená rezistencia

U systémovej kandidózy, ak je podozrenie na infekciu kmenmi druhu Candida, ktoré sú rezistentné na flukonazol, nemožno predpokladať, že sú citlivé na itrakonazol, preto ich citlivosť by mala byť testovaná pred začatím liečby itrakonazolom.

Zameniteľnosť

Neodporúča sa, aby sa kapsuly itrakonazolu a perorálny roztok itrakonazolu používali zameniteľné. Je to preto, že expozícia lieku je väčšia s perorálnym roztokom ako s kapsulami, keď sa podáva rovnaká dávka lieku.

Interakčný potenciál

Súbežné podávanie určitých liekov s itrakonazolom môže mať za následok zmeny v účinnosti itrakonazolu a / alebo súbežne podávaného lieku, život ohrozujúce účinky a / alebo náhlu smrť. Lieky, ktoré sú kontraindikované, neodporúčané alebo odporúčané na použitie s opatrnosťou v kombinácii s itrakonazolom, sú uvedené v časti 4.5.

4.5. Liekové a iné interakcie

Itrakonazol sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Ďalšie látky, ktoré buď zdieľajú túto metabolickú dráhu alebo modifikujú aktivitu CYP3A4, môžu ovplyvniť farmakokinetiku itrakonazolu. Podobne môže itrakonazol modifikovať farmakokinetiku iných látok, ktoré sa zdieľajú túto metabolickú dráhu. Itrakonazol je silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-glykoproteínu. Pri súbežnom užívaní liekov sa odporúča nahliadnuť do zodpovedajúcej písomnej informácie o ceste metabolizmu a možnej potrebe upraviť dávkovanie.

Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie itrakonazolu

Lieky na zníženie žalúdočnej kyslosti (napríklad lieky neutralizujúce kyselinu, ako je hydroxid hlinitý alebo lieky potláčajúce sekréciu žalúdočnej kyseliny, ako sú antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy) zhoršujú absorpciu itrakonazolu z kapsúl itrakonazolu (pozri časť 4.4). Odporúča sa, aby sa tieto lieky používali s opatrnosťou pri súbežnom podávaní s kapsulami itrakonazolu:

• Odporúča sa, aby sa itrakonazol podával s kyslým nápojom (ako je nie diétna kola) pri súbežnej liečbe liekom znižujúcim žalúdočnú kyslosť.
• Odporúča sa, aby sa lieky na neutralizáciu kyseliny (napríklad hydroxid hlinitý) podávali najmenej 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po podaní kapsúl itrakonazolu.
• Pri súbežnom podávaní sa odporúča sledovať antifungálnu aktivitu a zvýšiť dávku itrakonazolu podľa potreby.

Súbežné podávanie itrakonazolu so silnými enzýmovými induktormi CYP3A4 môže znížiť biologickú dostupnosť itrakonazolu a hydroxy-itrakonazolu v takej miere, že účinnosť sa môže znížiť. Príklady zahŕňajú:

• antibakteriálne látky: izoniazid, rifabutín (pozri tiež časť Lieky, ktoré môžu mať zvýšené plazmatické koncentrácie itrakonazolom ), rifampicín.
• Antikonvulzíva: karbamazepín, (pozri tiež časť Lieky, ktoré môžu mať zvýšené plazmatické koncentrácie itrakonazolom), fenobarbital, fenytoín.
• antivirotiká: efavirenz, nevirapín.
• rastlinné lieky: Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný)

Preto sa neodporúča podávanie silných enzýmových induktorov CYP3A4 a itrakonazolu. Odporúča sa, aby sa zabránilo užívaniu týchto liekov 2 týždne pred a počas liečby itrakonazolom, pokiaľ prínosy neprevyšujú riziko potenciálne zníženej účinnosti itrakonazolu. Pri súbežnom podávaní sa odporúča sledovať antifungálnu aktivitu a podľa potreby zvýšiť dávku itrakonazolu.

Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie itrakonazolu

Silné inhibítory CYP3A4 môžu zvýšiť biologickú dostupnosť itrakonazolu. Príklady zahŕňajú:

• antibakteriálne látky: ciprofloxacín, klaritromycín, erytromycín,
• antivírusové látky: darunavir posilnený ritonavirom, fosamprenavir posilnený ritonavirom, indinavir (pozri tiež časť Lieky, ktoré môžu mať zvýšené plazmatické koncentrácie itrakonazolom) , ritonavir (pozri tiež Lieky, ktoré môžu mať zvýšené plazmatické koncentrácie itrakonazolom ) a telaprevir.

Odporúča sa, aby sa tieto lieky používali opatrne pri súbežnom podávaní s kapsulami itrakonazolu.

Odporúča sa, aby pacienti, ktorí musia súbežne užívať itrakonazol s silnými inhibítormi CYP3A4, boli pozorne sledovaní z hľadiska prejavov alebo príznakov zvýšených alebo predĺžených farmakologických účinkov itrakonazolu a dávka itrakonazolu sa podľa potreby znížila. Ak je to vhodné, odporúča sa merať plazmatické koncentrácie itrakonazolu.

Lieky, ktoré môžu mať zvýšené plazmatické koncentrácie itrakonazolom

Itrakonazol a jeho hlavný metabolit, hydroxy-itrakonazol, môžu inhibovať metabolizmus liekov metabolizovaných CYP3A4 a môžu inhibovať transport lieku P-glykoproteínom, čo môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liečiv a / alebo ich aktívneho metabolitu (metabolitov) ak sa podávajú s itrakonazolom. Tieto zvýšené plazmatické koncentrácie môžu zvýšiť alebo predĺžiť tak terapeutické, ako aj nepriaznivé účinky týchto liekov. Lieky metabolizované CYP3A4, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, môžu byť kontraindikované s itrakonazolom, pretože kombinácia môže viesť k ventrikulárnym tachyarytmiám vrátane výskytu torsade de pointes, potenciálne smrteľnej arytmie.

Po ukončení liečby sa plazmatické koncentrácie itrakonazolu znižujú na takmer nedetekovateľnú koncentráciu v priebehu 7 až 14 dní v závislosti od dávky a trvania liečby. U pacientov s cirhózou pečene alebo u pacientov užívajúcich inhibítory CYP3A4 môže byť pokles plazmatických koncentrácií ešte postupnejší. To je obzvlášť dôležité pri začatí liečby liekmi, ktorých metabolizmus je ovplyvnený itrakonazolom.

Interagujúce lieky sú rozdelené do nasledujúcich kategórií:

• "Kontraindikované": Liek, nesmie byť za žiadnych okolností podaný súbežne s itrakonazolom a do dvoch týždňov po ukončení liečby itrakonazolom.
• "Neodporúča sa": Odporúča sa vyhnúť užívaniu lieku počas liečby itrakonazolom a až do dvoch týždňov po ukončení liečby itrakonazolom, pokiaľ prínos nepreváži potenciálne zvýšené riziko vedľajších účinkov. Ak sa nedá predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa klinické monitorovanie prejavov alebo príznakov zvýšených alebo predĺžených účinkov alebo vedľajších účinkov interagujúceho lieku a jeho dávka sa podľa potreby zníži alebo sa jeho podávanie preruší. Ak je to vhodné, odporúča sa meranie plazmatických koncentrácií.
• "Používajte s opatrnosťou": Pri súbežnom podávaní lieku s itrakonazolom sa odporúča starostlivé sledovanie.

Pri súbežnom podávaní sa odporúča, aby boli pacienti starostlivo sledovaní z hľadiska prejavov alebo príznakov zvýšených alebo predĺžených účinkov alebo vedľajších účinkov interagujúceho lieku a jeho dávka sa znížila podľa potreby. Ak je to vhodné, odporúča sa meranie plazmatických koncentrácií.

Príklady liekov, ktoré môžu mať zvýšené plazmatické koncentrácie itrakonazolom usporiadané podľa indikačných skupín liekov s odporúčaniami týkajúcimi sa súbežného podávania s itrakonazolom:

^aPozrite tiež časť Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie itrakonazolu
^bPozrite tiež časť Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie itrakonazolu

Lieky, ktoré môžu mať znížené plazmatické koncentrácie itrakonazolom
Súbežné podávanie itrakonazolu s NSAID meloxikamom môže znížiť plazmatické koncentrácie meloxikamu. Odporúča sa, aby sa meloxikam podával s opatrnosťou pri súbežnom podávaní s itrakonazolom a aby sa monitorovali jeho účinky alebo vedľajšie účinky. Odporúča sa, aby sa dávkovanie meloxikamu, ak sa podáva spolu s itrakonazolom, v prípade potreby upravilo.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly, sa nesmie užívať počas gravidity okrem život ohrozujúcich situácií, keď potenciálny prínos pre matku preváži možné riziko pre plod (pozri časť 4.3).

V štúdiách so zvieratami itrakonazol preukázal reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

K dispozícii sú len obmedzené informácie o použití itrakonazolu počas tehotenstva. Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady vrodených chýb. Tieto prípady zahŕňali malformácie kostry, pohlavných a močových ciest, kardiovaskulárne malformácie, malformácie očí, ako aj chromozomálne a viacnásobné malformácie. Príčinná súvislosť s liečbou itrakonazolom nebola preukázaná.

Epidemiologické údaje o vystavení sa itrakonazolu počas prvého trimestra gravidity – predovšetkým u pacientok s krátkodobou liečbou vulvovaginálnej kandidózy – nepreukázali zvýšené riziko malformácií v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá nebola vystavená žiadnej známej teratogénnej látke.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly, by mali používať vhodné antikoncepčné prostriedky. S účinnou antikoncepciou je nutné pokračovať až do prvej menštruácie nasledujúcej po ukončení liečby Prokanazolom 100 mg.

Dojčenie

Veľmi malé množstvo itrakonazolu sa vylučuje do ľudského mlieka. A preto očakávaný prínos terapie kapsulami itrakonazolu by sa mal zvážiť kvôli potenciálnemu riziku dojčenia. V prípade pochybností pacientka nesmie dojčiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri riadení vozidiel a obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy možnosť nežiaducich účinkov, ako je závrat, poruchy videnia a strata sluchu (pozri časť 4.8), ktoré sa môžu vyskytnúť v niektorých prípadoch.

4.8. Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (ADR) počas liečby s kapsulami Prokanazol 100 mg boli zistené z klinických štúdií a / alebo zo spontánnych hlásení ako bolesť hlavy, bolesť brucha a nauzea. Najzávažnejšie nežiaduce účinky boli závažné alergické reakcie, srdcové zlyhanie / kongestívne zlyhanie srdca / pľúcny edém, pankreatitída, závažná hepatotoxicita (vrátane niektorých prípadov fatálneho akútneho zlyhania pečene) a závažné kožné reakcie. Pozri zoznam v tabuľke nežiaducich účinkov pre frekvencie a pre iné pozorované nežiaduce účinky. Ďalšie informácie o ďalších závažných účinkoch nájdete v časti 4.4.

Tabulkový zoznam nežiaducich účinkov
Zoznam nežiaducich účinkov v nižšie uvedenej tabuľke bol odvodený z otvorených a dvojito zaslepených klinických štúdií s kapsulami itrakonazolu zahŕňajúcich 8499 pacientov v liečbe dermatomykóz alebo onychomykózy a zo spontánneho hlásenia.

V nižšie uvedenej tabuľke sú nežiaduce účinky zoradené podľa tried orgánových systémov. V rámci každej z tried sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu podľa nasledujúcich konvencií:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

* pozri časť 4.4.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nasleduje zoznam ADR súvisiacich s itrakonazolom, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách s perorálnym roztokom itrakonazolu a intrakonazolom IV s výnimkou ADR termínu "Zápal v mieste vpichu", ktorý je špecifický pre injekčný spôsob podania.

Poruchy krvi a lymfatického systému: granulocytopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému: Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy: Hyperglykémia, hyperkaliémia, hypokaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy: stav zmätenosti
Poruchy nervového systému: Periférna neuropatia (pozri časť 4.4) , Závrat, Somnolencia, Tremor
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: Zlyhanie srdca, Zlyhanie ľavej komory, Tachykardia
Cievne poruchy: Hypertenzia, Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Pľúcny edém, dysfónia, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu: Porucha gastrointestinálneho traktu
Poruchy pečene a žlčových ciest: Hepatálne zlyhanie (pozri časť 4.4), hepatitída, žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva: erytematózna vyrážka, hyperhidróza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Myalgia, artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest: Porucha funkcie obličiek, inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: generalizovaný edém, edém tváre, bolesť na hrudníku, pyrexia, bolesť, únava, zimnica
Vyšetrenia: zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, abnormálne výsledky vyšetrenia moču

Pediatrická populácia

Bezpečnosť kapsúl itrakonazolu sa hodnotila u 165 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 17 rokov, ktorí sa zúčastnili 14 klinických štúdií (4 dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie, 9 otvorených štúdií a 1 štúdia s otvorenou fázou, po ktorej nasledovala dvojito zaslepená fáza). Títo pacienti dostali aspoň jednu dávku kapsúl itrakonazolu na liečbu hubových infekcií a poskytli údaje o bezpečnosti.

Na základe združených údajov o bezpečnosti z týchto klinických štúdií boli bežne hlásené nežiaduce účinky (ADR) u pediatrických pacientov bolesť hlavy (3,0%), vracanie (3,0%), bolesť brucha (2,4%), hnačka (2,4% ), abnormálna funkcia pečene (1,2%), hypotenzia (1,2%), nauzea (1,2%) a urtikária (1,2%). Vo všeobecnosti sú nežiaduce účinky u pediatrických pacientov podobné, ako u dospelých, ale výskyt je u pediatrických pacientov vyšší.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V

4.9. Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Vo všeobecnosti nežiaduce učinky hlásené pri predávkovaní zodpovedali nežiaducim účinkom hláseným pri používaní itrakonazolu. (Pozri časť 4.8)

Liečba

V prípade predávkovania by sa mali vykonať podporné opatrenia. Ak sa to považuje za vhodné, môže sa pacientovi podať živočíšne uhlie. Itrakonazol nemožno odstrániť hemodialýzou a nie je známe žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty.
ATC kód: J02A C02

Mechanizmus účinku

Itrakonazol inhibuje hubovú 14a-demetylázu, čo má za následok depléciu ergosterolu a narušenie syntézy membrán húb.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Farmakokinetický a farmakodynamický vzťah pri itrakonazole a triazoloch je vo všeobecnosti málo pochopený a je komplikovaný obmedzeným pochopením farmakokinetiky antimykotík .

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Rezistencia húb na azoly sa rozvíja pomaly a je často výsledkom viacerých genetických mutácií. Mechanizmy, ktoré boli opísané, sú

• nadmerná expresia ERG11, génu, ktorý kóduje 14-alfa-demetylázu (cieľový enzým),
• bodové mutácie ERG11, ktoré vedú k zníženej afinite 14-alfa-demetylázy k itrakonazolu,
• nadmerná expresia transportéra lieku vyúsťujúca do zvýšeného efluxu itrakonazolu z buniek húb (t. j. odstránenie itrakonazolu z jeho cieľa),
• skrížená rezistencia. Skrížená rezistencia medzi azolovými antimykotikami bola pozorovaná u druhov Candida, avšak rezistencia jedného člena tejto triedy neznamená nevyhnutne rezistenciu na iné azoly.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty itrakonazolu ešte neboli pre huby stanovené použitím metód EUCAST.

Použitím metód CLSI boli hraničné hodnoty pre itrakonazol stanovené len pre kmene

Candida z povrchových mykotických infekcií. Hraničné hodnoty CLSI sú: citlivé ≤0,125μg/ml, citlivé, v závislosti od dávky 0,25-0,5 μg/ml a rezistentné > 1 μg/ml. Interpretačné hraničné hodnoty neboli stanovené pre vláknité huby.

Prevalencia získanej rezistencie sa môže u vybraných druhov geograficky a časovo meniť a sú potrebné lokálne informácie o rezistencii, hlavne pri liečbe závažných infekcií. Podľa potreby sa má vyhľadať rada odborníka keď je lokálna prevalencia rezistencie taká, že prospešnosť liečiva aspoň u niektorých typov infekcií je neistá.

Citlivosť huby in vitro na itrakonazol je ovplyvnená veľkosťou inokula, inkubačnou teplotou, fázou rastu plesne a použitou živnou pôdou. Preto sa môžu zistiť značné rozdiely itrakonazolu v hodnotách minimálnej inhibičnej koncentrácie. Citlivosť v nižšie uvedenej tabuľke je založená na MIC90 < 1 mg itrakonazolu/l. Nie je žiadna korelácia medzi citlivosťou in vitro a klinickou účinnosťou.

¹ Tieto mikroorganizmy je možné nájsť u pacientov, ktorí sa vrátili z ciest mimo Európy.
² Boli hlásené na itrakonazol rezistentné kmene Aspergillus fumigatus.
³ Prirodzená stredná citlivosť.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné farmakokinetické vlastnosti
Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 2 až 5 hodín po perorálnom podaní. V dôsledku nelineárnej farmakokinetiky sa itrakonazol akumuluje v plazme počas viacnásobného dávkovania. Koncentrácie v rovnovážnom stave sa vo všeobecnosti dosiahnu počas približne 15 dní s hodnotami Cmax 0,5 μg / ml, 1,1 μg / ml a 2,0 μg / ml po perorálnom podaní 100 mg jedenkrát denne, 200 mg jedenkrát denne a 200 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí. Terminálny polčas itrakonazolu sa všeobecne pohybuje od 16 do 28 hodín po jednorazovej dávke a zvyšuje sa na 34 až 42 hodín pri opakovanom podávaní. Po ukončení liečby sa plazmatické koncentrácie itrakonazolu znižujú na takmer nedetekovateľnú koncentráciu v priebehu 7 až 14 dní v závislosti od dávky a trvania liečby. Celkový priemerný plazmatický klírens itrakonazolu po intravenóznom podaní je 278 ml/min. Klírens itrakonazolu klesá pri vyšších dávkach v dôsledku nasýteného pečeňového metabolizmu.

Absorpcia
Itrakonazol sa po preorálnom podaní rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické hladiny nezmeneného liečiva sa dosahujú 2 až 5 hodín po perorálnom podaní. Pozorovaná absolútna biodostupnosť itrakonazolu je približne 55 %. Biologická dostupnosť perorálneho itrakonazolu je maximálna pri užití kapsúl ihneď po hlavnom jedle.

Absorpcia kapsúl itrakonazolu je znížená u osôb so zníženou žalúdočnou kyslosťou, ako sú pacienti, ktorí užívajú lieky známe ako lieky znižujúce sekréciu žalúdočnej kyseliny (napr. Antagonisty H2 receptorov, inhibítory protónovej pumpy) alebo pacienti s achlórhydriou spôsobenou určitými ochoreniami (pozri časť 4.4 a časť 4.5). Absorpcia itrakonazolu nalačno je u týchto pacientov zvýšená, ak sa kapsuly itrakonazolu podávajú s kyslým nápojom (ako je ne-diétna kola). Keď boli kapsuly itrakonazolu podávané ako jednorazová dávka 200 mg nalačno s ne-diétnou kolou po predchádzajúcej liečbe ranitidínom, antagonistom H2 receptorov, absorpcia itrakonazolu bola porovnateľná s absorpciou itrakonazolu, ktorá bola pozorovaná pri podávaní samotných itrakonazolových kapsúl. (Pozri časť 4.5)

Pri podávaní rovnakej dávky lieku je expozícia itrakonazolu pri podaní kapsúl nižšia ako po podaní perorálneho roztoku. (Pozri časť 4.4)

Distribúcia
Väčšina itrakonazolu v plazme je viazaná na plazmatické proteíny (99,8 %), predovšetkým na albumín (99,6 % pre hydroxylovaný metabolit). Itrakonazol vykazuje taktiež značnú afinitu k lipidom. Len 0,2 % itrakonazolu prítomného v plazme sa vyskytuje vo voľnej forme. Itrakonazol je distribuovaný s veľkým zdanlivým distribučným objemom (> 700 l), čo svedčí o jeho extenzívnej distribúcii do tkanív: zistilo sa, že koncentrácie v pľúcach, obličkách, pečeni, kostiach, žalúdku, slezine a svaloch sú 2-3x vyššie ako zodpovedajúce plazmatické koncentrácie a príjem do keratinóznych tkanív, najmä pokožky, je až štyrikrát vyšší ako v plazme. Koncentrácie v mozgovomiechovej tekutine sú oveľa nižšie ako v plazme, ale účinnosť bola demonštrovaná proti infekciám prítomným v mozgovomiechovej tekutine.

Biotransformácia
Itrakonazol sa extenzívne metabolizuje v pečeni na veľké množstvo metabolitov.

Podľa in vitro štúdiií, CYP 3A4 je hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme itrakonazolu. Hlavným metabolitom je hydroxy-itrakonazol, ktorý má in vitro antifungálnu aktivitu porovnateľnú s itrakonazolom. Minimálne plazmatické koncentrácie hydroxy- itrakonazolu sú približne dvojnásobné ako u itrakonazolu.

Eliminácia

Itrakonazol sa vylučuje vo forme neúčinných metabolitov v priebehu 1 týždňa po dávke vo forme perorálneho roztoku, močom (35 %) a stolicou (54 %). Renálna exkrécia itrakonazolu a aktívneho metabolitu hydroxyl-itrakonazolom predstavuje menej ako 1% intravenóznej dávky. Na základe perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylučovanie nezmeneného liečiva v stolici pohybuje medzi 3 - 18% dávky.

Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie pečene :

Itrakonazol sa prevažne metabolizuje v pečeni. Farmakokinetická štúdia s podaním jednej 100 mg dávky itrakonazolu (jedna 100 mg kapsula) sa uskutočnila na 6 zdravých a 12 cirhotických dobrovoľníkoch. Štatisticky významná redukcia v priemernej Cmax (47 %) a dvojnásobné zvýšenie polčasu eliminácie (37 ± 17 oproti 16 ± 5 hodín) itrakonazolu boli zaznamenané u cirhotických pacientov v porovnaní so zdravými osobami. Avšak celková expozícia itrakonazolu založená na AUC, bola podobná u pacientov s cirhózou a u zdravých osôb.

Nie sú dostupné údaje o cirhotických pacientoch počas dlhodobého užívania itrakonazolu. (Pozri časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Porucha funkcie obličiek:

Sú dostupné obmedzené údaje o perorálnom užívaní itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. V troch skupinách pacientov s poruchou funkcie obličiek (urémia: n = 7, hemodialýza: n = 7 a kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza: n = 5) bola vykonaná farmakokinetická štúdia používajúca jednorazovú 200 mg dávku itrakonazolu (štyri 50 mg kapsuly). U uremických pacientov s priemerným klírensom kreatinínu 13 ml / min. × 1,73 m², bola expozícia na základe AUC mierne znížená v porovnaní s parametrami normálnej populácie. Táto štúdia nepreukázala žiadny významný vplyv hemodialýzy alebo kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, Cmax a AUC0- 8h). Profily plazmatickej koncentrácie oproti času vykazovali vo všetkých troch skupinách širokú variabilitu medzi jednotlivými účasníkmi Po jednorazovej intravenóznej dávke boli hodnoty priemerného konečného polčasu itrakonazolu u pacientov s ľahkou (definovaná v tejto štúdii ako CrCl 50-79 ml / min), stredne ťažkou (definovaná v tejto štúdii ako CrCl 20- 49 ml / min) a ťažkou poruchou funkcie obličiek (definovaná v tejto štúdii ako CrCl <20 ml / min) podobné ako u zdravých osôb (rozsah priemerov 42-49 hodín u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s 48 hodinami u zdravých jedincov.) Celková expozícia itrakonazolu, na základe AUC, bola znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek o približne 30% a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek o približne 40% v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Nie sú k dispozícii údaje u pacientov s poruchou funkcie obličiek počas dlhodobého užívania itrakonazolu. Dialýza nemá vplyv na polčas eleminácie alebo klírens itrakonazolu alebo hydroxy-itrakonazolu. (Pozri tiež časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.)

Pediatrická populácia

K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje o použití itrakonazolu v pediatrickej populácii. Klinické farmakokinetické štúdie u detí a dospievajúcich vo veku od 5 mesiacov do 17 rokov boli vykonané s kapsulami itrakonazolu, perorálnym roztokom alebo intravenóznou formou. Jednotlivé dávky s kapsulou a perorálnym roztokom boli v rozmedzí od 1,5 do 12,5 mg / kg / deň podávanie raz denne alebo dvakrát denne. Intravenózna forma sa podávala buď ako jedna infúzia 2,5 mg / kg alebo infúzia 2,5 mg / kg podávaná jedenkrát denne alebo dvakrát denne. Pri rovnakej dennej dávke dávkovanie dvakrát denne v porovnaní s jednorazovým denným dávkovaním prinieslo vrcholové a minimálne koncentrácie porovnateľné s dávkovaním jedenkrát denne u dospelých. Nezaznamenala sa žiadna významná závislosť AUC itrakonazolu a celkového telesného klírensu od veku, zatiaľ čo bola zaznamenaný slabý vplyv veku na distribučný objem, Cmax a terminálnu rýchlosť eliminácie itrakonazolu, . Zdá sa, že zdanlivý klírens a distribučný objem itrakonazolu súvisí s telesnou hmotnosťou.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o itrakonazole neodhalili žiadne indikácie génovej toxicity, primárnej karcinogenicity alebo poruchy fertility. Pri vysokých dávkach bol pozorovaný účinok v nadobličkovej kôre, pečeni a mononukleárnom fagocytovom systéme, avšak zdá sa, že sú málo relevantné pre navrhované klinické použitie. Zistilo sa, že itrakonazol v závislosti od dávky spôsobuje zvýšenie toxicity pre matku, embryotoxicity a teratogenity u potkanov a myší pri vysokých dávkach. Po dlhodobom podávaní itrakonazolu bola u juvenilných psov pozorovaná všeobecne nižšia minerálna denzita kostí a u potkanov bola pozorovaná znížená aktivita kostných platničiek, zúženie zona compacta dlhých kostí a zvýšenie kostnej fragility.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Guľôčky cukru (kukuričný škrob a sacharóza)
Poloxamér 188
Hydroxypropylmetylcelulóza 6 cP

Kapsula, vrchnák/telo:
Želatína
Indigo-karmín (E 132)
Chinolínová žltá (E 104)
Oxid titaničitý (E 171)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25ºC.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister

Blister obsahuje 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 a 60 kapsúl.

Balenie so 100 kapsulami pre použitie v nemocniciach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Exeltis Slovakia s.r.o.
Prievozská 4D
821 09 Bratislava
Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

26/0691/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. december 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. február 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2023