Thyrogen 0,9 mg prášok na injekčný roztok plv ino (liek.inj.skl.) 1x2 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Thyrogen 0,9 mg prášok na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka Thyrogenu obsahuje nominálnu hodnotu 0,9 mg alfa-tyreotropínu. Po rekonštitúcii obsahuje každá injekčná liekovka Thyrogenu 0,9 mg alfa-tyreotropínu v 1,0 ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok.

Biely až sivobiely lyofilizovaný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Thyrogen je indikovaný na použitie s testovaním s tyreoglobulínom v sére (Tg) so zobrazením pomocou rádiojódu alebo bez neho na detekciu zvyškov štítnej žľazy a dobre diferencovaného karcinómu štítnej žľazy u pacientov po tyreoidektómii, ktorí sú na hormonálnej supresívnej terapii (THST).

Pacienti s dobre diferencovaným karcinómom štítnej žľazy a s nízkym rizikom, ktorí majú nedetegovateľné hladiny Tg pri THST a nedochádza u nich k zvýšeniu sérových hladín Tg po stimulácii rhTSH (rekombinovaným ľudským TSH), môžu byť kontrolovaní vyšetrením hladín Tg stimulovaných rhTSH.

Thyrogen je indikovaný na predliečebnú stimuláciu v kombinácii s rozpätím 30 mCi (1,1 GBq) až 100 mCi (3,7 GBq) na abláciu zvyškov tkaniva štítnej žľazy pomocou rádiojódu u pacientov, u ktorých bola vykonaná subtotálna alebo totálna strumektómia pre dobre diferencovaný karcinóm štítnej žľazy a u ktorých nie sú prítomné vzdialené metastázy tohto karcinómu (pozri časť 4.4).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Na liečbu musia dohliadať lekári so skúsenosťami s liečbou karcinómu štítnej žľazy.

Dávkovanie

Odporúčaný dávkovací režim sú dve dávky 0,9 mg alfa-tyreotropínu podaného v 24-hodinových intervaloch len intramuskulárnou injekciou.

Pediatrická populácia

Vzhľadom na nedostatok údajov o používaní Thyrogenu deťmi, možno podať Thyrogen deťom iba za mimoriadnych okolností.

Starší pacienti

Výsledky kontrolovaných klinických skúšaní nevykazujú žiadne rozdiely v bezpečnosti a účinnosti lieku Thyrogen medzi dospelými pacientmi mladšími ako 65 rokov a staršími ako 65 rokov, pokiaľ bol Thyrogen používaný na diagnostické účely.

Nie je potrebné žiadne upravovanie dávky u starších pacientov (pozrite časť 4,4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek/pečene

Informácie z postmarketingového sledovania ako aj publikované údaje poukazujú na to, že eliminácia Thyrogenu je signifikantne pomalšia u pacientov v terminálnom štádiu zlyhania obličiek zaradených do dialyzačného programu v dôsledku predlženej elevácie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH) ešte niekoľko dní po liečbe. Môže to viesť k zvýšenému riziku bolesti hlavy a nevoľnosti. Neexistujú štúdie o alternatívnom dávkovaní Thyrogenu u pacientov v terminálnom štádiu obličkového zlyhania, určujúce redukciu dávky v tejto skupine pacientov.

U pacientov s významnou poruchou funkcie obličiek musí aktivitu rádiojódu starostlivo zvoliť lekár špecializovaný v odbore nukleárna medicína.

Použitie Thyrogenu u pacientov so zníženou funkciou pečene nevyžaduje špeciálny zreteľ.

Spôsob podávania

Po rekonštitúcii s vodou na injekciu sa podá 1,0 ml roztoku (0,9 mg alfa-tyreotropínu) intramuskulárnou injekciou do gluteálneho svalu. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Na zobrazenie alebo abláciu pomocou rádiojódu sa rádiojód podá po 24 hodinách po poslednej injekcii Thyrogenu. Diagnostická scintigrafia sa má vykonať po 48 – 72 hodinách po podaní rádiojódu, zatiaľ čo scintigrafia po ablácii sa môže odložiť o niekoľko dní, čím sa aktivita pozadia zníži.

Na podrobné diagnostické vyšetrenie sérového tyreoglobulínu (Tg) sa vzorka séra odoberie po 72 hodinách po poslednej injekcii Thyrogenu.

Použitie Thyrogenu s vyšetrením Tg pri sledovaní pacientov po tyroidektómii pre dobre diferencovaný karcinóm štítnej žľazy musí byť v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.

4.3. Kontraindikácie

• Precitlivenosť na hovädzí alebo ľudský tyreotropný hormón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Gravidita (pozri časť 4.6).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Thyrogen sa nesmie podať intravenózne.

Ak sa použije ako alternatíva k vysadeniu hormónu štítnej žľazy, potom kombinácia vyšetrenia celotelovou scintigrafiou (whole body scintigraphy –WBS) a Tg po podaní Thyrogenu zaisťuje najvyššiu citlivosť detekcie zvyškov štítnej žľazy alebo karcinómu štítnej žľazy. Po podaní Thyrogenu sa môžu vyskytnúť falošne negatívne výsledky. Ak existuje značné podozrenie, že metastatické ochorenie pretrváva, má sa zvážiť stiahnutie WBS a Tg vyšetrenia.

Prítomnosť autoprotilátok proti Tg sa dá očakávať u 18 – 40 % pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy a môže spôsobovať falošne negatívne výsledky pri stanovení sérového Tg. Je preto potrebné robiť analýzu protilátok proti TgAb aj Tg.

Je potrebné dôkladné posúdenie pomeru prínosu a rizika používania lieku Thyrogen u vysoko rizikových starších pacientov, ktorí majú ochorenie srdca (napr. chlopňové ochorenie srdca, kardiomaopatiu, ochorenie koronárnych srdcových ciev, predchádzajúcu alebo aktuálnu tachyarytmiu vrátane fibrilácie predsiení) a nepodstúpili tyreoidektómiu.

Thyrogen je známy tým, že spôsobuje prechodné ale významné zvýšenie sérovej koncentrácie hormónu štítnej žľazy, keď sa podá pacientom, ktorí stále majú tkanivo štítnej žľazy in situ. Z tohto dôvodu je potrebné dôkladné zhodnotenie rizika a prínosu u pacientov, ktorí majú signifikantné zvyšky tkaniva štítnej žľazy.

Účinok na rast nádoru a/alebo jeho veľkosť:

U pacientov s rakovinou štítnej žľazy bolo počas odobratia tyreoidálnych hormónov pre diagnostické postupy hlásených niekoľko prípadov stimulovaného rastu tumoru, ktoré boli prisudzované následnému prolongovanému zvýšeniu hladín TSH.

Existuje teoretická možnosť, že Thyrogen, podobne ako vynechanie tyroidálneho hormónu môže viesť k stimulácii rastu nádoru. V klinických štúdiách s alfa-tyreotropínom, ktorý vedie ku krátkodobému vzostupu sérových hladín TSH, nebol popísaný žiaden prípad rastu tumoru.

Vzhľadom k zvýšeniu hladín TSH po podaní Thyrogenu pacientom s metastázujúcim karcinómom štítnej žľazy v uzavretých priestoroch, ako je mozog, miecha a očnica, alebo pri chorobe infiltrujúcej krk, môže dôjsť k lokálnemu edému alebo ohniskovému krvácaniu v mieste týchto metastáz, čo vedie k zväčšeniu veľkosti nádoru. To môže viesť k akútnym symptómom, ktoré závisia na anatomickej lokalizácii tkaniva. U pacientov s metastázami do CNS sa napr. vyskytli hemiplégia, hemiparéza či strata zraku. Po podaní Thyrogenu boli taktiež zaznamenané laryngeálny opuch, sťažené dýchanie vyžadujúce tracheotómiu a bolesť v mieste metastáz.

Odporúča sa zvážiť liečbu kortikosteroidmi pred podaním Thyrogenu u pacientov, u ktorých môže lokálna expanzia nádoru ohroziť životne dôležité anatomické štruktúry.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Nevykonali sa formálne interakčné štúdie medzi Thyrogenom a ďalšími liekmi. V klinických štúdiách nebola pozorovaná interakcia medzi Thyrogenom a hormónmi štítnej žľazy trijódtyronínom (T₃) a tyroxínom (T₄), ak boli podávané súčasne.

Použitie Thyrogenu umožňuje vykonávať zobrazovacie vyšetrenia s rádiojódom, ak sú pacienti eutyroidní alebo liečení hormonálnou supresiou štítnej žľazy. Údaje o kinetike rádiojódu ukazujú, že klírens rádiojódu je približne o 50 % vyšší u eutyroidných pacientov než u pacientov v hypotyreóznom stave, kedy je znížená funkcia obličiek, čo vedie k menšej retencii rádiojódu v tele v čase zobrazovania. Tento faktor by sa mal brať do úvahy pri výbere aktivity rádiojódu na použitie pri rádiojódovom zobrazovaní.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

S Thyrogenom neboli robené reprodukčné štúdie na zvieratách.

Nie je známe, či Thyrogen môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podá tehotnej žene alebo či Thyrogen môže ovplyvniť reprodukčnú kapacitu.

Thyrogen v kombinácii s diagnostickou celotelovou scintigrafiou s použitím rádiojódu je kontraindikovaný v gravidite (pozri časť 4.3) z dôvodu výslednej expozície plodu vysokým dávkam rádioaktívneho materiálu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tyreotropín alfa a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Thyrogen sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie je známe, či Thyrogen môže ovplyvňovať fertilitu u ľudí.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže boli hlásené závrat a bolesť hlavy, Thyrogen môže znížiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú nevoľnosť a vracanie, ktoré sa vyskytujú približne u 11 % a 6 % pacientov.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke zlučujú nežiaduce reakcie šiestich potenciálnych klinických skúšaní (N = 481) a nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené firme Sanofi po registrácii Thyrogenu. Kvôli neznámej frekvencii výskytu nežiaducich účinkov hlásených v post- marketingovom období, sú tieto uvedené v samostatnom stĺpci.

V každej skupine početnosti výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia výskytu je klasifikovaná ako veľmi častá (≥ 1/10), častá (≥ 1/100 až < 1/10), menej častá (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavá (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavá (< 1/10 000) a neznáma (z dostupných údajov sa nedá určiť).

Opis vybratých nežiaducich reakcií

Boli pozorované veľmi vzácne prípady hypertyroidizmu alebo atriálnej fibrilácie, ak bol Thyrogen 0,9 mg podaný pacientom, u ktorých bola prítomná buď čiastočná alebo celá štítna žľaza.

V klinických skúšaniach ako i skúšaniach po uvedení lieku na trh boli zriedkavo hlásené prejavy precitlivenosti. Tieto reakcie zahŕňali žihľavku, vyrážku, svrbenie, začervenanie a respiračné príznaky a prejavy.

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnilo 481 pacientov, sa u žiadneho pacienta nevytvorili protilátky proti alfa-tyreotropínu po jeho jednorazovom či opakovanom obmedzenom (27 pacientov) použití lieku. Neodporúča sa vykonať analýzu TSH po podaní Thyrogenu. Výskyt protilátok, ktoré by mohli interferovať s analýzami endogenného TSH, vykonanými počas pravidelných kontrol, nie je možné vylúčiť.

Po liečbe Thyrogenom sa môžu vyskytnúť zväčšenie zvyškov tkaniva štítnej žľazy alebo metastázy. Môže to viesť k akútnym príznakom, ktoré závisia od anatomickej lokalizácie tkaniva. Napríklad u pacientov s metastázami v CNS sa môžu vyskytnúť hemiplégia, hemiparéza alebo strata zraku. Po podaní Thyrogenu boli taktiež zaznamenané laryngeálny opuch, sťažené dýchanie vyžadujúce tracheotómiu a bolesť v mieste metastáz. Odporúča sa zvážiť liečbu kortikosteroidmi pred podaním Thyrogenu u pacientov, u ktorých môže lokálna expanzia nádoru ohroziť životne dôležité anatomické štruktúry.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Údaje o vystavení dávke vyššej ako odporúčanej sú obmedzené na klinické štúdie a špeciálny program liečby. U troch pacientov v klinických štúdiách a jedného v špeciálnom programe liečby boli pozorované symptómy po podaní dávok Thyrogenu vyšších ako sú odporúčané. U dvoch pacientov sa prejavila nauzea po dávke 2,7 mg i.m. a u jedného z týchto pacientov bola sprevádzaná slabosťou, závratmi a bolesťami hlavy. U tretieho pacienta sa prejavila nauzea, vracanie a návaly horúčavy po dávke 3,6 mg i.m. V špeciálnom programe liečby u 77-ročného pacienta s metastazujúcim nádorovým ochorením štítnej žľazy a ktorý nepodstúpil tyreoidektómiu, sa po 4 dávkach Thyrogenu 0,9 mg v priebehu 6 dní prejavila atriálna fibrilácia, zlyhanie srdca a fatálny infarkt myokardu o dva dni neskôr.

U ďalšieho pacienta zahrnutého v klinickej štúdii sa prejavili symptómy po podaní Thyrogenu intravenózne. Tomuto pacientovi bola podaná jednorázová dávka 0,3 mg i.v. a po 15 minútach sa u neho prejavila ťažká nauzea, vracanie, diaforéza, hypotenzia a tachykardia.

V prípade predávkovania spočíva navrhovaná liečba v opakovanom nastavení rovnováhy tekutín a v podávaní antiemetík.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny predného laloku hypofýzy a analógy, ATC kód alfa tyreotropínu: H01AB01

Mechanizmus účinku

Alfa-tyreotropín (rekombinantný ľudský tyreotropný hormón) je heterodimerický glykoproteín vyrábaný rekombinantnou DNA technológiou. Je zložený z dvoch nekovalentne spojených podjednotiek. cDNA kódujúcich pre alfa podjednotku rezíduá 92 aminokyselín, ktoré obsahujú dve N-spojené miesta glykozylácie a pre beta podjednotku rezíduá 118 aminokyselín, ktoré obsahujú jedno N-spojené miesto glykozylácie. Má porovnateľné biochemické vlastnosti ako prirodzený ľudský tyreotropný hormón (TSH). Väzba alfa-tyreotropínu na receptory TSH na epiteliálnych bunkách štítnej žľazy stimuluje absorpciu a organifikáciu jódu a syntézu a uvoľňovanie tyreoglobulínu, trijódotyronínu (T₃) a tyroxínu (T₄).

U pacientov s dobre diferencovaným karcinómom štítnej žľazy sa vykoná čiastočná alebo totálna tyreoidektómia. Na optimálnu diagnózu zvyškov štítnej žľazy, alebo karcinómu zobrazovacou metódou s použitím rádiojódu alebo vyšetrením hladiny tyreoglobulínu a/alebo uvoľňovanie na terapiu zvyškov štítnej žľazy pomocou rádiojódu je nutná vysoká hladina TSH, ktorá by stimulovala buď absorpciu rádiojódu alebo uvoľňovanie tyreoglobulínu. Štandardný prístup na získanie vysokých hladín TSH je vysadiť pacientom hormonálnu supresívnu terapiu štítnej žľazy (THST), ktorá obvykle spôsobuje u pacientov príznaky a prejavy hypotyreózy. Pri použití prípravku Thyrogen sa dosiahne stimulácia TSH potrebná pre absorpciu rádiojódu a uvoľňovanie tyreoglobulínu, zatiaľ čo pacient zostáva eutyroidný na THST, a tým sa zabráni morbidite spojenej s hypotyreózou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Diagnostické použitie

Účinnosť a bezpečnosť Thyrogenu pri použití so zobrazovacím vyšetrením pomocou rádiojódu spolu s vyšetrením hladiny tyreoglobulínu na diagnózu zvyškov štítnej žľazy a karcinómu bola preukázaná v dvoch štúdiách. V jednej štúdii boli hodnotené dva dávkovacie režimy: 0,9 mg intramuskulárne každých 24 hodín spolu v dvoch dávkach (0,9 mg x 2) a 0,9 mg intramuskulárne každých 72 hodín spolu v 3 dávkach (0,9 mg x 3). Oba dávkovacie režimy boli účinné a štatisticky sa nelíšili od vysadenia hormónov štítnej žľazy pri stimulácii absorpcie rádiojódu pre diagnostické zobrazovacie vyšetrenie. Oba dávkovacie režimy zlepšili senzitivitu, presnosť a negatívnu prediktívnu hodnotu Thyrogenom stimulovaného tyreoglobulínu samotného alebo v kombinácii so zobrazovacím vyšetrením pomocou rádiojódu v porovnaní s vyšetrením urobeným u pacientov, ktorým boli ponechané hormóny štítnej žľazy.

V klinických štúdiách hodnotiacich detekciu zvyškov štítnej žľazy alebo karcinómu u pacientov po ablácii štítnej žľazy pomocou analýzy tyreoglobulínu s nižším limitom detekcie 0,5 ng/ml, hladiny Thyrogenom stimulovaného tyreoglobulínu 3 ng/ml, 2 ng/ml a 1 ng/ml odpovedali hladinám tyreoglobulínu po vysadení hormónov štítnej žľazy 10 ng/ml, 5 ng/ml, resp.2 ng/ml. V týchto štúdiách bolo zistené, že vyšetrenie hladín tyreoglobulínu pri podaní Thyrogenu bolo senzitívnejšie než vyšetrenie hladín tyreoglobulínu pri TSHT. Konkrétne v štúdii fázy III, ktorej sa zúčastnilo 164 pacientov sa pomer detekcie tkaniva štítnej žľazy po vyšetrení hladiny tyreoglobulínu po podaní Thyrogenu pohybovala medzi 73 – 87 %, zatiaľ čo pri vyšetrení hladiny tyreoglobulínu u pacientov na TSHT bol tento pomer medzi 42 – 62 %, pri rovnakých limitných hodnotách a porovnateľných referenčných štandardoch.

Metastázy boli potvrdené u 35 pacientov snímaním po liečbe alebo biopsiou lymfatických uzlín. U všetkých 35 pacientov boli hladiny Thyrogenom stimulovaného tyreoglobulínu nad 2 ng/ml, zatiaľ čo hladiny tyreoglobulínu u pacientov na TSHT boli nad 2 ng/ml u 79 % týchto pacientov.

Pred-terapeutická stimulácia

V porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 60 vyhodnotiteľných pacientov, bola miera úspešnej ablácie tyroidálnych zvyškov pomocou 100 mCi/3,7 GBq (± 10 %) rádiojódu u pacientov s rakovinou štítnej žľazy porovnateľná s pacientmi liečenými po ukončení liečby hormónmi štítnej žľazy voči pacientom liečeným po podaní Thyrogenu. Sledovaní pacienti boli dospelí (> ako 18 rokov) s novo diagnostikovaným diferencovaným papilárnym alebo folikulárnym karcinómom štítnej žľazy, vrátane papilárno-folikulárnej formy, charakterizovanej, predovšetkým (54 zo 60) ako T1- T2, N0-N1, M0 (TNM klasifikácia). Úspešnosť odňatia zvyškov sa posudzovala zobrazovaním pomocou rádiojódu a vyšetrovaním hladiny tyreoglobulínu 8±1 mesiacov po liečbe. U všetkých 28 pacientov (100 %) ošetrených po ukončení THST a u všetkých 32 pacientov (100%) ošetrených po podávaní prípravku Thyrogen sa buď neprejavila viditeľná absorpcia rádiojódu v lôžku štítnej žľazy, alebo dosahovala < 0,1 % podanej aktivity rádiojódu. Úspešnosť odňatia zvyškov štítnej žľazy sa posudzovala aj podľa kritéria, či osem mesiacov po odňatí je hladina Tg v sére po stimulácii Thyrogenom < 2 ng/ml; toto sa však týka len pacientov, ktorí boli negatívni pokiaľ ide o rušivé protilátky voči Tg. Podľa tohto kritéria došlo k úspešnému odňatiu zvyškov štítnej žľazy u 18 z 21 pacientov (86 %) v skupine s ukončenou THST a u 23 z 24 pacientov (96 %) v skupine s podávaním prípravku Thyrogen.

Kvalita života bola po vysadení hormónov štítnej žľazy významne znížená, zostávala však rovnaká pri oboch dávkovacích režimoch a pri oboch indikáciách s Thyrogenom.

Následné sledovanie bolo u pacientov, ktorí predtým ukončili úvodné sledovanie. Údaje sú dostupné od 51 pacientov. Hlavným cieľom následného sledovania bolo potvrdiť stav ablácie zvyškov tkaniva štítnej žľazy pomocou Thyrogenom stimulovaného statického zobrazenia krku pomocou rádiojódu po priemernom sledovaní 3,7 roka (rozsah 3,4 až 4,4 roka) od ablácie pomocou rádiojódu. Taktiež bolo vykonané vyšetrenie Thyrogenom stimulovaného tyreoglobulínu.

Pacienti boli stále považovaní za pacientov po úspešnej ablácii, ak v obraze neboli viditeľné žiadne ložiská vychytávania alebo ak boli viditeľné ale vychytávanie bolo menej ako 0,1 %. Všetci pacienti považovaní za pacientov s úplnou abláciou v úvodnom skúšaní boli taktiež posúdení ako pacienti s úplnou abláciou aj v následnom skúšaní. Navyše žiadny pacient nemal vyvinutú rekurenciu počas 3,7 roka trvania následného sledovania. Celkovo 48/51 pacientov (94 %) nemali žiadne známky rekurencie karcinómu, 1 pacient mal možnú rekurenciu karcinómu (i keď nebolo jasné, či pacient mal skutočnú rekurenciu alebo perzistujúci tumor z regionálneho ochorenia zaznamenaného na začiatku pôvodného skúšania) a 2 pacienti nemohli byť vyšetrení.

Súhrne v tomto pilotnom skúšaní a jeho následnom sledovaní nebol Thyrogen menej účinný v porovnaní s ukončením podávania hormónov štítnej žľazy pre eleváciu hladín TSH z dôvodu predterapeutickej stimulácie v kombinácii s rádiojódom na postchirurgickú abláciu zvyškov tkaniva štítnej žľazy.

Dve veľké prospektívne randomizované štúdie: štúdia HiLo (Mallick) a štúdia ESTIMABL1 (Schlumberger) porovnávali metódy ablácie zvyškov tkaniva štítnej žľazy u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy po tyreoidektómii. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní do 1 zo 4 liečebných skupín: Thyrogen + 30 mCi¹³¹I, Thyrogen + 100 mCi I, vysadenie hormónov štítnej žľazy + 30 mCi¹³¹I, alebo vysadenie hormónov štítnej žľazy + 100 mCi¹³¹I, a pacienti boli hodnotení asi po 8 mesiacoch. Štúdia HiLo randomizovala 438 pacientov (štádiá nádorov T1-T3, Nx, N0 a N1, M0) v 29 centrách. Podľa vyhodnotenia zobrazovaním pomocou rádiojódu a stimulovaných hladín Tg (n = 421) miery úspešnej ablácie boli asi 86 % vo všetkých štyroch liečebných skupinách. Všetky 95% intervaly spoľahlivosti na rozdiely boli v rozmedzí ±10 percentuálnych bodov, čo preukazuje najmä non-inferioritu nízkej dávky oproti vysokej dávke aktívneho rádiojódu. Analýzy pacientov s T3 a pacientov s N1 ukázali, že tieto podskupiny mali rovnako dobré miery úspešnej ablácie ako pacienti s nízkym rizikom. Štúdia ESTIMABL1 randomizovala 752 pacientov s nízkym rizikom rakoviny štítnej žľazy (štádiá nádorov pT1 < 1 cm a N1 alebo Nx, pT1 > 1 – 2 cm a každé štádium N alebo pT2 N0, všetci pacienti M0) v 24 centrách. Na základe 684 pacientov, ktorých bolo možné hodnotiť, bola celková miera úspešnej ablácie, hodnotená ultrazvukovým vyšetrením krku a stimulovanými hladinami Tg, 92 %, bez štatisticky významného rozdielu medzi týmito štyrmi skupinami.

V štúdii ESTIMABL1 bolo pre recidívu ochorenia sledovaných 726 (97 %) pacientov z pôvodných 752. Medián doby sledovania bol 5,4 rokov (0,5 až 9,2 rokov).

V tabuľkách nižšie sú uvedené údaje o dlhodobom sledovaní v štúdiach ESTIMABL1 a HiLo.

Tabuľka 1. Miera recidívy v štúdii ESTIMABL1 u pacientov, ktorí dostávali nízku alebo vysokú dávku rádiojódu (RAI), a ktorým bol podaný Thyrogen alebo vysadené hormóny štítnej žľazy (THW, thyroid hormone withdrawal)

V štúdii HiLo bolo pre recidívu ochorenia sledovaných 434 pacientov (99 %) z pôvodných 438. Medián sledovania bol 6,5 rokov (4,5 až 7,6 rokov).

Tabuľka 2. Miery recidívy v štúdii HiLo u pacientov, ktorí dostávali nízku alebo vysokú dávku aktívneho rádiojódu

HR: 1,10 [95 % CI 0,47 – 2,59]; p = 0,83

Tabuľka 3. Miera recidívy v štúdii HiLo u pacientov, ktorí boli pripravení na abláciu podaním Thyrogenu alebo vysadením hormónov štítnej žľazy.

HR: 1,62 [95 % CI 0,67 – 3,91], p = 0,28

Údaje o dlhodobom sledovaní v ESTIMABL1 a HiLo potvrdili podobné výsledky pre pacientov vo všetkych štyroch liečených skupinách.

Súhrnne tieto štúdie podporili účinnosť rádiojódu s nízkou aktivitiou spolu s alfa-tyreotropínom (so zníženou expozíciou žiareniu). Alfa-tyreotropín nebol menej účinný v porovnaní s ukončením podávania hormónov štítnej žľazy z dôvodu predterapeutickej stimulácie v kombinácii s rádiojódom na postchirurgickú abláciu zvyškov tkaniva štítnej žľazy.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika Thyrogenu bola študovaná u pacientov s dobre diferencovaným karcinómom štítnej žľazy po jednorazovej intramuskulárnej injekcii 0,9 mg. Po injekcii bola priemerná vrcholová (C_max) hladina 116 ± 38 mU/l a vyskytla sa približne po 13 ± 8 hodinách po podaní. Eliminačný polčas bol 22 ± 9 hodín. Za hlavnú cestu eliminácie alfa-tyreotropínu sa pokladajú obličky a v menšom rozsahu pečeň.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje sú obmedzené, avšak pri použití Thyrogenu nebolo zistené špeciálne riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

manitol
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného
heptahydrát hydrogénfosforečnanu sodného
chlorid sodný

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi v rovnakej injekcii.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

3 roky

Čas použiteľnosti po rekonštitúcii

Odporúča sa, aby sa roztok Thyrogenu podal do troch hodín.

Rekonštituovaný roztok sa môže uchovávať po dobu až 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, chránený pred svetlom a mikrobiálnou kontamináciou.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky 5 ml zo skla typu I. Uzáver sa skladá zo silikonizovanej butylovej zátky s otočným viečkom odolným proti manipulácii. Každá liekovka obsahuje 1,1 mg alfa-tyreotropínu.

Po rekonštitúcii s 1,2 ml vody na injekciu sa odoberie 1,0 ml roztoku (rovná sa 0,9 mg Thyrogenu) a podá sa pacientovi.

V každej injekčnej liekovke Thyrogenu je nadbytok 0,2 ml, čím sa poskytne dostatočný objem na presné dávkovanie lieku.

Veľkosť balenia: 1 alebo 2 injekčné liekovky v obale.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok na injekčný roztok sa musí rekonštituovať vodou na injekciu. Na injekciu je treba len jedna injekčná liekovka Thyrogenu. Každá injekčná liekovka Thyrogenu je určená len na jedno použitie.

Použitie aseptickej techniky

K prášku v injekčnej liekovke s Thyrogenom pridajte 1,2 ml vody na injekciu. Na rozpustenie látky používajte jemný krúživý pohyb. Roztokom netrepte. Po rozpustení prášku je v liekovke celkový objem lieku 1,2 ml. Roztok Thyrogenu má pH približne 7,0.

Roztok Thyrogenu skontrolujte vizuálne, či neobsahuje cudzorodé častice alebo či nemá zmenenú farbu. Roztok Thyrogenu musí byť číry a bezfarebný. Nepoužite injekčné liekovky, ktoré obsahujú cudzorodé čiastočky, zákal alebo majú zmenenú farbu.

Z injekčnej liekovky s liekom odoberte 1,0 ml roztoku Thyrogenu. Toto množstvo zodpovedá 0,9 mg alfa-tyreotropínu, ktorý sa má podať injekčne.

Thyrogen neobsahuje konzervačné látky. Nepoužitý roztok ihneď zlikvidujte. Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Roztok Thyrogenu sa má podať do troch hodín po rekonštitúcii, avšak roztok Thyrogenu zostane chemicky stabilný až 24 hodín, ak sa uchováva v chladničke (pri 2 °C až 8 °C) a chráni proti svetlu. Je dôležité upozorniť, že mikrobiologická bezpečnosť závisí na aseptických podmienkach počas prípravy roztoku.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie82 Avenue Raspail
94250 Gentilly
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/99/122/001
EU/1/99/122/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. marca 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. januára 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 13/02/2025