Wakix 4,5 mg tbl flm (fľ.HDPE) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Wakix 4,5 mg filmom obalené tablety
Wakix 18 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Wakix 4,5 mg filmom obalená tableta

Každá tableta obsahuje pitolisant hydrochloridu, čo zodpovedá 4,45 mg pitolisantu.

Wakix 18 mg filmom obalená tableta

Každá tableta obsahuje pitolisant hydrochloridu, čo zodpovedá 17,8 mg pitolisantu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Wakix 4,5 mg filmom obalená tableta

Biela, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s priemerom 3,7 mm, na jednej strane označená číslom „5“.

Wakix 18 mg filmom obalená tableta

Biela, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s priemerom 7,5 mm, na jednej strane označená číslom „20“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Wakix je indikovaný u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 6 rokov na liečbu narkolepsie s kataplexiou alebo bez nej (pozri tiež časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch spánku.

Dávkovanie

Dospelí

Liek Wakix sa má užívať v najnižšej účinnej dávke v závislosti od odpovede a tolerancie konkrétneho pacienta s použitím titrácie smerom nahor tak, aby sa neprekročila dávka 36 mg/deň:

• 1. týždeň: úvodná dávka 9 mg (dve 4,5 mg tablety) denne,
• 2. týždeň: dávka sa môže zvýšiť na 18 mg (jedna 18 mg tableta) denne alebo znížiť na 4,5 mg (jedna 4,5 mg tableta) denne,
• 3. týždeň: dávka sa môže zvýšiť na 36 mg (dve 18 mg tablety) denne.

Dávka sa môže kedykoľvek znížiť (až na 4,5 mg denne) alebo zvýšiť (až na 36 mg denne) na základe posúdenia lekára a odpovede pacienta.

Celková denná dávka sa má podať ako jedna dávka ráno počas raňajok.

Zachovanie účinnosti

Keďže údaje o dlhodobej účinnosti sú obmedzené (pozri časť 5.1), lekár má pravidelne vyhodnocovať, či je liečba stále účinná.

Špeciálne populácie

Starší pacienti

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití u starších pacientov. Dávkovanie sa má preto upraviť podľa ich funkcie obličiek a pečene.

Porucha funkcie obličiek

Maximálna denná dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek má byť 18 mg.

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) možno dva týždne po začiatku liečby zvýšiť dennú dávku až po maximálnu dávku 18 mg (pozri časť 5.2).

Pitolisant je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Wakix sa má užívať v optimálnej dávke v závislosti od odpovede a tolerancie konkrétneho pacienta s použitím titrácie smerom nahor tak, aby sa neprekročila dávka 36 mg/deň (18 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg):

• 1. týždeň: úvodná dávka 4,5 mg (jedna 4,5 mg tableta) denne.
• 2. týždeň: dávka sa môže zvýšiť na 9 mg (dve 4,5 mg tablety) denne.
• 3. týždeň: dávka sa môže zvýšiť na 18 mg (jedna 18 mg tableta) denne.
• 4. týždeň: u detí s telesnou hmotnosťou 40 kg a vyššou sa môže dávka zvýšiť na 36 mg (dve 18 mg tablety) denne.

Dávka sa môže kedykoľvek znížiť (až na 4,5 mg denne) alebo zvýšiť (až na 36 mg denne u detí s telesnou hmotnosťou 40 kg a vyššou prípadne na 18 mg denne u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg) na základe posúdenia lekára a odpovede pacienta.

Celková denná dávka sa má podať ako jednorazová dávka ráno počas raňajok.

Pomalí metabolizátori

U pomalých metabolizátorov CYP2D6 je v porovnaní s rýchlymi metabolizátormi CYP2D6 pozorovaná vyššia systémová expozícia  (až 3-násobne vyššia). Prírastok dávky by mal túto vyššiu expozíciu zohľadniť v schéme titrácie dávky smerom nahor.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Psychické poruchy

Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú v anamnéze psychické poruchy, napríklad závažnú úzkosť alebo závažnú depresiu s rizikom samovražedných myšlienok. U pacientov s psychiatrickou anamnézou, liečených pitolisantom boli hlásenésamovražedné myšlienky.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a režim dávkovania sa má upraviť podľa časti 4.2.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Pri užívaní pitolisantu boli hlásené žalúdočné poruchy, preto sa má podávať s opatrnosťou pacientom so žalúdočnými poruchami súvisiacimi so žalúdočnou kyselinou (pozri časť 4.8) alebo v prípade súbežného podávania s látkami dráždiacimi žalúdok, ako sú kortikosteroidy alebo NSAID.

Poruchy výživy

Pitolisant sa má podávať s opatrnosťou pacientom so závažnou obezitou alebo závažnou anorexiou (pozri časť 4.8). V prípade výraznej zmeny hmotnosti má lekár prehodnotiť liečbu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V dvoch štúdiách skúmajúcich interval QT viedli supraterapeutické dávky pitolisantu (3- až 6- násobok terapeutickej dávky, teda 108 mg až 216 mg) k miernemu až stredne výraznému predĺženiu intervalu QTc (10 – 13 ms). V klinických skúšaniach nebol pri terapeutických dávkach pitolisantu identifikovaný žiadny osobitný bezpečnostný signál súvisiaci so srdcom. Pacienti s ochorením srdca, ktorí sa súčasne liečia inými liekmi predlžujúcimi interval QT alebo liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko porúch repolarizácie, alebo pacienti, ktorí sa súčasne liečia liekmi, ktoré výrazne zvyšujú hodnotu C_max a pomer AUC pitolisantu (pozri časť 4.5), alebo pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4) však majú byť pozorne sledovaní (pozri časť 4.5).

Epilepsia

Pri vysokých dávkach boli v zvieracích modeloch hlásené kŕče (pozri časť 5.3). V klinických skúšaniach bolo u jedného pacienta s epilepsiou hlásené zhoršenie epilepsie. U pacientov so závažnou epilepsiou sa má postupovať s opatrnosťou.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 21 dní po skončení liečby (na základe polčasu pitolisantu/metabolitov). Pitolisant môže znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Ak teda pacientka užíva hormonálnu antikoncepciu, má sa použiť alternatívna metóda účinnej antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.6).

Liekové interakcie

Treba sa vyhnúť kombinácii pitolisantu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozmedzím (pozri časť 4.5).

Rebound efekt

V klinických skúšaniach nebol hlásený žiadny rebound efekt (návrat príznakov po prerušení/vysadení liečby). Po skončení liečby však pacienti majú byť monitorovaní.

Zneužitie lieku

Klinické údaje preukázali, že pitolisant nemá žiadny alebo má len nízky potenciál zneužitia (štúdia o špecifickom potenciáli zneužitia lieku ľuďmi pri dávkach od 36 do 216 mg u dospelých a pozorované nežiaduce účinky súvisiace so zneužitím v štúdiách fázy 3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Antidepresíva

Tricyklické alebo tetracyklické antidepresíva (napríklad imipramín, klomipramín, mirtazapín) môžu narušiť účinnosť pitolisantu, lebo majú antagonistický účinok na histamínový receptor H1 a pravdepodobne rušia účinok endogénneho histamínu vylučovaného v mozgu v dôsledku liečby.

Antihistaminiká

Antihistaminiká (antagonisty receptora H1), ktoré prejdú cez hematoencefalickú bariéru (napríklad feniramíniumhydrogénmaleinát, chlórfeniramín, difenydramín, prometazín, mepyramín, doxylamín), môžu narušiť účinnosť pitolisantu.

Látky predlžujúce interval QT alebo látky, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko porúch repolarizácie

Pri kombinácii s pitolisantom má byť pacient pozorne sledovaný (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Lieky ovplyvňujúce metabolizmus pitolisantu

• Induktory enzýmov

Súčasné podávanie pitolisantu s rifampicínom vo viacnásobných dávkach výrazne znižuje priemernú hodnotu C_max pitolisantu o približne 39 % a jeho pomer AUC o približne 50 %. Pri súčasnom podávaní pitolisantu so silnými induktormi CYP3A4 (ako je rifampicín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín) sa má preto postupovať s opatrnosťou. V prípade súčasného užívania ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) s pitolisantom sa má vzhľadom na jeho silný indukčný účinok na CYP3A4 postupovať s opatrnosťou. V prípade kombinácie oboch liečiv má byť pacient klinicky sledovaný a v priebehu tejto kombinovanej liečby a jeden týždeň po skončení liečby induktorom sa má upraviť dávka.

Kombinácia pitolisantu s probenecidom v klinickej štúdii s viacnásobnými dávkami znižuje AUC pitolisantu približne o 34 %.

• Inhibítory CYP2D6

Súčasné podávanie pitolisantu s paroxetínom výrazne zvyšuje priemernú hodnotu C_max pitolisantu o približne 47 % a jeho pomer AUC_0–72h o približne 105 %. Vzhľadom na 2-násobný nárast expozície pitolisantu sa pri jeho súčasnom podávaní s inhibítormi CYP2D6 (ako je paroxetín, fluoxetín, venlafaxín, duloxetín, bupropión, chinidín, terbinafín, cinakalcet) má postupovať s opatrnosťou. Počas tejto kombinovanej liečby možno zvážiť úpravu dávkovania.

Lieky, ktorých metabolizmus môže pitolisant ovplyvniť

• Substráty CYP3A4 a CYP2B6

Na základe údajov in vitro môže pitolisant a jeho hlavné metabolity pri terapeutických koncentráciách indukovať CYP3A4 a CYP2B6 a extrapoláciou aj CYP2C, UGT a P-gp. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o rozsahu tejto interakcie. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii pitolisantu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozmedzím (napr. s imunosupresívami, docetaxelom, inhibítormi kinázy, cisapridom, pimozidom, halofantrínom) (pozri časť 4.4). V prípade iných substrátov CYP3A4 a substrátov CYP2B6 (napr. efavirenzu, bupropiónu), CYP2C (napr. repaglinidu, fenytoínu, warfarínu), P-gp (napr. dabigatranu, digoxínu) a UGT (napr. morfínu, paracetamolu, irinotekanu) sa má postupovať s opatrnosťou a ich účinnosť sa má klinicky monitorovať.

Treba sa vyhnúť kombinácii perorálnej antikoncepcie s pitolisantom a použiť inú spoľahlivú metódu antikoncepcie.

• Substráty OCT1

Pitolisant v množstve 1,33 µM vykazuje inhibíciu OCT1 (transportéry organických katiónov 1) vyššiu ako 50 %, pričom extrapolovaná hodnota IC₅₀ pitolisantu je 0,795 µM.

Hoci klinický význam tohto účinku nebol stanovený, odporúča sa pri podávaní pitolisantu so substrátom OCT1 (ako je metformín (biguanidy)) postupovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Kombinácia pitolisantu s modafinilom alebo nátriumoxybutyrátom ako bežnej liečby narkolepsie bola vyhodnotená u zdravých dobrovoľníkov pri terapeutických dávkach. Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie s modafinilom ani nátriumoxybutyrátom.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 21 dní po skončení liečby (na základe polčasu pitolisantu/metabolitov). Pitolisant/metabolity môžu znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Ak teda žena užíva hormonálnu antikoncepciu, má sa použiť alternatívna metóda účinnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov o použití pitolisantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenity. Preukázalo sa, že pitolisant/metabolity prechádzajú placentou potkanov (pozri časť 5.3).

Pitolisant sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos neprevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Štúdia na zvieratách preukázala vylučovanie pitolisantu/metabolitov do mlieka. Dojčenie je preto kontraindikované počas liečby pitolisantom (pozri časť 4.3).

Fertilita

Štúdia na zvieratách preukázala účinky na parametre spermy bez výrazného vplyvu na reprodukčnúý výkon samcov a zníženie percenta živých plodov u liečených samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pitolisant má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacientov s abnormálnou úrovňou ospanlivosti užívajúcich pitolisant je potrebné upozorniť, že ich úroveň bdenia sa nemusí vrátiť do normálu. Pacientov s nadmernou dennou ospanlivosťou vrátane pacientov, ktorí užívajú pitolisant, je potrebné často vyšetrovať v súvislosti s úrovňou ospanlivosti a podľa potreby sa im má odporučiť, aby neviedli vozidlá ani nevykonávali iné potenciálne nebezpečné činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce liekové reakcie hlásené u dospelých pri užívaní pitolisantu boli nespavosť (8,4 %), bolesť hlavy (7,7 %), nauzea (4,8 %), úzkosť (2,1 %), podráždenosť (1,8 %), závrat (1,4 %), depresia (1,3 %), tras (1,2 %), poruchy spánku (1,1 %), únava (1,1 %), vracanie (1,0 %), vertigo (1,0 %), dyspepsia (1,0 %), nárast hmotnosti (0,9 %), bolesť v hornej časti brucha (0,9 %). Najzávažnejšie nežiaduce liekové reakcie sú abnormálne zníženie hmotnosti (0,09 %) a spontánny potrat (0,09 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené pri užívaní pitolisantu v klinických štúdiách s narkolepsiou a inými indikáciami, sú ďalej uvedené ako preferované termíny MedDRA podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Bolesť hlavy a nespavosť

Počas klinických štúdií boli hlásené epizódy bolesti hlavy a nespavosti (7,7 % až 8,4 %). Väčšina týchto nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná. Ak príznaky pretrvávajú, má sa zvážiť zníženie dennej dávky alebo prerušenie liečby.

Žalúdočné poruchy

Počas klinických štúdií boli u 3,5 % pacientov užívajúcich pitolisant hlásené žalúdočné poruchy spôsobené hyperaciditou. Tieto účinky boli väčšinou mierne až stredne závažné. Ak pretrvávajú, je možné začať nápravnú liečbu pomocou inhibítora protónovej pumpy.

Pediatrická populácia (vek 6 až 17 rokov)

Pediatrická populácia sa skúmala v dvojito zaslepenom multicentrickom randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní; celkovo sa pitolisantom liečilo 8 týždňov 73 detí a dospievajúcich, ktorí majú narkolepsiu s kataplexiou alebo bez nej.

Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich boli podobné tým, ktoré sa vyskytli u dospelých. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (adverse drug reactions, ADRs)v tejto populácií boli bolesť hlavy (11 %), nespavosť (5,5 %), hypertenzia (2,7 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek  podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Príznaky predávkovania lieku Wakix môžu zahŕňať bolesť hlavy, nespavosť, podráždenosť, nauzeu a bolesť brucha.

Liečba

V prípade predávkovania sa odporúča hospitalizácia a sledovanie vitálnych funkcií. Nie je k dispozícii jasne identifikované antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá na nervový systém, ATC kód: N07XX11.

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Mechanizmus účinku

Pitolisant je silný, perorálne pôsobiaci antagonista/inverzný agonista histamínového receptora H3, ktorý prostredníctvom blokády histamínových autoreceptorov zvyšuje činnosť histamínergných neurónov v mozgu, významného aktivačného systému, ktorý výrazne ovplyvňuje celý mozog.

Pitolisant moduluje aj rôzne systémy neurotransmiterov, pričom zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu, noradrenalínu a dopamínu v mozgu. Pri užívaní pitolisantu sa však nezistilo zvýšenie uvoľňovania dopamínu v komplexe prúžkovaného telesa vrátane nucleus accumbens.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s narkolepsiou s kataplexiou alebo bez nej pitolisant zlepšuje úroveň a trvanie bdenia a dennej pozornosti posudzovaných na základe objektívnych parametrov schopnosti udržať si bdelosť (napr. test udržania bdelosti (Maintenance of Wakefulness Test – MWT)) a pozornosť (napr. test udržania schopnosti reagovať (Sustained Attention to Response Task – SART)).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Populácia dospelých pacientov

Narkolepsia (s kataplexiou alebo bez nej) je chronický stav. Účinnosť pitolisantu v dávke do 36 mg raz denne pri liečbe narkolepsie s kataplexiou alebo bez nej bola stanovená v dvoch hlavných, 8- týždňových multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, paralelných skúšaniach (Harmony I a Harmony CTP). Štúdia Harmony Ibis s podobným rozvrhom bola obmedzená na dávku 18 mg raz denne. Dlhodobé údaje o bezpečnosti lieku Wakix v tejto indikácii sú dostupné v otvorenej dlhodobej štúdii HARMONY III.

Hlavná štúdia (Harmony 1), dvojito zaslepené, randomizované, placebom a modafinilom (400 mg/deň) kontrolované, paralelné štúdie s pružným prispôsobením dávky zahŕňali 94 pacientov (31 pacientov liečených pitolisantom, 30 pacientov liečených placebom a 33 pacientov liečených modafinilom). Dávkovanie sa začalo dávkou 9 mg raz denne a zvyšovalo sa podľa dosiahnutej účinnosti a tolerancie na 18 mg alebo 36 mg raz denne v intervale 1 týždňa. Väčšina pacientov (60 %) dosiahla dávkovanie 36 mg raz denne. Na posúdenie účinnosti pitolisantu pri nadmernej dennej ospanlivosti (Excessive Daytime Sleepiness – EDS) sa ako primárne kritérium účinnosti použilo skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (Epworth Sleepiness Scale – ESS). Výsledky v skupine s pitolisantom boli výrazne lepšie ako výsledky v skupine s placebom (priemerný rozdiel: –3,33; 95 % IS [–5,83 až –0,83], p < 0,05), ale výrazne sa nelíšili od výsledkov v skupine s modafinilom (priemerný rozdiel: 0,12; 95 % IS [–2,5 až 2,7]). Prebúdzací účinok stanovený pre obe liečivá bol podobný (obrázok 1).

Obrázok 1: Zmeny v skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (ESS) (priemer ± SEM) medzi začiatkom liečby a 8. týždňom v štúdii Harmony 1

Účinok na ESS sa potvrdil v dvoch laboratórnych testoch bdelosti a pozornosti (test udržania bdelosti (MWT) (p = 0,044) a test udržania schopnosti reagovať (SART) (p = 0,053; takmer, ale nie významný rozdiel)).

Frekvencia záchvatov kataplexie u pacientov s týmto príznakom sa pri užívaní pitolisantu výrazne (p = 0,034) znížila (–65 %) v porovnaní s placebom (–10 %). Denná miera kataplexie (geometrické priemery) bola 0,52 na začiatku liečby a 0,18 v čase záverečnej návštevy v prípade pitolisantu a 0,43 na začiatku liečby a 0,39 v čase záverečnej návštevy v prípade placeba, pričom pomer týchto mier bol rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Druhá hlavná štúdia (Harmony Ibis) zahŕňala 165 pacientov (67 liečených pitolisantom, 33 placebom a 65 modafinilom). Rozvrh štúdie bol podobný ako v štúdii Harmony I okrem toho, že maximálna dávka pitolisantu, ktorú dosiahlo 75 % pacientov, bola 18 mg raz denne namiesto 36 mg v štúdii Harmony I. Keďže významná nerovnováha viedla k tomu, že výsledky sa porovnávali so zoskupením pracovísk alebo bez neho, v prípade najkonzervatívnejšieho prístupu sa zistil nevýznamný pokles skóre ESS s pitolisantom v porovnaní s placebom (pitolisant-placebo = –1,94 s p = 0,065). Výsledky pre mieru kataplexie pri dávke 18 mg raz denne nezodpovedali výsledkom z prvej hlavnej štúdie (36 mg raz denne).

Zlepšenie v dvoch objektívnych testoch bdelosti a pozornosti (MWT a SART) s pitolisantom bolo významné v porovnaní s placebom (p = 0,009 a p = 0,002 v danom poradí) a nevýznamné v porovnaní s modafinilom (p = 0,713 a p = 0,294 v danom poradí).

Podporná dvojito zaslepená, randomizovaná, paralelná štúdia Harmony CTP, porovnávajúca pitolisant s placebom, bola navrhnutá na stanovenie účinnosti pitolisantu u pacientov s vysokou frekvenciou kataplexie počas narkolepsie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena v priemernom počte záchvatov kataplexie za týždeň medzi 2 týždňami na začiatku liečby a 4 týždňami obdobia stabilnej liečby na konci štúdie. Do štúdie bolo zahrnutých 105 pacientov s narkolepsiou s vysokou týždennou frekvenciou kataplexie na začiatku liečby (54 pacientov liečených pitolisantom a 51 placebom). Dávkovanie sa začalo dávkou 4,5 mg raz denne a zvyšovalo sa podľa dosiahnutej účinnosti a tolerancie na 9 mg, 18 mg alebo 36 mg raz denne v intervale 1 týždňa. Väčšina pacientov (65 %) dosiahla dávkovanie 36 mg raz denne.

Pokiaľ ide o primárny koncový ukazovateľ účinnosti, teda týždennú frekvenciu epizód kataplexie (Weekly Rate of Cataplexy episodes – WRC), boli výsledky v skupine s pitolisantom výrazne lepšie ako výsledky v skupine s placebom (p < 0,0001), pričom táto frekvencia od začiatku do konca liečby postupne klesla o 64 % (obrázok 2). Na začiatku liečby bol geometrický priemer hodnoty WRC 7,31 (medián = 6,5 [4,5; 12]) v skupine s placebom a 9,15 (medián = 8,5 [5,5; 15,5]) v skupine s pitolisantom. V stabilnom období (do konca liečby) sa geometrický priemer hodnoty WRC u pacientov, ktorí zažili aspoň jednu epizódu kataplexie, znížil na 6,79 (medián = 6 [3, 15]) v skupine s placebom a na 3,28 (medián = 3 [1,3; 6]) v skupine s pitolisantom. Pozorovaná hodnota WRC v skupine s pitolisantom bola približne polovicou hodnoty WRC v skupine s placebom: rozsah účinku pitolisantu v porovnaní s placebom bol vyjadrený mierou pomeru rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95 % IS [0,435 až 0,603], p < 0,0001). Rozsah účinku pitolisantu v porovnaní s placebom s použitím modelu pre hodnotu WRC na základe preneseného východiskového pozorovania (Baseline Observation Carried Forward – BOCF) so stredom ako fixným účinkom bol 0,581; 95 % IS [0,493 až 0,686], p < 0,0001.

Obrázok 2: Zmeny v týždennej frekvencii epizód kataplexie (geometrický priemer) od začiatku liečby do 7. týždňa v štúdii Harmony CTP

*p < 0,0001 v porovnaní s placebom

Účinok pitolisantu na EDS sa v tejto populácii hodnotil aj s použitím skóre ESS. V skupine s pitolisantom sa v porovnaní s placebom výrazne znížilo skóre ESS medzi začiatkom a koncom liečby, pričom sa pozorovala priemerná zmena –1,9 ± 4,3 (priemer ± SD) v prípade placeba a –5,4 ± 4,3 v prípade pitolisantu (p < 0,0001) (obrázok 3). Tento účinok na EDS potvrdili výsledky testu udržania bdelosti (MWT). Geometrický priemer pomerov (MWTna konci/MWTna začiatku) bol 1,8 (95 % IS 1,19; 2,71; p = 0,005). Hodnota MWT v skupine s pitolisantom bola o 80 % vyššia ako v skupine s placebom.

Obrázok 3: Zmeny v skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (ESS) (priemer ± SEM) medzi začiatkom liečby a 7. týždňom v štúdii Harmony CTP

Dlhodobá bezpečnosť pitolisantu u pacientov s narkolepsiou (s kataplexiou alebo bez nej) sa posudzovala v otvorenej dlhodobej štúdii fázy III (HARMONY III) počas 12 mesiacov s predĺžením až na 5 rokov. Do obdobia sledovania v trvaní 12 mesiacov bolo zahrnutých 102 pacientov, ktorí majú narkolepsiu s kataplexiou alebo bez nej. Prvé 12-mesačné obdobie ukončilo 68 pacientov. 2-ročné obdobie sledovania ukončilo 45 pacientov, 3-ročné 38 pacientov, 4-ročné 34 pacientov a 5-ročné 14 pacientov.

Maximálnu dávku 36 mg/deň dostalo počas štúdie 85 % pacientov. Po 12 mesiacoch liečby zlepšenie EDS hodnotené pomocou skóre ESS u zvyšných pacientov je rovnako vysoké ako zlepšenie, ktoré sa pozorovalo v ostatných klinických skúšaniach vykonaných u pacientov s narkolepsiou. Po jednom roku predstavoval pokles priemerného skóre ESS (SD) -3,62 (4,63).

Po 12 mesiacoch liečby pitolisantom sa zlepšila frekvencia príznakov, napr. spánkových záchvatov, spánkovej paralýzy, kataplexie a halucinácií.

Nebolo zistené žiadne závažné bezpečnostné riziko. Pozorované výsledky týkajúce sa bezpečnosti boli podobné ako tie, ktoré boli nahlásené v predchádzajúcich klinických skúšaniach, v rámci ktorých sa pitolisant podával v dávke 36 mg raz denne len počas maximálneho obdobia 3 mesiacov.

Pediatrická populácia

Účinnosť pitolisantu v dávke do 36 mg jedenkrát denne počas 8 týždňov sa skúmala na liečbu narkolepsie s kataplexiou alebo bez nej u detí vo veku od 6 do 18 rokov v multicentrickom randomizovanom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami. Zúčastnilo sa jej 110 pacientov (72 pacientov v skupine s pitolisantom, 38 v skupine s placebom). Začiatočná dávka bola 4,5 mg raz denne a zvyšovala sa podľa dosiahnutej účinnosti a tolerancie na 18 mg alebo 36 mg raz denne v intervale 1 týždňa. Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg zostali na maximálnej dávke 18 mg. Väčšina pacientov (60 %) dosiahla dávkovanie 36 mg raz denne. 35 pacientov (31,8 %) bolo vo veku 6 až 11 rokov a 75 pacientov (68,2 %) bolo vo veku 12 až 18 rokov. Pri posudzovaní účinnosti pitolisantu z hľadiska nadmernej dennej spavosti (EDS) a kataplexie (CTP) bolo za primárne kritérium účinnosti zvolené celkové skóre podľa Ullanlinnskej škály narkolepsie (UNS), ktoré sa hodnotilo ako zmena oproti východiskovej hodnote na konci dvojito zaslepeného obdobia. Odhadovaný rozdiel priemerov LS (SE) [95 % CI] pri UNS medzi liečenými skupinami (pitolisant mínus placebo) predstavoval -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Medzi sekundárne koncové ukazovatele patrila pediatrická škála dennej spavosti (PDSS), podskóre kataplexie (CTP) podľa UNS, a týždenná miera kataplexie (WRC). Odhadovaný rozdiel priemerov LS (SE) [95 % CI] celkového skóre PDSS medzi liečenými skupinami (pitolisant mínus placebo) predstavoval -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. V podskupine pacientov s narkolepsiou 1. typu bez požadovanej minimálnej úrovne kataplexie pri zaradení (N=61 v skupine s pitolisantom; N=29 v skupine s placebom) bol odhadovaný rozdiel priemerov LS (SE) [95 % CI] podskóre CTP podľa UNS medzi liečenými skupinami (pitolisant mínus placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229 a pomer medzi týždennými mierami kataplexie WRC v skupine s pitolisantom a v skupine s placebom po úprave východiskovej hodnoty v prospech pitolisantu (0,42 [95 % CI: 0,18; 1,01], p=0,0540).

Tabuľka 1: prehľad výsledkov účinnosti po 8 týždňoch v pediatrickej štúdii fázy 3

*merané len u pacientov s narkolepsiou typu I

Obrázok 4 Zmena priemerného celkového skóre podľa Ullanlinnskej škály narkolepsie (priemer ± SEM) od východiskovej hodnoty do konca liečby (úplná analýza)

Východisková hodnota = [skóre V1 (D-14) + skóre V2 (D0)]/2
Koniec liečby = [skóre V6 (D49) + skóre V7 (D56)]/2
SEM = štandardná chyba priemeru

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozícia zdravých dobrovoľníkov pitolisantu sa skúmala v štúdiách zahŕňajúcich viac než 200 jedincov, ktorým bol podávaný pitolisant v individuálnych dávkach, ktoré neprevýšili 216 mg, počas maximálne 28 dní.

Absorpcia

Pitolisant sa dobre a rýchlo absorbuje, pričom maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne približne tri hodiny od podania.

Distribúcia

Pitolisant vykazuje vysokú úroveň viazania na sérové proteíny (> 90 %) a približne rovnakú distribúciu medzi červené krvinky a plazmu.

Biotransformácia

Metabolizmus pitolisantu u ľudí je úplne charakterizovaný. Hlavné nekonjugované metabolity sú deriváty hydroxylované na rôznych pozíciách a štiepené formy pitolisantu vedúce k vzniku neaktívneho hlavného metabolitu vo forme karboxylovej kyseliny, ktorý sa nachádza v moči a sére. Tvoria sa pôsobením cytochrómov CYP3A4 a CYP2D6. Boli identifikované viaceré konjugované metabolity, pričom hlavné (neaktívne) sú dva glycínové konjugáty kyslého metabolitu pitolisantu a glukuronid ketónového metabolitu monohydroxylovaného desaturovaného pitolisantu.

Na pečeňových mikrozómoch pitolisant a jeho hlavné metabolity výrazne neinhibujú pôsobenie cytochrómov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 a CYP3A4 a izoforiem uridíndifosfát-glukuronozyl-transferáz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 do koncentrácie 13,3 µM, čo je výrazne vyššia hladina ako hladiny dosiahnuté pri terapeutickej dávke. Pitolisant je inhibítor CYP2D6 so stredne silnou účinnosťou (IC₅₀ = 2,6 µM).

Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Očakávajú sa klinicky významné interakcie so substrátmi CYP3A4 a CYP2B6 a extrapoláciou aj so substrátmi UGT, CYP2C a P-gp (pozri časť 4.5).

Štúdie in vitro naznačujú, že pitolisant nie je substrátom ani inhibítorom ľudského P-glykoproteínu ani proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (BCRP). Pitolisant nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie je významným inhibítorom OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K v testovanej koncentrácii. Pitolisant v množstve 1,33 µM vykazuje vyššiu ako 50 % inhibíciu OCT1 (transportér organických katiónov 1), pričom extrapolovaná hodnota IC₅₀ pitolisantu je 0,795 µM (pozri časť 4.5).

Eliminácia

Pitolisant má polčas v plazme 10 – 12 hodín. Po opakovaných podaniach sa stabilný stav, keď sa hladina v sére zvýši na približne 100 %, dosiahne po 5 – 6 dňoch podávania. Variabilita medzi jedincami je pomerne vysoká, pričom u niektorých dobrovoľníkov sa zistil profil s odľahlými vysokými hodnotami (bez problémov s toleranciou).

Eliminácia prebieha najmä močom (približne 63 %) prostredníctvom neaktívneho nekonjugovaného metabolitu (BP2.951) a glycínového konjugovaného metabolitu. 25 % dávky sa vylučuje vydychovaným vzduchom a malá frakcia (< 3 %) sa vylučuje stolicou, v ktorej je množstvo pitolisantu alebo BP2.951 zanedbateľné.

Linearita/nelinearita

Keď sa dávka pitolisantu zdvojnásobí z 27 na 54 mg, hodnota AUC_0-∞ sa zvýši o približne 2,3.

Osobité populácie

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti pitolisantu u pacientov vo veku 68 až 80 rokov sa v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku 18 až 45 rokov) nelíšia. Vo veku vyššom ako 80 rokov sa kinetika mierne mení bez klinického významu. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití u starších pacientov. Dávkovanie sa má preto upraviť podľa ich stavu funkcie obličiek a pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (stupeň 2 až 4 podľa medzinárodnej klasifikácie chronického ochorenia obličiek, t. j. klírens kreatinínu 15 až 89 ml/min.) sa hodnoty C_max a AUC často zvyšovali 2,5-násobne, bez vplyvu na polčas (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nedošlo k žiadnym významným zmenám vo farmakokinetických vlastnostiach v porovnaní s normálnymi zdravými dobrovoľníkmi. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa hodnota AUC zvýšila 2,4-násobne a polčas sa zdvojnásobil (pozri časť 4.2). Farmakokinetické vlastnosti pitolisantu po opakovanom podávaní pacientom s poruchou funkcie pečene sa zatiaľ neskúmali.

Pomalí metabolizátori CYP2D6

Expozícia pitolisantu bola vyššia u pomalých metabolizátorov CYP2D6 po jednej dávke a v rovnovážnom stave; C_max a AUC_(0-tau) bola približne 2,7- a 3,2-násobne vyššia v 1. deň a 2,1- a 2,4- násobne vyššia v 7. deň. Eliminačný polčas pitolisantu v sére bola u pomalých metabolizátorov CYP2D6 dlhšia ako u rýchlych metabolizátorov.

Rasa

Vplyv rasy na metabolizmus pitolisantu sa neskúmal.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika pitolisantu v dávke 18 mg u detí vo veku od 6 do 18 rokov s narkolepsiou sa skúmala v multicentrickom klinickom skúšaní s jednorazovou dávkou. Vo farmakokinetickej analýze populácie s modelom závislým od telesnej hmotnosti bola pri porovnaní s dospelými pacientmi systémová expozícia pitolisantu pri dávke 18 mg podľa odhadu na základe C_max a AUC_0-10h približne 3-násobne vyššia u detí s telesnou hmotnosťou do 40 kg a 2-násobne vyššia u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nad 40 kg v porovnaní s dospelými. Preto sa má titrácia dávky začať s najnižšou dávkou 4,5 mg a u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa má obmedziť na 18 mg (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Po 1 mesiaci u myší, 6 mesiacoch u potkanov a 9 mesiacoch u opíc bola hladina bez nežiaducich účinkov (no adverse effect level – NOAEL) pri perorálnom podaní 75 mg/kg/deň u myší, 30 mg/kg/deň u potkanov a 12 mg/kg/deň u opíc, čo pri porovnaní s expozíciou lieku pri terapeutickej dávke u ľudí predstavuje u myší bezpečnostnú rezervu 9, u potkanov 1, a opíc 0,4. U potkanov sa v čase T_max vyskytli prechodné reverzibilné kŕčové epizódy, ktoré možno pripísať metabolitu hojne prítomnému u tohto druhu, nie však u ľudí. U opíc boli pri najvyšších dávkach hlásené prechodné klinické prejavy súvisiace s CNS vrátane vracania, trasu a kŕčov. Pri najvyšších dávkach sa u opíc nezaznamenali žiadne histopatologické zmeny a u potkanov sa vyskytli určité menšie histopatologické zmeny v niektorých orgánoch (pečeň, dvanástnik, týmus, nadoblička a pľúca).

Pitolisant nebol genotoxický ani karcinogénny.

Teratogénny účinok pitolisantu sa pozoroval pri dávkach toxických pre matku (bezpečnostná rezerva teratogenity < 1 u potkanov a králikov). Pitolisant vo vysokých dávkach vyvolával abnormality morfológie a zníženú motilitu spermií samcov potkanov bez významného vplyvu na indexy fertility a znížil percento živých zárodkov a zvýšil výskyt postimplantačnej straty u samíc potkanov (bezpečnostná rezerva 1). Spôsobilo to oneskorenie postnatálneho vývoja (bezpečnostná rezerva 1).

Preukázalo sa, že pitolisant/metabolity prechádzajú placentovou bariérou zvierat.

Štúdie toxicity u nedospelých potkanov odhalili, že podanie pitolisantu vo vysokých dávkach vyvoláva mortalitu a kŕčové epizódy závislé  od dávky, ktoré možno pripísať metabolitu hojne prítomnému u potkanov, nie však u ľudí.

Pitolisant blokoval kanál hERG s hodnotou IC₅₀ prekračujúcou terapeutické koncentrácie a vyvolal mierne predĺženie intervalu QTc u psov.

V rámci predklinických štúdií sa uskutočnili štúdie závislosti od lieku a náchylnosti na zneužitie lieku u myší, opíc a potkanov. Nemožno však vyvodiť žiadne konečné závery o štúdiách tolerancie, závislosti a samopodávania.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Vnútro tablety

mikrokryštalická celulóza
krospovidón typu A
mastenec
stearát horečnatý
koloidný bezvodný oxid kremičitý

Obal

Poly(vinylalkohol)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Wakix 4,5 mg tableta

3 roky

Wakix 18 mg tableta

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečnostným polypropylénovým závitovým uzáverom odolným voči otvoreniu deťmi obsahujúca desikant (silikagél).

Fľaša s 30 alebo 90 filmom obalenými tabletami.

Wakix 4,5 mg

Dostupný v baleniach obsahujúcich 1 fľašu s 30 tabletami.

Wakix 18 mg

Dostupný v baleniach obsahujúcich 1 fľašu s 30 tabletami alebo v baleniach obsahujúcich 1 fľašu s 90 tabletami alebo v multibaleniach obsahujúcich 90 (3 fľaše s 30) tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bioprojet Pharma
9, rue Rameau
75002 Paris
Francúzsko
Tel.: +33 (0)1 47 03 66 33
Fax: +33 (0)1 47 03 66 30
e-mail: contact@bioprojet.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1068/001
EU/1/15/1068/002
EU/1/15/1068/003
EU/1/15/1068/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31/03/2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17/12/2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 01/02/2024