SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Relistor 12 mg/0,6 ml injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá 0,6 ml injekčná liekovka obsahuje 12 mg metylnaltrexóniumbromidu.
Jeden ml roztoku obsahuje 20 mg metylnaltrexóniumbromidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok.
Číry, bezfarebný až bledožltý roztok v podstate bez viditeľných častíc.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Relistor je určený na liečbu opiátmi indukovanej zápchy u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších, ak odpoveď na liečbu laxatívami nie je dostatočná..
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Opioidmi indukovaná zápcha u dospelých pacientov s chronickou bolesťou (okrem pacientov s pokročilou fázou ochorenia, ktorí užívajú paliatívnu liečbu)
Odporúčaná dávka metylnaltrexóniumbromidu je 12 mg (0,6 ml roztoku) subkutánne, podľa potreby, podávaná ako aspoň 4 dávky týždenne až maximálne jedenkrát denne (7 dávok za týždeň).
U týchto pacientov sa má pri začatí liečby Relistorom ukončiť liečba zvyčajne používanými laxatívami (pozri časť 5.1).
Opioidmi indukovaná zápcha u dospelých pacientov s pokročilou fázou ochorenia (pacientov s paliatívnou starostlivosťou)
Odporúčaná dávka metylnaltrexóniumbromidu je 8 mg (0,4 ml roztoku) (pre pacientov s hmotnosťou 38- 61 kg) alebo 12 mg (0,6 ml roztoku) (pre pacientov s hmotnosťou 62-114 kg).
Obvyklá schéma dávkovania je jedna samostatná dávka každý druhý deň. Dávky sa môžu podávať aj v dlhších intervaloch podľa potreby.
Pacienti môžu dostať dve po sebe nasledujúce dávky s odstupom 24 hodín iba v prípade, že sa neobjaví odpoveď (stolica) na dávku počas predošlého dňa.
Pacienti, ktorých hmotnosť je mimo uvedených rozsahov, majú dostať dávku 0,15 mg/kg. Objem injekcie pre týchto pacientov sa má vypočítať nasledovne:
Dávka (ml) = hmotnosť pacienta (kg) x 0,0075
U pacientov s paliatívnou starostlivosťou sa Relistor pridá k obvyklej laxatívnej liečbe (pozri časť 5.1).
Osobitné populácie
Staršia populácia
Neodporúča sa žiadna úprava dávkovania na základe veku (pozri časť 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) sa má dávka metylnaltrexóniumbromidu znížiť z 12 mg na 8 mg (0,4 ml roztoku) pre tých, ktorí vážia od 62 do 114 kg. Pre pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorých hmotnosť spadá mimo rozpätia 62 až 114 kg (pozri časť 5.2), sa ich dávka v mg/kg musí znížiť o 50 %. Títo pacienti nemajú používať naplnenú injekčnú striekačku ale majú používať injekčné liekovky Relistoru. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s terminálnou poruchou funkcie obličiek na dialýze a metylnaltrexóniumbromid sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C) a metylnaltrexóniumbromid sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
U detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť metylnaltrexóniumbromidu. Nie sú dostupné žiadne údaje.
Spôsob podávania
Relistor sa podáva ako subkutánna injekcia.
Odporúča sa meniť miesta podania injekcie. Neodporúča sa podanie do oblastí, kde je koža citlivá, pomliaždená, červená alebo stvrdnutá. Vyhýbajte sa oblastiam s jazvami alebo so striami.
Stehná, brucho a ramená sú tri oblasti tela, ktoré sa odporúčajú pre injekciu Relistoru.
Relistor sa môže podávať bez ohľadu na príjem potravy.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Použitie metylnaltrexóniumbromidu je kontraindikované u pacientov so známou alebo predpokladanou mechanickou obštrukciou gastrointestinálneho traktu, u pacientov so zvýšeným rizikom rekurentnej obštrukcie alebo u pacientov s akútnym chirurgickým bruchom, z dôvodu potenciálu pre gastrointestinálne perforácie.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Závažné a zhoršené príznaky
Upozornite pacientov, aby okamžite hlásili závažné, perzistujúce a/alebo zhoršené príznaky.
V prípade, že sa počas liečby objaví ťažká alebo pretrvávajúca hnačka, pacientom sa má odporučiť prerušiť liečbu metylnaltrexóniumbromidom a kontaktovať lekára.
Zápcha, ktorá nesúvisí s užívaním opiodov
Účinok metylnaltrexóniumbromidu sa sledoval u pacientov s opiátmi indukovanou zápchou. Preto sa Relistor nemá používať na liečbu pacientov so zápchou, ktorá nesúvisí s užívaním opiátov.
Rýchly nástup stolice
Údaje z klinických štúdií nasvedčujú tomu, že liečba metylnaltrexóniumbromidom môže viesť k rýchlemu nástupu (priemerne 30 až 60 minút) stolice.
Trvanie liečby
Opiodmi indukovaná zápcha u dospelých pacientov s pokročilou fázou ochorenia
Liečba metylnaltrexóniumbromidom nebola sledovaná v klinických skúšaniach u dospelých pacientov s pokročilou fázou ochorenia po dobu dlhšiu ako 4 mesiace, a preto sa má používať iba počas limitovaného obdobia (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie pečene a obličiek
Metylnaltrexóniumbromid sa neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene alebo s terminálnou poruchou funkcie obličiek vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).
Gastrointestinálne (GI) ochorenia a GI perforácia
Metylnaltrexóniumbromid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi alebo suspektnými léziami GI traktu.
Použitie metylnaltrexóniumbromidu u pacientov s kolonostómiou, peritoneálnym katétrom, aktívnym divertikulárnym ochorením alebo koprostázou nebolo sledované. Preto sa má Relistor podávať týmto pacientom opatrne.
V období po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady gastrointestinálnej (GI) perforácie po použití metylnaltrexóniumbromidu u pacientov so stavmi, ktoré môžu byť spojené s lokalizovaným alebo difúznym znížením štrukturálnej integrity v stene gastrointestinálneho traktu (napr. vredová choroba, pseudo obštrukcie (Ogilvie’s syndrome), divertikulárna choroba, gastrointestinálny trakt infiltrovaný malignitami alebo peritoneálnymi metastázami). Má sa zvážiť celkový profil prínosu a rizika pri použití metylnaltrexóniumbromidu u pacientov s týmito stavmi, alebo inými stavmi, ktoré by mohli viesť k poruche integrity steny gastrointestinálneho traktu (napr. Crohnova choroba). Pacienti sa majú sledovať na ťažké, pretrvávajúce alebo zhoršujúce sa bolesti brucha; ak sa vyskytne tento príznak, metylnaltrexóniumbromid sa má vysadiť.
Vysadenie opioidov
Príznaky z vysadenia opioidov, vrátane nadmerného potenia, zimnice, vracania, bolesti brucha, búšenia srdca, a červenania sa vyskytli u pacientov liečených metylnaltrexóniumbromidom. Pacienti s porušením hematoencefalickej bariéry môžu byť vystavení zvýšenému riziku príznakov z vysadenia opioidov a / alebo zníženej analgézie. U týchto pacientov je potrebné toto vziať do úvahy pri predpisovaní metylnaltrexóniumbromidu.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t.j. je prakticky bez sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Metylnaltrexóniumbromid neovplyvňuje farmakokinetiku liekov metabolizovaných izoenzýmami cytochrómu P450 (CYP). Metylnaltrexóniumbromid je izoenzýmami CYP metabolizovaný len minimálne. In vitro metabolické štúdie nasvedčujú tomu, že metylnaltrexóniumbromid neinhibuje aktivitu CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4, je však slabým inhibítorom metabolizmu modelového substrátu CYP2D6. V klinickej interakčnej štúdii u zdravých dospelých mužských subjektov podkožná dávka 0,3 mg/kg metylnaltrexóniumbromidu významne neovplyvnila metabolizmus dextrometorfánu, substrátu CYP2D6.
Potenciál pre liekovú interakciu súvisiacu s organickým transportérom katiónov (OCT-organic cation transporter) medzi metylnaltrexóniumbromidom a OCT inhibítorom sa sledoval u 18 zdravých subjektov porovnaním farmakokinetických profilov jednotlivej dávky metylnaltrexóniumbromidu pred a po podaní viacerých 400 mg dávok cimetidínu. Renálny klírens metylnaltrexóniumbromidu bol znížený po podaní viacerých dávok cimeditínu (z 31 l/h na 18 l/h). Toto však malo za následok mierne zníženie celkového klírensu (zo 107 l/h na 95 l/h). Následne, popri Cmax, nebola zaznamenaná žiadna významná zmena v AUC metylnaltrexóniumbromidu pred a po podaní viacerých dávok cimetidínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Neexistujú žiadne relevantné údaje o použití metylnaltrexóniumbromidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe. Metylnaltrexóniumbromid sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je bezpodmienečne nevyhnutné.
Laktácia
Nie je známe, či sa metylnaltrexóniumbromid vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie metylnaltrexóniumbromidu do materského mlieka. Treba rozhodnúť, či naďalej pokračovať/prerušiť dojčenie alebo pokračovať/prerušiť liečbu metylnaltrexóniumbromidom s prihliadnutím na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby metylnaltrexóniumbromidom pre ženu.
Fertilita
Subkutánne injekcie Relistoru v dávke 150 mg/kg/deň znížili fertilitu u potkanov. Dávky do 25 mg/kg/deň (18-násobok expozície [AUC] u ľudí pri subkutánnej dávke 0,3 mg/kg) neovplyvnili fertilitu alebo celkovú schopnosť reprodukcie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Metylnaltrexóniumbromid má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Môžu sa objaviť závraty, ktoré môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi účinkami u všetkých pacientov vystavených metylnaltrexóniumbromidu počas všetkých fáz placebom kontrolovaných štúdií boli bolesť brucha, nevoľnosť, hnačka a flatulencia. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie mierne až stredne ťažké.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie sú klasifikované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti:
Poruchy nervového systému
Časté: Závraty
Časté: Príznaky ako pri vysadení opioidov (ako zimnica, triaška, rinorea, piloerekcia, návaly tepla, palpitácia, hyperhidróza, vracanie, bolesť brucha)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme: Gastrointestinálna perforácia (pozri časť 4.4)
Časté: Vracanie
Veľmi časté: Bolesť brucha, nevoľnosť, hnačka, flatulencia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Reakcie v mieste podania (napr. pichanie, pálenie, bolesť, začervenanie, edém)
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola zaznamenaná ortostatická hypotenzia spojená s dávkou 0,64 mg/kg podanou ako intravenózny bolus.
V prípade predávkovania sa majú znaky a príznaky ortostatickej hypotenzie monitorovať a hlásiť lekárovi. V prípade potreby sa má začať liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Laxanciá, Antagonisty periférnych opioidných receptorov, ATC kód: A06AH01
Mechanizmus účinku
Metylnaltrexóniumbromid je selektívny antagonista opioidu viažuceho sa na mi-receptor. In vitro štúdie preukázali, že metylnaltrexóniumbromid je antagonista mi-opioidného receptora (inhibičná konštanta [Ki] = 28 nM) s 8-násobne menším vplyvom na kappa-opioidné receptory (Ki = 230 nM) a značne redukovanou afinitou k delta-opioidným receptorom.
Ako kvartérny amín má metylnaltrexoniumbromid obmedzenú schopnosť prenikať hematoencefalickou bariérou. Toto umožňuje metylnaltrexóniumbromidu účinkovať ako periférne aktívny mi-opioidný antagonista v tkanivách ako tráviaci trakt, bez vplyvu na opiátmi sprostredkované analgetické účinky na centrálny nervový systém.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Opioidmi indukovaná zápcha u dospelých pacientov s chronickou nenádorovou bolesťou
Účinnosť a bezpečnosť metylnaltrexóniumbromidu pri liečbe opioidmi indukovanej zápchy u pacientov s chronickou nenádorovou bolesťou bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (Štúdia 3356). V tejto štúdii bol medián veku pacientov 49 rokov (rozsah 23-83); 60 % bolo žien. Primárnou diagnózou väčšiny pacientov bola bolesť chrbtice.
Štúdia 3356 porovnávala 4-týždňové podávanie metylnaltrexóniumbromidu 12 mg jedenkrát denne a metylnaltrexóniumbromidu 12 mg každý druhý deň s placebom. 4-týždňové, dvojito zaslepené obdobie bolo nasledované otvorenou 8-týždňovou fázou, v ktorej sa metylnaltrexóniumbromid mal používať podľa potreby, nie však viac ako 1 dávka denne. Celkovo bolo v dvojito zaslepenej fáze liečených 460 pacientov (metylnaltrexóniumbromid 12 mg jedenkrát denne, n=150, metylnaltrexóniumbromid 12 mg každý druhý deň, n=148, placebo, n=162). Pacienti v minulosti trpeli chronickou nenádorovou bolesťou a užívali stabilnú dávku opioidu aspoň 50 mg perorálneho ekvivalentu morfínu denne. Pacienti mali opioidov indukovanú zápchu (počas obdobia skríningu mali <3 stolice týždenne bez podania záchrannej liečby). Pacienti vysadili všetky predtým užívané laxatíva.
Prvým koprimárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s defekáciou bez záchranných laxatív (RFBM, rescue free bowel movements) počas 4 hodín po podaní prvej dávky a druhým bol percentuálny podiel aktívnych injekcií, po ktorých došlo k RFBM počas 4 hodín v priebehu dvojito zaslepenej fázy.
RFBM bola definovaná ako stolica, ku ktorej došlo bez použitia laxatív počas predchádzajúcich 24 hodín.
Podiel pacientov, u ktorých došlo k RFBM počas 4 hodín po podaní prvej dávky, bol 34,2 % v kombinovanej skupine s metylnaltrexóniumbromidom verzus 9,9 % v skupine s placebom (p<0,001). Priemerný percentuálny podiel podania metylnaltrexóniumbromidu, ktorého dôsledkom bola RFBM počas 4 hodín, bol 28,9 % v skupine s podávaním jedenkrát denne a 30,2 % v skupine s podávaním každý druhý deň v porovnaní s 9,4 % a 9,3 % pri podávaní zodpovedajúceho režimu s placebom (p < 0,001).
Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ upravenej priemernej zmeny týždenných RFBM v porovnaní s hodnotou pri vstupe bol 3,1 v liečebnej skupine s metylnaltrexóniumbromidom 12 mg jedenkrát denne, 2,1 v liečebnej skupine s metylnaltrexóniumbromidom 12 mg každý druhý deň a 1,5 v liečebnej skupine s placebom počas 4-týždňového dvojito zaslepeného obdobia. Rozdiel 1,6 RFBM za týždeň medzi metylnaltrexóniumbromidom 12 mg jedenkrát denne a placebom je štatisticky významný (p < 0,001) a má význam aj pre klinickú prax.
Ďalší sekundárny koncový ukazovateľ hodnotil podiel pacientov s ≥3 RFBM za týždeň počas 4-týždňovej dvojito zaslepenej fázy. Ten bol dosiahnutý u 59 % pacientov v skupine, ktorá dostávala metylnatrexón 12 mg denne (p<0,001 verzus placebo), u 61 % pacientov, ktorí ho dostávali každý druhý deň (p<0,001 verzus placebo) a u 38 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Doplnková analýza hodnotila percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥3 úplné RFBM za týždeň a zvýšenie o ≥1 úplných RFBM za týždeň aspoň v 3 zo 4 týždňov liečby. Toto bolo dosiahnuté u 28,7 % pacientov v skupine s podávaním metylnatrexónu 12 mg denne (p<0,001 verzus placebo), u 14,9 % pacientov, ktorí ho dostávali každý druhý deň (p=0,012 verzus placebo) a u 6,2 % pacientov liečených placebom.
Nebol získaný dôkaz o rozdieloch v účinnosti a bezpečnosti spôsobených pohlavím. Vplyv etnického pôvodu nemohol byť analyzovaný, pretože populácia bola predovšetkým belošská (90 %). Medián dennej dávky opioidov sa nijako významne neodlišoval od hodnôt východiskového stavu ani u pacientov užívajúcich metylnaltrexóniumbromid, ani u pacientov dostávajúcich placebo.
Nezistili sa klinicky významné zmeny v hodnotení bolesti v porovnaní so vstupnými hodnotami ani u pacientov užívajúcich metylnaltrexóniumbromid, ani u pacientov dostávajúcich placebo.
V klinických skúšaniach sa pri liečbe opioidmi vyvolanej zápchy nehodnotilo používanie metylnaltrexóniumbromidu dlhšie ako 48 týždňov.
Opioidmi indukovaná zápcha u dospelých pacientov s pokročilou fázou ochorenia
Účinnosť a bezpečnosť metylnaltrexóniumbromidu pri liečbe opiátmi indukovanej zápchy u pacientov užívajúcich paliatívnu liečbu bola preukázaná v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. V týchto štúdiách bol medián veku 68 rokov (rozsah 21-100); 51 % bolo žien. V oboch štúdiách mali pacienti pokročilé ochorenie v terminálnom štádiu a limitovanú očakávanú dĺžku života, pričom väčšina mala primárnu diagnózu neliečiteľnej rakoviny; ostatné primárne diagnózy zahŕňali terminálnu CHOCHP/emfyzém, kardiovaskulárne ochorenie/zlyhanie srdca, Alzheimerovu chorobu/demenciu, HIV/AIDS alebo iné pokročilé ochorenie. Pred skríningom mali pacienti opiátmi indukovanú zápchu definovanú buď ako <3 stolice v predošlom týždni alebo žiadnu stolicu >2 dni.
Štúdia 301 porovnávala jednotlivé, dvojito zaslepené, podkožné podávanie metylnaltrexóniumbromidu v dávke 0,15 mg/kg alebo 0,3 mg/kg v porovnaní s placebom. Dvojito zaslepené podanie bolo nasledované otvorenou 4-týždňovou fázou, v ktorej sa metylnaltrexóniumbromid mohol používať podľa potreby, nie však viac ako 1 dávka počas 24 hodín. Počas oboch fáz štúdie pacienti naďalej pravidelne užívali zvyčajné laxatíva. Celkovo bolo 154 pacientov (metylnaltrexóniumbromid 0,15 mg/kg, n = 47, metylnaltrexóniumbromid 0,3 mg/kg, n = 55, placebo, n = 52) liečených v dvojito zaslepenej fáze štúdie. Primárnym cieľom bol podiel pacientov s defekáciou bez záchranných laxatív v rámci 4 hodín po dvojito zaslepenom podaní skúšaného lieku. Pacienti liečení metylnaltrexóniumbromidom mali signifikantne vyššiu frekvenciu defekácie v rámci 4 hodín po dvojito zaslepenom podaní dávky (62 % pre 0,15 mg/kg a 58 % pre 0,3 mg/kg) než pacienti liečení placebom (14 %); p<0,0001 pri každom podaní v porovnaní s placebom.
Štúdia 302 porovnávala dvojito zaslepené, podkožné dávky metylnaltrexóniumbromidu podávané každý druhý deň po dobu dvoch týždňov v porovnaní s placebom. Počas prvého týždňa (deň 1, 3, 5, 7) pacienti dostávali buď 0,15 mg/kg metylnaltrexóniumbromidu alebo placebo. V prípade, že pacient zaznamenal 2 alebo menej defekácií bez záchranných laxatív do 8. dňa, druhý týždeň sa mohla pacientova dávka zvýšiť na 0,30 mg/kg. Kedykoľvek sa mohla pacientova dávka znížiť na základe tolerancie. Boli analyzované údaje od 133 (62 metylnaltrexóniumbromid, 71 placebo) pacientov. Primárne ciele boli dva: podiel pacientov s defekáciou bez záchranných laxatív v rámci 4 hodín po prvom podaní skúšaného lieku a podiel pacientov s defekáciou bez záchranných laxatív v rámci 4 hodín po aspoň 2 z prvých 4 podaní skúšaného lieku. Pacienti liečení metylnaltrexóniumbromidom zaznamenali vyššiu frekvenciu defekácie v rámci 4 hodín po prvom podaní (48 %) než placebom liečení pacienti (16 %); p<0,0001. Pacienti liečení metylnaltrexóniumbromidom zaznamenali taktiež vyššiu frekvenciu defekácie v rámci 4 hodín po aspoň 2 z prvých 4 podaní (52 %) než pacienti liečení placebom (9 %); p<0,0001. Konzistencia stolice nebola významne zlepšená u pacientov, ktorí mali mäkkú stolicu pri vstupe do štúdie.
V oboch štúdiách sa nezaznamenalo nič, čo by nasvedčovalo rozdielnym vplyvom veku alebo pohlavia na bezpečnosť alebo účinnosť. Vplyv rasy nemohol byť analyzovaný, pretože populácia v štúdii bola prevažne európska (88 %).
Pretrvávanie účinku bolo preukázané v štúdii 302, v ktorej bol defekačný účinok rovnaký od 1. dávky až po 7. dávku po dobu 2 týždňov dvojito zaslepenej časti.
Účinnosť a bezpečnosť metylnaltrexóniumbromidu bola tiež preukázaná v otvorenej fáze liečby podanej od 2. dňa až po 4. týždeň v štúdii 301 a v dvoch otvorených nadstavbových štúdiách (301EXT a 302EXT), v ktorých metylnaltrexóniumbromid bol podávaný podľa potreby po dobu až 4 mesiacov (iba 8 pacientov až po tento bod). Celkovo zo 136, 21 a 82 pacientov dostalo aspoň jednu otvorenú dávku v štúdiách 301, 301EXT a 302EXT v uvedenom poradí. Relistor sa podával každých 3,2 dní (medián dávkovacieho intervalu s rozsahom 1-39 dní).
Miera defekačného účinku u pacientov pokračujúcich v liečbe ostala počas nadstavbovej štúdie rovnaká.
V týchto štúdiách nebol preukázaný žiadny signifikantný vzťah medzi východiskovou dávkou opiátov a defekačnám účinkom u pacientov liečených metylnaltrexóniumbromidom. Navyše, medián dennej dávky opiátov sa významne nelíšil od východiskovej, či už u pacientov liečených metylnaltrexóniumbromidom alebo pacientov liečených placebom. Taktiež neboli pozorované žiadne klinicky relevantné zmeny v intenzite bolesti oproti východiskovej u pacientov liečených metylnaltrexóniumbromidom alebo placebom.
Účinky na repolarizáciu srdca
V dvojito zaslepenej, randomizovanej EKG štúdii s paralelnými skupinami s jednou podkožnou dávkou metylnaltrexóniumbromidu (0,15, 0,30 a 0,50 mg/kg) u 207 zdravých dobrovoľníkov nebol zaznamenaný žiadny náznak predĺženia QT/QTc ani žiadny dôkaz účinku na sekundárne parametre EKG či morfológiu krivky v porovnaní s placebom a pozitívnou kontrolou (perorálne podaný moxifloxacín v dávke 400 mg).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Metylnaltrexóniumbromid sa absorbuje rýchlo, maximálne koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne pol hodiny po podkožnom podaní. Cmax a plocha pod krivkou plazmatických koncentrácií (AUC) vzrástli s nárastom dávky od 0,15 mg/kg na 0,5 mg/kg proporčne k dávke. Celková biologická dostupnosť 0,30 mg/kg podkožnej dávky oproti 0,30 mg/kg intravenóznej dávke je 82 %.
Distribúcia
Metylnaltrexóniumbromid je stredne distribuovaný v tkanivách. Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 1,1 l/kg. Ako bolo stanovené rovnovážnou dialýzou, metylnaltrexóniumbromid sa viaže na ľudské plazmatické proteíny iba minimálne (11,0 % až 15,3 %).
Biotransformácia
Metylnaltrexóniumbromid je u ľudí do istej miery metabolizovaný, čomu nasvedčuje množstvo metabolitov metylnaltrexóniumbromidu izolovaných z exkrementov. Primárnou metabolickou dráhou sa zdá byť premena na izoméry metyl-6-naltrexolu a metylnaltrexonsulfátu. Každý z izomérov metyl-6- naltrexolu má o niečo menej antagonostickej aktivity ako materská zlúčenina a nízku expozíciu v plazme, približne 8 % zo všetkých metabolitov. Metylnaltrexonsulfát je inaktívny metabolit a je prítomný v plazme na úrovni približne 25 % zo všetkých metabolitov. N-demetylácia metylnaltrexóniumbromidu na naltrexon nie je významná, pričom zodpovedá za 0,06 % podanej dávky.
Eliminácia
Metylnaltrexóniumbromid sa primárne eliminuje ako nezmenená aktívna látka. Približne polovica dávky sa vylúči močom a o niečo menej stolicou. Konečný dispozičný polčas (t1/2) je približne 8 hodín.
Špecifické populácie
Porucha funkcie pečene
Vplyv mierneho a stredne ťažkéj poruchy funkcie pečene na systémovú expozíciu metylnaltrexóniumbromidom sa sledoval u 8 subjektov s Child-Pugh triedou A a B v porovnaní so zdravými subjektami. Výsledky nepreukázali žiaden významný účinok poškodenia funkcie pečene na AUC alebo Cmax metylnaltrexóniumbromidu. Účinok ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku metylnaltrexóniumbromidu sa nesledoval.
Porucha funkcie obličiek
V štúdii dobrovoľníkov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek, ktorí dostali samostatnú dávku 0,30 mg/kg metylnaltrexóniumbromidu, mala porucha funkcie obličiek výrazný vplyv na vylučovanie metylnaltrexóniumbromidu obličkami. Renálny klírens metylnaltrexóniumbromidu sa znížil so zvyšujúcou závažnosťou poruchy funkcie obličiek. Ťažká porucha funkcie obličiek znížilo klírens metylnaltrexóniumbromidu 8- až 9-násobne. Toto však malo za následok iba 2-násobné zvýšenie celkovej expozície metylnaltrexóniumbromidom (AUC). Cmax sa významne nezmenilo. Nevykonali sa žiadne štúdie u pacientov s terminálnou poruchou obličiek na dialýze.
Pediatrická populácia
Nevykonali sa žiadne štúdie u pediatrickej populácie (pozri časť 4.2).
Staršia populácia
V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické profily samostatnej dávky a viacerých intravenóznych dávok metylnaltrexóniumbromidu v dávke 24 mg medzi zdravými mladými (18 až 45 rokov, n = 10) a staršími (65 a viac rokov, n = 10) subjektami sa vplyv veku na expozíciu metylnaltrexóniumbromidom ukázal byť nepatrný. Priemerné rovnovážne Cmax a AUC boli u starších 545 ng/ml a 412 ng•h/ml, čo bolo približne o 8,1 %, respektíve 20 % viac ako u mladších subjektov. Preto sa neodporúča žiadna úprava dávkovania na základe veku.
Pohlavie
Nepozorovali sa žiadne významné rozdiely medzi pohlavím.
Hmotnosť
Integrovaná analýza farmakokinetických údajov od zdravých subjektov naznačila, že dávkou v mg/kg upravená expozícia metylnaltrexóniumbromidom sa zvyšovala s rastúcou hmotnosťou. Priemerná expozícia metylnaltrexóniumbromidom 0,15 mg/kg pri rozsahu hmotnosti 38 až 114 kg bola 179 (rozsah = 139-240) ng•h/ml. Takáto expozícia pre dávku 0,15 mg/kg sa dá dosiahnuť upravením dávky na základe hmotnosti s 8 mg dávkou na hmotnosť 38 až menej ako 62 kg a 12 mg dávkou na hmotnosť 62 až 114 kg, pričom je dosiahnutá priemerná expozícia 187 (rozsah = 148-220) ng•h/ml. Navyše, analýza ukázala, že 8 mg dávka na hmotnosť 38 až menej ako 62 kg a 12 mg dávka na hmotnosť 62 až 114 kg zodpovedajú priemerným dávkam 0,16 (rozsah = 0,21-0,13) mg/kg, respektíve 0,16 (rozsah = 0,19 – 0,11) mg/kg na základe hmotnostnej distribúcie pacientov zúčastnených v štúdiách 301 a 302.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Kardiálne účinky boli pozorované v niektorých predklinických štúdiách u psov (predĺženie akčného potenciálu v Purkiňových vláknach alebo predĺženie QTc intervalu). Mechanizmus tohto účinku nie je známy; avšak ľudský kardiálny draslíkový iónový kanál (hERG) sa pravdepodobne nezúčastňuje.
Podkožné injekcie Relistoru v dávke 150 mg/kg/deň znížili plodnosť u potkanov. Dávky do 25 mg/kg/deň (18-násobná expozícia [AUC] u ľudí s podkožnou dávkou 0,3 mg/kg) nemali vplyv na fertilitu alebo všeobecné reprodukčné správanie.
Neexistuje dôkaz teratogenity u potkanov a králikov. Subkutánne injekcie Relistoru v dávke 150/100 mg/kg/deň u potkanov mali za následok zníženú hmotnosť mláďat; dávky do 25 mg/kg/deň (18- násobná expozícia [AUC] u ľudí s podkožnou dávkou 0,3 mg/kg) nemali žiaden vplyv na pôrodné kontrakcie, pôrod alebo prežívanie a rast potomkov.
Metylnaltrexóniumbromid sa vylučuje mliekom dojčiacich potkanov.
Štúdie sa vykonali na mladých potkanoch a psoch. Po intravenóznom injekčnom podávaní metylnaltrexóniumbromidu sa zistilo, že mladé potkany reagujú na toxicitu spojenú s metylnaltrexónom citlivejšie než dospelé potkany. U mladých potkanov, ktorým sa po dobu 13 týždňov podával metylnaltrexóniumbromid intravenózne sa nežiaduce klinické príznaky (výskyt kŕčov a sťažené dýchanie) objavili pri dávkach (≥ 3 mg/kg/deň) a expozíciách (5,4-násobná expozícia {AUC} u dospelých ľudí s podkožnou dávkou 0,15 mg/kg), ktoré boli nižšie ako tie, ktoré spôsobili obdobnú toxicitu u dospelých potkanov (20 mg/kg/deň). Žiadne nežiaduce účinky sa neobjavili u mladých potkanoch pri dávke 1 mg/kg/deň ani u dospelých potkanov pri dávke 5 mg/kg/deň (1,6-násobná, respektíve 7,8-násobná expozícia {AUC} u dospelých ľudí s podkožnou dávkou 0,15 mg/kg).
Po 13-týždňovom intravenóznom injekčnom podávaní metylnaltrexóniumbromidu sa podobná toxicita spojená s metylnaltrexónom pozorovala ako u mladých, tak aj u dospelých psov. U dospelých a mladých psov, ktorým bol podávaný metylnaltrexóniumbromid v dávke 20 mg/kg/deň sa pozorovali klinické príznaky indikujúce toxicitu CNS a predĺženie QTc intervalu. Nevyskytli sa žiadne nežiaduce účinky u mladých alebo dospelých psov pri dávke 5 mg/kg/deň (44-násobná expozícia {AUC} u dospelých ľudí s podkožnou dávkou 0,15 mg/kg).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
chlorid sodný
edetát vápenato-disodný
hydrochlorid kyseliny aminooctovej
voda na injekciu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.
Po natiahnutí do injekčnej striekačky:
Kvôli citlivosti na svetlo sa má injekčný roztok použiť do 24 hodín.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie lieku v injekčnej striekačke, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu
Číra jednorazová injekčná liekovka typu I z kremičitého skla so sivou butylkaučukovou zátkou a hliníkovou obrubou s vyklápacím viečkom.
Každá injekčná liekovka obsahuje 0,6 ml injekčného roztoku.
Druhy balenia sú:
1 injekčná liekovka; alebo
2 injekčné liekovky s 2 sterilnými 1 ml injekčnými striekačkami so zasúvateľnou injekčnou ihlou a 4 alkoholové tampóny; alebo
7 injekčných liekoviek so 7 sterilnými 1 ml injekčnými striekačkami so zasúvateľnou injekčnou ihlou a 14 alkoholových tampónov; alebo
2 injekčné liekovky s 2 sterilnými 1 ml injekčnými striekačkami s bezpečnostnou injekčnou ihlou a 4 alkoholové tampóny; alebo
7 injekčných liekoviek so 7 sterilnými 1 ml injekčnými striekačkami s bezpečnostnou injekčnou ihlou a 14 alkoholových tampónov.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPT3
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/08/463/001
EU/1/08/463/002
EU/1/08/463/003
EU/1/08/463/012
EU/1/08/463/013
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 2. júla 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. mája 2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry https://www.ema.europa.eu/.
Posledná zmena: 12/12/2024
