Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2022/02902-Z1B
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Tresuvi 5 mg/ml infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje 5 mg treprostinilu vo forme treprostinilu sodného.
Každá 10 ml injekčná liekovka roztoku obsahuje 50 mg treprostinilu vo forme treprostinilu sodného.
Pomocné látky so známym účinkom:
Sodík: maximálne 39,1 mg (1,70 mmol) v 10 ml injekčnej liekovke.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny roztok:
Číry bezfarebný až svetložltý izotonický roztok bez viditeľných častíc s hodnotou pH medzi 6,0 a 7,2.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba idiopatickej alebo dedičnej pľúcnej artériovej hypertenzie (pulmonary arterial hypertension, PAH) na zlepšenie námahovej tolerancie a symptómov ochorenia u pacientov klasifikovaných podľa New York Heart Association (NYHA) ako funkčná trieda III.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Tresuvi sa podáva kontinuálnou subkutánnou alebo intravenóznou infúziou. Vzhľadom na riziká súvisiace s chronickým zavedením centrálneho venózneho katétra, vrátane závažných infekcií krvného obehu, je subkutánna infúzia (nezriedený roztok) preferovaným spôsobom podania a kontinuálna intravenózna infúzia sa má ponechať pre pacientov stabilizovaných na subkutánnej infúzii treprostinilu, a pre tých, ktorí prestanú tolerovať subkutánny spôsob podania, a u ktorých sa tieto riziká považujú za akceptovateľné.
Liečbu majú začať a kontrolovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou pľúcnej hypertenzie.
U dospelých
Začiatok liečby u pacientov prvýkrát liečených prostacyklínmi
Liečba sa má začať pod starostlivým lekárskym dohľadom v liečebnom zariadení schopnom poskytnúť intenzívnu starostlivosť.
Odporúčaná začiatočná rýchlosť infúzie je 1,25 ng/kg/min. Ak sa táto začiatočná dávka zle znáša, rýchlosť infúzie sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min.
Úpravy dávkovania
Rýchlosť infúzie sa má zvyšovať pod lekárskym dohľadom o prídavok 1,25 ng/kg/min. týždenne počas prvých štyroch týždňov liečby a potom o 2,5 ng/kg/min. týždenne.
Dávka sa má upraviť individuálne a pod lekárskym dohľadom, aby sa dosiahla udržiavacia dávka, pri ktorej sa symptómy zlepšia a ktorú pacient znáša.
Účinnosť v najdôležitejších 12-týždňových skúšaniach sa udržala, len ak sa dávka zvyšovala priemerne 3-4-krát za mesiac. Cieľom chronických úprav dávkovania je určiť dávku, pri ktorej sa zlepšia symptómy PAH s minimalizáciou nadmerných farmakologických účinkov treprostinilu.
Nežiaduce účinky, ako je sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenzia, nevoľnosť, vracanie a hnačka, spravidla závisia od podanej dávky treprostinilu. Pri pokračovaní liečby môžu vymiznúť, ale ak pretrvávajú alebo sa stanú pre pacienta neznesiteľné, rýchlosť infúzie sa môže znížiť, aby sa oslabila ich intenzita.
Počas následných fáz klinických skúšaní sa po 12 mesiacoch dosiahli priemerné dávky 26 ng/kg/min., po 24 mesiacoch boli 36 ng/kg/min. a po 48 mesiacoch boli 42 ng/kg/min.
U pacientov s obezitou (vážiacich o ≥ 30 % viac ako je ideálna telesná hmotnosť) má začiatočná dávka a následné zvyšovania dávok vychádzať z ideálnej telesnej hmotnosti.
Náhle prerušenie alebo náhle značné zníženia dávky treprostinilu môžu spôsobiť návrat pľúcnej artériovej hypertenzie. Odporúča sa preto, aby sa predišlo prerušeniu liečby treprostinilom, a aby sa infúzia začala opäť podávať čo najskôr po náhlom náhodnom znížení dávky alebo prerušení.
Optimálnu stratégiu opakovaného zavedenia infúzií treprostinilu má určiť kvalifikovaný zdravotný personál od prípadu k prípadu. Vo väčšine prípadov možno po niekoľko hodinovom prerušení infúziu treprostinilu opäť začať podávať s použitím rovnakej dávkovacej rýchlosti; dlhodobejšie prerušenia si môžu vyžadovať re-titráciu dávky treprostinilu.
U starších osôb
Klinické štúdie s treprostinilom nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších na zistenie, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. V populácii s farmakokinetickou (FK) analýzou sa znížil plazmatický klírens treprostinilu o 20 %. Výber dávky u starších pacientov má byť spravidla opatrný, odrážajúci častejší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inú liečbu.
Pediatrická populácia
U pacientov mladších ako 18 rokov je len málo údajov. Dostupné klinické štúdie nezistili, či možno účinnosť a bezpečnosť odporúčanej dávkovacej schémy pre dospelých extrapolovať na deti a dospievajúcich.
Rizikové populácie
Porucha funkcie pečene
Expozícia treprostinilu v plazme (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas; AUC) sa zvýšila o 260 % až 510 % pri miernej až stredne závažnej poruche funkcie pečene, trieda A a B podľa Childa-Pugha v uvedenom poradí. Plazmatický klírens treprostinilu sa znížil až do 80 % u jedincov s existujúcou miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Opatrnosť sa preto odporúča pri liečbe pacientov s poruchou funkcie pečene kvôli riziku zvýšenia systémovej expozície, ktorá môže znížiť tolerabilitu a viesť k zvýšeniu nežiaducich účinkov závislých od dávky.
Začiatočná dávka treprostinilu sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min. a zvyšovania prírastku dávky sa majú vykonať opatrne.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Treprostinil sa neodstraňuje dialýzou [pozri Farmakokinetické vlastnosti (5.2)].
Spôsob prestavenia na liečbu intravenóznym epoprostenolom
Ak je potrebné prestavenie na intravenózny epoprostenol, fáza prechodu sa má vykonať pod prísnym lekárskym dohľadom. Ako návod možno uviesť vhodnú nasledovnú navrhovanú schému prestavenia liečby. Infúzie treprostinilu sa majú najprv pomaly znižovať o 2,5 ng/kg/min. Minimálne 1 hodinu po novej dávke treprostinilu možno začať liečbu epoprostenolom s maximálnou dávkou 2 ng/kg/min.
Dávka treprostinilu sa má potom znižovať v následných intervaloch trvajúcich minimálne 2 hodiny, a súbežne postupne zvyšovať dávku epoprostenolu po zachovaní začiatočnej dávky v priebehu najmenej jednej hodiny.
Spôsob podávania
Podanie kontinuálnou subkutánnou infúziou
Tresuvi sa podáva kontinuálnou subkutánnou infúziou pomocou podkožného katétra s použitím ambulantnej infúznej pumpy.
Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu liečiva, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej pumpe a súprave na podkožnú infúziu pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.
Ambulantná infúzna pumpa použitá na podávanie nezriedeného Tresuvi subkutánne má byť:
1) malá a ľahká,
2) schopná upravovať rýchlosti infúzie s prírastkami približne o 0,002 ml/hod.,
3) vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie dodávky lieku, vybitie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora,
4) presná v rozmedzí +/- 6 % naprogramovanej rýchlosti podávania,
5) poháňaná pretlakom (nepretržitým alebo pulzačným).
Zásobník musí byť vyrobený z polypropylénu alebo zo skla.
Pacienti musia byť dôkladne zaškolení na používanie a programovanie pumpy a v pripájaní, ako i v údržbe infúznej súpravy.
Preplachovanie infúznej hadičky počas pripojenia k pacientovi môže vyvolať náhodné predávkovanie. Rýchlosti infúzie ∇ (v ml/hod.) sa vypočítajú podľa nasledovného vzorca:
| ∇ (ml/hod) = D (ng/kg/min.) x W (kg) x [0,00006/koncentrácia treprostinilu (mg/ml)] |
D = predpísaná dávka vyjadrená v ng/kg/min.
W = telesná hmotnosť pacienta vyjadrená v kg
Tresuvi existuje v koncentráciách 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.
Pri subkutánnej infúzii sa Tresuvi podáva bez ďalšieho riedenia vypočítanou rýchlosťou subkutánnej infúzie (ml/hod.), ktorá je odvodená od pacientovej dávky (ng/kg/min.), hmotnosti (kg) a použitej sily injekčnej liekovky (mg/ml) Tresuvi. Počas podávania sa môže podať jeden zásobník (injekčná striekačka) neriedeného Tresuvi až do 14 dní pri 37 °C. Rýchlosť subkutánnej infúzie sa vypočíta pomocou nasledovného vzorca:
Rýchlosť subkutánnej infúzie (ml/hod.) |
= | Dávka x Hmotnosť x 0,00006* __(ng/kg/min.)_________(kg)______________________ Sila injekčnej liekovky Tresuvi (mg/ml) |
*Konverzný faktor 0,00006 = 60 min/hodinu x 0,000001 mg/ng
Príklady výpočtov pre subkutánne infúzie sú nasledovné:
1. príklad:
Pre osobu s telesnou hmotnosťou 60 kg s odporúčanou úvodnou dávkou 1,25 ng/kg/min. sa pri použití sily injekčnej liekovky Tresuvi 1 mg/ml bude rýchlosť infúzie počítať nasledovne:
Rýchlosť subkutánnej infúzie (ml/hod.) |
= | 1,25 ng/kg/min. x 60 kg x 0,00006 __________________________________ 1 mg/ml |
= 0,005 ml/hod. |
2. príklad:
Pre osobu s telesnou hmotnosťou 65 kg s dávkou 40 ng/kg/min sa pri použití sily injekčnej liekovky Tresuvi 5 mg/ml bude rýchlosť infúzie počítať nasledovne:
Rýchlosť subkutánnej infúzie (ml/hod.) |
= | 40 ng/kg/min. x 65 kg x 0,00006 __________________________________ 5 mg/ml |
= 0,031 ml/hod. |
Tabuľka 1 poskytuje návod na rýchlosť podávania subkutánnej infúzie Tresuvi 5 mg/ml u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 80 ng/kg/min.
Tabuľka 1
Nastavenie rýchlosti infúzie subkutánnej pumpy (ml/hod.) pre Tresuvi s koncentráciou treprostinilu 5 mg/ml
Hmotnosť pacienta (v kg)
| Dávka (ng/kg/min) |
35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 |
| 10 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 |
| 12.5 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 |
| 15 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 |
| 17.5 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 |
| 20 | 0,008 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 |
| 22.5 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 |
| 25 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 |
| 27.5 | 0,012 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,031 | 0,033 |
| 30 | 0,013 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,022 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,032 | 0,034 | 0,036 |
| 32.5 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,031 | 0,033 | 0,035 | 0,037 | 0,039 |
| 35 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,040 | 0,042 |
| 37.5 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 |
| 40 | 0,017 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 |
| 42.5 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,028 | 0,031 | 0,033 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 |
| 45 | 0,019 | 0,022 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,032 | 0,035 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,046 | 0,049 | 0,051 | 0,054 |
| 47.5 | 0,020 | 0,023 | 0,026 | 0,029 | 0,031 | 0,034 | 0,037 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 |
| 50 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 |
| 55 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,046 | 0,050 | 0,053 | 0,056 | 0,059 | 0,063 | 0,066 |
| 60 | 0,025 | 0,029 | 0,032 | 0,036 | 0,040 | 0,043 | 0,047 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,061 | 0,065 | 0,068 | 0,072 |
| 65 | 0,027 | 0,031 | 0,035 | 0,039 | 0,043 | 0,047 | 0,051 | 0,055 | 0,059 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 |
| 70 | 0,029 | 0,034 | 0,038 | 0,042 | 0,046 | 0,050 | 0,055 | 0,059 | 0,063 | 0,067 | 0,071 | 0,076 | 0,080 | 0,084 |
| 75 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 |
| 80 | 0,034 | 0,038 | 0,043 | 0,048 | 0,053 | 0,058 | 0,062 | 0,067 | 0,072 | 0,077 | 0,082 | 0,086 | 0,091 | 0,096 |
Podávanie kontinuálnou intravenóznou infúziou s použitím externej ambulantnej pumpy
Tresuvi sa podáva kontinuálnou intravenóznou infúziou pomocou centrálneho venózneho katétra s použitím externej ambulantnej infúznej pumpy. Môže sa tiež dočasne podať pomocou periférnej venóznej kanyly, umiestnenej najlepšie do veľkej žily. Použitie periférnej infúzie dlhšie než niekoľko hodín sa môže spájať so zvýšeným rizikom tromboflebitídy (pozri časť 4.8).
Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu liečiva, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej pumpe a infúznej súprave pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.
Externá ambulantná infúzna pumpa použitá na podávanie zriedeného Tresuvi intravenózne má byť vo všeobecnosti:
1) malá a ľahká,
2) schopná upravovať rýchlosti infúzie s prírastkami približne o 0,05 ml/hod. Typické prietoky by mali byť medzi 0,4 a 2 ml za hodinu.
3) vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie/zastavenie dodávky lieku, vybitie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora
4) presná v rozmedzí +/- 6 % hodinovej dávky alebo lepšia
5) poháňaná pozitívnym pretlakom. Zásobník má byť vyrobený z polyvinylchloridu, polypropylénu alebo zo skla.
Tresuvi sa má zriediť buď sterilnou vodou na injekcie alebo 0,9 % (w/v) sterilným injekčným roztokom chloridu sodného a podáva sa intravenózne formou kontinuálnej infúzie pomocou chirurgicky umiestneného a zavedeného centrálneho venózneho katétra, alebo dočasne pomocou periférnej venóznej kanyly s použitím infúznej pumpy vyrobenej na intravenózne podávanie liekov.
Pri použití vhodnej externej ambulantnej infúznej pumpy a zásobníka sa má najprv vybrať vopred určená rýchlosť intravenóznej infúzie, ktorá umožní dosiahnuť požadovaný čas infúzie. Maximálna dĺžka používania zriedeného Tresuvi nesmie byť dlhšia než 24 hodín (pozri časť 6.3).
Typické intravenózne infúzne systémové zásobníky majú objemy 20, 50 a 100 ml. Po určení požadovanej rýchlosti intravenóznej infúzie (ml/hod.) a dávky pre pacienta (ng/kg/min.) a telesnej hmotnosti (kg), sa koncentrácia zriedeného intravenózneho treprostinilu (mg/ml) môže vypočítať pomocou nasledovnej rovnice:
1. krok
| Koncentrácia zriedeného intravenózneho treprostinilu (mg/ml) | = | Dávka x Hmotnosť x 0,00006 __(ng/kg/min.)_________(kg)______________________ Rýchlosť intravenóznej infúzie (ml/hod.) |
Množstvo Tresuvi potrebné na prípravu požadovanej koncentrácie zriedeného intravenózneho treprostinilu na danú veľkosť zásobníka možno vypočítať pomocou nasledovnej rovnice:
2. krok
| Množstvo Tresuvi (ml) |
= |
Koncentrácia zriedeného intravenózneho treprostinilu __________________(mg/ml)__________________ Sila Tresuvi v injekčnej liekovke (mg/ml) |
x |
Celkový objem zriedeného roztoku treprostinilu v zásobníku (ml) |
Vypočítané množstvo Tresuvi sa potom pridá do zásobníka spolu s dostatočným objemom zrieďovadla (sterilná voda na injekcie alebo 0,9 % injekčný roztok chloridu sodného), aby sa dosiahol požadovaný celkový objem v zásobníku.
Príklady výpočtu pre intravenózne infúzie sú nasledovné:
3. príklad:
Pre osobu s telesnou hmotnosťou 60 kg s dávkou 5 ng/kg/min. s vopred určenou rýchlosťou intravenóznej infúzie 1 ml/hod. a zásobníkom 50 ml, sa koncentrácia zriedeného intravenózneho roztoku treprostinilu vypočíta nasledovne:
1. krok
| Koncentrácia zriedeného intravenózneho treprostinilu (mg/ml) | = | 5 ng/kg/min. x 60 kg x 0,00006 __________________________________ 1 mg/ml |
= 0,018 ml/hod. (18 000 ng/ml) |
Množstvo Tresuvi (s použitím sily injekčnej liekovky 1 mg/ml) potrebné na celkovú koncentráciu zriedeného treprostinilu 0,018 mg/ml a celkový objem 50 ml sa vypočíta nasledovne:
2. krok
| Množstvo Tresuvi (ml) |
= | 0,018 mg/ml __________________________ x 50 ml 1 mg/ml |
= 0,9 ml |
Koncentrácia zriedeného intravenózneho treprostinilu pre osobu v 3. príklade sa teda pripraví pridaním 0,9 ml Tresuvi s koncentráciou 1 mg/ml do vhodného zásobníka spolu s dostatočným objemom zrieďovadla, aby sa v zásobníku dosiahol celkový objem 50 ml. Prietoková rýchlosť pumpy bude v tomto príklade nastavená na 1 ml/hod.
4. príklad:
Pre osobu s telesnou hmotnosťou 75 kg s dávkou 30 ng/kg/min. s vopred určenou rýchlosťou intravenóznej infúzie 2 ml/hod. a zásobníkom 100 ml, sa koncentrácia zriedeného intravenózneho roztoku treprostinilu vypočíta nasledovne:
1. krok
| Koncentrácia zriedeného intravenózneho treprostinilu (mg/ml) |
= | 30 ng/kg/min. x 75 kg x 0,00006 __________________________________ 2 mg/ml |
= 0,0675 ml/hod. (67 500 ng/ml) |
Množstvo Tresuvi (s použitím sily injekčnej liekovky 2,5 mg/ml) potrebné na celkovú koncentráciu zriedeného treprostinilu 0,0675 mg/ml a celkový objem 100 ml sa vypočíta nasledovne:
2. krok
| Množstvo Tresuvi (ml) |
= | 0,0675 mg/ml __________________________________ x 100 ml 2,5 mg/ml |
= 2,7 ml |
Koncentrácia zriedeného intravenózneho treprostinilu pre osobu v 4. príklade sa teda pripraví pridaním 2,7 ml Tresuvi s koncentráciou 2,5 mg/ml do vhodného zásobníka spolu s dostatočným objemom zrieďovadla, aby sa v zásobníku dosiahol celkový objem 100 ml. Prietoková rýchlosť pumpy bude v tomto príklade nastavená na 2 ml/hod.
Tabuľka 2 poskytuje návod na objem (ml) Tresuvi pre Tresuvi 5 mg/ml, ktorý sa má zriediť v 20 ml, 50 ml alebo 100 ml zásobníkoch (infúzne rýchlosti 0,4; 1 alebo 2 ml/hod.) u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 80 ng/kg/min.
Tabuľka 2
| Objem (ml) lieku Tresuvi s koncentráciou 5 mg/ml, ktorý sa má zriediť v kazetách alebo injekčných striekačkách 20 ml (rýchlosť infúzie 0,4 ml/hod.), 50 ml (rýchlosť infúzie 1 ml/hod.), 100 ml kazeta (rýchlosť infúzie 2 ml/hod.) | ||||||||||||||||
| Dávka (ng/ kg/ min) | Hmotnosť pacienta (kg) | |||||||||||||||
| 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 | |
| 10 | 0,150 | 0,180 | 0,210 | 0,240 | 0,270 | 0,300 | 0,330 | 0,360 | 0,390 | 0,420 | 0,450 | 0,480 | 0,510 | 0,540 | 0,570 | 0,600 |
| 12,5 | 0,188 | 0,225 | 0,263 | 0,300 | 0,338 | 0,375 | 0,413 | 0,450 | 0,488 | 0,525 | 0,563 | 0,600 | 0,638 | 0,675 | 0,713 | 0,750 |
| 15 | 0,225 | 0,270 | 0,315 | 0,360 | 0,405 | 0,450 | 0,495 | 0,540 | 0,585 | 0,630 | 0,675 | 0,720 | 0,765 | 0,810 | 0,855 | 0,900 |
| 17,5 | 0,263 | 0,315 | 0,368 | 0,420 | 0,473 | 0,525 | 0,578 | 0,630 | 0,683 | 0,735 | 0,788 | 0,840 | 0,893 | 0,945 | 0,998 | 1,050 |
| 20 | 0,300 | 0,360 | 0,420 | 0,480 | 0,540 | 0,600 | 0,660 | 0,720 | 0,780 | 0,840 | 0,900 | 0,960 | 1,020 | 1,080 | 1,140 | 1,200 |
| 22,5 | 0,338 | 0,405 | 0,473 | 0,540 | 0,608 | 0,675 | 0,743 | 0,810 | 0,878 | 0,945 | 1,013 | 1,080 | 1,148 | 1,215 | 1,283 | 1,350 |
| 25 | 0,375 | 0,450 | 0,525 | 0,600 | 0,675 | 0,750 | 0,825 | 0,900 | 0,975 | 1,050 | 1,125 | 1,200 | 1,275 | 1,350 | 1,425 | 1,500 |
| 27,5 | 0,413 | 0,495 | 0,578 | 0,660 | 0,743 | 0,825 | 0,908 | 0,990 | 1,073 | 1,155 | 1,238 | 1,320 | 1,403 | 1,485 | 1,568 | 1,650 |
| 30 | 0,450 | 0,540 | 0,630 | 0,720 | 0,810 | 0,900 | 0,990 | 1,080 | 1,170 | 1,260 | 1,350 | 1,440 | 1,530 | 1,620 | 1,710 | 1,800 |
| 32,5 | 0,488 | 0,585 | 0,683 | 0,780 | 0,878 | 0,975 | 1,073 | 1,170 | 1,268 | 1,365 | 1,463 | 1,560 | 1,658 | 1,755 | 1,853 | 1,950 |
| 35 | 0,525 | 0,630 | 0,735 | 0,840 | 0,945 | 1,050 | 1,155 | 1,260 | 1,365 | 1,470 | 1,575 | 1,680 | 1,785 | 1,890 | 1,995 | 2,100 |
| 37,5 | 0,563 | 0,675 | 0,788 | 0,900 | 1,013 | 1,125 | 1,238 | 1,350 | 1,463 | 1,575 | 1,688 | 1,800 | 1,913 | 2,025 | 2,138 | 2,250 |
| 40 | 0,600 | 0,720 | 0,840 | 0,960 | 1,080 | 1,200 | 1,320 | 1,440 | 1,560 | 1,680 | 1,800 | 1,920 | 2,040 | 2,160 | 2,280 | 2,400 |
| 42,5 | 0,638 | 0,765 | 0,893 | 1,020 | 1,148 | 1,275 | 1,403 | 1,530 | 1,658 | 1,785 | 1,913 | 2,040 | 2,168 | 2,295 | 2,423 | 2,550 |
| 45 | 0,675 | 0,810 | 0,945 | 1,080 | 1,215 | 1,350 | 1,485 | 1,620 | 1,755 | 1,890 | 2,025 | 2,160 | 2,295 | 2,430 | 2,565 | 2,700 |
| 47,5 | 0,713 | 0,855 | 0,998 | 1,140 | 1,283 | 1,425 | 1,568 | 1,710 | 1,853 | 1,995 | 2,138 | 2,280 | 2,423 | 2,565 | 2,708 | 2,850 |
| 50 | 0,750 | 0,900 | 1,050 | 1,200 | 1,350 | 1,500 | 1,650 | 1,800 | 1,950 | 2,100 | 2,250 | 2,400 | 2,550 | 2,700 | 2,850 | 3,000 |
| 55 | 0,825 | 0,990 | 1,155 | 1,320 | 1,485 | 1,650 | 1,815 | 1,980 | 2,145 | 2,310 | 2,475 | 2,640 | 2,805 | 2,970 | 3,135 | 3,300 |
| 60 | 0,900 | 1,080 | 1,260 | 1,440 | 1,620 | 1,800 | 1,980 | 2,160 | 2,340 | 2,520 | 2,700 | 2,880 | 3,060 | 3,240 | 3,420 | 3,600 |
| 65 | 0,975 | 1,170 | 1,365 | 1,560 | 1,755 | 1,950 | 2,145 | 2,340 | 2,535 | 2,730 | 2,925 | 3,120 | 3,315 | 3,510 | 3,705 | 3,900 |
| 70 | 1,050 | 1,260 | 1,470 | 1,680 | 1,890 | 2,100 | 2,310 | 2,520 | 2,730 | 2,940 | 3,150 | 3,360 | 3,570 | 3,780 | 3,990 | 4,200 |
| 75 | 1,125 | 1,350 | 1,575 | 1,800 | 2,025 | 2,250 | 2,475 | 2,700 | 2,925 | 3,150 | 3,375 | 3,600 | 3,825 | 4,050 | 4,275 | 4,500 |
| 80 | 1,200 | 1,440 | 1,680 | 1,920 | 2,160 | 2,400 | 2,640 | 2,880 | 3,120 | 3,360 | 3,600 | 3,840 | 4,080 | 4,320 | 4,560 | 4,800 |
Poučenie pre pacientov, ktorí dostávajú kontinuálnu intravenóznu infúziu s použitím externej ambulantnej pumpy
Zdravotný tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne poučený a vedel kompetentne používať zvolenú zdravotnícku pomôcku. Obdobie poskytovania osobných inštrukcií a dohľadu má pokračovať, kým sa pacient považuje za spôsobilého na výmenu infúzií, zmenu prietokových rýchlostí/dávok podľa pokynov a je schopný zvládnuť bežné problémy s pomôckou.
Pacient musí byť poučený o vhodnej aseptickej technike pri príprave infúzneho zásobníka treprostinilu a preplachovania rozvodových infúznych hadičiek a spojení. Pacient musí mať k dispozícii písomné pokyny buď od výrobcu pumpy, alebo špeciálne pripravené rady od predpisujúceho lekára. Tieto majú zahŕňať požadované normálne úkony podania lieku, rady ako zaobchádzať s upchatím a inými problémami pumpy, ako aj podrobnosti o tom, koho kontaktovať v prípade neodkladného zásahu.
Minimalizácia rizika infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom pri použití externej ambulantnej pumpy
Osobitná pozornosť sa musí venovať nasledovným pokynom, ktoré pomáhajú minimalizovať riziko infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom u pacientov, ktorí dostávajú treprostinil pomocou intravenóznej infúzie pri použití externej ambulantnej pumpy (pozri časť 4.4). Tieto pokyny sú v súlade so súčasnými smernicami správnej praxe v prevencii rizika infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom a zahŕňajú:
Všeobecné princípy
- Použitie manžetového a tunelového centrálneho venózneho katétra (central venous catheter, CVC) s minimálnym počtom portov.
- Zavedenie CVC s použitím sterilných bariérových techník.
- Použitie vhodnej hygieny rúk a aseptických techník pri zavedení, náhrade, prístupe, oprave katétra, alebo keď sa miesto zavedenia katétra vyšetruje a/alebo obväzuje.
- Na prekrytie miesta zavedenia katétra sa má použiť sterilná gáza (vymieňa sa každé dva dni) alebo sterilný priehľadný polopriepustný obväz (vymieňa sa minimálne každých sedem dní).
- Preväz sa má vymeniť zakaždým, keď zvlhne, uvoľní sa, alebo sa zašpiní alebo po vyšetrení miesta.
- Lokálne antibiotické masti alebo krémy sa nemajú používať, keďže môžu podporiť kvasinkové infekcie a baktérie s antimikrobiálnou rezistenciou.
Dĺžka používania zriedeného roztoku Tresuvi
- Maximálna dĺžka používania zriedeného lieku nesmie byť dlhšia ako 24 hodín.
Použitie 0,2 mikrónového vstavaného filtra
- 0,2 mikrónový filter sa musí umiestniť medzi infúzne hadičky a hrdlo katétra a musí sa vymeniť každých 24 hodín v čase výmeny infúzneho zásobníka.
Dve ďalšie odporúčania, ktoré sú potenciálne dôležité na prevenciu infekcií krvného obehu spôsobených gramnegatívnymi baktériami pochádzajúcimi z vody, sa vzťahujú na zaobchádzanie s hrdlom katétra. Zahŕňajú:
Použitie systému uzatvoreného hrdla s deleným septom
- Použitie systému uzatvoreného hrdla (uprednostňuje sa delené septum pred zariadením s mechanickým ventilom) zabezpečí, že bude lumen katétra uzatvorený vždy pri odpojení infúzneho systému. Takto sa zabráni riziku expozície mikrobiálnej kontaminácie.
- Systém uzatvoreného hrdla s deleným septom sa má vymeniť každých 7 dní.
Infúzny systém s medzikonektormi s uzáverom Luer Lock
Riziko kontaminácie gramnegatívnymi organizmami prenášanými vodou sa pravdepodobne zvyšuje, ak je medzikonektor s uzáverom Luer Lock vlhký počas výmeny infúznej hadičky alebo uzatvoreného hrdla. Preto:
- Infúzny systém v mieste pripojenia k hrdlu katétra nemá v roztoku plávať, ani byť doň ponorený.
- V čase výmeny zariadenia s uzatvoreným hrdlom nesmie byť v závitoch medzikonektoru uzáveru Luer Lock viditeľná žiadna voda.
- Infúzna hadička sa má od uzatvoreného hrdla odpojiť len raz za 24 hodín v čase výmeny.
Podávanie kontinuálnou intravenóznou infúziou pomocou úplne interne implantovateľnej pumpy určenej na intravenózne podanie Tresuvi.
Tresuvi sa môže podávať kontinuálnou intravenóznou infúziou cez centrálny venózny katéter pomocou chirurgicky zavedenej úplne interne implantovateľnej infúznej pumpy určenej na intravenózne podanie Tresuvi, ktorá je vybavená alarmom (upozorňujúcim na oklúziu a slabú batériu) a vnútorným 0,22 μm filtrom na obmedzenie rizika infekcie krvného obehu. Implantovateľné pumpy s fixným prietokom sú dostupné s rôznymi možnosťami/modelmi objemu zásobníka, ktoré umožňujú infúziu príslušných individuálnych dávok a vyhnú sa situáciám predávkovania alebo poddávkovania. Životnosť septa by mala byť minimálne 500 vpichov pre plniaci port, 250 vpichov pre port katétra.
Presné pokyny týkajúce sa prípravy, implantácie, monitorovania a doplňovania pumpy nájdete v príručke výrobcu pumpy.
Na základe dostupných experimentálnych údajov o stabilite sa uprednostňuje, ak je to možné, použiť na naplnenie zásobníka implantovateľnej pumpy koncentráciu vyššiu ako 0,5 mg/ml (pozri časť 6.3). Všetky podrobnosti pre výpočty na základe hmotnosti a charakteristiky pumpy sú uvedené v príručke výrobcu pumpy.
Kontinuálna intravenózna infúzia s implantovateľnou pumpou by mala byť vyhradená pre vybraných pacientov, ktorí sú schopní tolerovať samotný výkon a už sa u nich preukázalo, že tolerujú treprostinil, ktorí sú stabilizovaní infúziou treprostinilu a prestanú tolerovať, sú nevhodní alebo odmietajú subkutánnu alebo externú intravenóznu aplikáciu.
Počiatočná dávka podávaná implantovateľnou pumpou je rovnaká ako stabilná dávka podávaná externými infúznymi pumpami v čase prestavenia. Implantovateľná pumpa nie je určená na úpravu počiatočnej dávky.
Implantáciu infúznej pumpy môžu vykonávať iba kvalifikovaní lekári, ktorí sú vyškolení v obsluhe a používaní infúzneho systému.
Pumpa sa má dopĺňať len v nemocničných zariadeniach kvalifikovanými zdravotníckymi pracovníkmi, ktorí sú vyškolení v prevádzke a používaní infúzneho systému podľa návodu výrobcu na použitie a ktorí sú pripravení zvládnuť komplikácie, ktoré by mohli nastať v prípade neúmyselného podania alebo úniku treprostinilu do subkutánneho priestoru obklopujúceho pumpu.
Implantovateľné infúzne pumpy s fixným prietokom môžu v priebehu používania vykazovať odchýlky v rýchlosti infúzie. Bezpečné klinické použitie implantovanej pumpy je zaistené porovnaním skutočného klinického prietoku nameraného zdravotníckym pracovníkom oboznámeným s používaním pumpy pri každom doplnení s ohľadom na zvyškový objem lieku, ktorý zostáva v pumpe. Pri každom doplnení sa musí postupovať podľa návodu výrobcu pumpy, aby bol zvolený vhodný postup.
Pacient má byť informovaný, aby v prípade alarmu oklúzie okamžite kontaktoval zdravotnícke zariadenie.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Pľúcna artériová hypertenzia súvisiaca s venookluzívnou chorobou.
- Kongestívne zlyhanie srdca v dôsledku závažnej ľavej ventrikulárnej dysfunkcie.
- Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).
- Aktívny gastrointestinálny vred, intrakraniálna hemorágia, poranenie alebo iný krvácavý stav.
- Vrodené alebo získané poruchy chlopní s klinicky významnými poruchami funkcie myokardu nesúvisiacimi s pľúcnou hypertenziou.
- Závažná koronárna choroba srdca alebo nestabilná angina; infarkt myokardu v priebehu posledných šiestich mesiacov; dekompenzované zlyhanie srdca, ak nie je pod starostlivým lekárskym dohľadom; závažné arytmie; cerebrovaskulárne príhody (napr. prechodný ischemický atak, cievna mozgová príhoda) v priebehu posledných troch mesiacov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri rozhodovaní o začatí liečby treprostinilom je potrebné zohľadniť vysokú pravdepodobnosť, že kontinuálna infúzia bude musieť pokračovať dlhší čas. Preto sa má starostlivo zvážiť pacientova schopnosť akceptovať zavedený katéter a byť za katéter a infúznu súpravu zodpovedný.
Treprostinil je silné pľúcne a systémové vazodilatancium. U jedincov s existujúcim nízkym systémovým artériovým tlakom môže liečba treprostinilom zvyšovať riziko systémovej hypotenzie. Liečba sa neodporúča u pacientov so systolickým artériovým tlakom nižším ako 85 mmHg.
Počas akejkoľvek zmeny dávky sa odporúča sledovať systémový krvný tlak a srdcovú frekvenciu s pokynmi na ukončenie infúzie, ak sa vyvinú príznaky hypotenzie alebo sa zistí systolický krvný tlak 85 mmHg alebo nižší.
Náhle vysadenie alebo náhle významné zníženia dávky treprostinilu môžu vyvolať recidívu pľúcnej artériovej hypertenzie (pozri časť 4.2).
Ak sa u pacienta objaví počas liečby treprostinilom pľúcny edém, musí sa zvážiť možnosť pridruženej pulmonárnej venookluzívnej choroby. Liečba sa má ukončiť.
Obézni pacienti (BMI vyšší než 30 kg/m2) vylučujú treprostinil pomalšie.
Prínos subkutánnej liečby treprostinilom u pacientov so závažnejšou pľúcnou artériovou hypertenziou (NYHA funkčná trieda IV) nie je doposiaľ stanovený.
Pomer účinnosť/bezpečnosť treprostinilu sa pri pľúcnej artériovej hypertenzii doposiaľ neanalyzoval v súvislosti s ľavopravým srdcovým skratom, portálnou hypertenziou alebo infekciou HIV.
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má dávka stanoviť s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Opatrnosť sa odporúča v prípadoch, keď treprostinil môže zvyšovať riziko krvácania inhibíciou agregácie krvných doštičiek.
Tento liek obsahuje maximálne 39,1 mg sodíka na 10 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 2,0 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Súbežné podávanie inhibítora enzýmu cytochróm P450 (CYP) 2C8 (napr. gemfibrozil) môže zvýšiť expozíciu (Cmax aj AUC) treprostinilu. Zvýšená expozícia pravdepodobne zvýši výskyt nežiaducich udalostí spojených s podávaním treprostinilu. Je potrebné zvážiť zníženie dávky treprostinilu (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie induktora enzýmu CYP2C8 (napr. rifampicín) môže znížiť expozíciu treprostinilu. Znížením expozície sa pravdepodobne zníži klinická účinnosť. Je potrebné zvážiť zvýšenie dávky treprostinilu (pozri časť 4.5).
Nežiaduce udalosti pripisované systému intravenózneho podávania liečiva:
U pacientov užívajúcich treprostinil intravenóznou infúziou sa hlásili infekcie a sepsy krvného obehu súvisiace s centrálnym venóznym katétrom. Tieto riziká sa pripisujú systému podávania liečiva.
Retrospektívny prieskum Centra pre kontrolu ochorení v siedmych centrách v Spojených štátoch, ktoré používali intravenózny treprostinil pomocou externej ambulatnej pumpy na liečbu PAH zistil, že miera výskytu infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom je 1,10 udalosti za 1 000 dní používania katétra. Lekári majú zohľadniť spektrum možných gramnegatívnych a grampozitívnych mikroorganizmov, ktoré môžu spôsobiť infekciu pacientov s dlhodobo zavedenými centrálnymi venóznymi katétrami, preto je kontinuálna subkutánna infúzia nezriedeného Tresuvi preferovaným spôsobom podávania.
Riziko infekcií, vrátane infekcií krvného riečiska, je výrazne nižšie s úplne interne implantovateľnou pumpou než s externou ambulantnou pumpou.
Zdravotnícky tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne poučený a vedel kompetentne používať zvolenú infúznu zdravotnícku pomôcku (pozri časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Kombinácie na zváženie
+ Diuretiká, antihypertenzíva alebo iné vazodilatanciá
Súbežné podávanie treprostinilu s diuretikami, antihypertenzívami alebo inými vazodilatanciami zvyšuje riziko systémovej hypotenzie.
+ Inhibítory agregácie krvných doštičiek vrátane NSAIDs a antikoagulancií
Treprostinil môže potlačiť funkciu krvných doštičiek. Súbežné podávanie treprostinilu s inhibítormi agregácie krvných doštičiek vrátane NSAIDs, donormi oxidu dusnatého alebo antikoagulanciami môže zvýšiť riziko krvácania. Sledovanie pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá, sa má starostlivo dodržiavať v súlade s konvenčnými odporúčaniami lekárskej praxe pri monitorovaní takýchto terapií. U pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá, sa treba vyhnúť súbežnému použitiu iných inhibítorov agregácie krvných doštičiek. Kontinuálna subkutánna infúzia treprostinilu neovplyvnila farmakodynamiku a farmakokinetiku jednorazovej dávky (25 mg) warfarínu. Nie sú dostupné údaje o možných interakciách vedúcich k zvýšenému riziku krvácania, ak sa treprostinil predpisuje spolu s donormi oxidu dusnatého.
+ Furosemid
Plazmatický klírens treprostinilu sa môže mierne znížiť u pacientov liečených furosemidom. Táto interakcia je pravdepodobne zapríčinená niektorými spoločnými metabolickými znakmi, spoločnými pre obe zlúčeniny (glukurokonjugácia karboxylovej skupiny).
+ Induktory/inhibítory enzýmu cytochróm P450 (CYP) 2C8
Gemfibrozil – Farmakokinetické štúdie s perorálnym treprostinil diolamínom u ľudí ukázali, že súbežné podávanie inhibítora enzýmu cytochróm P450 (CYP) 2C8 gemfibrozilu zdvojnásobuje expozíciu treprostinilu (Cmax aj AUC). Nebolo stanovené, či inhibítory CYP2C8 menia bezpečnosť a účinnosť treprostinilu podávaného parenterálne (subkutánne alebo intravenózne). Ak je po titračnom období do pacientovej medikácie pridaný alebo ak je z nej vyradený inhibítor CYP2C8 (napr. gemfibrozil, trimetoprim a deferasirox), je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.
Rifampicín - Farmakokinetické štúdie s perorálnym treprostinil diolamínom u ľudí ukázali, že súbežné podávanie induktora enzýmu CYP2C8 rifampicínu znižuje expozíciu treprostinilu (približne o 20 %). Nebolo stanovené, či rifampicín mení bezpečnosť a účinnosť treprostinilu podávaného parenterálne (subkutánne alebo intravenózne). Ak je po titračnom období do pacientovej medikácie pridaný alebo ak je z nej vyradený rifampicín, je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.
Induktory CYP2C8 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný) môžu znižovať expozíciu treprostinilu. Ak je po titračnom období do pacientovej medikácie pridaný alebo ak je z nej vyradený induktor CYP2C8, je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.
+ Bosentan
Vo farmakokinetickej štúdii s ľuďmi vykonanej s bosentanom (250 mg/deň) a treprostinil diolamínom (perorálna dávka 2 mg/deň) sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie medzi treprostinilom a bosentanom.
+ Sildenafil
Vo farmakokinetickej štúdii s ľuďmi vykonanej so sildenafilom (60 mg/deň) a treprostinil diolamínom (perorálna dávka 2 mg/deň) sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie medzi treprostinilom a sildenafilom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití treprostinilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú z hľadiska účinkov na graviditu nedostatočné (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Treprostinil sa má používať počas gravidity, iba ak možný prínos pre matku prevyšuje možné riziko pre plod.
Ženy vo fertilnom veku
Počas liečby treprostinilom sa odporúča používanie antikoncepcie.
Dojčenie
Nie je známe, či sa treprostinil vylučuje do materského mlieka. Dojčiacim ženám, ktoré užívajú treprostinil, sa má odporučiť, aby ukončili dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Začiatok liečby alebo úpravy dávkovania môžu sprevádzať nežiaduce účinky, ako je symptomatická systémová hypotenzia alebo závrat, ktoré môžu narušiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách kontrolovaných placebom a v rámci skúseností s treprostinilom po jeho uvedení na trh sú zoradené podľa frekvencie pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
| Trieda orgánového systému | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Závrat | Časté | |
| Poruchy ciev | Vazodilatácia, návaly horúčavy | Veľmi časté |
| Hypotenzia | Časté | |
| Príhoda krvácania§ | Časté | |
| Tromboflebitída* | Neznáme | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka, nevoľnosť | Veľmi časté |
| Vracanie | Časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka | Veľmi časté |
| Pruritus | Časté | |
| Generalizovaná vyrážka (makulárna alebo papulárna) | Neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť čeľuste | Veľmi časté |
| Myalgia, artralgia | Časté | |
| Bolesť v končatinách | Časté | |
| Bolesť kostí | Neznáme | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Bolesť v mieste zavedenia infúzie, reakcia, krvácanie alebo hematóm v mieste zavedenia infúzie | Veľmi časté |
| Edém | Časté | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Trombocytopénia | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | Infekcia v krvnom obehu súvisiaca so zavedením centrálneho venózneho katétra, sepsa, bakterémia** | Neznáme |
| Infekcia v mieste zavedenia infúzie, vytvorenie abscesu na podkožnom mieste zavedenia infúzie | Neznáme | |
| Celulitída | Neznáme | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Zlyhanie s vysokým srdcovým výdajom | Neznáme |
* Hlásili sa prípady tromboflebitídy súvisiace s periférnou intravenóznou infúziou
** Hlásili sa život ohrozujúce a smrteľné prípady
§ Pozri časť «Opis vybraných nežiaducich udalostí»
Opis vybraných nežiaducich udalostí
Príhody krvácania
Ako sa očakávalo, príhody krvácania boli časté v tej populácii pacientov, ktorá mala vysoké percento pacientov liečených antikoagulanciami. V dôsledku účinkov na agregáciu krvných doštičiek môže treprostinil zvyšovať riziko krvácania, keďže sa v kontrolovaných klinických štúdiách pozorovali zvýšené prípady krvácania z nosa a gastrointestinálneho (GI) krvácania (vrátane gastrointestinálnej hemorágie, rektálnej hemorágie, krvácania z ďasien a melény). Zaznamenala sa aj hemoptýza, hemateméza a hematúria, ale objavili sa s rovnakou alebo nižšou frekvenciou než tie, ktoré sa vyskytli v skupine s placebom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Symptómy predávkovania treprostinilom sú podobné účinkom, ktoré pravdepodobne obmedzujú zvyšovanie dávky; zahŕňajú sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenziu, nevoľnosť, vracanie a hnačku.
Pacienti, ktorí pociťujú symptómy predávkovania, majú okamžite znížiť alebo ukončiť dávku treprostinilu v závislosti od závažnosti symptómov, až kým nevymiznú symptómy predávkovania. Dávkovanie sa má obnoviť s opatrnosťou pod lekárskou kontrolou a pacient sa má starostlivo sledovať kvôli opätovnému výskytu neželaných príznakov.
Nie je známe žiadne antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ANTIAGREGANCIÁ TROMBOCYTOV OKREM HEPARÍNU, ATC kód: B01AC21
Mechanizmus účinku:
Treprostinil je analóg prostacyklínu.
Má priamy vazodilatačný účinok na pľúcny a systémový artériový obeh a potláča agregáciu krvných doštičiek.
U zvierat vazodilatačné účinky znižujú pravú a ľavú komorovú záťaž (afterload) a zvyšujú minútový objem srdca a systolický objem. Účinok treprostinilu na srdcovú frekvenciu zvierat sa mení podľa dávky. Nepozorovali sa žiadne významné účinky na vodivosť srdca.
Údaje o účinnosti u dospelých pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou:
Štúdie so subkutánne podávaným treprostinilom
U jedincov so stabilnou pľúcnou artériovou hypertenziou sa vykonali dve randomizované, dvojito zaslepené placebom kontrolované klinické skúšania III. fázy s podávaním treprostinilu kontinuálnou subkutánnou infúziou. Celkovo bolo v týchto dvoch klinických skúšaniach zahrnutých 469 dospelých: 270 s idiopatickou alebo dedičnou pľúcnou artériovou hypertenziou (skupina s treprostinilom = 134 pacientov; skupina s placebom = 136 pacientov), 90 pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou spojenou s chorobou spojivového tkaniva (najmä sklerodermia) (skupina s treprostinilom = 41 pacientov; skupina s placebom = 49 pacientov) a 109 pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou spojenou s vrodenou kardiopatiou s ľavopravým skratom (treprostinil = 58 pacientov; placebo = 51 pacientov). Na začiatku bola priemerná vzdialenosť pri 6-minútovom teste chôdze 326 metrov ± 5 v skupine, ktorá dostávala treprostinil subkutánnou infúziou a 327 metrov ± 6 v skupine, ktorá dostávala placebo. Dávka oboch porovnávaných terapií sa počas štúdie postupne zvyšovala podľa symptómov pľúcnej artériovej hypertenzie a klinickej znášanlivosti. Priemerná dávka dosiahnutá po 12 týždňoch bola 9,3 ng/kg/min. v skupine s treprostinilom a 19,1 ng/kg/min. v skupine s placebom. Po 12 týždňoch liečby bola priemerná odchýlka v 6-minútovom teste chôdze v porovnaní s východiskovou hodnotou vypočítaná na celkovej populácii z oboch skúšaní, –2 metre ± 6,61 metra u pacientov, ktorí dostávali treprostinil, a –21,8 metrov ± 6,18 metra v skupine s placebom. Tieto výsledky odrážajú priemerný účinok liečby hodnotený 6-minútovým testom chôdze v dĺžke 19,7 metra (p = 0,0064) v porovnaní s placebom v celkovej populácii z oboch skúšaní. Priemerné zmeny porovnané s východiskovými hodnotami hemodynamických parametrov (priemerný pľúcny artériový tlak (PAPm)), tlak v pravej predsieni (RAP), cievna pľúcna rezistencia (PVR), srdcový index (CI) a saturácia venóznym kyslíkom (SvO2) ukázali, že treprostinil je superiórny voči placebu. Zlepšenie prejavov a symptómov pľúcnej hypertenzie (synkopa, závrat, bolesť na hrudi, únava a dyspnoe) bolo štatisticky významné (p< 0,0001). U pacientov liečených treprostinilom sa po 12 týždňoch ďalej zlepšil pomer dyspnoe-únava a Borgovo hodnotenie dyspnoe (p< 0,0001). Analýza kombinovaného kritéria súvisiaceho so zlepšením schopnosti telesnej námahy (6-minútový test chôdze) po 12 týždňoch minimálne o 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, zlepšenie po 12 týždňoch aspoň o jednu NYHA triedu v porovnaní s východiskovou hodnotou a neprítomnosť zhoršenia pľúcnej hypertenzie spolu s neprítomnosťou hláseného úmrtia pred 12. týždňom v celkovej populácii v oboch štúdiách ukázali, že počet jedincov reagujúcich na treprostinil je 15,9 % (37/233), zatiaľ čo v skupine s placebom reagovalo 3,4 % (8/236) jedincov. Analýza podskupiny celkovej populácie potvrdila štatisticky významný účinok liečby treprostinilom v porovnaní s placebom v 6-minútovom teste chôdze v podskupine jedincov s idiopatickou alebo dedičnou pľúcnou artériovou hypertenziou (p=0,043), nie však v podskupine jedincov s pľúcnou artériovou hypertenziou spojenou so sklerodermiou alebo vrodenou kardiopatiou.
Účinok pozorovaný pri primárnom koncovom ukazovateli (t.j. zmena vzdialenosti počas šesť minútovej chôdze po 12-týždňovej liečbe) bol menší než ten, čo sa pozoroval pri historických kontrolách s bosentanom, iloprostom a epoprostenolom.
Nevykonala sa štúdia priamo porovnávajúca intravenózne infúzie treprostinilu a epoprostenolu.
U detí s PAH sa nevykonala žiadna špecifická štúdia.
Neexistujú žiadne údaje z klinických štúdií vykonaných s aktívnym komparátorom u pacientov s PAH.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U ľudí sa zvyčajne dosiahli rovnovážne koncentrácie v plazme v priebehu 15 až 18 hodín po začatí buď subkutánnej alebo intravenóznej infúzie treprostinilu. Rovnovážne koncentrácie treprostinilu v plazme sú závislé od dávky pri rýchlostiach infúzie 2,5 až do 125 ng/kg/min.
Subkutánne a intravenózne podanie treprostinilu sa ukázalo byť bioekvivalentné pri rovnovážnom stave pri dávke 10 ng/kg/min.
Priemerný zdanlivý polčas eliminácie po subkutánnom podaní je v rozsahu od 1,32 do 1,42 hodín po infúzii nad 6 hodín, 4,61 hodiny po infúzii nad 72 hodín a 2,93 hodín po infúzii trvajúcej minimálne tri týždne. Priemerný distribučný objem treprostinilu je v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg a plazmatický klírens je v rozsahu od 586,2 do 646,9 ml/kg/hod. Klírens je nižší u obéznych jedincov (BMI > 30 kg/m2).
Pri štúdii vykonanej so zdravými dobrovoľníkmi s použitím [14C] rádioaktívneho treprostinilu sa v období 224 hodín získalo 78,6 % a 13,4 % subkutánnej rádioaktívnej dávky z moču a stolice, v uvedenom poradí. Nepozoroval sa ani jeden významný metabolit. V moči sa zistilo päť metabolitov v rozsahu od 10,2 % do 15,5 % podanej dávky. Týchto päť metabolitov tvorilo celkovo 64,4 %. Tri sú produkty oxidácie bočného reťazca 3-hydroxyloktylu, jeden je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden nie je identifikovaný. Iba 3,7 % dávky sa získalo v moči ako nezmenený pôvodný liek.
V sedemdňovej chronickej farmakokinetickej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi s dávkami treprostinilu v rozsahu od 2,5 do 15 ng/kg/min. podávanými subkutánnou infúziou dosiahli rovnovážne koncentrácie treprostinilu v plazme dvakrát maximálne hladiny (o 1.00 hodine a 10.00 hodine v uvedenom poradí) a dvakrát minimálne hladiny (o 7.00 hodine a 16.00 hodine v uvedenom poradí). Maximálne koncentrácie boli približne o 20 % až 30 % vyššie ako minimálne koncentrácie.
In vitro štúdia nepreukázala žiadny inhibičný potenciál treprostinilu na izoenzýmy ľudského hepatálneho mikrozomálneho cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).
Okrem toho podávanie treprostinilu nemalo žiaden indukčný účinok na hepatálny mikrozomálny proteín, celkový obsah cytochrómu (CYP) P 450 či na pôsobenie izoenzýmov CYP1A, CYP2B a CYP3A. Štúdie interakcií lieku sa vykonali so zdravými dobrovoľníkmi s paracetamolom (4 g/deň) a warfarínom (25 mg/deň). Tieto štúdie nepreukázali klinicky významný účinok na farmakokinetiku treprostinilu. Štúdia vykonaná s warfarínom neodhalila žiadnu zjavnú farmakodynamickú ani farmakokinetickú interakciu medzi treprostinilom a warfarínom.
Metabolizmus treprostinilu zahŕňa predovšetkým CYP2C8.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene:
U pacientov s portopulmonárnou hypertenziou a miernou (n=4) alebo stredne závažnou (n=5) insuficienciou pečene bola AUC 0-24h pri subkutánnej dávke treprostinilu 10 ng/kg/min počas 150 minút zvýšená o 260 % a 510 % v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými jedincami.
Klírens u pacientov so zlyhaním pečene sa znížil až o 80 % v porovnaní so zdravými dospelými (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek:
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vyžadujúcich si dialýzu (n=8) viedlo podanie jednorazovej 1 mg dávky perorálne podávaného treprostinilu pred dialýzou a po nej k AUC0-inf, ktorá sa v porovnaní so zdravými jedincami významne nezmenila.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V 13- a 26-týždňovej štúdii s kontinuálnou subkutánnou infúziou sodnej soli treprostinilu došlo u potkanov a psov k reakciám v mieste podania infúzie (edém/erytém, zdureniny/opuch, bolesť/citlivosť na dotyk). U psov sa pozorovali závažné klinické účinky (hypoaktivita, vracanie, riedka stolica a edém v mieste podania infúzie) a smrť (spojená s črevnou intususcepciou a prepadnutím konečníka) u zvierat po aplikácii dávky ≥ 300 ng/kg/min. U týchto zvierat sa namerali priemerné rovnovážne hladiny treprostinilu v plazme 7,85 ng/ml. Plazmatické hladiny tejto úrovne sa u ľudí môžu dosiahnuť pri liečbe infúziami treprostinilu v dávke > 50 ng/kg/min.
Keďže sa nepotvrdila kontinuálne dostatočná expozícia treprostinilu pre žiadne dávkovanie testované v reprodukčných štúdiách na potkanoch, tieto štúdie môžu byť nedostatočné z hľadiska možných účinkov na fertilitu, prenatálny a postnatálny vývoj.
Na zvieratách sa nevykonali žiadne dlhodobé štúdie na hodnotenie karcinogénneho potenciálu treprostinilu. In vitro a in vivo štúdie genotoxicity nepotvrdili, že treprostinil má akýkoľvek mutagénny alebo klastogénny účinok.
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity celkovo neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Citrónan sodný
Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná na úpravu pH
Metakrezol
Hydroxid sodný
Chlorid sodný
Voda na injekcie
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nemá miešať s inými liekmi okrem sterilnej vody na injekciu alebo 0,9 % (w/v) injekčným roztokom chloridu sodného (pozri časť 6.6).
6.3 Čas použiteľnosti
Čas použiteľnosti lieku v obchodnom balení: 3 roky
Čas použiteľnosti injekčnej liekovky po prvom otvorení: 30 dní pri teplote 30 °C
Čas použiteľnosti počas kontinuálnej subkutánnej infúzie
Chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas použitia jednorazového zásobníka (injekčná striekačka) nezriedeného treprostinilu podaného subkutánnou infúziou bola dokázaná do 14 dní v polypropylénovom a sklenom obale pri 37 °C. Za iný čas použiteľnosti a podmienky uchovávania po prvom otvorení nesie zodpovednosť používateľ.
Čas použiteľnosti počas kontinuálnej intravenóznej infúzie s externou ambulantnou pumpou
Chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas použitia jednorazového zásobníka (injekčná striekačka) zriedeného roztoku treprostinilu podaného intravenóznou infúziou bola dokázaná do 24 hodín pri 37 °C (v koncentráciách len 0,004 mg/ml) v polyvinylchloridovom, polypropylénovom a sklenom obale. Na minimalizáciu rizika infekcií krvného riečiska nesmie maximálny čas použitia zriedeného treprostinilu prekročiť 24 hodín. Za iný čas použiteľnosti a podmienky uchovávania po prvom otvorení nesie zodpovednosť používateľ.
Čas použiteľnosti pri intravenóznom podaní pomocou implantovateľnej pumpy určenej na intravenózne podanie Tresuvi.
Chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita nariedeného a nezriedeného roztoku Tresuvi podávaného intravenóznou infúziou bola dokázaná po dobu 30 dní pri teplote 37 °C v koncentráciách od 0,5 mg/ml v implantovateľnej pumpe. Za iný čas použiteľnosti a podmienky uchovávania nesie zodpovednosť používateľ.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie (pozri časť 6.3 ohľadom informácií o čase a podmienkach uchovávania počas používania).
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 ml v 10 ml injekčnej liekovke z číreho skla typu I uzavretej gumovou zátkou obalenou teflónom so zeleným viečkom; každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Tresuvi sa má používať nezriedený, ak sa podáva vo forme kontinuálnej subkutánnej infúzie (pozri časť 4.2).
Tresuvi sa má zriediť sterilnou vodou na injekcie alebo 0,9 % (w/v) injekčným roztokom chloridu sodného, ak sa podáva vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2).
Tresuvi sa má zriediť 0,9 % (w/v) injekčným roztokom chloridu sodného, ak sa podáva vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie pomocou chirurgicky umiestnenej implantovateľnej pumpy (pozri časť 4.2).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Amomed Pharma GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Viedeň
Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
83/0288/19-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 15. októbra 2019
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
09/2024
