Tyenne 162 mg sol ira 162 mg (pero napl.) 4x0,9 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Tyenne 162 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedno naplnené pero obsahuje 162 mg tocilizumabu v 0,9 ml.

Tocilizumab je rekombinantná humanizovaná antihumánna monoklonálna protilátka podtriedy imunoglobulínu G1 (IgG1) namierená proti solubilným a membránovo viazaným receptorom pre interleukín 6.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere (injekcia).

Číry a bezfarebný až svetložltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tyenne v kombinácii s metotrexátom (MTX) je indikovaný na

• liečbu závažnej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy (RA) u dospelých, ktorí neboli doteraz liečení MTX.
• liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej RA u dospelých pacientov, ktorí na predchádzajúcu liečbu jedným alebo viacerými antireumatikami modifikujúcimi priebeh choroby (DMARD), alebo inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) buď neodpovedali dostatočne, alebo ju netolerovali.

U týchto pacientov sa Tyenne môže podávať v monoterapii v prípade intolerancie MTX, alebo keď je pokračujúca liečba MTX nevhodná.

Dokázalo sa, že tocilizumab spomaľuje progresiu poškodenia kĺbov meranú RTG vyšetrením a zlepšuje fyzické funkcie, keď sa podáva v kombinácii s metotrexátom.

Tyenne je indikovaný na liečbu aktívnej systémovej juvenilnej idiopatickej artritídy (sJIA) u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí nedostatočne odpovedali na predošlú liečbu NSAID (nesteroidové antiflogistiká) a systémovými kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).

Tyenne sa môže podávať v monoterapii (v prípade intolerancie MTX, alebo keď nie je liečba MTX vhodná) alebo v kombinácii s MTX.

Tyenne v kombinácii s metotrexátom (MTX) je indikovaný na liečbu polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy (pJIA; s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom a pretrvávajúcou oligoatritídou) u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí nedostatočne odpovedali na predošlú liečbu MTX (pozri časť 4.2).

Tyenne sa môže podávať v monoterapii v prípade intolerancie MTX, alebo keď je pokračujúca liečba MTX nevhodná.

Tyenne je indikovaný na liečbu obrovskobunkovej arteritídy (OBA) u dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Subkutánna forma tocilizumabu sa podáva naplneným perom na jednorazové použitie. Liečbu majú začať zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou RA, sJIA, pJIA a/alebo OBA.

Naplnené pero sa nemá používať na liečbu pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov, pretože vzhľadom na tenšiu vrstvu podkožného tkaniva existuje potenciálne riziko intramuskulárnej injekcie. Prvá injekcia sa má podať pod dohľadom kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka. Pacient alebo rodič/ošetrovateľ môže sám injekčne podávať Tyenne len vtedy, keď lekár rozhodne, že je to vhodné a keď pacient alebo rodič/ošetrovateľ súhlasí s lekárskymi prehliadkami vykonávanými podľa potreby a bol zaškolený v správnej injekčnej technike.

Pacienti, ktorí prechádzajú z liečby intravenóznym podávaným tocilizumabom na subkutánne podávanie, si majú prvú subkutánnu dávku podať v čase ďalšej plánovanej intravenóznej dávky pod dohľadom kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka.

Všetkým pacientom, ktorí sú liečení liekom Tyenne, sa má poskytnúť karta pre pacienta.

Je potrebné zhodnotiť vhodnosť pacienta alebo rodiča/ošetrovateľa na subkutánne podávanie lieku v domácom prostredí a pacienti alebo rodič/ošetrovateľ musia byť poučení pred podaním ďalšej dávky, že ak sa u nich objavia príznaky alergickej reakcie, musia o tom informovať zdravotníckeho pracovníka. Pacienti musia vyhľadať okamžitú lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú príznaky závažných alergických reakcií (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

RA

Odporúčané dávkovanie je 162 mg raz za týždeň subkutánne.

K dispozícii sú obmedzené informácie týkajúce sa prestavenia pacientov z intravenóznej formy tocilizumabu na subkutánnu formu tocilizumabu vo fixnej dávke. Je potrebné dodržiavať interval podávania raz za týždeň.

Pacienti, ktorí prechádzajú z intravenóznej na subkutánnu formu, si majú podať svoju prvú subkutánnu dávku namiesto ďalšej plánovanej intravenóznej dávky pod dohľadom kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka.

OBA

Odporúčané dávkovanie je 162 mg raz za týždeň subkutánne v kombinácii s postupným znižovaním dávky glukokortikoidov. Po ukončení podávania glukokortikoidov sa môže Tyenne podávať samostatne. Tyenne v monoterapii sa nemá podávať na liečbu akútnych relapsov (pozri časť 4.4).

Vzhľadom na chronický charakter OBA sa musí liečba dlhšia ako 52 týždňov usmerňovať podľa prejavov (aktivity) ochorenia, zváženia lekára a voľby pacienta.

RA a OBA

Úpravy dávky kvôli laboratórnym odchýlkam (pozri časť 4.4).

• Odchýlky hodnôt pečeňových enzýmov

• Nízky absolútny počet neutrofilov (ANC, absolute neutrophil count)

U pacientov, ktorí neboli doteraz liečení tocilizumab a majú absolútny počet neutrofilov (ANC) nižší ako 2 x 10⁹/l, sa neodporúča začať liečbu.

• Nízky počet trombocytov

RA a OBA

Vynechaná dávka

Ak pacient vynechá subkutánnu injekciu Tyenne, ktorú si podáva raz za týždeň, do 7 dní od plánovanej dávky, treba ho poučiť, aby si vynechanú dávku podal v deň, v ktorý je plánovaná ďalšia dávka. Ak pacient vynechá subkutánnu injekciu Tyenne, ktorú si podáva každý druhý týždeň, do 7 dní od plánovanej dávky, treba ho poučiť, aby si vynechanú dávku podal ihneď a ďalšiu dávku v deň, v ktorý je plánovaná ďalšia dávka.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov vo veku > 65 rokov nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s závažnou poruchou funkcie obličiek sa tocilizumab neskúmal (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má starostlivo monitorovať funkcia obličiek.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa tocilizumab neskúmal. Preto nie je možné poskytnúť odporúčania na úpravu dávkovania.

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej formy tocilizumabu u detí od narodenia do menej ako 1 roka neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Zmena dávky má byť založená iba na konzistentnej zmene telesnej hmotnosti pacienta v čase. Tocilizumab sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s MTX.

Pacienti so sJIA

Odporúčané dávkovanie pre pacientov starších ako 12 rokov je 162 mg subkutánne raz za týždeň u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou alebo rovnou 30 kg, alebo 162 mg subkutánne raz za 2 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg.

Naplnené pero sa nemá používať na liečbu pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov. Pri podávaní Tyenne subkutánne musia mať pacienti minimálnu telesnú hmotnosť 10 kg.

Pacienti s pJIA

Odporúčané dávkovanie pre pacientov starších ako 12 rokov je 162 mg subkutánne raz za 2 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou alebo rovnou 30 kg, alebo 162 mg subkutánne raz za 3 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg.

Naplnené pero sa nemá používať na liečbu pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov.

Úpravy dávky kvôli laboratórnym odchýlkam (sJIA a pJIA)

Ak je to vhodné, dávka súbežne podávaného MTX a/alebo iných liekov sa má upraviť alebo podávanie sa má zastaviť a dávkovanie tocilizumabu sa má prerušiť až do zhodnotenia klinického stavu. Pretože je veľa pridružených chorobných stavov pri sJIA alebo pJIA, ktoré môžu ovplyvniť laboratórne hodnoty, rozhodnutie o ukončení používania tocilizumabu pre laboratórne odchýlky má byť založené na lekárskom zhodnotení každého individuálneho pacienta.

• Odchýlky hodnôt pečeňových enzýmov

• Nízky absolútny počet neutrofilov (ANC)

• Nízky počet trombocytov

Zníženie frekvencie dávkovania tocilizumabu kvôli laboratórnym odchýlkam sa u pacientov so sJIA alebo pJIA neskúmalo.

Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej formy tocilizumabu u detí s ochoreniami inými ako sJIA alebo pJIA neboli stanovené.

Dostupné údaje z intravenózneho podávania naznačujú, že klinické zlepšenie bolo pozorované do 12 týždňov od začiatku liečby tocilizumabom. Pokračovanie liečby sa má opätovne starostlivo zvážiť u pacientov, u ktorých sa neprejavilo zlepšenie v rámci tohto časového obdobia.

Vynechaná dávka

Ak pacient so sJIA vynechá subkutánnu injekciu Tyenne, ktorú si podáva raz za týždeň, do 7 dní od plánovanej dávky, treba ho poučiť, aby si vynechanú dávku podal v deň, v ktorý je plánovaná ďalšia dávka. Ak pacient vynechá subkutánnu injekciu Tyenne, ktorú si podáva každý druhý týždeň, do 7 dní od plánovanej dávky, treba ho poučiť, aby si vynechanú dávku podal ihneď a ďalšiu dávku v deň, v ktorý je plánovaná ďalšia dávka.

Ak pacient s pJIA vynechá subkutánnu injekciu Tyenne do 7 dní od plánovanej dávky, vynechanú dávku si má podať hneď, ako si spomenie, a ďalšiu dávku si má podať v pôvodne plánovanom čase. Ak pacient vynechá subkutánnu injekciu Tyenne o viac ako 7 dní od plánovanej dávky alebo si nie je istý, kedy si má podať injekciu Tyenne, má zatelefonovať svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Spôsob podávania

Tyenne je na subkutánne použitie.

Po náležitej inštruktáži o injekčnej technike si pacienti môžu sami injekčne podávať Tyenne, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné. Celý obsah (0,9 ml) naplneného pera sa má podať formou subkutánnej injekcie. Odporúčané miesta vpichu (brucho, stehno, horná časť ramena) sa majú striedať a injekcie sa nikdy nemajú podať do materských znamienok, jaziev alebo do miest, na ktorých je koža citlivá, podliata krvou, červená, stvrdnutá alebo porušená.

Naplneným perom sa nemá triasť.

Úplný návod na podanie Tyenne v naplnenom pere je poskytnutý v písomnej informácii pre používateľa, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Subkutánna forma tocilizumabu nie je určená na intravenózne podávanie.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie

Závažné a niekedy smrteľné infekcie boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali imunosupresívne látky vrátane tocilizumabu (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Liečba tocilizumabom sa nesmie začať u pacientov s aktívnymi infekciami (pozri časť 4.3). Ak u pacienta dôjde ku vzniku závažnej infekcie, podávanie tocilizumabu sa má prerušiť, kým sa infekcia nevylieči (pozri časť 4.8). Zdravotnícki pracovníci majú postupovať opatrne, ak uvažujú o použití tocilizumabu u pacientov s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo so základnými ochoreniami (napr. divertikulitída, diabetes a intersticiálna choroba pľúc), ktoré ich predisponujú ku vzniku infekcií.

Pacientov, ktorí užívajú imunosupresívne látky ako je tocilizumab, sa odporúča pozorne sledovať, aby sa včas odhalila závažná infekcia, keďže prejavy a príznaky akútneho zápalu môžu byť zmiernené, čo súvisí s potlačením reakcie akútnej fázy. Pri vyšetrovaní pacienta na možnú infekciu sa má vziať do úvahy vplyv tocilizumabu na C-reaktívny proteín (CRP), neutrofily a prejavy a príznaky infekcie.

Pacientov a rodičov/ošetrovateľov pacientov so sJIA alebo pJIA treba poučiť, že keď sa u nich objavia akékoľvek príznaky svedčiace o infekcii, majú sa ihneď skontaktovať so zdravotníckym pracovníkom, aby sa zaistilo rýchle vyšetrenie a náležitá liečba.

Tuberkulóza

Tak ako sa odporúča pre iné typy biologickej liečby, aj pred začatím liečby tocilizumabom majú všetci pacienti podstúpiť skríningové vyšetrenie na latentnú tuberkulóznu (TB) infekciu. Pacienti s latentnou TB sa pred začatím liečby tocilizumabom majú liečiť štandardnou antimykobakteriálnou terapiou.

Predpisujúcim lekárom pripomíname riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínových kožných testov a krvných testov na interferón-gama TB, najmä u pacientov, ktorí sú vážne chorí alebo imunokompromitovaní.

Pacienti a rodičia/ošetrovatelia pacientov so sJIA alebo pJIA majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich v priebehu liečby tocilizumabom alebo po jej ukončení vyskytnú príznaky/symptómy (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, mierna horúčka) svedčiace o tuberkulóznej infekcii.

Reaktivácia vírusu

Reaktivácia vírusu (napr. vírusu hepatitídy B) sa zaznamenala pri biologickej liečbe RA. Z klinických štúdií s tocilizumabom boli vylúčení pacienti, ktorí mali pozitívny skríning na hepatitídu.

Komplikácie divertikulitídy

Prípady perforácie divertikulu ako komplikácie divertikulitídy boli u pacientov liečených tocilizumabom hlásené menej často (pozri časť 4.8). Tocilizumab sa má u pacientov s ulceráciou čriev alebo divertikulitídou v anamnéze používať opatrne. Pacientov s príznakmi, ktoré by mohli svedčiť o komplikovanej divertikulitíde, ako sú bolesti brucha, krvácanie a/alebo nevysvetliteľná zmena vo vyprázdňovaní stolice spolu s horúčkou, je potrebné promptne vyšetriť, aby sa včas rozpoznala divertikulitída, ktorá môže byť spojená s perforáciou gastrointestinálneho traktu.

Reakcie z precitlivenosti

Boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, vrátane anafylaxie, súvisiace s podávaním tocilizumabu (pozri časť 4.8). Takéto reakcie môžu byť závažnejšie a potenciálne smrteľné u pacientov, ktorí mali reakcie z precitlivenosti počas predchádzajúcej liečby tocilizumabom, aj keď dostali premedikáciu kortikosteroidmi a antihistaminikami. V prípade výskytu anafylaktickej reakcie alebo inej závažnej reakcie z precitlivenosti sa má podávanie tocilizumabu okamžite ukončiť, začať náležitá liečba a liečba tocilizumabom sa má navždy skončiť.

Aktívne ochorenie pečene a porucha funkcie pečene

Liečba tocilizumabom, najmä keď sa podáva súbežne s MTX, môže byť spojená so zvýšením pečeňových transamináz a preto, ak sa uvažuje o liečbe pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo poruchou funkcie pečene, vyžaduje sa opatrnosť (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita

Pri liečbe tocilizumabom sa často hlásili prechodné alebo sporadické, mierne a stredne závažné zvýšenia pečeňových transamináz (pozri časť 4.8). Vyššia frekvencia týchto zvýšení pečeňových transamináz sa pozorovala vtedy, keď sa v kombinácii s tocilizumabom užívali potenciálne hepatotoxické lieky (napr. MTX). Keď je klinicky indikované, majú sa zvážiť ďalšie vyšetrenia funkcie pečene, vrátane bilirubínu.

Pri tocilizumabe sa pozorovalo závažné poškodenie pečene vyvolané liekom, vrátane akútneho zlyhania pečene, hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Závažné poškodenie pečene sa vyskytlo medzi 2 týždňami a viac ako 5 rokmi po začatí liečby tocilizumabom. Boli hlásené prípady zlyhania pečene, ktoré viedli k transplantácii pečene. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú prejavy a príznaky poškodenia pečene.

Keď sa uvažuje o začatí liečby tocilizumabom u pacientov s hodnotami ALT alebo AST zvýšenými na > 1,5-násobok ULN, je nutná opatrnosť. U pacientov s východiskovými hodnotami ALT alebo AST > 5-násobok ULN sa liečba neodporúča.

U pacientov s RA, OBA, pJIA a sJIA sa ALT/AST má skontrolovať raz za 4 až 8 týždňov počas prvých 6 mesiacov liečby a následne raz za 12 týždňov. Odporúčané úpravy dávky vrátane ukončenia liečby tocilizumabom na základe hladín transamináz pozri v časti 4.2. Pri zvýšení hodnôt ALT alebo AST na > 3- až 5-násobok ULN sa má liečba tocilizumabom prerušiť.

Hematologické odchýlky

Po liečbe tocilizumabom v dávke 8 mg/kg v kombinácii s MTX sa vyskytoval pokles počtu neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8). U pacientov, ktorí boli predtým liečení inhibítorom TNF, môže existovať zvýšené riziko neutropénie.

U pacientov, ktorí neboli doteraz liečení tocilizumabom, sa neodporúča začať liečbu, ak je ANC nižší ako 2 x 10⁹/l. Keď sa uvažuje o začatí liečby tocilizumabom u pacientov s nízkym počtom trombocytov (t.j. počet trombocytov pod 100 x 10³/μl), vyžaduje sa opatrnosť. U pacientov, u ktorých je ANC < 0,5 x 10⁹/l alebo počet trombocytov je < 50 x 10³/μl, sa neodporúča pokračovať v liečbe.

Závažná neutropénia môže byť spojená so zvýšeným rizikom závažných infekcií, i keď doteraz nie je jasné spojenie medzi zníženým počtom neutrofilov a výskytom závažných infekcií v klinických štúdiách s tocilizumabom.

U pacientov s RA a OBA sa má počet neutrofilov a trombocytov skontrolovať po 4 až 8 týždňoch od začatia liečby a následne v súlade so štandardnou klinickou praxou. Odporúčané úpravy dávky na základe počtu ANC a neutrofilov pozri v časti 4.2.

U pacientov so sJIA a pJIA sa má počet neutrofilov a trombocytov skontrolovať v čase podania druhej injekcie a následne v súlade so správnou klinickou praxou (pozri časť 4.2).

Hodnoty lipidových parametrov

U pacientov liečených tocilizumabom sa pozorovalo zvýšenie hodnôt lipidových parametrov, vrátane hladiny celkového cholesterolu, lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) a triacylglycerolov (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov nedošlo k zvýšeniu aterogénneho indexu a zvýšenie celkového cholesterolu odpovedalo na liečbu hypolipidemikami.

U pacientov s RA a OBA sa má hodnotenie lipidových parametrov vykonať po 4 až 8 týždňoch od začatia liečby tocilizumabom. Pacienti sa majú liečiť v súlade s národnými klinickými odporúčaniami pre liečbu hyperlipidémie.

Neurologické poruchy

Lekári majú venovať zvýšenú pozornosť príznakom, ktoré by mohli svedčiť o vzniku centrálnych demyelinizačných porúch. V súčasnosti nie je známe, či tocilizumab môže vyvolať centrálnu demyelinizáciu.

Malignita

Riziko vzniku malignity je u pacientov s RA zvýšené. Imunomodulačné lieky môžu riziko vzniku malignity zvyšovať.

Očkovania

Súbežne s tocilizumabom sa nemajú podávať živé a živé oslabené očkovacie látky, keďže klinická bezpečnosť nebola stanovená. V randomizovanej otvorenej štúdii, dosahovali dospelí pacienti s RA, ktorí dostávali liečbu tocilizumabom a MTX, účinnú odpoveď na 23-valentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ako aj na vakcínu obsahujúcu tetanický toxoid, čo bolo porovnateľné s odpoveďou pozorovanou u pacientov, ktorí dostávali liečbu MTX v monoterapii. Odporúča sa, aby všetci pacienti, a obzvlášť starší pacienti, boli podrobení aktuálne platným imunizáciám v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie ešte pred začatím liečby tocilizumabom. Interval medzi podaním živých očkovacích látok a začatím liečby tocilizumabom má byť v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie ohľadne imunosupresívnych látok.

Kardiovaskulárne riziko

Pacientom s RA hrozí zvýšené riziko kardiovaskulárnych porúch; rizikové faktory (napr. hypertenzia, hyperlipidémia) je potrebné korigovať v rámci bežnej štandardnej zdravotnej starostlivosti.

Kombinácia s inhibítormi TNF

Nie sú skúsenosti s použitím tocilizumabu s inhibítormi TNF ani inými biologickými liekmi na liečbu pacientov s RA. Tocilizumab sa neodporúča používať spolu s inými biologickými liekmi.

OBA

Tocilizumab v monoterapii sa nesmie podávať na liečbu akútnych relapsov, keďže účinnosť pre tento stav nebola stanovená. Glukokortikoidy sa majú podávať podľa zváženia lekára a praktických odporúčaní.

sJIA

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je závažný život ohrozujúci stav, ktorý sa môže vyvinúť u pacientov so sJIA. V klinických štúdiách sa tocilizumab neskúmal u pacientov počas epizódy aktívneho MAS.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 0,9 ml dávky, to znamená, že je v podstate "bez sodíka".

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili iba u dospelých.

Súbežné podanie jednorazovej dávky tocilizumabu 10 mg/kg s MTX v dávke 10 - 25 mg podávanej jedenkrát týždenne nemalo klinicky významný vplyv na expozíciu MTX.

Populačné farmakokinetické analýzy nezistili žiaden vplyv MTX, nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) alebo kortikosteroidov na klírens tocilizumabu u pacientov s RA. U pacientov s OBA nebol pozorovaný žiaden účinok kumulatívnej dávky kortikosteroidov na expozíciu tocilizumabu.

Účinkom cytokínov, ako je napr. IL-6, ktoré stimulujú chronický zápal, dochádza k potlačeniu expresie pečeňových enzýmov CYP450. Pri začatí liečby silne účinným inhibítorom cytokínov, ako je tocilizumab, preto môže dôjsť k obnoveniu expresie enzýmov CYP450.

Štúdie in vitro na kultivovaných ľudských hepatocytoch preukázali, že IL-6 spôsobuje zníženie expresie enzýmov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab normalizuje expresiu týchto enzýmov.

V štúdii s pacientmi s RA boli hladiny simvastatínu (CYP3A4) znížené o 57 % jeden týždeň po jednorazovej dávke tocilizumabu na hodnotu podobnú alebo mierne vyššiu, ako sa pozorovala u zdravých ľudí.

Pri začatí alebo ukončení liečby tocilizumabom sa majú sledovať pacienti, ktorí užívajú individuálne upravované dávky liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP450 3A4, 1A2 alebo 2C9 (napr. metylprednizolón, dexametazón (možnosť vzniku abstinenčného syndrómu v dôsledku vysadenia perorálnych glukokortikoidov), atorvastatín, blokátory kalciového kanála, teofylín, warfarín, fenprokumón, fenytoín, cyklosporín alebo benzodiazepíny), keďže na udržanie ich terapeutického účinku môže byť potrebné zvýšenie dávok. Vzhľadom na dlhý eliminačný polčas (t_1/2) môže vplyv tocilizumabu na aktivitu enzýmov CYP450 pretrvávať niekoľko týždňov po ukončení liečby.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po jej ukončení.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tocilizumabu u gravidných žien. Štúdia na zvieratách preukázala zvýšené riziko spontánneho potratu/embryofetálneho úmrtia pri podávaní vysokej dávky (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Tocilizumab sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tocilizumab vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie tocilizumabu do mlieka sa u zvierat neskúmalo. Pri rozhodovaní o tom, či pokračovať v dojčení/ukončiť dojčenie, alebo či pokračovať v liečbe/ukončiť liečbu tocilizumabom sa má brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby tocilizumabom pre ženu.

Fertilita

Dostupné predklinické údaje nenaznačujú vplyv liečby tocilizumabom na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tocilizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8, závraty).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil bol stanovený na základe 4 510 pacientov vystavených tocilizumabu v klinických štúdiách; väčšina týchto pacientov sa zúčastnila štúdií RA (n=4 009), kým zvyšné údaje pochádzajú zo štúdií OBA (n = 149), pJIA (n = 240) a sJIA (n = 112). Bezpečnostný profil tocilizumabu zostáva v týchto indikáciách podobný a nediferencovaný.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek (Adverse Drug Reactions, ADR) boli infekcie horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, bolesť hlavy, hypertenzia a zvýšené hodnoty ALT.

Najvážnejšie ADR boli závažné infekcie, komplikácie divertikulitídy a reakcie z precitlivenosti. Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

ADR z klinických štúdií a/alebo zo skúseností po uvedení tocilizumabu na trh na základe spontánnych hlásení prípadov, prípadov uvedených v literatúre a prípadov z programov neintervenčných štúdií sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú ADR je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥  1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Zoznam ADR vyskytujúcich sa u pacientov liečených tocilizumabom

*Zahŕňa zvýšenia zozbierané ako časť rutinného laboratórneho pozorovania (pozri text nižšie).
¹ Pozri časť 4.3.
² Pozri časť 4.4.
³ Táto nežiaduca reakcia sa zistila sledovaním lieku po uvedení na trh, ale nepozorovala sa v kontrolovaných klinických štúdiách. Kategória frekvencie bola odhadnutá ako horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti vypočítaná na základe celkového počtu pacientov vystavených TCZ v klinických štúdiách.

RA (Subkutánne použitie)

Bezpečnosť subkutánne podávaného tocilizumabu pri RA sa hodnotila v dvojito zaslepenej, kontrolovanej, multicentrickej štúdii, SC-I. SC-I bola štúdia noninferiority, ktorá porovnávala účinnosť a bezpečnosť tocilizumabu v dávke 162 mg podávanej raz za týždeň s intravenóznou dávkou 8 mg/kg u 1 262 pacientov s RA. Všetkým pacientom boli v rámci základnej liečby podávané nebiologické DMARD. Bezpečnosť a imunogenicita pozorované pri subkutánne podávanom tocilizumabe sa zhodovali so známym bezpečnostných profilom intravenózne podávaného tocilizumabu a nepozorovali sa žiadne nové alebo neočakávané nežiaduce reakcie na liek (pozri tabuľku 1). Vyšší výskyt reakcií v mieste vpichu sa pozoroval v skupine so subkutánnym tocilizumabom v porovnaní so subkutánnymi injekciami placeba v skupinách s intravenóznym podávaním.

Reakcie v mieste podania injekcie

V štúdii SC-I bol počas 6-mesačného kontrolovaného obdobia výskyt reakcií v mieste vpichu 10,1 % (64/631) pri subkutánnom tocilizumabe a 2,4 % (15/631) pri subkutánnych injekciách placeba (skupina s intravenóznym podávaním) podávaných raz za týždeň. Tieto reakcie v mieste vpichu (vrátane erytému, pruritu, bolesti a hematómu) boli mierne až stredne závažné. Väčšina z nich ustúpila bez potreby akejkoľvek liečby a žiadna nevyžadovala ukončenie podávania lieku.

Hematologické odchýlky: Neutrofily

Počas rutinného laboratórneho sledovania v 6-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdií SC-I s tocilizumabom, došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 x 10⁹/l u 2,9 % pacientov liečených subkutánnou dávkou podávanou raz za týždeň.

Nezistila sa žiadna jasná súvislosť medzi poklesom počtu neutrofilov pod 1 x 10⁹/l a výskytom závažných infekcií.

Trombocyty

Počas rutinného laboratórneho sledovania v 6-mesačnej klinickej štúdií SC-I s tocilizumabom, nedošlo u žiadneho z pacientov liečených subkutánnou dávkou podávanou raz za týždeň k poklesu počtu trombocytov na ≤ 50 x 10³/μl.

Zvýšenie pečeňových transamináz

Počas rutinného laboratórneho sledovania v 6-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdií SC-I s tocilizumabom, došlo k zvýšeniu hodnôt ALT a AST na ≥ 3-násobok ULN u 6,5 % a 1,4 %, v uvedenom poradí, pacientov liečených subkutánnou dávkou podávanou raz za týždeň.

Hodnoty lipidových parametrov

Počas rutinného laboratórneho sledovania v 6-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdií SC-I s tocilizumabom, došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt celkového cholesterolu na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) u 19 % pacientov liečených subkutánnou dávkou podávanou raz za týždeň a u 9 % došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

sJIA (Subkutánne použitie)

Bezpečnostný profil subkutánnej formy tocilizumabu sa hodnotil u 51 pediatrických pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so sJIA. Vo všeobecnosti boli nežiaduce reakcie na liek u pacientov so sJIA podobného typu ako tie, ktoré boli pozorované u pacientov s RA (pozri vyššie uvedené informácie v časti Nežiaduce účinky).

Infekcie

Výskyt infekcií u pacientov so sJIA liečených subkutánnepodávaným tocilizumabom bol porovnateľný s výskytom infekcií zisteným u pacientov so sJIA liečených intravenózne podávaným tocilizumabom.

Reakcie v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR)

V štúdii so subkutánnou formou (WA28118) sa u celkovo 41,2 % (21/51) pacientov so sJIA vyskytla ISR po subkutánne podávanom tocilizumabe. Najčastejšími ISR boli erytém, pruritus, bolesť a opuch v mieste podania injekcie. Hlásené ISR boli väčšinou udalosťami 1. stupňa a všetky hlásené ISR boli nezávažnými udalosťami a žiadna ISR nevyžadovala predčasné ukončenie liečby pacienta alebo prerušenie podávania dávok.

Laboratórne odchýlky

V 52-týždňovej otvorenej štúdii so subkutánnouformou (WA28118) došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 × 10⁹/l u 23,5 % pacientov liečených subkutánnepodávaným tocilizumabom. K poklesu počtu trombocytov pod 100 × 10³/μl došlo u 2 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom. K vzostupu hodnôt ALT alebo AST na ≥ 3-násobok ULN došlo, v uvedenom poradí, u 9,8 % a 4,0 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom.

Hodnoty lipidových parametrov

V 52-týždňovej otvorenej štúdii so subkutánnou formou (WA28118) sa u 23,4 % pacientov zistil vzostup hodnoty LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl a u 35,4 % pacientov vzostup hodnoty celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl, a to pri ktorejkoľvek z kontrolných návštev (post-baseline) vykonaných v priebehu skúšanej liečby.

pJIA (Subkutánne použitie)

Bezpečnostný profil subkutánnej formy tocilizumabu sa hodnotil aj u 52 pediatrických pacientov s pJIA. Celková expozícia tocilizumabu u všetkých pacientov s pJIA vystavených tocilizumabu bola 184,4 pacientoroka v prípade intravenóznej formy tocilizumabu a 50,4 pacientoroka v prípade subkutánnej formy tocilizumabu. Bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s pJIA sa vo všeobecnosti zhodoval so známym bezpečnostným profilom tocilizumabu s výnimkou reakcií v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR) (pozri tabuľku 1). U pacientov s pJIA bol výskyt ISR po subkutánne podávaných injekciách tocilizumabu vyšší v porovnaní s dospelými s RA.

Infekcie

V štúdii so subkutánnouformou tocilizumabu bol výskyt infekcií u pacientov s pJIA liečených subkutánne podávaným tocilizumabom porovnateľný s výskytom infekcií zisteným u pacientov s pJIA liečených intravenózne podávaným tocilizumabom.

Reakcie v mieste podania injekcie

Celkovo 28,8 % (15/52) pacientov s pJIA malo ISR po subkutánne podávanom tocilizumabe. Tieto ISR sa vyskytli u 44 % pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg v porovnaní so 14,8 % pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg. Najčastejšími ISR boli erytém, opuch, hematóm, bolesť a pruritus v mieste podania injekcie. Všetky hlásené ISR boli nezávažnými udalosťami 1. stupňa a žiadna ISR nevyžadovala predčasné ukončenie liečby pacienta alebo prerušenie podávania dávok.

Laboratórne odchýlky

Počas rutinného laboratórneho sledovania v populácii všetkých pacientov vystavených tocilizumabu došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 × 10⁹/l u 15,4 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom. K vzostupu hodnôt ALT alebo AST na ≥ 3-násobok ULN došlo, v uvedenom poradí, u 9,6 % a 3,8 % pacientov liečených subkutánne podávaným tocilizumabom. U žiadneho pacienta liečeného subkutánne podávaným tocilizumabom nedošlo k poklesu počtu trombocytov na ≤ 50 × 10³/μl.

Hodnoty lipidových parametrov

V štúdii so subkutánnou formou sa vzostup hodnoty LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl zistil u 14,3 % pacientov a vzostup hodnoty celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 12,8 % pacientov, a to na ktorejkoľvek z kontrolných návštev (post-baseline) vykonaných v priebehu skúšanej liečby.

OBA (Subkutánne použitie)

Bezpečnosť subkutánne podávaného tocilizumabu sa skúmala vo fáze III jednej štúdie (WA28119), ktorej sa zúčastnilo 251 pacientov s OBA. Počas 12-mesačnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fázy tejto štúdie, bolo celkové trvanie v pacientorokoch pri tocilizumabe v populácii s celkovou expozíciou 138,5 pacientorokov. Celkový bezpečnostný profil pozorovaný v liečebných skupinách s tocilizumabom bol zhodný so známym bezpečnostným profilom tocilizumabu (pozri tabuľku 1).

Infekcie

Miera výskytu udalostí infekcií/závažných infekcií bola vyrovnaná medzi skupinou s tocilizumabom podávanou raz za týždeň (200,2/9,7 udalostí na 100 pacientorokov) a skupinou s placebom v kombinácii s postupným znižovaním dávky prednizónu počas 26 týždňov (156,0/4,2 udalostí na 100 pacientorokov) a skupinou s placebom v kombinácii s postupným znižovaním dávky počas 52 týždňov (210,2/12,5 udalostí na 100 pacientorokov).

Reakcie v mieste podania injekcie

V skupine, v ktorej sa tocilizumab podával subkutánne raz za týždeň, celkovo 6 % (6/100) pacientov hlásilo nežiaduce reakcie v mieste podania subkutánnej injekcie. Žiadna reakcia v mieste podania injekcie nebola hlásená ako závažná nežiaduca udalosť, alebo žiadna nevyžadovala ukončenie liečby.

Hematologické odchýlky Neutrofily

Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdií s tocilizumabom sa pozoroval pokles počtu neutrofilov pod 1 x 10⁹/l u 4 % pacientov v skupine so subkutánne podávaným tocilizumabom raz za týždeň. Tento pokles sa nepozoroval v žiadnej skupine s placebom a s postupným znižovaním dávky prednizónu.

Trombocyty

Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdií s tocilizumabom sa u 1 pacienta (1 %, 1/100) v skupine so subkutánne podávaným tocilizumabom raz za týždeň pozoroval jeden výskyt prechodného poklesu počtu trombocytov na < 100 x 10³ /μl bez súvisiacich prípadov krvácania. Pokles počtu trombocytov pod počet 100 x 10³/μl nebol pozorovaný v žiadnej skupine s placebom a s postupným znižovaním dávky prednizónu.

Zvýšenie pečeňových transamináz

Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdií s tocilizumabom, sa pozoroval vzostup hodnôt ALT na > 3-násobok ULN u 3 % pacientov v skupine so subkutánne podávaným tocilizumabom raz za týždeň v porovnaní s 2 % pacientov v skupine s placebom v kombinácii s postupným znižovaním dávky prednizónu počas 52 týždňov a 0 % pacientov v skupine s placebom v kombinácii s postupným znižovaním dávky prednizónu počas 26 týždňov. Vzostup hodnôt AST na > 3-násobok ULN sa pozoroval u 1 % pacientov v skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne raz za týždeň v porovnaní s 0 % pacientov v oboch skupinách s placebom a s postupným znižovaním dávky prednizónu.

Hodnoty lipidových parametrov

Počas rutinného laboratórneho sledovania v 12-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdií s tocilizumabom, došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt celkového cholesterolu na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) u 34 % pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne raz za týždeň a u 15 % došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

RA (Intravenózne použitie)

Bezpečnosť tocilizumabu bola skúmaná v 4 placebom kontrolovaných štúdiách (štúdie II, III, IV a V), v 1 mTX kontrolovanej štúdii (štúdia I) a v ich predĺžených fázach (pozri časť 5.1).

V 4 štúdiách bolo dvojito zaslepené kontrolované obdobie 6 mesiacov (štúdie I, III, IV a V) a v jednej štúdii trvalo až 2 roky (štúdia II). V dvojito zaslepených kontrolných štúdiách dostávalo 774 pacientov tocilizumab 4 mg/kg v kombinácii s MTX, 1 870 pacientov dostávalo tocilizumab 8 mg/kg v kombinácii s MTX alebo inými DMARD a 288 pacientov dostávalo tocilizumab 8 mg/kg v monoterapii.

Populácia dlhodobej expozície zahŕňa všetkých pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku tocilizumabu buď v dvojito zaslepenom kontrolovanom období alebo v otvorenej predĺženej fáze týchto štúdii. Z celkovo 4 009 pacientov v tomto súbore dostávalo 3 577 pacientov liečbu aspoň počas 6 mesiacov, 3 296 aspoň počas jedného roka; 2 806 dostávalo liečbu aspoň počas 2 rokov a 1 222 pacientov počas 3 rokov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V 6-mesačných kontrolovaných štúdiách bola miera výskytu všetkých infekcií hlásených pri liečbe tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD 127 udalostí na 100 pacientorokov oproti 112 udalostiam na 100 pacientorokov v skupine s placebom v kombinácii s DMARD. V súbore dlhodobej expozície bol celkový výskyt infekcií pri liečbe tocilizumabom 108 udalostí na 100 pacientorokov.

V 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdiách bola miera výskytu závažných infekcií pri liečbe tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD 5,3 udalostí na 100 pacientorokov expozície oproti 3,9 udalostiam na 100 pacientorokov expozície v skupine s placebom v kombinácii s DMARD.

V štúdii monoterapie bola miera výskytu závažných infekcií 3,6 udalostí na 100 pacientorokov expozície v skupine liečenej tocilizumabom a 1,5 udalosti na 100 pacientorokov expozície v skupine liečenej MTX.

V súbore dlhodobej expozície bol celkový výskyt závažných infekcií (bakteriálne, vírusové a mykotické) 4,7 udalostí na 100 pacientorokov. K hláseným závažným infekciám, z ktorých niektoré mali smrteľné následky, patrila aktívna tuberkulóza, ktorá môže byť prítomná s vnútropľúcnym alebo mimopľúcnym ochorením, invazívne pľúcne infekcie, vrátene kandidózy, aspergilózy, kokcidioidomykózy a Pneumocystis jiroveci, pneumónia, celulitída, pásový opar, gastroenteritída, divertikulitída, sepsa a bakteriálna artritída. Boli hlásené prípady oportúnnych infekcií.

Intersticiálna choroba pľúc

Zhoršená funkcia pľúc môže zvýšiť riziko vzniku infekcií. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pľúcnej fibrózy), z ktorých niektoré boli smrteľné.

Gastrointestinálne perforácie

Pri liečbe tocilizumabom počas 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdií bol celkový výskyt gastrointestinálnych perforácií 0,26 udalosti na 100 pacientorokov. V dlhodobej expozícií bol celkový výskyt gastrointestinálnych perforácií 0,28 udalosti na 100 pacientorokov. Hlásenia gastrointestinálnej perforácie pri liečbe tocilizumabom boli primárne hlásené ako komplikácie divertikulitídy, zahŕňajúce generalizovanú purulentnú peritonitídu, perforáciu dolnej časti gastrointestinálneho traktu, fistulu a absces.

Reakcie súvisiace s infúziou

V 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky súvisiace s podávaním infúzie (vybrané udalosti vyskytujúce sa počas podávania infúzie alebo v priebehu 24 hodín od podania infúzie) hlásené u 6,9 % pacientov v skupine liečenej tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD a u 5,1 % pacientov v skupine s placebom spolu s DMARD. Udalosti hlásené počas podávania infúzie boli predovšetkým epizódy hypertenzie; udalosti hlásené v priebehu 24 hodín od ukončenia podávania infúzie boli bolesť hlavy a kožné reakcie (vyrážka, urtikária). Tieto udalosti neboli pre liečbu limitujúce.

Miera výskytu anafylaktických reakcií (vyskytujúcich sa celkovo u 8/4 009 pacientov, 0,2 %) bola niekoľkonásobne vyššia pri dávke 4 mg/kg oproti dávke 8 mg/kg. Klinicky významné reakcie z precitlivenosti súvisiace s liečbou tocilizumabom a vyžadujúce ukončenie liečby boli hlásené u celkovo 56 z 4 009 pacientov (1,4 %) liečených tocilizumabom počas kontrolovaných a otvorených klinických štúdií. Tieto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas podávania druhej až piatej infúzie tocilizumabu (pozri časť 4.4). Po registrácii lieku bola počas liečby tocilizumabom hlásená anafylaxia so smrteľnými následkami (pozri časť 4.4).

Hematologické odchýlky: Neutrofily

V 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdiách došlo k poklesu počtu neutrofilov pod 1 x 10⁹/l u 3,4 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD oproti < 0,1 % pacientov

s placebom spolu s DMARD. Približne u polovice pacientov, u ktorých ANC klesol na < 1 x 10⁹/l, došlo k tomuto poklesu v priebehu 8 týždňov po začatí liečby. Pokles pod 0,5 x 10⁹/l bol hlásený u 0,3 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD. Boli hlásené infekcie s neutropéniou.

Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt poklesu počtu neutrofilov rovnaký ako sa pozoroval počas 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdií.

Trombocyty

V 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdiách došlo k poklesu počtu trombocytov pod 100 x 10³/µl u 1,7 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg spolu s DMARD oproti < 1 % pacientov s placebom spolu s DMARD. Tieto poklesy sa vyskytli bez asociácie s krvácaním.

Počas dvojito zaslepenej kontrolnej fázy a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt poklesu počtu krvných doštičiek rovnaký ako sa pozoroval počas 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdií.

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli veľmi zriedkavo prípady pancytopénie.

Zvýšenie pečeňových transamináz

V 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdiách bolo prechodné zvýšenie hodnôt ALT/AST > 3- násobok ULN u 2,1 % pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg oproti 4,9 % pacientov liečených MTX, a u 6,5 % pacientov liečených 8 mg/kg tocilizumabu v kombinácii s DMARD oproti 1,5 % pacientov s placebom v kombinácii s DMARD.

Pridanie potenciálne hepatotoxických liekov (napr. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii viedlo k zvýšenému výskytu vyšších hodnôt. Zvyšovanie hladín ALT/AST> 5-násobok ULN sa pozorovalo u 0,7 % pacientov liečených tocilizumabom v monoterapii a u 1,4 % pacientov liečených tocilizumabom v kombinácii s DMARD, pričom väčšina z nich liečbu tocilizumabom trvalo ukončila. Počas dvojito zaslepeného kontrolovaného obdobia, incidencia zvýšenia nepriameho bilirubínu vyššia ako horný limit normy, sledované ako rutinný laboratórny parameter, je 6,2 % u pacientov liečených tocilizumabom v dávke 8 mg/kg + DMARD. Celkovo 5,8 % pacientov malo zvýšený nepriamy bilirubín od > 1 do 2-násobhu ULN a 0,4 % pacientov malo zvýšenie > 2-násobok ULN.

Počas dvojito zaslepenej kontrolnej fázy a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt prípadov zvýšenia ALT/AST rovnaký ako sa pozoroval počas 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdií.

Hodnoty lipidových parametrov

Zvýšenie hodnôt lipidových parametrov, ako je napríklad celkový cholesterol, triacylglyceroly, LDL cholesterol a/alebo HDL cholesterol, bolo počas 6-mesačných kontrolovaných štúdií hlásené často. Rutinným laboratórnym sledovaním sa zistilo, že približne u 24 % pacientov, ktorí v klinických štúdiách dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt celkového cholesterolu na ≥ 6,2 mmol/l, pričom u 15 % pacientov došlo k trvalému zvýšeniu hodnôt LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvýšené lipidové parametre odpovedali na liečbu hypolipidemikami.

Počas dvojito zaslepenej kontrolnej fázy a pri dlhodobej expozícii zostával charakter a výskyt prípadov zvýšenia lipidových parametrov rovnaký ako sa pozoroval počas 6-mesačných kontrolovaných klinických štúdií.

Malignity

Klinické údaje nie sú dostatočné na zhodnotenie rizika možného výskytu malignity po expozícii tocilizumabu. Hodnotenie dlhodobej bezpečnosti naďalej prebieha.

Kožné reakcie

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

Imunogenicita

Počas liečby tocilizumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti tocilizumabu. Je možné pozorovať koreláciu medzi vznikom protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní tocilizumabom. Hlásený bol jeden prípad náhodného predávkovania, pri ktorom pacient s mnohopočetným myelómom dostal jednorazovú intravenózne podanú dávku 40 mg/kg. Nepozorovali sa žiadne nežiaduce reakcie.

U zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednorazovú dávku do 28 mg/kg, sa nepozorovali žiadne závažné nežiaduce reakcie, hoci došlo k výskytu neutropénie limitujúcej dávku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu; ATC kód: L04AC07.

Tyenne je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Mechanizmus účinku

Tocilizumab sa špecificky viaže na rozpustný aj na membránovo-viazaný receptor pre IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Dokázalo sa, že tocilizumab inhibuje prenos signálu sprostredkovaný sIL-6R a mIL-6R. IL-6 je pleiotropný prozápalový cytokín, ktorý produkujú rôzne typy buniek, vrátane T- a B-buniek, monocytov a fibroblastov. IL-6 sa zúčastňuje na rôznorodých fyziologických procesoch, ako je aktivácia T-buniek, indukcia sekrécie imunoglobulínov, indukcia syntézy proteínov akútnej fázy v pečeni a stimulácia krvotvorby. IL-6 sa podieľa na patogenéze ochorení, medzi ktoré patria zápalové ochorenia, osteoporóza a neoplázie.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách RA s tocilizumabom sa pozoroval rýchly pokles hodnôt CRP, sedimentácie erytrocytov (ESR), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogénu. V zhode s účinkom na reaktanty akútnej fázy bola liečba tocilizumabom spojená s poklesom počtu trombocytov na hodnoty v rámci referenčného rozpätia. Pozorovalo sa zvýšenie hladín hemoglobínu, ktoré tocilizumab vyvoláva tým, že znižuje IL-6 navodené účinky na tvorbu hepcidínu, čím sa zvyšuje dostupnosť železa. U pacientov liečených tocilizumabom sa pokles hladín CRP na hodnoty v rámci referenčného rozpätia pozoroval už od 2. týždňa a počas trvania liečby sa tento pokles udržal.

V klinickej štúdii OBA WA28119 sa pozoroval podobný rýchly pokles hodnôt CRP a sedimentácie erytrocytov (ESR) s miernym zvýšením priemernej koncentrácie korpuskulárneho hemoglobínu.

U zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podával tocilizumab v dávkach od 2 do 28 mg/kg intravenózne a od 81 do 162 mg subkutánne, klesal absolútny počet neutrofilov k najnižším hladinám 2 až 5 dní po podaní. Potom sa počet neutrofilov vrátil k východiskovým hodnotám v závislosti od dávky.

Pacienti s RA a OBA po podaní tocilizumabom vykazujú porovnateľný (oproti zdravým osobám) pokles absolútneho počtu neutrofilov (pozri časť 4.8).

RA (Subkutánne použitie)

Klinická účinnosť

Účinnosť subkutánne podávaného tocilizumabu v zmierňovaní prejavov a príznakov RA a rádiografická odpoveď sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných, multicentrických štúdiách. V štúdii I (SC-) sa vyžadovalo, aby mali pacienti vek > 18 rokov, stredne závažnú až závažnú aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 4 bolestivé a 4 opuchnuté kĺby. Všetkým pacientom boli v rámci základnej liečby podávané nebiologické DMARD. V štúdii II (SC-II) sa vyžadovalo, aby pacienti mali vek > 18 rokov, stredne závažnú až závažnú aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov.

Po prechode z dávky 8 mg/kg podávanej intravenózne raz za 4 týždne na dávku 162 mg podávanú subkutánne raz za týždeň dôjde u pacienta k zmene expozície. Rozsah tejto zmeny sa líši v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta (zvýšenie expozície u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou a zníženie expozície u pacientov s vysokou telesnou hmotnosťou), ale klinický výsledok sa zhoduje s klinickým výsledkom pozorovaným u pacientov liečených intravenóznou formou lieku.

Klinická odpoveď

Štúdia SC-I hodnotila pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viac DMARD, pričom približne 20 % malo v anamnéze nedostatočnú odpoveď na liečbu najmenej jedným inhibítorom TNF. V štúdii SC-I bolo 1 262 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 do skupiny s tocilizumabom podávaným subkutánne v dávke 162 mg každý týždeň, alebo do skupiny s tocilizumabom podávaným intravenózne v dávke 8 mg/kg každé štyri týždne v kombinácii s nebiologickým(i) DMARD(s). Primárny cieľový ukazovateľ v štúdii bol rozdiel v podiele pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 24. týždni. Výsledky zo štúdie SC-I sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Odpovede ACR v štúdii SC-I (% pacientov) v 24. týždni

TCZ = tocilizumab
a = populácia podľa protokolu

Pacienti v štúdii SC-I mali pred začiatkom liečby priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28) 6,6 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,7 v skupine s intravenóznym tocilizumabom. V 24. týždni sa v oboch liečebných skupinách pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote (priemerné zlepšenie) o 3,5 a porovnateľný podiel pacientov dosiahol klinickú remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6) v skupine so subkutánnym tocilizumabom (38,4 %) a v skupine s intravenóznym tocilizumabom (36,9 %).

Rádiografická odpoveď

Rádiografická odpoveď subkutánne podávaného tocilizumabu sa hodnotila v dvojito zaslepenej, kontrolovanej, multicentrickej štúdii s pacientmi s aktívnou RA (SC-II). Štúdia SC-II hodnotila pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viac DMARD, pričom približne 20 % malo v anamnéze nedostatočnú odpoveď na liečbu najmenej jedným inhibítorom TNF.

Vyžadovalo sa, aby pacienti mali vek > 18 rokov a aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov. V štúdii SC-II bolo 656 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 do skupiny s tocilizumabom podávaným subkutánne v dávke 162 mg každý druhý týždeň, alebo do skupiny s placebom, v kombinácii s nebiologickým(i) DMARD(s).

V štúdii SC-II sa inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov hodnotila rádiograficky a vyjadrila sa ako zmena oproti východiskovej hodnote v priemernom celkovom Sharpovom skóre modifikovanom van der Heijdom (mTSS). V 24. týždni sa preukázala inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov s významne nižšou rádiografickou progresiou ochorenia u pacientov, ktorým bol subkutánne podávaný tocilizumab, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (priemerné mTSS 0,62 oproti 1,23, p = 0,0149 (van Elteren)). Tieto výsledky sa zhodujú s výsledkami pozorovanými u pacientov liečených intravenóznym tocilizumabom.

V štúdii SC-II sa v 24. týždni dosiahla odpoveď ACR20 u 60,9 %, ACR50 u 39,8 % a ACR70 u 19,7 % pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň oproti odpovedi ACR20 dosiahnutej u 31,5 %, ACR50 u 12,3 % a  ACR70 u 5,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Pacienti mali pred začiatkom liečby priemerné DAS28 6,7 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,6 v skupine s placebom. V 24. týždni sa pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote o 3,1 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a o 1,7 v skupine s placebom a DAS28 < 2,6 sa pozorovalo u 32,0 % pacientov v skupine so subkutánnym tocilizumabom a u 4,0 % pacientov v skupine s placebom.

Zdravotné výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života

V štúdii SC-I sa skóre HAQ-DI od začiatku štúdie po 24. týždeň znížilo priemerne o 0,6 v skupine so subkutánnym tocilizumabom aj v skupine s intravenóznym tocilizumabom. Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie skóre HAQ-DI v 24. týždni (zmena oproti východiskovému skóre o ≥ 0,3 jednotky), bol tiež porovnateľný v skupine so subkutánnym tocilizumabom (65,2 %) oproti skupine s intravenóznym tocilizumabom (67,4 %), pričom vážený rozdiel v podieloch bol - 2,3 % (95 % IS -8,1; 3,4). Pokiaľ ide o SF-36, v 24. týždni bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v skóre mentálneho komponentu 6,22 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,54 v skupine s intravenóznym tocilizumabom a zmena v skóre fyzického komponentu bola tiež podobná, a to 9,49 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 9,65 v skupine s intravenóznym tocilizumabom.

V štúdii SC-II bolo priemerné zníženie skóre HAQ-DI od začiatku štúdie po 24. týždeň významne väčšie u pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň (0,4) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (0,3). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie skóre HAQ-DI v 24. týždni (zmena oproti východiskovému skóre o ≥ 0,3 jednotky), bol vyšší u pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň (58 %) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (46,8 %). Zmena v SF-36 (priemerná zmena v skóre mentálneho a fyzického komponentu) bola významne väčšia v skupine so subkutánnym tocilizumabom (6,5 a 5,3) v porovnaní so skupinou s placebom (3,8 a 2,9).

sJIA (Subkutánne použitie) Klinická účinnosť

Uskutočnila sa 52-týždňová, otvorená, multicentrická štúdia (WA28118) skúmajúca farmakokinetiku (FK)/farmakodynamiku (FD) a bezpečnosť u pediatrických pacientov so sJIA vo veku od 1 do 17 rokov, ktorej cieľom bolo určiť vhodnú subkutánnu dávku tocilizumabu, pri ktorej sa dosiahne FK/FD profil a bezpečnostný profil, ktoré sú porovnateľné s tými, ktoré sa dosiahnu pri režime s intravenóznou dávkou.

Vhodným pacientom sa tocilizumab podával v dávke určenej podľa telesnej hmotnosti (TH), pričom pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg (n = 26) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg raz za týždeň (QW) a pacientom s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg (n = 25) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg každých 10 dní (Q10D; n = 8)) alebo raz za 2 týždne (Q2W; n = 17) počas 52 týždňov. Týchto 51 pacientov zahŕňalo 26 (51 %) pacientov, ktorí dovtedy neboli liečení tocilizumabom, a 25 (49 %) pacientov, ktorí boli liečení intravenózne podávaným tocilizumabom a pri zaradení do štúdie prešli na subkutánne podávaný tocilizumab.

Výsledky exploračnej analýzy účinnosti ukázali, že subkutánne podávaný tocilizumab zlepšil všetky exploračné parametre účinnosti vrátane skóre JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) u pacientov dovtedy neliečených tocilizumabom a udržal všetky exploračné parametre účinnosti u pacientov, ktorí prešli z liečby intravenózne podávaným tocilizumabom na subkutánne podávaný tocilizumab, počas celej doby trvania štúdie u pacientov v obidvoch hmotnostných skupinách (TH nižšia ako 30 kg a TH ≥ 30 kg).

pJIA (Subkutánne použitie)

Klinická účinnosť

Uskutočnila sa 52-týždňová, otvorená, multicentrická štúdia skúmajúca FK-FD a bezpečnosť u pediatrických pacientov s pJIA vo veku od 1 do 17 rokov, ktorej cieľom bolo určiť vhodnú subkutánnu dávku tocilizumabu, pri ktorej sa dosiahne FK/FD profil a bezpečnostný profil, ktoré sú porovnateľné s tými, ktoré sa dosiahnu pri režime s intravenóznou dávkou.

Vhodným pacientom sa tocilizumab podával v dávke určenej podľa telesnej hmotnosti (TH), pričom pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg (n = 25) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg raz za 2 týždne (Q2W) a pacientom s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg (n = 27) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg raz za 3 týždne (Q3W) počas 52 týždňov. Títo 52 pacienti zahŕňali 37 (71 %) pacientov, ktorí dovtedy neboli liečení tocilizumabom, a 15 (29 %) pacientov, ktorí boli liečení intravenózne podávaným tocilizumabom a pri zaradení do štúdie prešli na subkutánne podávaný tocilizumab.

Režimy so subkutánne podávaným tocilizumabom, v dávke 162 mg Q3W určenej pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg a v dávke 162 mg Q2W určenej pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg, poskytujú FK expozíciu a FD odpovede podporujúce dosiahnutie podobných výsledkov účinnosti a bezpečnosti ako pri režimoch s intravenózne podávaným tocilizumabom schválených pre pacientov s pJIA.

Výsledky exploračnej analýzy účinnosti ukázali, že subkutánne podávaný tocilizumab zlepšil priemerné skóre JADAS-71 u pacientov dovtedy neliečených tocilizumabom a udržal medián skóre JADAS-71 u pacientov, ktorí prešli z liečby intravenózne podávaným tocilizumabom na subkutánne podávaný tocilizumab, počas celej doby trvania štúdie u pacientov v obidvoch hmotnostných skupinách (TH nižšia ako 30 kg a TH ≥ 30 kg).

OBA (Subkutánne použitie)

Klinická účinnosť

Klinická štúdia WA28119 bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia superiority fázy III, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť tocilizumabu u pacientov s OBA.

Do štúdie bolo zaradených dvestopäťdesiatjeden (251) pacientov s novým nástupom alebo relapsom OBA, ktorí boli rozdelení do štyroch liečebných skupín. Táto štúdia sa skladala z 52-týždňového zaslepeného obdobia (1. časť), po ktorom nasledovalo 104-týždňové otvorené predĺženie (2. časť). Účelom 2. časti bolo popísať dlhodobú bezpečnosť a udržanie účinnosti po 52 týždňoch liečby tocilizumabom, preskúmať mieru výskytu relapsu ochorenia a potrebu liečby tocilizumabom nad rámec 52 týždňov, a pochopiť potenciálnu dlhodobú účinnosť tocilizumabu bez potreby podávania steroidov (steroidy šetriaci účinok).

Dve subkutánne dávky tocilizumabu (162 mg každý týždeň a 162 mg každý druhý týždeň) sa porovnávali s dvomi rozdielnymi placebom kontrolovanými skupinami randomizovanými v pomere 2:1:1:1.

Všetkým pacientom boli v rámci základnej liečby podávané glukokortikoidy (prednizón). Každá liečebná skupina s tocilizumabom a jedna z liečebných skupín s placebom nasledovala po vopred špecifikovanom režime postupného znižovania dávky prednizónu v priebehu 26 týždňov, kým druhá skupina s placebom nasledovala po vopred špecifikovanom režime postupného znižovania prednizónu počas 52 týždňov, čo viac zodpovedá štandardnej klinickej praxi.

Trvanie liečby glukokortikoidmi počas fázy skríningu a pred začatím podávania tocilizumabu (alebo placeba) bolo podobné vo všetkých 4 skupinách liečby (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3. Trvanie liečby kortikosteroidmi počas obdobia skríningu v štúdii WA28119

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti hodnotený na základe pomeru pacientov, ktorí dosiahli trvalú remisiu ochorenia bez steroidov v 52 týždni liečby tocilizumabom plus 26-týždňovým obdobím postupného znižovania dávky prednizónu v porovnaní so skupinou s placebom plus 26-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu, bol dosiahnutý (tabuľka 4).

Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti, ktorý sa rovnako zakladal na pomere pacientov, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu ochorenia v 52. týždni, porovnávajúci skupinu s tocilizumabom plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu a skupinu s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu, bol rovnako dosiahnutý (tabuľka 4).

Štatisticky významný superiórny účinok liečby sa pozoroval v prospech tocilizumabu oproti placebu v dosiahnutí pretrvávajúcej remisie bez steroidov v 52. týždni liečby tocilizumabom plus 26-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu v porovnaní so skupinou s placebom plus 26- týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu a so skupinou s placebom plus 52- týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu.

Percento pacientov, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu ochorenia v 52. týždni liečby, je znázornené v tabuľke 4.

Sekundárne cieľové ukazovatele

Pri posudzovaní času do nástupu prvého vzplanutia OBA sa pozorovalo výrazne menšie riziko vzplanutia ochorenia v skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne raz za týždeň v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu a so skupinou s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania prednizónu, a v skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň, v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu (porovnávané pri hladine významnosti 0,01). Tocilizumab podávaný subkutánne raz za týždeň rovnako preukázal klinicky významný pokles rizika vzplanutia ochorenia v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov prednizónu u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s relapsujúcim OBA, rovnako ako aj u pacientov s novým nástupom ochorenia (tabuľka 4).

Kumulatívna dávka glukokortikoidov

Kumulatívna dávka prednizónu bola v 52. týždni výrazne nižšia v obidvoch skupinách s tocilizumabom v porovnaní s dvoma skupinami s placebom (tabuľka 4). V osobitnej analýze pacientov, ktorí dostávali prednizón ako emergentnú liečbu pri vzplanutí OBA počas prvých 52 týždňov, sa veľkosť kumulatívnej dávky prednizónu významne líšila. Priemerné dávky u pacientov, ktorým bola podávaná emergentná liečba, boli v skupine s tocilizumabom podávaným raz za týždeň v dávke 3 129,75 mg a v skupine s tocilizumabom podávaným každý druhý týždeň v dávke 3 847 mg. V oboch prípadoch bola táto dávka významne nižšia ako v skupinách s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu, kde bola 4 023,5 mg, a v skupine s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania prednizónu, kde bola 5 389,5 mg.

Tabuľka 4. Výsledky účinnosti zo štúdie WA28119

* p < 0,0001
** p < 0,005 (prah významnosti primárnych a kľúčových sekundárnych testov superiority)
*** popisná p hodnota < 0,005
****vzplanutie: recidíva prejavov alebo príznakov OBA a/alebo ESR ≥30 mm/h – potrebné zvýšenie dávky prednizónu
Remisia: absencia vzplanutia a návrat CRP do normalizovaných hodnôt
Pretrvávajúca remisia: remisia od 12 - 52. týždňa- pacienti musia dodržiavať protokolom stanovené postupné znižovanie dávky prednizónu
¹ analýzy času (v dňoch) medzi klinickou remisiou a prvým vzplanutím ochorenia
² p hodnoty sú stanovené na základe Van Elterenovej analýzy neparametrických údajov
^§ štatistická analýza sa neuskutočnila N/A= nevzťahuje sa
HR = pomer rizika
IS = interval spoľahlivosti

Výsledky týkajúce sa kvality života

V klinickej štúdii WA28119 boli výsledky skóre SF-36 (skrátený formulár) rozdelené na fyzické (PCS) a mentálne (MCS) komponenty. Stredná zmena vo fyzických komponentoch východiskového stavu do 52. týždňa bola vyššia (preukázalo sa výraznejšie zlepšenie) v skupinách s tocilizumabom podávaným raz za týždeň [4,10] a každý druhý týždeň [2,76], ako v oboch skupinách s placebom [placebo + 26 týždňov; -0,28, placebo + 52 týždňov; -1,49], hoci štatisticky významný rozdiel (p = 0,0024) sa pozoroval len v porovnaní skupiny s tocilizumabom podávaným raz za týždeň plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu a skupiny s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania prednizónu (5,59; 99 % IS: 8,6; 10,32). V prípade mentálnych komponentov bola stredná zmena z východiskového stavu do 52. týždňa vyššia v skupinách s tocilizumabom podávaným raz za týždeň [7,28] a každé dva týždne [6,12], ako v skupine s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu [2,84] (hoci rozdiely neboli štatisticky významné [týždenná hodnota p = 0,0252 pri podávaní raz za týždeň, p = 0,1468 pri podávaní každý druhý týždeň]) a podobná ako v skupine s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu [6,67].

Celkové hodnotenie aktivity ochorenia pacientom sa posudzovalo na vizuálnej analógovej škále (VAS, visual analogue scale) 0 – 100 mm. Stredná zmena v celkovej VAS pacienta bola z východiskového stavu do 52. týždňa nižšia (preukázalo sa výraznejšie zlepšenie) v oboch skupinách s tocilizumabom podávaným raz za týždeň [-19,0] a každé dva týždne. [-25,3], ako v oboch skupinách s placebom [placebo + 26 týždňov -3,4, placebo + 52 týždňov -7,2], hoci len v skupine s tocilizumabom podávaným každé dva týždne plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu sa preukázal štatisticky významný rozdiel oproti skupine s placebom [placebo + 26 týždňov p = 0,0059, a placebo + 52 týždňov p = 0,0081].

Skóre zmeny v stave únavy z východiskového stavu do 52. týždňa- FACIT (Funkčné hodnotenie liečby chronického ochorenia) sa vypočítalo pre všetky skupiny. Skóre strednej zmeny [SD] bolo nasledovné: tocilizumab podávaný raz za týždeň + 26 týždňov 5,61 [10,115], tocilizumab podávaný každý druhý týždeň + 26 týždňov 1,81 [8,836], placebo + 26 týždňov 0,26 [10,702], a placebo + 52 týždňov -1,63 [6,753].

Zmeny v skóre EQ5D z východiskového stavu do 52. týždňa boli nasledovné: tocilizumab podávaný raz za týždeň + 26 týždňov 0,10 [0,198], tocilizumab podávaný každý druhý týždeň + 26 týždňov 0,05 [0,215], placebo + 26 týždňov 0,07 [0,293], a placebo + 52 týždňov -0,02 [0,159].

Vyššie skóre signalizuje zlepšenie v oboch hodnoteniach, FACIT-únava aj EQ5D.

RA (Intravenózne použitie)

Klinická účinnosť

Účinnosť tocilizumabu v zmierňovaní prejavov a príznakov RA sa hodnotila v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách. Do štúdií I - V boli zaradení pacienti vo veku ≥ 18 rokov s aktívnou RA diagnostikovanou podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR), ktorí mali pred začiatkom liečby minimálne osem bolestivých a šesť opuchnutých kĺbov.

V štúdii I sa tocilizumab podával intravenózne raz za štyri týždne v monoterapii. V štúdiách II, III a V sa tocilizumab podával intravenózne raz za štyri týždne v kombinácii s MTX, kontrolnú skupinu tvorilo placebo v kombinácii s MTX. V štúdii IV sa tocilizumab podával intravenózne raz za 4 týždne v kombinácii s inými DMARD, kontrolnú skupinu tvorilo placebo v kombinácii s inými DMARD. Primárny cieľový ukazovateľ pre každú z piatich štúdií bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 24. týždni.

Štúdia I hodnotila 673 pacientov, ktorí sa v priebehu šiestich mesiacov pred randomizáciou neliečili MTX a ktorí neprerušili predchádzajúcu liečbu MTX kvôli klinicky významným toxickým účinkom alebo nedostatočnej odpovedi na liečbu. Väčšina (67 %) pacientov sa MTX predtým neliečila. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu sa podávali raz za štyri týždne v monoterapii. Porovnávacia skupina dostávala

MTX raz týždenne (dávka titrovaná od 7,5 mg na maximálne 20 mg týždenne počas osemtýždňového obdobia).

Štúdia II, dvojročná štúdia s plánovanou analýzou v týždni 24., 52. a v týždni 104, hodnotila 1 196 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na MTX. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v zaslepenej fáze liečby trvajúcej 52 týždňov v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne). Po týždni 52 mohli všetci pacienti pokračovať v otvorenej fáze liečby s tocilizumabom v dávke 8 mg/kg. Z pacientov, ktorí dokončili štúdiu a ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny s placebom + MTX, v 2. roku 86 % pacientov pokračovalo v otvorenej fáze liečby tocilizumabom v dávke 8 mg/kg. Primárny cieľový ukazovateľ v 24. týždni bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20. V 52. a 104. týždni boli prevencia poškodenia kĺbu a zlepšenie fyzických funkcií pridružené ako primárne cieľové ukazovatele.

Štúdia III hodnotila 623 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na MTX. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne).

Štúdia IV hodnotila 1 220 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viaceré DMARD. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou DMARD.

Štúdia V hodnotila 499 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF, alebo ktorí takúto liečbu netolerovali. Liečba inhibítorom TNF sa pred randomizáciou ukončila. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne).

Klinická odpoveď

Vo všetkých štúdiách mali pacienti liečení tocilizumabom 8 mg/kg štatisticky významne vyššiu mieru odpovede ACR 20, 50, 70 po šiestich mesiacoch oproti kontrolnej skupine (tabuľka 5). V štúdii I sa preukázala vyššia účinnosť tocilizumabu 8 mg/kg oproti aktívnej porovnávacej látke - MTX.

Účinok liečby bol u pacientov podobný nezávisle od prítomnosti reumatoidného faktora, veku, pohlavia, rasy, počtu predchádzajúcich terapií a stavu ochorenia. Účinok nastúpil rýchlo (už v 2. týždni) a stupeň odpovede sa počas liečby neustále zlepšoval. V prebiehajúcich predĺžených otvorených štúdiách I - V sa počas viac ako 3 rokov pozorovali neustále pretrvávajúce odpovede.

Vo všetkých štúdiách sa u pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg oproti pacientom s placebom a MTX alebo inými DMARD zaznamenalo významné zlepšenie vo všetkých jednotlivých zložkách odpovede ACR zahŕňajúcich: počet bolestivých a opuchnutých kĺbov; celkové hodnotenie pacientmi a lekárom; skóre indexu funkčnej neschopnosti; hodnotenie bolesti a CRP.

Pacienti v štúdiách I - V mali pred začiatkom liečby priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28) 6,5 - 6,8. U pacientov liečených tocilizumabom sa v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (1,3 – 2,1) pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote (priemerné zlepšenie) o 3,1 - 3,4. Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli klinickú remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6), bol významne vyšší u pacientov liečených tocilizumabom (28 - 34 %) v porovnaní s 1 - 12 % pacientov v kontrolnej skupine. V štúdii II dosiahlo 65 % pacientov DAS28 < 2,6 v 104. týždni, v porovnaní so 48 % pacientov v 52. týždni a s 33 % pacientov v 24. týždni.

V súhrnnej analýze štúdií II, III a IV bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 významne vyšší (59 % oproti 50 %, 37 % oproti 27 %, 18 % oproti 11 % v uvedenom poradí) v skupine liečenej tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD oproti skupine liečenej tocilizumabom 4 mg/kg v kombinácii s DMARD (p < 0,03). Podobne bol aj podiel pacientov, ktorí dosiahli remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6), významne vyšší (31 % oproti 16 %) u pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD než u pacientov liečených tocilizumabom 4 mg/kg v kombinácii s DMARD (p < 0,0001).

Tabuľka 5. Odpovede ACR v placebom/MTX/DMARD kontrolovaných štúdiách (% pacientov)

TCZ - Tocilizumab
MTX - Metotrexát
PBO - Placebo
DMARD - Antireumatikum modifikujúce priebeh choroby
** - p < 0,01, TCZ oproti PBO + MTX/DMARD
*** - p < 0,0001, TCZ oproti PBO + MTX/DMARD

Významná klinická odpoveď

Po 2 rokoch liečby tocilizumabom s MTX dosiahlo 14 % pacientov významnú klinickú odpoveď (udržanie ACR70 odpovede počas 24 týždňov alebo dlhšie).

Rádiografická odpoveď

V štúdii II sa u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na MTX hodnotila inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov rádiograficky a vyjadrila sa ako zmena v modifikovanom Sharpovom skóre a jeho zložkách - skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny. U pacientov liečených tocilizumabom sa oproti kontrolnej skupine preukázala inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov s významne nižšou rádiografickou progresiou ochorenia (tabuľka 6).

V otvorenej predĺženej fáze štúdie II bola inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov v skupine s tocilizumabom a MTX udržiavaná i v druhom roku liečby. Stredná zmena od východiskových hodnôt bola v 104. týždni v celkovom Sharp-Genatovom skóre významne nižšia u pacientov randomizovaných do skupiny s tocilizumabom v dávke 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnaní s pacientmi, ktorí boli randomizovaní do skupiny s placebom a MTX.

Tabuľka 6. Rádiografické priemerné zmeny počas 52 týždňov v štúdií II

PBO - Placebo
MTX - Metotrexát
TCZ - Tocilizumab
JSN - Zúženie kĺbovej štrbiny
* - p ≤ 0,0001, TCZ oproti PBO + MTX
** - p < 0,005, TCZ oproti PBO + MTX

Po 1 roku liečby tocilizumabom a MTX 85 % pacientov (n = 348) nevykazovalo žiadnu progresiu štrukturálneho poškodenia kĺbov ako je definované v celkovom Sharpovom skóre 0 alebo menej, v porovnaní so 67 % pacientov v skupine s placebom a MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Tieto výsledky pretrvávali i po 2 rokoch liečby (83 %, n = 353). Deväťdesiat tri percent (93 %; n =271) pacientov nevykazovalo žiadnu progresiu medzi 52. a 104. týždňom.

Zdravotné výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života

Pacienti liečení tocilizumabom hlásili zlepšenie vo všetkých výsledkoch hlásených pacientmi (dotazník hodnotiaci zdravie a index funkčnej neschopnosti, HAQ-DI), skrátený formulár 36 a dotazník funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia. U pacientov liečených tocilizumabom sa oproti pacientom liečeným DMARD pozorovalo štatisticky významné zlepšenie skóre HAQ-DI.

V priebehu otvorenej fázy štúdie II bolo udržanie zlepšenia fyzických funkcií až počas 2 rokov. V 52. týždni bola stredná zmena v HAQ-DI -0,58 v skupine s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX v porovnaní s -0,39 v skupine s placebom a MTX. Stredná zmena HAQ-DI bola v skupine s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX udržiavaná aj v 104. týždni (-0,61).

Hladiny hemoglobínu

Pri liečbe tocilizumabom sa oproti liečbe DMARD v 24. týždni pozorovalo štatisticky významné zlepšenie hladín hemoglobínu (p < 0,0001). Priemerné hodnoty hladín hemoglobínu sa zvýšili do 2. týždňa a udržali sa v referenčnom rozpätí až do 24. týždňa.

Tocilizumab verzus adalimumab v monoterapii

Štúdia VI (WA19924), 24-týždňová dvojito zaslepená štúdia, ktorá porovnávala monoterapiu tocilizumabom s monoterapiou adalimumabom, hodnotila 326 pacientov s RA, ktorí netolerovali MTX alebo kde pokračovanie v liečbe MTX sa považovalo za nevhodné (vrátane nedostatočných respondérov na MTX). Pacienti v skupine s tocilizumabom dostávali intravenóznu infúziu tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týždne a subkutánne injekciu s placebom každé 2 týždne. Pacienti v skupine s adalimumabom dostávali subkutánnu injekciu adalimumabu (40 mg) každé 2 týždne plus intravenóznu infúziu s placebom každé 4 týždne. Pozoroval sa štatistický významný superiórny účinok liečby v prospech tocilizumabu v porovnaní s adalimumabom pri kontrole aktivity ochorenia od východiskovej hodnoty po 24. týždeň pre primárny cieľový ukazovateľ zmenu DAS28 a pre všetky sekundárne cieľové ukazovatele (tabuľka 7).

Tabuľka 7. Výsledky účinnosti pre štúdiu VI (WA19924)

^a p hodnota je upravená vzhľadom na oblasť a trvanie RA pre všetky cieľové ukazovatele a tiež východisková hodnota pre všetky pokračujúce cieľové ukazovatele.
^b Neodpovedajúci na liečbu použití pre chýbajúce údaje. Multidisciplinárna kontrola použitím Bonferroni-Holm procedúry

Celkový klinický profil nežiaducich udalostí bol podobný pri tocilizumabe a adalimumabe. Podiel pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami bol medzi liečebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % oproti adalimumabu 9,9 %) vyrovnaný. Nežiaduce účinky v skupine s tocilizumabom odpovedali známemu bezpečnostnému profilu tocilizumabu a nežiaduce účinky boli hlásené s podobnou frekvenciou v porovnaní s tabuľkou 1. Vyššia incidencia infekcií a infestácií bola hlásená v skupine s tocilizumabom (48 % oproti 42 %), a to bez rozdielu v incidencii závažných infekcií (3,1 %). Obidve skúmané liečby indukovali rovnaké zmeny v laboratórnych bezpečnostných parametroch (poklesy počtu neutrofilov a krvných doštičiek, zvýšenie ALT, AST a lipidov), veľkosť zmien a frekvencie výrazných abnormalít však bola vyššia pri tocilizumabe v porovnaní s adalimumabom. U štyroch (2,5 %) pacientov v skupine s tocilizumabom a dvoch (1,2 %) pacientov v skupine s adalimumabom sa vyskytli poklesy počtu neutrofilov 3. alebo 4. stupňa CTC.

U jedenástich (6,8 %) pacientov v skupine s tocilizumabom a piatich (3,1 %) pacientov v skupine s adalimumabom sa vyskytlo zvýšenie ALT 2. alebo vyššieho stupňa CTC. Priemerné zvýšenie LDL od východiskovej hodnoty bolo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientov v skupine s tocilizumabom a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientov v skupine s adalimumabom. Bezpečnosť pozorovaná v skupine s tocilizumabom sa zhodovala so známym bezpečnostných profilom tocilizumabu a nepozorovali sa žiadne nové alebo neočakávané nežiaduce liekové reakcie (pozri tabuľku 1).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetiku tocilizumabu charakterizuje nelineárna eliminácia, ktorá je kombináciou lineárneho klírensu a Michaelisa-Mentenovej eliminácie. Nelineárna časť eliminácie tocilizumabu vedie

k zvýšenej expozícii, ktorá je vyššia ako dávke úmerná. Farmakokinetické parametre tocilizumabu sa postupom času nemenia. Nakoľko je celkový klírens závislý od koncentrácií tocilizumabu v sére, aj polčas eliminácie tocilizumabu je závislý od koncentrácií a jeho dĺžka je rôzna v závislosti od hladiny koncentrácie v sére. Populačná farmakokinetická analýza u všetkých skúmaných populácií pacientov zatiaľ nepreukázala žiaden vzťah medzi zdanlivým klírensom a prítomnosťou protilátok proti lieku.

RA

Intravenózne použitie

Farmakokinetika tocilizumabu sa stanovila za použitia populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z databázy zloženej z 3 552 pacientov s RA liečených dávkou 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu podávanou raz za 4 týždne formou jednu hodinu trvajúcej infúzie alebo so 162 mg tocilizumabu podávaného subkutánne buď raz týždenne alebo každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

Nasledujúce parametre (predpokladaný priemer ± SD, štandardná odchýlka) sa odhadli pre dávku 8 mg/kg tocilizumabu podávanú raz za 4 týždne: plocha pod krivkou pre plazmatickú koncentráciu (AUC) v rovnovážnom stave = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, minimálna koncentrácia (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/ml a maximálna koncentrácia (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml a pomer kumulácie v hodnote 1,32 pri AUC a 1,09 pri C_max bol nízky. Pomer kumulácie bol vyšší pri C_min (2,49), čo sa očakávalo na základe prispenia nelineárneho klírensu pri nižších koncentráciách. Rovnovážny stav sa dosiahol po podaní prvej dávky pri hodnote C_max, po 8 týždňoch pri hodnote AUC a po 20 týždňoch pri hodnote C_min. AUC, C_min a C_max tocilizumabu vzrástlo so stúpajúcou telesnou hmotnosťou. Pri telesnej hmotnosti ≥ 100 kg bol predpovedaný priemer (±  SD) AUC tocilizumabu v rovnovážnom stave 50 000 ± 16 800 μg•h/ml, C_min 24,4 ± 17,5 μg/ml a C_max 226 ± 50,3 μg/ml, čo sú vyššie hodnoty, než hodnoty pri priemernej expozícii v súbore pacientov (t.j. celková hmotnosť všetkých pacientov) ako je uvedené vyššie. Krivka odpovede na dávku sa pri tocilizumabe pri vyšších expozíciách splošťuje, čo vedie k nižšiemu nárastu účinnosti pre každé ďalšie zvýšenie koncentrácie tocilizumabu, takže u pacientov liečených tocilizumabom dávkou > 800 mg nedochádza už k žiadnemu zmysluplnému zvýšeniu účinnosti. Preto sa neodporúčajú dávky, ktoré presahujú 800 mg na infúziu (pozri časť 4.2).

Distribúcia

U pacientov s RA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 3,72 l, distribučný objem periférneho kompartmentu bol 3,35 l, čo malo za následok distribučný objem 7,07 l v rovnovážnom stave.

Eliminácia

Po intravenóznom podaní dávky podlieha tocilizumab dvojfázovému vylučovaniu z cirkulácie. Celkový klírens tocilizumabu bol závislý od koncentrácie a je súčtom lineárneho a nelineárneho klírensu. Lineárny klírens bol odhadnutý ako parameter v populačnej farmakokinetickej analýze na 9,5 ml/h. Od koncentrácie závislý nelineárny klírens zohráva hlavnú úlohu pri nízkych koncentráciách tocilizumabu. Keď je cesta nelineárneho klírensu nasýtená, pri vyšších koncentráciách tocilizumabu je klírens určovaný hlavne lineárnym klírensom.

t_1/2 tocilizumabu bol závislý od koncentrácie. V rovnovážnom stave sa po dávke 8 mg/kg podávanej raz za 4 týždne efektívny t_1/2 znižoval so znižujúcimi sa koncentráciami v rámci dávkovacieho intervalu od 18 dní do 6 dní.

Linearita

Farmakokinetické parametre tocilizumabu sa postupom času nezmenili. Pri dávkach 4 a 8 mg/kg podávaných raz za 4 týždne sa pozorovalo vyššie ako dávke úmerné zvýšenie hodnoty AUC a C_min. Hodnota C_max sa zvyšovala úmerne dávke. V rovnovážnom stave bola pri dávke 8 mg/kg predpokladaná hodnota AUC 3,2-násobne a hodnota C_min 30-násobne vyššia než pri dávke 4 mg/kg.

Subkutánne použitie

Farmakokinetika tocilizumabu sa stanovila za použitia populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z databázy zloženej z 3 552 pacientov s RA liečených dávkou 162 mg podávanou subkutánne každý týždeň, dávkou 162 mg podávanou subkutánne každý druhý týždeň a dávkou 4 alebo 8 mg/kg podávanou intravenózne raz za 4 týždne počas 24 týždňov.

Farmakokinetické parametre tocilizumabu sa postupom času nezmenili. Pri dávke 162 mg podávanej každý týždeň bol predpokladaný priemer (± SD) AUC1. týždeň tocilizumabu v rovnovážnom stave 7 970 ± 3 432 µg•h/ml, C_min tocilizumabu 43,0 ± 19,8 µg/ml a C_max tocilizumabu 49,8 ± 21,0 µg/ml. Pomer kumulácie bol pri AUC 6,32, pri C_min 6,30 a pri C_max 5,27. Rovnovážny stav sa pri AUC, C_min a C_max dosiahol po 12 týždňoch.

Pri dávke 162 mg podávanej každý druhý týždeň bol predpokladaný priemer (± SD) AUC2. týždeň tocilizumabu v rovnovážnom stave 3 430 ± 2 660 µg•h/ml, C_min tocilizumabu 5,7 ± 6,8 µg/ml a C_max tocilizumabu 13,2 ± 8,8 µg/ml. Pomer kumulácie bol pri AUC 2,67, pri C_min 6,02 a pri C_max 2,12.

Rovnovážny stav sa pri AUC a C_min dosiahol po 12 týždňoch a pri C_max po 10 týždňoch.

Absorpcia

Po subkutánnom podávaní pacientom s RA bol čas do dosiahnutia maximálnej sérovej koncentrácie tocilizumabu (tmax) 2,8 dňa. Biologická dostupnosť subkutánnej formy bola 79 %.

Eliminácia

Pri subkutánnom podávaní u pacientov s RA je efektívny t_1/2 až 12 dní pri dávke 162 mg podávanej každý týždeň a 5 dní pri dávke 162 mg podávanej každý druhý týždeň.

sJIA

Subkutánne použitie

Farmakokinetika tocilizumabu u pacientov so sJIA bola charakterizovaná pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 140 pacientov, ktorí boli liečení dávkou 8 mg/kg intravenózne raz za 2 týždne (Q2W) (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 12 mg/kg raz za 2 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg), 162 mg subkutánne raz za týždeň (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 162 mg subkutánne každých 10 dní alebo raz za 2 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg).

K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa expozícií po subkutánnom podávaní tocilizumabu u pacientov so sJIA mladších ako 2 roky, ktorí mali telesnú hmotnosť nižšiu ako 10 kg.

Pri podávaní tocilizumabu subkutánne musia mať pacienti so sJIA minimálnu telesnú hmotnosť 10 kg (pozri časť 4.2).

Tabuľka 8. Predpokladaný priemer ± SD FK parametrov v rovnovážnom stave po subkutánnom podávaní u pacientov so sJIA

_*τ = 1 týždeň alebo 2 týždne pri dvoch režimoch so subkutánnou dávkou

Po subkutánnom podávaní sa približne 90 % rovnovážneho stavu dosiahlo do 12. týždňa pri režime s dávkou 162 mg QW aj pri režime s dávkou 162 mg Q2W.

Absorpcia

Po subkutánnom podávaní pacientom so sJIA bol polčas absorpcie približne 2 dni a biologická dostupnosť subkutánnej formy u pacientov so sJIA bola 95 %.

Distribúcia

U pediatrických pacientov so sJIA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 1,87 l; distribučný objem periférneho kompartmentu 2,14 l; čo malo za následok distribučný objem 4,01 l v rovnovážnom stave.

Eliminácia

Celkový klírens tocilizumabu bol závislý od koncentrácie a predstavoval súčet lineárneho a nelineárneho klírensu. Lineárny klírens bol odhadnutý ako parameter v populačnej farmakokinetickej analýze na 5,7 ml/h u pediatrických pacientov so systémovou juvenilnou idiopatickou artritídou. Po subkutánnom podávaní je efektívny t_1/2 tocilizumabu u pacientov so sJIA až 14 dní pri režime s dávkou 162 mg QW aj pri režime s dávkou 162 mg Q2W počas dávkovacieho intervalu po dosiahnutí rovnovážneho stavu.

pJIA

Subkutánne použitie

Farmakokinetika tocilizumabu u pacientov s pJIA bola charakterizovaná pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 237 pacientov, ktorí boli liečení dávkou 8 mg/kg intravenózne raz za 4 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenózne raz za 4 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg), 162 mg subkutánne raz za 2 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg) alebo 162 mg subkutánne raz za 3 týždne (pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg).

Tabuľka 9. Predpokladaný priemer ± SD FK parametrov v rovnovážnom stave po subkutánnom podávaní u pacientov s pJIA

_*τ = 2 týždne alebo 3 týždne pri dvoch režimoch so subkutánnou dávkou

Po intravenóznom podávaní sa približne 90 % rovnovážneho stavu dosiahlo do 12. týždňa pri dávke 10 mg/kg (TH < 30 kg) a do 16. týždňa pri dávke 8 mg/kg (TH ≥ 30 kg). Po subkutánnom podávaní sa približne 90 % rovnovážneho stavu dosiahlo do 12. týždňa pri režime so subkutánnou dávkou 162 mg Q2W aj pri režime so subkutánnou dávkou 162 mg Q3W.

Absorpcia

Po subkutánnom podávaní pacientom s pJIA bol polčas absorpcie približne 2 dni a biologická dostupnosť subkutánnej formy u pacientov s pJIA bola 96 %.

Distribúcia

U pediatrických pacientov s pJIA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 1,97 l; distribučný objem periférneho kompartmentu 2,03 l; čo malo za následok distribučný objem 4,0 l v rovnovážnom stave.

Eliminácia

Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s pJIA preukázali vplyv veľkosti tela na lineárny klírens, z čoho vyplýva, že sa má vziať do úvahy dávkovanie odvodené od telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 9).

Po subkutánnom podávaní je efektívny t_1/2 tocilizumabu u pacientov s pJIA až 10 dní u pacientov s telesnou hmotnosťou < 30 kg (pri režime so subkutánnou dávkou 162 mg Q3W) a až 7 dní u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg (pri režime so subkutánnou dávkou 162 mg Q2W) počas dávkovacieho intervalu po dosiahnutí rovnovážneho stavu. Po intravenóznom podaní podlieha tocilizumab dvojfázovému vylučovaniu z cirkulácie. Celkový klírens tocilizumabu bol závislý od koncentrácie a predstavoval súčet lineárneho a nelineárneho klírensu. Lineárny klírens bol odhadnutý ako parameter v populačnej farmakokinetickej analýze na 6,25 ml/hod. Nelineárny klírens závislý od koncentrácie zohrával významnú úlohu pri nízkych koncentráciách tocilizumabu. Po dosiahnutí saturácie nelineárneho klírensu pri vyšších koncentráciách tocilizumabu je klírens určovaný predovšetkým lineárnym klírensom.

OBA

Subkutánne použitie

Farmakokinetika tocilizumabu u pacientov s OBA sa stanovila za použitia populačného farmakokinetického modelu analýzy údajov z databázy zloženej zo 149 pacientov s OBA liečených dávkou 162 mg podávanou subkutánne každý týždeň alebo dávkou 162 mg podávanou subkutánne každý druhý týždeň. Tento vyvinutý model mal zhodnú štruktúru so štruktúrou populačného FK modelu, ktorý bol vyvinutý skoršie na základe údajov zo štúdie pacientov s RA (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10. Predpokladaný priemer ± SD FK parametrov v rovnovážnom stave po subkutánnom podávaní u pacientov s OBA

_*τ = 2 týždne alebo 1 týždeň pri dvoch režimoch so subkutánnou dávkou

Profil rovnovážneho stavu po podávaní tocilizumabu každý týždeň bol takmer plochý, s veľmi malými rozdielmi medzi minimálnymi a maximálnymi hodnotami, zatiaľ čo pri dávke tocilizumabu podávanej každý druhý týždeň sa pozorovali významné rozdiely. Približne 90 % rovnovážneho stavu (AUCτ) sa dosiahlo do 14. týždňa v skupine s tocilizumabom podávaným každý druhý týždeň a do 17. týždňa pri skupine s tocilizumabom podávaným každý týždeň.

Na základe súčasnej FK charakteristiky minimálne koncentrácie tocilizumabu v rovnovážnom stave sú o 50 % vyššie v tejto populácii, v porovnaní s priemernými koncentráciami uvedenými vo veľkom súbore údajov získaných od populácie s RA. Tieto rozdiely sa objavujú z neznámych dôvodov.

Rozdiely vo FK nesprevádzajú významné rozdiely vo FD parametroch, a preto klinický význam týchto údajov nie je známy.

U pacientov s OBA bola pozorovaná vyššia expozícia u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou.

V režime s dávkou 162 mg podávanou každý týždeň bol rovnovážny stav C_avg o 51 % vyšší u pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg, oproti pacientom s telesnou hmotnosťou od 60 do 100 kg.

V režime s dávkou 162 mg podávanou každý druhý týždeň bol rovnovážny stav C_avg o 129% vyšší u pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg, oproti pacientom s telesnou hmotnosťou od 60 do 100 kg. Údaje o pacientoch s telesnou hmotnosťou > 100 kg sú obmedzené (n = 7).

Absorpcia

Po subkutánnom podávaní u pacientov s OBA bol absorpčný t½ približne 4 dni. Biologická dostupnosť v prípade subkutánnej formy bola 0,8. Medián hodnôt Tmax bol 3 dni po podávaní tocilizumabu každý týždeň a 4,5 dňa po podávaní tocilizumabu každý druhý týždeň.

Distribúcia

U pacientov s OBA bol distribučný objem centrálneho kompartmentu 4,09 l, distribučný objem periférneho kompartmentu bol 3,37 l, čo malo za následok distribučný objem 7,46 l v rovnovážnom stave.

Eliminácia

Celkový klírens tocilizumabu bol závislý od koncentrácie a je súčtom lineárneho a nelineárneho klírensu. Lineárny klírens bol odhadnutý ako parameter v populačnej farmakokinetickej analýze a u pacientov s OBA bol 6,7 ml/h.

U pacientov s OBA, v rovnovážnom stave, sa t½ účinnosti tocilizumabu pohyboval v rozpätí od 18,3 do 18,9 dňa pri režime 162 mg podávaných každý týždeň, a v rozpätí od 4,2 do 7,9 dňa pri režime 162 mg podávaných každý druhý týždeň. Pri vysokých koncentráciách v sére, v ktorých je celkový

klírens tocilizumabu určovaný najmä lineárnym klírensom, bol t½ účinnosti približne 32 dní odvodený z odhadov populačných parametrov.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Štúdia vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku tocilizumabu sa neuskutočnila. Väčšina pacientov v RA a OBA štúdiách zaradených do populačnej farmakokinetickej analýzy mala normálnu funkciu obličiek alebo miernu poruchu funkcie obličiek. Mierna porucha funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu podľa Cockroftovho a Gaultovho vzorca) nemala vplyv na farmakokinetiku tocilizumabu.

Približne jedna tretina pacientov v štúdii OBA mala stredne závažnú poruchu funkcie obličiek na začiatku liečby (odhadovaný klírens kreatínu 30 – 59 ml/min). U týchto pacientov nebol pozorovaný žiaden vplyv na expozíciu tocilizumabu.

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Štúdia vplyvu poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku tocilizumabu sa neuskutočnila.

Vek, pohlavie a etnická príslušnosť

Populačné farmakokinetické analýzy u dospelých pacientov s RA a OBA preukázali, že vek, pohlavie a etnická príslušnosť nemajú vplyv na farmakokinetiku tocilizumabu.

Výsledky populačnej FK analýzy u pacientov so sJIA a pJIA potvrdili, že veľkosť tela je jediný kovariát, ktorý má zreteľný účinok na farmakokinetiku tocilizumabu vrátane eliminácie a absorpcie, z čoho vyplýva, že sa má vziať do úvahy dávkovanie odvodené od telesnej hmotnosti (pozri tabuľky 8 a 9).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie karcinogenity sa neuskutočnili pretože IG1 monoklonálne protilátky sa nepovažujú za látky s vlastným karcinogénnym potenciálom.

Dostupné predklinické údaje preukázali vplyv IL-6 na progresiu zhubných nádorov a na rezistenciu rôznych typov nádorov na apoptózu. Tieto údaje nepoukazujú na významné riziko pre vznik

a progresiu rakoviny počas liečby tocilizumabom. Okrem toho sa v 6-mesačných štúdiách chronickej toxicity na opiciach rodu Cynomolgus, ani u myší s deficitom IL-6 proliferatívne lézie nepozorovali.

Dostupné predklinické údaje nepotvrdili, že liečba tocilizumabom má vplyv na fertilitu. V štúdii chronickej toxicity na opiciach rodu Cynomolgus sa nepozorovali účinky na endokrinne aktívne orgány a na orgány reprodukčného systému a u myší s deficitom IL-6 nedošlo k poškodeniu reprodukčnej výkonnosti. Zistilo sa, že tocilizumab podávaný opiciam rodu Cynomolgus počas skorej fázy gestácie nemal priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu alebo embryofetálny vývoj. Pozorovalo sa však mierne zvýšenie potratov/embryofetálnej úmrtnosti pri vysokej systémovej expozícii (> 100-násobok expozície dosiahnutej u ľudí) v skupine liečenej vysokou dávkou 50 mg/kg/deň oproti skupine liečenej placebom a inými nízkymi dávkami. Hoci IL-6 zrejme nie je rozhodujúcim cytokínom pre rast plodu alebo imunologickú kontrolu rozhrania materských a fetálnych tkanív, súvislosť tohto zistenia s tocilizumabom nie je možné vylúčiť.

Liečba myšacím analógom na juvenilných myšiach nevykazovala toxicitu. Konkrétne, nebolo prítomné žiadne narušenie rastu kostí, imunitných funkcií a sexuálneho dozrievania

Predklinický bezpečnostný profil tocilizumabu u opíc rodu Cynomolgus nepoukazuje na rozdiel medzi intravenóznym a subkutánnym spôsobom podávania.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-arginín
L-histidín
kyselina (L)-mliečna
chlorid sodný
polysorbát 80
kyselina chlorovodíková (E507) a/alebo hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke

Naplnené pero uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Jednorazové naplnené pero sa môže uchovávať pri teplote maximálne 25 °C, počas jedného obdobia, až 14 dní. Naplnené pero musí byť chránené pred svetlom a ak sa nepoužije počas 14 dní, musí sa zlikvidovať.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,9 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) obsahujúcej 162 mg Tyenne, s pripojenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele, s krytom ihly bez latexu, so zarážkou piestu (bromobutylová guma), ktorá je zabudovaná do naplneného pera.

Balenie s 1 a 4 naplnenými perami a spoločné balenie obsahujúce 12 (3 balenia po 4) naplnených pier.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tyenne sa dodáva v naplnenom pere na jednorazové použitie. Po vybratí naplneného pera z chladničky sa má nechať naplnené pero dosiahnuť izbovú teplotu tak, že sa počká 45 minút pred injekčným podaním Tyenne. Naplneným perom sa nemá triasť.

Po odstránení krytu sa musí injekcia začať podávať ihneď, aby sa zabránilo vysušeniu lieku a upchatiu ihly. Ak sa naplnené pero nepoužije ihneď po odstránení krytu, musí sa vyhodiť do nádoby odolnej proti prepichnutiu a má sa použiť nové naplnené pero.

Ak sa oranžový piest po stlačení aktivačného tlačidla neposúva, naplnené pero musíte vyhodiť do nádoby odolnej proti prepichnutiu. Nepokúšajte sa znovu použiť toto naplnené pero. Neopakujte podanie injekcie pomocou ďalšieho naplneného pera. Zatelefonujte svojmu lekárovi a poraďte sa s ním.

Nepoužívajte, ak je liek zakalený alebo obsahuje čiastočky, ak má inú farbu ako bezfarebnú až svetložltú, alebo ak ktorákoľvek časť naplneného pera vykazuje známky poškodenia.

Úplný návod na podanie Tyenne v naplnenom pere je poskytnutý v písomnej informácii pre používateľa.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kroener-Strasse 1
61352 Bad Homburg v.d.Hoehe
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/23/1754/010
EU/1/23/1754/011
EU/1/23/1754/012

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 09/02/2024