Xolair 150 mg sol iru (striek.inj.napl.skl. + ihla 27 pr.) 1x1 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 150 mg omalizumabu* v 1 ml roztoku.

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 300 mg omalizumabu* v 2 ml roztoku.

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 150 mg omalizumabu* v 1 ml roztoku.

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 300 mg omalizumabu* v 2 ml roztoku.

*Omalizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka vyrábaná technológiou rekombinantnej DNA v línii cicavčích buniek ovárií čínskeho škrečka (CHO).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry až slabo opalizujúci, bezfarebný až bledo žltohnedý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Alergická astma

Xolair je indikovaný dospelým, dospievajúcim a deťom (vo veku 6 až <12 rokov).

O liečbe Xolairom sa má uvažovať iba u pacientov s presvedčivou astmou sprostredkovanou IgE (imunoglobulínom E) (pozri časť 4.2).

Dospelí a dospievajúci (vo veku 12 rokov a starší)

Xolair je indikovaný ako prídavná liečba na zlepšenie kontroly astmy u pacientov s ťažkou perzistujúcou alergickou astmou, ktorí majú pozitívny kožný test alebo reaktivitu in vitro na celoročný vzdušný alergén a ktorí majú zníženú funkciu pľúc (FEV₁ <80 %), ako aj časté symptómy cez deň alebo zobúdzanie v noci a ktorí mali početné dokumentované ťažké exacerbácie astmy napriek každodenným vysokým dávkam inhalačných kortikosteroidov a dlhodobo účinkujúcim inhalačným beta2-agonistom.

Deti (vo veku 6 až <12 rokov)

Xolair je indikovaný ako prídavná liečba na zlepšenie kontroly astmy u pacientov s ťažkou perzistujúcou alergickou astmou, ktorí majú pozitívny kožný test alebo reaktivitu in vitro na celoročný vzdušný alergén a časté symptómy cez deň alebo zobúdzanie v noci a ktorí mali početné dokumentované ťažké exacerbácie astmy napriek každodenným vysokým dávkam inhalačných kortikosteroidov a dlhodobo účinkujúcim inhalačným beta2-agonistom.

Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP, chronic rhinosinusitis with nasal polyps)

Xolair je indikovaný ako prídavná liečba s intranazálnymi kortikosteroidmi (INKS) na liečbu dospelých (vo veku 18 rokov a viac) s ťažkou CRSwNP, u ktorých liečba s INKS nezabezpečuje dostatočnú kontrolu ochorenia.

Chronická spontánna urtikária (CSU)

Xolair je indikovaný ako prídavná liečba chronickej spontánnej urtikárie u dospelých a dospievajúcich (12 rokov a viac) pacientov s nedostatočnou odpoveďou na liečbu H1-antihistaminikami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu majú iniciovať lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou ťažkej perzistujúcej astmy, chronickej rinosinusitídy s nosovými polypmi (CRSwNP) alebo chronickej spontánnej urtikárie.

Dávkovanie

Alergická astma a chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

Dávkovanie pri alergickej astme a CRSwNP sa riadi rovnakými zásadami dávkovania. Primeraná dávka a frekvencia podávania omalizumabu pri týchto indikáciach sa určuje podľa východiskovej hodnoty IgE (IU/ml), nameranej pred začatím liečby, a telesnej hmotnosti (kg). Pred podaním prvej dávky sa má na určenie dávky u pacientov zistiť hladina IgE niektorým zo štandardných meraní celkového IgE v sére. Na základe týchto meraní môže byť na každé podanie potrebných 75 až 600 mg omalizumabu v 1 až 4 injekciách.

U pacientov s alergickou astmou s východiskovou hodnotou IgE nižšou ako 76 IU/ml bolo menej pravdepodobné, že pre nich bude liečba prínosom (pozri časť 5.1). Predpisujúci lekári sa majú uistiť, že dospelí a dospievajúci pacienti s IgE nižším ako 76 IU/ml a deti (vo veku 6 až <12 rokov) s IgE nižším ako 200 IU/ml majú pred začatím liečby jednoznačnú reaktivitu in vitro (RAST) na celoročný alergén.

Pozri schému prepočtu v Tabuľke 1 a schémy určovania dávky v Tabuľkách 2 a 3.

Pacientom, ktorých východiskové hladiny IgE alebo telesná hmotnosť v kilogramoch sú mimo hraničných hodnôt v tabuľke dávok, sa omalizumab nemá podať.

Maximálna odporúčaná dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týždne.

Tabuľka 1 Prepočet dávky na počet naplnených injekčných striekačiek/pier*, počet injekcií** a celkový objem injekcií pri každom podaní

*Xolair 300 mg naplnená injekčná striekačka a všetky sily Xolair naplneného pera nie sú určené na použitie u pacientov vo veku <12 rokov.
**Táto tabuľka predstavuje najmenší počet injekcií pre pacientov, existujú však aj iné možné kombinácie dávkovania injekčnou striekačkou/perom na dosiahnutie požadovanej dávky.

Tabuľka 2 PODÁVANIE KAŽDÉ 4 TÝŽDNE. Dávky omalizumabu (počet miligramov v 1 dávke) podávané subkutánnou injekciou každé 4 týždne

*Telesná hmotnosť do 30 kg sa v pivotných skúšaniach na CRSwNP neskúmala.

Tabuľka 3 PODÁVANIE KAŽDÉ 2 TÝŽDNE. Dávky omalizumabu (počet miligramov v 1 dávke) podávané subkutánnou injekciou každé 2 týždne

*Telesná hmotnosť do 30 kg sa v pivotných skúšaniach na CRSwNP neskúmala.

Trvanie liečby, monitorovanie a úpravy dávky

Alergická astma

Xolair je určený na dlhodobú liečbu. Klinické skúšania ukázali, že trvá najmenej 12-16 týždňov, kým sa prejaví účinnosť liečby. Po 16 týždňoch od začatia liečby Xolairom má lekár pred podaním ďalších injekcií u pacientov vyhodnotiť účinnosť liečby. Rozhodnutie o pokračovaní liečby po 16 týždňoch, alebo pri nasledujúcich príležitostiach, sa má zakladať na tom, či sa pozoruje výrazné zlepšenie celkovej kontroly astmy (pozri časť 5.1, Celkové hodnotenie účinnosti liečby lekárom).

Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

V klinických skúšaniach na CRSwNP sa po 4 ýždňoch pozorovali zmeny v skóre nosových polypov (NPS, nasal polyps score) a skóre nosovej kongescie (NCS, nasal congestion score). Potreba pokračovania liečby sa má pravidelne prehodnocovať na základe závažnosti ochorenia pacienta a úrovne kontroly symptómov.

Alergická astma a chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

Ukončenie liečby má spravidla za následok návrat k zvýšeným hladinám voľného IgE a súvisiacim symptómom. Hladiny celkového IgE sú zvýšené počas liečby a ostávajú zvýšené až do jedného roka po ukončení liečby. Preto opakované stanovovanie hladín IgE počas liečby nemožno použiť ako návod na určenie dávky. Určovanie dávky po prerušeniach liečby trvajúcich menej ako jeden rok sa má zakladať na sérových hladinách IgE, ktoré sa zistili pri prvom určení dávky. Sérové hladiny celkového IgE možno znovu stanoviť na určenie dávky, ak sa liečba prerušila na jeden rok alebo viac.

Dávky sa majú upraviť pri významných zmenách telesnej hmotnosti (pozri Tabuľky 2 a 3).

Chronická spontánna urtikária (CSU)

Odporúčaná dávka je 300 mg podávaných subkutánnou injekciou každé štyri týždne. Každá dávka 300 mg sa podáva ako jedna 300 mg subkutánna injekcia alebo ako dve 150 mg subkutánne injekcie.

Predpisujúci lekári majú pravidelne prehodnocovať potrebu pokračovania v liečbe.

Skúsenosti s dlhodobou liečbou v klinických skúšaniach pri tejto indikácii sú popísané v časti 5.1.

Špeciálne populácie

Starší pacienti (65-roční a starší)

Dostupné údaje o použití omalizumabu u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené, ale nie sú dôkazy o tom, že u starších pacientov sa vyžaduje iná dávka ako u mladších dospelých pacientov.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Nevykonali sa štúdie o vplyve poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetiku omalizumabu. Pretože pre klírens omalizumabu v klinických dávkach je rozhodujúci retikulový endotelový systém (RES), nie je pravdepodobné, že ho zmení porucha funkcie obličiek alebo pečene. Zatiaľ čo pre týchto pacientov sa neodporúča osobitná úprava dávky, omalizumab sa im má podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť omalizumabu pri alergickej astme u pacientov vo veku menej ako 6 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť a účinnosť omalizumabu pri CRSwNP u pacientov vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť a účinnosť omalizumabu pri CSU u pacientov vo veku menej ako 12 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na subkutánne podanie. Omalizumab sa nesmie podávať intravenózne alebo intramuskulárne.

Xolair 300 mg naplnená injekčná striekačka a všetky sily Xolair naplneného pera nie sú určené na použitie u detí vo veku <12 rokov. Xolair 75 mg naplnená injekčná striekačka a Xolair 150 mg naplnená injekčná striekačka sa môžu používať u detí vo veku 6 až 11 rokov s alergickou astmou.

Ak je potrebná viac ako jedna injekcia na dosiahnutie požadovanej dávky, injekcie sa majú rozdeliť medzi dve alebo viac miest podania injekcie (Tabuľka 1).

Pacienti, ktorí nemajú v anamnéze anafylaxiu, si môžu podať sami injekciu Xolairu alebo im môže byť podaná opatrovateľom počnúc 4. dávkou, pokiaľ lekár rozhodne, že je to vhodné (pozri časť 4.4). Pacient alebo opatrovateľ musí byť zaškolený správnej injekčnej technike a rozpoznaniu včasných prejavov a príznakov závažných alergických reakcií.

Pacienti alebo ich opatrovatelia majú byť poučení, aby podávali celé množstvo Xolairu podľa pokynov na použitie uvedených v písomnej informácii pre požívateľa.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Všeobecné

Omalizumab nie je indikovaný na liečbu akútnych exacerbácií astmy, akútneho bronchospazmu alebo status asthmaticus.

Omalizumab sa neskúšal u pacientov so syndrómom hyperimunoglobulinémie E alebo alergickou bronchopulmonárnou aspergilózou alebo na prevenciu anafylaktických reakcií vrátane tých, ktoré vyprovokovala alergia na potraviny, s atopickou dermatitídou alebo alergickou nádchou. Omalizumab nie je indikovaný na liečbu týchto ochorení.

Liečba omalizumabom sa neskúšala u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, ochoreniami sprostredkovanými imunokomplexami, alebo s už existujúcou poruchou funkcie obličiek alebo pečene (pozri časť 4.2). Pri podávaní omalizumabu týmto pacientom je potrebná opatrnosť.

Náhle vysadenie systémových alebo inhalačných kortikosteroidov po začatí liečby omalizumabom u alergickej astmy alebo CRSwNP sa neodporúča. Zníženie dávky kortikosteroidov sa má vykonať pod priamym dohľadom lekára a môže byť potrebné vykonať ho postupne.

Poruchy imunitného systému

Alergické reakcie I. typu

Pri používaní omalizumabu sa môžu vyskytnúť miestne alebo systémové alergické reakcie I. typu vrátane anafylaxie a anafylaktického šoku, s nástupom aj po dlhom trvaní liečby. Avšak väčšina týchto reakcií sa vyskytla do 2 hodín po prvej alebo ďalších injekciách omalizumabu, ale niektoré začali po viac ako 2 hodinách a dokonca po viac ako 24 hodinách po injekcii. Väčšina anafylaktických reakcií sa vyskytla počas prvých 3 dávok omalizumabu. Preto prvé 3 dávky musia byť podané buď zdravotníckym pracovníkom alebo pod jeho dohľadom. Anafylaxia v anamnéze nesúvisiaca s omalizumabom môže byť rizikovým faktorom pre anafylaxiu po podaní omalizumabu. Preto pacientom so známou anafylaxiou v anamnéze musí byť omalizumab podávaný zdravotníckym pracovníkom, ktorý má vždy mať lieky na liečbu anafylaktických reakcií dostupné na okamžité použitie po podaní omalizumabu. Ak sa vyskytne anafylaktická alebo iná závažná alergická reakcia, podávanie omalizumabu musí byť okamžite ukončené a začatá náležitá liečba. Pacienti majú byť informovaní, že takéto reakcie sú možné a že majú ihneď vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú alergické reakcie.

U malého počtu pacientov v klinických skúšaniach boli zistené protilátky proti omalizumabu (pozri časť 4.8). Klinická významnosť protilátok proti omalizumabu nie je celkom objasnená.

Sérová choroba

Sérová choroba a reakcie podobné sérovej chorobe, ktoré sú oneskorenými alergickými reakciami III. typu, sa pozorovali u pacientov liečených humanizovanými monoklonálnymi protilátkami vrátane omalizumabu. Predpokladaný patofyziologický mechanizmus zahŕňa tvorbu a ukladanie imunokomplexov ako dôsledok vzniku protilátok proti omalizumabu. K nástupu typicky dochádzalo 1-5 dní po podaní prvej alebo následných injekcií, aj po dlhodobej liečbe. Symptómy poukazujúce na sérovú chorobu zahŕňajú artritídu/artralgie, exantém (urtikáriu alebo iné formy), horúčku a lymfadenopatiu. Antihistaminiká a kortikosteroidy môžu byť užitočné pri prevencii alebo liečbe tohto ochorenia a pacientov je potrebné poučiť, aby hlásili akékoľvek podozrivé symptómy.

Churgov-Straussovej syndróm a hypereozinofilný syndróm

U pacientov s ťažkou astmou sa môže zriedka vyskytovať systémový hypereozinofilný syndróm alebo alergická eozinofilná granulomatózna vaskulitída (Churgov-Straussovej syndróm), ktoré sa obe zvyčajne liečia systémovými kortikosteroidmi.

V zriedkavých prípadoch sa u pacientov liečených antiastmatikami vrátane omalizumabu môže vyskytovať alebo vyvinúť systémová eozinofília a vaskulitída. Tieto udalosti sa často spájajú so znížením dávok perorálnych kortikosteroidov.

U týchto pacientov lekári majú dávať pozor na vývoj výraznej eozinofílie, exantém sprevádzajúci vaskulitídu, zhoršenie pľúcnych symptómov, abnormality prinosových dutín, kardiálne komplikácie a/alebo neuropatiu.

Vysadenie omalizumabu sa má zvážiť pri všetkých závažných prípadoch uvedených porúch imunitného systému.

Infekcie parazitmi (červami)

IgE sa môže podieľať na imunitnej odpovedi na niektoré infekcie červami. U pacientov s chronicky vysokým rizikom infekcie červami ukázalo klinické skúšanie kontrolované placebom u pacientov s alergiami mierne zvýšenie podielu infekcií pri omalizumabe, hoci priebeh, závažnosť a odpoveď na liečbu infekcie sa nezmenili. Podiel infekcií červami v celom klinickom programe, ktorý nebol navrhnutý pre zisťovanie takýchto infekcií, bol menej ako 1 z 1 000 pacientov. U pacientov s vysokým rizikom infekcie červami však môže byť potrebná opatrnosť, zvlášť pri cestách do oblastí, kde sú endemické infekcie červami. Ak pacienti nereagujú na odporúčanú antihelmintickú liečbu, má sa zvážiť vysadenie omalizumabu.

Osoby s precitlivenosťou na latex (naplnená injekčná striekačka)

Snímateľný kryt na ihle tejto naplnenej injekčnej striekačky obsahuje derivát prírodného kaučuku latexu. V snímateľnom kryte ihly sa doteraz nezistil žiadny prírodný kaučuk latex. Avšak použitie injekčného roztoku Xolair v naplnenej injekčnej striekačke sa neskúmalo u osôb s precitlivenosťou na latex, preto je možné riziko reakcií z precitlivenosti, ktoré sa nedajú úplne vylúčiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže IgE sa môže podieľať na imunitnej odpovedi na niektoré infekcie červami, omalizumab môže nepriamo znížiť účinnosť liekov na liečbu infekcií červami alebo inými parazitmi (pozri časť 4.4).

Enzýmy cytochrómu P450, efluxné pumpy a mechanizmy väzby na bielkoviny sa nepodieľajú na klírense omalizumabu; preto je len malý potenciál pre interakcie. S omalizumabom sa nevykonali štúdie interakcií s liekmi alebo vakcínami. Nie je farmakologický dôvod na očakávanie, že bežne predpisované lieky používané na liečbu astmy, CRSwNP alebo CSU budú interagovať s omalizumabom.

Alergická astma

V klinických skúšaniach sa omalizumab často používal spolu s inhalačnými a perorálnymi kortikosteroidmi, inhalačnými krátkodobo a dlhodobo účinkujúcimi beta-agonistami, modifikátormi leukotriénov, teofylínmi a perorálnymi antihistaminikami. Nič nenaznačovalo, že by tieto alebo iné bežne používané lieky proti astme menili bezpečnosť omalizumabu. Obmedzené údaje sú dostupné o použití omalizumabu v kombinácii so špecifickou imunoterapiou (hyposenzibilizačná liečba).

V klinickom skúšaní, v ktorom sa omalizumab podával súčasne s imunoterapiou, sa nezistili žiadne rozdiely v bezpečnosti a účinnosti omalizumabu v kombinácii so špecifickou imunoterapiou oproti samotnému omalizumabu.

Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

V klinických skúšaniach sa omalizumab používal spolu s intranazálnym sprejom s obsahom mometazónu podľa protokolu. Ďalšie často používané súbežné lieky zahŕňali iné intranazálne kortikosteroidy, bronchodilatanciá, antihistaminiká, antagonisty leukotriénových receptorov, adrenergiká/sympatomimetiká a lokálne nazálne anestetiká. Nič nenaznačovalo, že by súbežné použitie týchto iných bežne používaných liekov menilo bezpečnosť omalizumabu.

Chronická spontánna urtikária (CSU)

V klinických skúšaniach pri CSU sa omalizumab používal spolu s antihistaminikami (anti-H1, anti- H2) a antagonistami leukotriénových receptorov (LTRA). Nepreukázala sa zmena bezpečnosti omalizumabu pri používaní s týmito liekmi oproti jeho známemu profilu bezpečnosti pri alergickej astme. Okrem toho analýza populačnej farmakokinetiky neukázala významný účinok H2- antihistaminík a LTRA na farmakokinetiku omalizumabu (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Do klinických skúšaní pri CSU bolo zaradených niekoľko pacientov vo veku 12 až 17 rokov, ktorí používali omalizumab spolu s antihistaminikami (anti-H1, anti-H2) a LTRA. Klinické skúšania s deťmi vo veku menej ako 12 rokov sa nevykonali.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Mierne množstvo údajov o gravidných ženách (medzi 300-1 000 ukončených gravidít) na základe registra gravidít a spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh nevykazuje žiadnu malformačnú alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu. Prospektívna štúdia registra gravidít (EXPECT) u 250 gravidných žien s astmou vystavených omalizumabu preukázala, že výskyt závažných vrodených anomálií bol porovnateľný (8,1 % vs. 8,9 %) medzi EXPECT a pacientkami s rovnakým ochorením (stredne ťažká a ťažká astma). Interpretácia údajov môže byť ovplyvnená z dôvodu metodologických obmedzení štúdie, vrátane malej veľkosti vzorky a nerandomizovaného dizajnu.

Omalizumab prestupuje cez placentárnu bariéru. Avšak štúdie na zvieratách nepreukázali ani priame ani nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Omalizumab sa u primátov okrem človeka spájal so znížením počtu trombocytov závislým od veku, s vyššou pomernou citlivosťou mladých zvierat (pozri časť 5.3).

Ak je to klinicky potrebné, môže sa zvážiť použitie omalizumabu počas gravidity.

Dojčenie

Imunoglobulíny G (IgGs) sú prítomné v ľudskom mlieku a preto sa očakáva, že omalizumab bude prítomný v ľudskom mlieku. Dostupné údaje u primátov okrem človeka preukázali vylučovanie omalizumabu do mlieka (pozri časť 5.3).

Štúdia EXPECT so 154 dojčatami, ktoré boli vystavené účinku omalizumabu počas gravidity a počas dojčenia, nepreukázala nežiaduce účinky na dojčené dieťa. Interpretácia údajov môže byť ovplyvnená z dôvodu metodologických obmedzení štúdie, vrátane malej veľkosti vzorky a nerandomizovaného dizajnu.

Pri perorálnom podávaní proteíny imunoglobulínu G prechádzajú intestinálnou proteolýzou a majú nízku biologickú dostupnosť. Neočakávajú sa žiadne účinky u dojčených novorodencov/dojčiat. Preto, ak je to klinicky potrebné, môže sa zvážiť použitie omalizumabu počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o omalizumabe v súvislosti s fertilitou ľudí. V špecificky navrhnutých neklinických štúdiách fertility u primátov okrem človeka, vrátane štúdií párenia, sa nepozorovalo žiadne zníženie samčej alebo samičej fertility po opakovanom podávaní omalizumabu v dávkach až do 75 mg/kg. Okrem toho sa nepozorovali žiadne genotoxické účinky v osobitnej neklinickej štúdii genotoxicity.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Omalizumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Alergická astma a chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas klinických skúšaní na alergickú astmu u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších boli bolesť hlavy a reakcie v mieste podania injekcie, vrátane bolesti v mieste vpichu, opuchu, erytému, svrbenia. V klinických skúšaniach u detí vo veku 6 až <12 rokov boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami bolesť hlavy, pyrexia a bolesť v hornej časti brucha. Intenzita väčšiny reakcií bola slabá až stredne silná. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach na CRSwNP u pacientov vo veku ≥18 rokov boli bolesť hlavy, závraty, artralgia, bolesť v hornej časti brucha a reakcie v mieste podania injekcie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických skúšaniach u celej populácie s alergickou astmou a CRSwNP liečenej Xolairom, ktorá bola sledovaná kvôli bezpečnosti, a zatriedené podľa orgánových systémov a frekvencie MedDRA. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000). Reakcie hlásené po uvedení na trh sú zaradené s frekvenciou neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie pri alergickej astme a CRSwNP

*: Veľmi časté u detí vo veku 6 až <12 rokov
**: U detí vo veku 6 až <12 rokov
^#: Časté v skúšaniach na nosové polypy
^†: Neznáme v skúšaniach na alergickú astmu

Chronická spontánna urtikária (CSU)

Súhrn profilu bezpečnosti

Bezpečnosť a znášanlivosť omalizumabu sa skúmali pri dávkach 75 mg, 150 mg a 300 mg podávaných každé štyri týždne 975 pacientom s CSU, z ktorých 242 dostávalo placebo. Celkovo bolo liečených omalizumabom 733 pacientov počas 12 týždňov a 490 pacientov počas 24 týždňov. Z týchto pacientov dávku 300 mg dostávalo 412 pacientov počas 12 týždňov a 333 pacientov počas 24 týždňov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Osobitná tabuľka (Tabuľka 5) uvádza nežiaduce reakcie pri indikácii CSU vyplývajúce z rozdielov v dávke a liečených populáciách (s významne rozdielnymi rizikovými faktormi, sprievodnými ochoreniami, súbežne podávanými liekmi a vekom [napr. klinické skúšania pri astme u detí vo veku 6-12 rokov]).

Tabuľka 5 uvádza nežiaduce reakcie (udalosti vyskytujúce sa u ≥1 % pacientov v ktorejkoľvek skupine liečby a o ≥2 % častejšie v ktorejkoľvek skupine liečby omalizumabom oproti placebu (po medicínskom prehodnotení)), ktoré boli hlásené pri 300 mg v troch zlúčených klinických skúšaniach fázy III. Uvedené nežiaduce reakcie sú rozdelené do dvoch skupín: reakcie zistené pri liečbe trvajúcej 12 týžňov a 24 týždňov.

Nežiaduce reakcie sú zatriedené podľa orgánových systémov MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie, s najčastejšími reakciami ako prvými. Príslušná kategória frekvencie každej nežiaducej reakcie je založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie zo zlúčenej databázy údajov o bezpečnosti pri CSU (1. deň až 24. týždeň) pri 300 mg omalizumabu

* Reakcie v mieste podania injekcie boli zahrnuté napriek tomu, že nevykazovali rozdiel 2 % oproti placebu, keďže všetky prípady sa vyhodnotili ako príčinne súvisiace so skúšanou liečbou.

V 48-týždňovej štúdii dostávalo 81 pacientov s CSU omalizumab 300 mg každé 4 týždne (pozri časť 5.1). Bezpečnostný profil dlhodobého užívania bol podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému v 24-týždňových štúdiách v CSU.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy imunitného systému

Ďalšie údaje, pozri časť 4.4.

Anafylaxia

Anafylaktické reakcie boli zriedkavé v klinických skúšaniach. Avšak pri kumulatívnom preskúmaní databáz údajov týkajúcich sa bezpečnosti po uvedení lieku na trh sa našlo celkovo 898 prípadov anafylaxie. Na základe odhadovanej expozície 566 923 pacientorokov liečby to predstavuje frekvenciu hlásení približne 0,20 %.

Arteriálne tromboembolické príhody (ATE)

V kontrolovaných klinických skúšaniach a počas predbežných analýz v jednej observačnej štúdii sa pozorovala nerovnováha v počtoch ATE. Definícia zloženého koncového ukazovateľa ATE zahŕňala cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak, infarkt myokardu, nestabilnú angina pectoris a kardiovaskulárnu smrť (vrátane smrti z neznámej príčiny). V konečnej analýze observačnej štúdie bol podiel ATE na 1 000 pacientorokov 7,52 (115/15 286 pacientorokov) u pacientov liečených Xolairom a 5,12 (51/9 963 pacientorokov) u kontrolných pacientov. V multivariačnej analýze zisťujúcej dostupné východiskové kardiovaskulárne rizikové faktory bol pomer rizika 1,32 (95 % interval spoľahlivosti 0,91-1,91). V osobitnej analýze zlúčených klinických skúšaní, do ktorej boli zahrnuté všetky randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšania kontrolované placebom, ktoré trvali 8 alebo viac týždňov, bol podiel ATE na 1 000 pacientorokov 2,69 (5/1 856 pacientorokov) u pacientov liečených Xolairom a 2,38 (4/1 680 pacientorokov) u pacientov, ktorí dostávalo placebo (pomer výskytu 1,13, 95 % interval spoľahlivosti 0,24-5,71).

Trombocyty

Málo pacientov v klinických skúšaniach malo počet trombocytov pod dolnou hranicou normálneho rozmedzia laboratória. Po uvedení do používania sa zaznamenali ojedinelé prípady idiopatickej trombocytopénie, vrátane závažných prípadov.

Infekcie parazitmi

U pacientov s alergiami s chronicky vysokým rizikom infekcie červami ukázalo klinické skúšanie kontrolované placebom mierne numerické zvýšenie podielu infekcií pri omalizumabe, ktoré nebolo štatisticky významné. Priebeh, závažnosť a odpoveď na liečbu infekcií sa nezmenili (pozri časť 4.4).

Systémový lupus erythematosus

Prípady systémového lupus erythematosus (SLE) sa zaznamenali v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou astmou a CSU. Patogenéza SLE nie je úplne pochopená.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Maximálna tolerovaná dávka Xolairu sa nestanovila. Jednorazové intravenózne dávky až do 4 000 mg sa podali pacientom bez dôkazu toxických príznakov obmedzujúcich dávku. Najvyššia kumulatívna dávka podaná pacientom bola 44 000 mg počas obdobia 20 týždňov a táto dávka nemala za následok žiadne nepriaznivé akútne účinky.

Pri podozrení na predávkovanie je potrebné u pacienta sledovať akékoľvek abnormálne prejavy alebo príznaky. Je potrebné vyhľadať a začať primerané lekárske ošetrenie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti ochoreniam spojeným s obštrukciou dýchacích ciest, iné systémové liečivá ochorení spojených s obštrukciou dýchacích ciest, ATC kód: R03DX05

Alergická astma a chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

Mechanizmus účinku

Omalizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená od DNA, ktorá sa selektívne viaže na ľudský imunoglobulín E (IgE) a bráni väzbe IgE na FcεRI (vysokoafinitný receptor pre IgE) na bazofiloch a žírnych bunkách, čím znižuje množstvo voľného IgE, ktoré je k dispozícii na spustenie alergickej kaskády. Protilátka je IgG1-kappa, ktorá obsahuje sústavu humánnych oblastí s komplementárne určujúcimi oblasťami myšacej pôvodnej protilátky, ktorá sa viaže na IgE.

Liečba omalizumabom u atopických jedincov mala za následok výrazné zníženie počtu receptorov FcεRI na bazofiloch. Omalizumab inhibuje zápal sprostredkovaný IgE, čoho dôkazom je zníženie eozinofilov v krvi a tkanivách a zníženie zápalových mediátorov, vrátane IL-4, IL-5 a IL-13 vrodenými, adaptívnymi a neimunitnými bunkami.

Farmakodynamické účinky Alergická astma

Uvoľňovanie histamínu in vitro z bazofilov izolovaných u jedincov liečených omalizumabom sa znížilo o približne 90 % po stimulácii alergénom v porovnaní s hodnotami pred liečbou.

V klinických skúšaniach u pacientov s alergickou astmou sa sérové hladiny voľného IgE znížili v závislosti od dávky počas jednej hodiny od prvej dávky a ostali znížené medzi dávkami. Jeden rok po ukončení podávania omalizumabu sa hladiny IgE vrátili na hladiny pred liečbou, pričom po vyplavení liečiva sa pri hladinách IgE nepozoroval rebound fenomén.

Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

V klinických skúšaniach u pacientov s CRSwNP viedla liečba omalizumabom k zníženiu hladiny voľného IgE v sére (približne 95 %) a k zvýšeniu celkových hladín IgE v sére v rovnakom rozsahu, aký sa pozoroval u pacientov s alergickou astmou. Hladiny celkového IgE v sére sa zvýšili v dôsledku tvorby komplexov omalizumab-IgE, ktoré majú pomalšiu rýchlosť eliminácie v porovnaní s voľným IgE.

Chronická spontánna urtikária (CSU)

Mechanizmus účinku

Omalizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená od DNA, ktorá sa selektívne viaže na ľudský imunoglobulín E (IgE) a znižuje hladiny voľného IgE. Protilátka je IgG1- kappa, ktorá obsahuje sústavu humánnych oblastí s komplementárne určujúcimi oblasťami myšacej pôvodnej protilátky, ktorá sa viaže na IgE. Následne klesá počet receptorov IgE (FcεRI) na bunkách. Nie je celkom objasnené, ako sa tým vyvolá zmiernenie symptómov CSU.

Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach s pacientmi s CSU sa maximálne zníženie voľného IgE pozorovalo 3 dni po prvej subkutánnej dávke. Po opakovanom podávaní raz za každé 4 týždne zostávali koncentrácie voľného IgE v sére pred podaním stabilné medzi 12. a 24. týždňom liečby. Po vysadení omalizumabu koncentrácie voľného IgE stúpali k hodnotám pred liečbou počas 16-týždňového obdobia ďalšieho sledovania bez liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Alergická astma

Dospelí a dospievajúci vo veku ≥12 rokov

Účinnosť a bezpečnosť omalizumabu sa preukázali v dvojito zaslepenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom trvajúcom 28 týždňov (skúšanie 1), na ktorom sa zúčastnilo 419 pacientov s ťažkou alergickou astmou vo veku 12-79 rokov, ktorí mali zníženú funkciu pľúc (FEV1 40-80 % predikčnej hodnoty) a slabú kontrolu astmatických symptómov napriek tomu, že dostávali vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov a beta2-agonistu s dlhým účinkom. Vhodní pacienti mali početné exacerbácie astmy, ktoré si vyžiadali systémovú liečbu kortikosteroidmi alebo boli hospitalizovaní alebo navštívili lekársku pohotovostnú službu pre ťažkú exacerbáciu astmy počas posledného roka napriek nepretržitej liečbe vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov a beta2-agonistom s dlhým účinkom. Omalizumab alebo placebo sa podávali subkutánne ako prídavná liečba k >1 000 mikrogramom beklometazóndipropionátu (alebo jeho ekvivalentu) plus beta2-agonistovi s dlhým účinkom. Udržiavacia liečba perorálnymi kortikosteroidmi, teofylínom a modifikátormi leukotriénov bola povolená (22 %, 27 % a 35 % pacientov, v uvedenom poradí).

Podiel exacerbácií astmy, ktoré si vyžiadali liečbu nárazmi systémových kortikosteroidov, bol primárnym ukazovateľom. Omalizumab znížil podiel exacerbácií astmy o 19 % (p = 0,153). K ďalším hodnoteniam, ktoré ukázali štatistickú významnosť (p<0,05) v prospech omalizumabu, patrilo zníženie ťažkých exacerbácií (keď sa funkcia pľúc pacienta znížila pod 60 % najlepšej osobnej hodnoty a boli potrebné systémové kortikosteroidy) a neodkladné návštevy lekára súvisiace s astmou (zahŕňajúce hospitalizáciu, pohotovostnú lekársku službu a neplánované návštevy u lekára) a zlepšenie podľa celkového hodnotenia účinnosti liečby lekárom, kvalita života súvisiaca s astmou (Asthma-related Quality of Life [AQL]), symptómy astmy a funkcia pľúc.

Pri analýze podskupín bolo pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí mali pred liečbou celkový IgE ≥76 IU/ml, že omalizumab bude pre nich predstavovať významný klinický prínos. U týchto pacientov v skúšaní 1 omalizumab znížil podiel exacerbácií astmy o 40 % (p = 0,002). Okrem toho viac pacientov v populácii s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programe omalizumabu pri ťažkej astme malo klinicky významnú odpoveď. V Tabuľke 6 sú zhrnuté výsledky u populácie v klinickom skúšaní 1.

Tabuľka 6 Výsledky klinického skúšania 1

* výrazné zlepšenie alebo úplná kontrola
** hodnota p pre celkovú distribúciu hodnotení

Klinické skúšanie 2 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť omalizumabu u populácie 312 pacientov s ťažkou alergickou astmou, ktorá zodpovedala populácii v skúšaní 1. Liečba omalizumabom v tomto otvorenom klinickom skúšaní viedla k zníženiu podielu klinicky významných exacerbácií astmy o 61 % v porovnaní so samotnou bežnou liečbou astmy.

Štyri ďalšie veľké podporné klinické skúšania kontrolované placebom trvajúce 28 až 52 týždňov u 1 722 dospelých a dospievajúcich (skúšania 3, 4, 5, 6) hodnotili účinnosť a bezpečnosť omalizumabu u pacientov s ťažkou perzistujúcou astmou. Väčšina pacientov mala nedostatočnú kontrolu, ale dostávala menej súčasne podávaných liekov proti astme ako pacienti v skúšaniach 1 alebo 2. V skúšaniach 3-5 boli primárnym ukazovateľom exacerbácie, zatiaľ čo skúšanie 6 primárne hodnotilo zníženie množstva inhalačných kortikosteroidov.

V skúšaniach 3, 4 a 5 sa u pacientov liečených omalizumabom znížili podiely exacerbácie astmy v porovnaní s placebom o 37,5 % (p=0,027), 40,3 % (p<0,001) a 57,6 % (p<0,001).

V skúšaní 6 mohlo významne viac pacientov s ťažkou alergickou astmou znížiť svoju dávku flutikazónu na ≤500 mikrogramov/deň bez zhoršenia kontroly astmy (60,3 %) pri omalizumabe v porovnaní so skupinou placeba (45,8 %, p<0,05).

Skóre kvality života sa stanovilo pomocou Juniper dotazníka o kvalite života súvisiacej s astmou. Vo všetkých šiestich klinických skúšaniach došlo k štatisticky významnému zlepšeniu skóre kvality života oproti východiskovým hodnotám u pacientov pri omalizumabe oproti skupine placeba alebo kontrolnej skupine.

Celkové hodnotenie účinnosti liečby lekárom:

Celkové hodnotenie lekárom sa uskutočnilo v piatich z vyššie uvedených skúšaní ako široké vyhodnotenie kontroly astmy vykonané ošetrujúcim lekárom. Lekár mohol vziať do úvahy PEF (vrcholový exspiračný prietok), symptómy cez deň a v noci, použitie záchranných liekov, spirometriu a exacerbácie. Vo všetkých piatich skúšaniach sa u významne väčšieho podielu pacientov liečených omalizumabom vyhodnotilo, že dosiahli buď výrazné zlepšenie, alebo úplnú kontrolu astmy v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

Deti vo veku 6 až <12 rokov

Základné údaje dokumentujúce bezpečnosť a účinnosť omalizumabu u vekovej skupiny 6 až <12 rokov pochádzajú z jedného randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného, multicentrického klinického skúšania (štúdia 7).

Štúdia 7 bolo klinické skúšanie kontrolované placebom, do ktorého bola zaradená osobitná podskupina pacientov (N=235), ako ich definuje platná indikácia, ktorí boli liečení vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov (ekvivalentom flutikazónu ≥500 µg/deň) a beta-agonistom s dlhým účinkom.

Klinicky významná exacerbácia bola definovaná ako zhoršenie symptómov astmy podľa klinického hodnotenia skúšajúcim lekárom, ktoré si vyžadovalo zdvojnásobenie dávky inhalačných kortikosteroidov oproti východiskovému stavu počas najmenej 3 dní a/alebo liečbu záchrannými systémovými (perorálnymi alebo intravenóznymi) kortikosteroidmi počas najmenej 3 dní.

V osobitnej podskupine pacientov používajúcich vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov bol v skupine omalizumabu štatisticky významne nižší výskyt klinicky významných exacerbácií astmy ako v skupine placeba. Po 24 týždňoch predstavoval rozdiel výskytu medzi skupinami liečby pokles o 34 % (pomer výskytu 0,662, p = 0,047) u pacientov liečených omalizumabom oproti placebu.

V druhom dvojito zaslepenom období liečby trvajúcom 28 týždňov predstavoval rozdiel výskytu medzi skupinami liečby pokles o 63 % (pomer výskytu 0,37, p<0,001) u pacientov liečených omalizumabom oproti placebu.

Počas obdobia 52 týždňov dvojito zaslepenej liečby (vrátane 24-týždňovej fázy fixnej dávky steroidov a 28-týždňovej fázy úpravy dávky steroidov) predstavoval rozdiel výskytu medzi skupinami liečby relatívny pokles exacerbácií o 50 % (pomer výskytu 0,504, p<0,001) u pacientov liečených omalizumabom.

Skupina omalizumabu vykazovala väčší pokles v používaní záchrannej liečby beta-agonistom ako skupina placeba na konci 52-týždňového obdobia liečby, hoci rozdiel medzi skupinami liečby nebol štatisticky významný. Pri celkovom hodnotení účinnosti liečby na konci 52-týždňového obdobia dvojito zaslepenej liečby v podskupine pacientov s ťažkým ochorením používajúcich vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov a beta-agonisty s dlhým účinkom bol v skupine omalizumabu v porovnaní so skupinou placeba vyšší podiel pacientov, u ktorých bola účinnosť liečby vyhodnotená ako „výborná“, a nižšie podiely, u ktorých bola účinnosť liečby vyhodnotená ako „stredná“ alebo „slabá“; rozdiel medzi skupinami bol štatisticky významný (p<0,001), zatiaľ čo v subjektívnom hodnotení kvality života pacientmi neboli žiadne rozdiely medzi skupinami omalizumabu a placeba.

Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi (CRSwNP)

Bezpečnosť a účinnosť omalizumabu sa vyhodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach u pacientov s CRSwNP (Tabuľka 8). Pacienti dostávali omalizumab alebo placebo subkutánne každé 2 alebo 4 týždne (pozri časť 4.2). Počas skúšania dostávali všetci pacienti intranazálnu liečbu mometazónom. Predchádzajúce sinonazálne operácie alebo predchádzajúce užívanie systémových kortikosteroidov sa nevyžadovali na zaradenie do skúšaní. Pacienti dostávali omalizumab alebo placebo 24 týždňov a potom nasledovalo 4-týždňové obdobie sledovania. Demografické a východiskové charakteristiky vrátane alergických komorbidít sú popísané v Tabuľke 7.

Tabuľka 7 Demografické a východiskové charakteristiky klinických skúšaní na nosové polypy

SD = štandardná odchýlka; SNOT-22 = Sino-Nasal Outcome Test 22 dotazník; IgE = Imunoglobulín E; IU = medzinárodné jednotky. Pre NPS, NCS a SNOT-22 vyššie skóre znamená väčšiu závažnosť ochorenia.

Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli bilaterálne skóre nosových polypov (NPS) a priemerné denné skóre nosovej kongescie (NCS) v 24. týždni. V obidvoch skúšaniach 1 a 2 na nosové polypy mali pacienti, ktorí dostávali omalizumab, štatisticky významné väčšie zlepšenia oproti východiskovým hodnotám v 24. týždni v NPS a priemernom týždennom NCS, ako pacienti, ktorí dostávali placebo. Výsledky skúšaní 1 a 2 na nosové polypy sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8 Zmena v klinických skórach od východiskovej hodnoty v 24. týždni v skúšaní 1 na nosové polypy, skúšaní 2 na nosové polypy a zlúčené údaje

LS=metóda najmenších štvorcov (least-square); IS = interval spoľahlivosti; TNSS = celkové skóre nosových symptómov (Total nasal symptom score); SNOT-22 = Sino-Nasal Outcome Test 22 dotazník; UPSIT = identifikačný test vône podľa Univerzity v Pensylvánii (University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimálny významný rozdiel (minimal important difference).

Obrázok 1 Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v skóre nosovej kongescie a priemerná zmena od východiskovej hodnoty v skóre nosových polypov podľa liečebnej skupiny v skúšaní 1 a skúšaní 2 na nosové polypy

Vo vopred špecifikovanej zlúčenej analýze záchrannej liečby (systémové kortikosteroidy počas ≥3 po sebe nasledujúcich dní alebo nosová polypektómia) počas 24 týždňov doby liečby, podiel pacientov vyžadujúcich záchrannú liečbu bol v prípade omalizumabu nižší v porovnaní s placebom (2,3 % oproti 6,2 %, v uvedenom poradí). Pomer pravdepodobností na použitie záchrannej liečby u omalizumabu v porovnaní s placebom bol 0,38 (95% IS: 0,10, 1,49). V obidvoch skúšaniach neboli hlásené žiadne sinonazálne operácie.

Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť omalizumabu u pacientov s CRSwNP, ktorí sa zúčastnili skúšaní 1 a 2 na nosové polypy, sa hodnotila v otvorenom predĺženom skúšaní. Údaje o účinnosti z tohto skúšania naznačujú, že klinický prínos dosiahnutý v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa. Údaje o bezpečnosti boli celkovo v súlade so známym bezpečnostným profilom omalizumabu.

Chronická spontánna urtikária (CSU)

Bezpečnosť a účinnosť omalizumabu sa preukázala v dvoch randomizovaných klinických skúšaniach fázy III kontrolovaných placebom (skúšanie 1 a 2) u pacientov s CSU, ktorí mali symptómy napriek liečbe schválenou dávkou H1-antihistaminika. V treťom klinickom skúšaní (skúšanie 3) sa primárne hodnotila bezpečnosť omalizumabu u pacientov s CSU, ktorí mali symptómy napriek liečbe až štvornásobkom schválenej dávky H1-antihistaminika a liečbe H2-antihistaminikom a/alebo LTRA. Do týchto troch klinických skúšaní bolo zaradených 975 pacientov vo veku 12 až 75 rokov (priemerný vek 42,3 rokov; 39 pacientov 12-17 rokov, 54 pacientov ≥65 rokov; 259 mužov a 716 žien). Všetci pacienti mali mať nedostatočne zmiernené symptómy, čo sa stanovilo prostredníctvom týždňového skóre aktivity urtikárie ≥16 (UAS7, rozmedzie 0-42) a týždňového skóre závažnosti pruritu ≥8 (ktoré je súčasťou UAS7; rozmedzie 0-21) počas 7 dní pred randomizáciou napriek užívaniu antihistaminika najmenej 2 týždne vopred.

Pacienti v klinických skúšaniach 1a 2 mali priemerné východiskové týždňové skóre závažnosti pruritu medzi 13,7 a 14,5 a ich priemerné skóre UAS7 boli 29,5 a 31,7. Pacienti v klinickom skúšaní 3 zameranom na bezpečnosť mali priemerné východiskové týždňové skóre závažnosti pruritu 13,8 a ich priemerné skóre UAS7 bolo 31,2. Vo všetkých troch klinických skúšaniach pacienti hlásili, že pred zaradením do skúšania dostávali na liečbu symptómov CSU priemerne 4 až 6 liekov (vrátane H1- antihistaminík). Pacienti dostávali omalizumab 75 mg, 150 mg alebo 300 mg, alebo placebo subkutánnou injekciou každé 4 týždne počas 24 týždňov v skúšaní 1 a počas 12 týždňov v skúšaní 2, a 300 mg alebo placebo subkutánnou injekciou každé 4 týždne počas 24 týždňov v skúšaní 3. Vo všetkých skúšaniach bolo 16-týždňové obdobie ďalšieho sledovania bez liečby.

Primárnym ukazovateľom bola zmena týždňového skóre závažnosti pruritu do 12. týždňa oproti východiskovej hodnote. Omalizumab v dávke 300 mg znížil týždňové skóre závažnosti pruritu o 8,55 až 9,77 (p <0,0001) v porovnaní so znížením o 3,63 až 5,14 pri placebe (pozri Tabuľku 9). Štatisticky významné výsledky sa ďalej pozorovali pri podiele pacientov s odpoveďou na liečbu s UAS7≤6 (po 12. týždni), ktoré boli vyššie v skupinách liečby dávkou 300 mg a nachádzali sa v rozmedzí 52-66 % (p<0,0001) v porovnaní s 11-19 % v skupinách placeba, a s kompletnou odpoveďou (UAS7=0), ktorú dosiahlo 34-44 % (p<0,0001) pacientov liečených dávkou 300 mg v porovnaní s 5-9 % pacientov v skupinách placeba. Pacienti v skupinách liečby dávkou 300 mg dosiahli najvyšší priemerný podiel dní bez angioedému od 4. do 12. týždňa (91,0-96,1 %; p<0,001) v porovnaní so skupinami placeba (88,1-89,2 %). Priemerná zmena celkového dermatologického indexu kvality života (DLQI) od východiskovej hodnoty do 12. týždňa v skupinách liečby dávkou 300 mg bola väčšia (p<0,001) ako pri placebe a ukázala zlepšenie v rozmedzí 9,7-10,3 bodov v porovnaní s 5,1-6,1 bodmi v zodpovedajúcich skupinách placeba.

Tabuľka 9 Zmena týždňového skóre závažnosti pruritu od východiskovej hodnoty do 12. týždňa, klinické skúšania 1, 2 a 3 (populácia mITT*)

*Modifikovaná populácia určená na liečbu (modified intent-to-treat, mITT): zahŕňala všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní a dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku.
BOCF (prenesené východiskové pozorovanie, Baseline Observation Carried Forward) sa použilo na priradenie chýbajúcich údajov.
¹ Priemer LS (metódy najmenších štvorcov) sa odhadol prostredníctvom modelu ANCOVA. Vrstvami boli východiskové týždňové skóre závažnosti pruritu (<13 oproti ≥13) a východisková telesná hmotnosť (<80 kg oproti ≥80 kg).
⁾² Hodnota p je odvodená od t-testu ANCOVA.

Obrázok 2 ukazuje priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu v závislosti od času v skúšaní 1. Priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu sa významne znížili s maximálnym účinkom okolo 12. týždňa, ktorý pretrvával počas 24-týždňového obdobia liečby. Výsledky boli podobné v skúšaní 3.

Vo všetkých troch skúšaniach sa priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu postupne zvyšovalo počas 16-týždňového obdobia ďalšieho sledovania bez liečby, zároveň s opätovným objavením sa symptómov. Priemerné hodnoty na konci obdobia ďalšieho sledovania boli podobné ako v skupine placeba, ale nižšie ako príslušné priemerné východiskové hodnoty.

Obrázok 2 Priemerné týždňové skóre závažnosti pruritu v závislosti od času, skúšanie 1 (populácia mITT)

Hodnota výsledkov účinnosti pozorovaná po 24. týždni liečby bola porovnateľná s hodnotou pozorovanou po 12. týždni:
Pri dávke 300 mg v skúšaniach 1 a 3 bol priemerný pokles týždňového skóre závažnosti pruritu oproti východiskovej hodnote 9,8 a 8,6, podiel pacientov s UAS7≤6 bol 61,7 % a 55,6 % a podiel pacientov s kompletnou odpoveďou (UAS7=0) bol 48,1 % a 42,5 % (všetky p<0,0001 pri porovnaní s placebom).

Údaje o dospievajúcich (12 až 17 rokov) z klinických skúšaní zahŕňajú celkovo 39 pacientov, z ktorých 11 dostávalo dávku 300 mg. Výsledky pri dávke 300 mg sú dostupné u 9 pacientov po 12. týždňoch a u 6 pacientov po 24. týždňoch a v porovnaní s dospelou populáciou ukazujú podobnú mieru odpovede na omalizumab. Priemerná zmena týždňového skóre závažnosti pruritu oproti východiskovej hodnote ukázala pokles o 8,25 po 12. týždni a o 8,95 po 24. týždni. Podiely pacientov s odpoveďou boli: 33 % po 12. týždni a 67 % po 24. týždni s UAS7=0 a 56 % po 12. týždni a 67 % po 24. týždni s UAS7≤6.

V 48-týždňovej štúdii bolo 206 pacientov vo veku od 12 do 75 rokov zaradených do 24-týždňového otvoreného obdobia liečby omalizumabom 300 mg každé 4 týždne. Pacienti, ktorí reagovali na liečbu v tomto otvorenom období, boli potom randomizovaní na liečbu omalizumabom 300 mg (81 pacientov) alebo placebom (53 pacientov) každé 4 týždne počas ďalších 24 týždňov.

Z pacientov, ktorí zostali na liečbe omalizumabom počas 48 týždňov, 21 % zaznamenalo klinické zhoršenie (UAS7 skóre ≥12 počas najmenej 2 po sebe nasledujúcich týždňov po randomizácii medzi 24. a 48. týždňom) oproti 60,4 % pacientov liečených placebom v 48. týždni (rozdiel ˗39,4 %, p<0,0001, 95% IS: -54,5 %, -22,5 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu sa sledovala u dospelých a dospievajúcich pacientov s alergickou astmou, ako aj u dospelých pacientov s CRSwNP, a dospelých a dospievajúcich pacientov s CSU. Celkové farmakokinetické charakteristické vlastnosti omalizumabu u týchto populácií pacientov sú podobné.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní sa omalizumab absorbuje s priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou 62 %. Po jednorazovej subkutánnej dávke dospelým a dospievajúcim pacientom s astmou alebo CSU sa omalizumab absorboval pomaly a dosiahol maximálne koncentrácie v sére priemerne po 6-8 dňoch. U pacientov s astmou po opakovaných dávkach omalizumabu boli plochy pod krivkou sérovej koncentrácie v čase od dňa 0 po deň 14 v rovnovážnom stave až 6-násobné oproti hodnotám po prvej dávke.

Farmakokinetika omalizumabu je lineárna pri dávkach vyšších ako 0,5 mg/kg. Po dávkach 75 mg, 150 mg alebo 300 mg podávaných každé 4 týždne pacientom s CSU sa minimálne koncentrácie omalizumabu v sére zvyšovali úmerne veľkosti dávky.

Podanie Xolairu vyrobeného ako lyofilizovaná alebo tekutá lieková forma malo za následok podobné sérové profily koncentrácie omalizumabu v čase.

Distribúcia

Omalizumab tvorí in vitro s IgE komplexy obmedzenej veľkosti. Precipitujúce komplexy a komplexy s molekulovou hmotnosťou väčšou ako jeden milión Daltonov sa nepozorujú in vitro ani in vivo. Podľa populačnej farmakokinetiky bola distribúcia omalizumabu podobná u pacientov s alergickou astmou a u pacientov s CSU. Zdanlivý distribučný objem u pacientov s astmou po subkutánnom podaní bol 78 ± 32 ml/kg.

Eliminácia

Klírens omalizumabu zahŕňa procesy klírensu IgG, ako aj klírens prostredníctvom špecifickej väzby a tvorby komplexov s cieľovým ligandom IgE. Eliminácia IgG v pečeni zahŕňa odbúravanie v retikuloendotelovom systéme a endotelových bunkách. Neporušený IgG sa tiež vylučuje žlčou. U pacientov s astmou bol priemerný polčas eliminácie omalizumabu zo séra 26 dní, s priemerným zdanlivým klírensom 2,4 ± 1,1 ml/kg/deň. Zdvojnásobenie telesnej hmotnosti približne zdvojnásobilo zdanlivý klírens. U pacientov s CSU bol podľa populačných farmakokinetických simulácií polčas eliminácie omalizumabu zo séra v rovnovážnom stave v priemere 24 dní a zdanlivý klírens v rovnovážnom stave u pacienta s telesnou hmotnosťou 80 kg bol 3,0 ml/kg/deň.

Charakteristika u populácií pacientov

Vek, rasová/etnická príslušnosť, pohlavie, index telesnej hmotnosti

Pacienti s alergickou astmou a chronickou rinosinusitídou s nosovými polypmi (CRSwNP)

Farmakokinetika omalizumabu u populácií pacientov sa analyzovala z hľadiska vyhodnotenia účinkov demografických charakteristík. Analýzy týchto obmedzených údajov naznačujú, že nie je potrebná úprava dávky pre vek (6-76 rokov u pacientov s alergickou astmou, 18 až 75 rokov u pacientov s CRSwNP), rasu/etnickú príslušnosť, pohlavie alebo index telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).

Pacienti s CSU

Účinky demografických charakteristických vlastností a iných faktorov na expozíciu omalizumabu sa vyhodnotili prostredníctvom populačnej farmakokinetiky. Kovariantné účinky sa okrem toho vyhodnotili analýzou vzťahu medzi koncentráciami omalizumabu a klinickými odpoveďami. Tieto analýzy ukazujú, že úpravy dávky nie sú potrebné u pacientov s CSU pre vek (12-75 rokov), rasovú/etnickú príslušnosť, pohlavie, telesnú hmotnosť, index telesnej hmotnosti, východiskový IgE, autoprotilátky proti FcεRI alebo súbežné používanie H2-antihistaminík alebo LTRA.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Nie sú žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické údaje u pacientov s alergickou astmou alebo CSU s poruchou funkcie obličiek alebo pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bezpečnosť omalizumabu sa sledovala u makaka krabožravého, pretože omalizumab sa viaže na IgE s podobnou afinitou u makaka a u ľudí. Protilátky proti omalizumabu sa našli u niektorých opíc po opakovanom subkutánnom alebo intravenóznom podávaní. Nepozorovala sa však zjavná toxicita, ako je ochorenie sprostredkované imunokomplexami alebo cytotoxicita závislá od komplementu. Nenašiel sa dôkaz anafylaktickej odpovede spôsobenej degranuláciou žírnych buniek u makakov krabožravých.

Chronické podávanie omalizumabu v dávkach do 250 mg/kg (najmenej 14-násobok najvyššej odporúčanej klinickej dávky v mg/kg podľa tabuľky odporúčaného dávkovania) dobre znášali primáty okrem človeka (dospelé aj dospievajúce zvieratá), s výnimkou poklesu trombocytov, ktorý súvisel s dávkou a závisel od veku, s vyššou citlivosťou u mladých zvierat. Sérová koncentrácia potrebná na dosiahnutie poklesu trombocytov o 50 % oproti východiskovej hodnote u dospelých makakov krabožravých bola zhruba 4- až 20-krát vyššia ako predpokladané maximálne klinické sérové koncentrácie. Okrem toho sa u makakov krabožravých pozorovalo akútne krvácanie a zápal v mieste vpichu.

Formálne štúdie karcinogenity sa s omalizumabom nevykonali.

V reprodukčných štúdiách u makakov krabožravých subkutánne dávky až do 75 mg/kg týždenne (najmenej 8-násobok najvyššej odporúčanej klinickej dávky v mg/kg počas obdobia 4 týždňov) nevyvolali toxické príznaky u matiek, embryotoxicitu alebo teratogenitu, keď sa podávali počas organogenézy, a nevyvolali nežiaduce účinky na rast fétov alebo novorodencov, keď sa podávali počas neskorej gravidity, pôrodu a dojčenia.

Omalizumb sa vylučuje do materského mlieka u makakov krabožravých. Hladiny omalizumabu v mlieku predstavovali 0,15 % koncentrácie v sére matiek.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

arginínium-chlorid
monohydrát histidínium-chloridu
histidín
polysorbát 20
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

Liek sa môže uchovávať celkove 48 hodín pri 25°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke (vsadená ihla s priemerom 26, fialový chránič injekčnej striekačky)

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke sa dodáva ako 1 ml roztok vo valci naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) so vsadenou ihlou s priemerom 26 (nehrdzavejúca oceľ), piestovou zátkou (typ I) a krytom ihly.

Veľkosti balení: balenia obsahujúce 1 naplnenú injekčnú striekačku a multibalenia obsahujúce 4 (4 x 1), 6 (6 x 1) alebo 10 (10 x 1) naplnených injekčných striekačiek.

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke (vsadená ihla s priemerom 27, fialový piest)

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke sa dodáva ako 1 ml roztok vo valci naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) so vsadenou ihlou s priemerom 27 (nehrdzavejúca oceľ), piestovou zátkou (typ I) a krytom ihly.

Veľkosti balení: balenia obsahujúce 1 naplnenú injekčnú striekačku a multibalenia obsahujúce 3 (3 x 1) alebo 6 (6 x 1) naplnených injekčných striekačiek.

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke sa dodáva ako 2 ml roztok vo valci naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) so vsadenou ihlou s priemerom 27 (nehrdzavejúca oceľ), piestovou zátkou (typ I) a krytom ihly.

Veľkosti balení: balenia obsahujúce 1 naplnenú injekčnú striekačku a multibalenia obsahujúce 3 (3 x 1) alebo 6 (6 x 1) naplnených injekčných striekačiek.

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere sa dodáva ako 1 ml roztok vo valci naplneného pera (sklo typu I) so vsadenou ihlou s priemerom 27 (nehrdzavejúca oceľ), piestovou zátkou (typ I) a krytom ihly.

Veľkosti balení: balenia obsahujúce 1 naplnené pero a multibalenia obsahujúce 3 (3 x 1) alebo 6 (6 x 1) naplnených pier.

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenom pere sa dodáva ako 2 ml roztok vo valci naplneného pera (sklo typu I) so vsadenou ihlou s priemerom 27 (nehrdzavejúca oceľ), piestovou zátkou (typ I) a krytom ihly.

Veľkosti balení: balenia obsahujúce 1 naplnené pero a multibalenia obsahujúce 3 (3 x 1) alebo 6 (6 x 1) naplnených pier.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Naplnená injekčná striekačka

Naplnená injekčná striekačka je určená na jednorazové individuálne použitie. Má sa vybrať z chladničky 30 minút pred podaním injekcie, aby sa mohla ohriať na izbovú teplotu.

Naplnené pero

Naplnené pero je určené na jednorazové individuálne použitie. Má sa vybrať z chladničky 30 minút pred podaním injekcie, aby sa mohlo ohriať na izbovú teplotu.

Pokyny na likvidáciu

Použitú injekčnú striekačku alebo pero ihneď zahoďte do nádoby na injekčné ihly.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/05/319/008
EU/1/05/319/009
EU/1/05/319/010
EU/1/05/319/011
EU/1/05/319/024
EU/1/05/319/025
EU/1/05/319/026

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/05/319/012 
EU/1/05/319/013 
EU/1/05/319/014

Xolair 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/05/319/027 
EU/1/05/319/028 
EU/1/05/319/029

Xolair 300 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/05/319/015 
EU/1/05/319/016 
EU/1/05/319/017

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. október 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. jún 2015

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 03/12/2024