ZYPADHERA 210 mg plu igf 210 mg (liek.inj.skl.) + solvens (liek.inj.skl.) 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ZYPADHERA 210 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
ZYPADHERA 300 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
ZYPADHERA 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

ZYPADHERA 210 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 210 mg olanzapínu. Po rekonštitúcii každý ml suspenzie obsahuje 150 mg olanzapínu.

ZYPADHERA 300 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 300 mg olanzapínu. Po rekonštitúcii každý ml suspenzie obsahuje 150 mg olanzapínu.

ZYPADHERA 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 405 mg olanzapínu. Po rekonštitúcii každý ml suspenzie obsahuje 150 mg olanzapínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

Prášok: žltý pevný
Rozpúšťadlo: číry, bezfarebný až svetložltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Udržiavacia liečba dospelých pacientov so schizofréniou dostatočne stabilizovaných počas akútnej liečby perorálnym olanzapínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ZYPADHERA 210 mg, 300 mg alebo 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním sa nesmie zamieňať s olanzapínom 10 mg práškom na injekčný roztok.

Dávkovanie

Pacienti sa majú pred podaním ZYPADHERY liečiť perorálnym olanzapínom, aby sa stanovila znášanlivosť a odpoveď na liečbu.

Pri určovaní prvej dávky ZYPADHERY pre všetkých pacientov je potrebné vziať do úvahy schému v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčaná dávkovacia schéma pre ZYPADHERU v porovnaní s perorálnym olanzapínom

Úprava dávky

Počas prvého mesiaca alebo prvých dvoch mesiacov liečby treba u pacientov starostlivo sledovať prejavy relapsu. V priebehu antipsychotickej liečby môže trvať zlepšenie klinického stavu pacienta niekoľko dní až niekoľko týždňov. Počas tohto obdobia sa majú pacienti starostlivo sledovať. Počas liečby sa môže dávka následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu. Po klinickom zhodnotení sa môže dávka upraviť v rozmedzí od 150 mg do 300 mg každé 2 týždne alebo 300 až 405 mg každé 4 týždne. (Tabuľka 1)

Doplnková liečba

Doplnková liečba perorálnym olazapínom nebola v dvojito zaslepených klinických štúdiách povolená. Ak je doplnková liečba perorálnym olanzapínom klinicky indikovaná, potom kombinovaná celková dávka olanzapínu z oboch liekových foriem nemá presiahnuť zodpovedajúcu maximálnu perorálnu dávku olanzapínu 20 mg/deň.

Prechod na iné antipsychotiká

Špecifické údaje o prechode pacientov zo ZYPADHERY na iné antipsychotiká sa systematicky nezbierali. Z dôvodu pomalého rozpúšťania pamoátovej soli olanzapínu, ktoré vyvoláva pomalé nepretržité uvoľňovanie olanzapínu, ktoré je ukončené približne po šiestich až ôsmich mesiacoch po poslednej injekcii, je pri prechode na iné antipsychotikum potrebný dohľad lekára, hlavne počas prvých 2 mesiacov po ukončení podávania ZYPADHERY a ak je to vhodné po zvážení lekára.

Osobitné skupiny

Starší

ZYPADHERA sa u starších pacientov (> 65 rokov) systematicky neskúmala. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu starších pacientov, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. Nižšia počiatočná dávka (150 mg/4 týždne) sa bežne neindikuje, ale ak si to klinické faktory vyžadujú, môže sa zvážiť pre pacientov vo veku 65 rokov a starších. Neodporúča sa začať podávať ZYPADHERU pacientom nad 75 rokov (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek a/alebo pečene

ZYPADHERA sa nemá používať, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu u týchto pacientov. U týchto pacientov sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka (150 mg každé 4 týždne). V prípadoch stredne závažnej nedostatočnosti pečene (cirhóza, Childova-Pughova trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 150 mg každé 4 týždne a zvýšiť sa môže len opatrne.

Fajčiari

Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie. Metabolizmus olanzapínu sa môže indukovať fajčením. Odporúča sa klinické pozorovanie a ak je to potrebné, tak sa môže zvážiť zvýšenie dávky olanzapínu  (pozri časť 4.5).

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý by mohol spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie dávky. Ak je indikované zvyšovanie dávky u týchto pacientov, má byť opatrné.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ZYPADHERY u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné dáta sú opísané v častiach 4.8 a 5.1 ale nie je možné podľa nich stanoviť dávkovanie.

Spôsob podávania

LEN NA INTRAMUSKULÁRNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE. (Pozri časť 4.4)

ZYPADHERU má podávať iba zdravotnícky pracovník vyškolený v príslušnej injekčnej technike, a to len hlbokou intramuskulárnou gluteálnou injekciou, na mieste, kde je zaistené sledovanie po podaní injekcie a prístup primeranej lekárskej starostlivosti v prípade predávkovania.

Primerane vyškolený personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta prejavy a príznaky zhodné s predávkovaním olanzapínu minimálne 3 hodiny po každej injekcii. Bezprostredne pred opustením zdravotníckeho zariadenia je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne prejavy a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že prejavy a príznaky ustúpili (pozri časť 4.4). Trojhodinové sledovanie sa má predĺžiť podľa klinickej potreby u pacientov, ktorí vykazujú prejavy alebo príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom.

Pokyny na použitie, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti so známym rizikom glaukómu so zatvoreným uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zvláštna pozornosť sa musí venovať aplikácii injekcie vhodnou injekčnou technikou, aby sa zabránilo neúmyselnej intravaskulárnej alebo subkutánnej injekcii (pozri časť 6.6).

Použitie u pacientov, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave

ZYPADHERA sa nemá použiť na liečbu pacientov so schizofréniou, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave, ktorý si vyžaduje okamžitú kontrolu príznakov.

Post-injekčný syndróm

Počas pre-marketingových klinických štúdií boli hlásené u pacientov po injekcii ZYPADHERY reakcie prejavujúce sa ako prejavy a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom podania. Tieto reakcie sa objavili u <0,1 % injekcií a približne 2 % pacientov. U väčšiny týchto pacientov sa vyvinuli príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej sedácie až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu a kŕče. Vo väčšine prípadov sa prvotné prejavy a príznaky týkajúce sa tejto reakcie objavili v priebehu 1 hodiny po injekcii a vo všetkých prípadoch bolo hlásené úplné vymiznutie v priebehu 24 – 72 hodín po injekcii. Medzi 1 a 3 hodinami sa reakcie vyskytovali zriedkavo (< 1 z 1 000 injekcií) a po 3 hodinách veľmi zriedkavo (< 1 z 10 000 injekcií). Pacientov treba informovať o tomto možnom riziku a o potrebnom sledovaní počas 3 hodín po každom podaní ZYPADHERY v zdravotníckom zariadení. Post-marketingové hlásenia o post-injekčnom syndróme od zaregistrovania ZYPADHERY sú vo všeobecnosti v súlade so skúsenosťami z klinických štúdií.

Primerane vyškolený zdravotnícky personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta prejavy a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom minimálne 3 hodiny po každej injekcii.

Bezprostredne pred opustením zdravotníckeho zariadenia je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne prejavy a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že prejavy a príznaky ustúpili. Trojhodinové sledovanie sa má predĺžiť podľa klinickej potreby u pacientov, ktorí vykazujú prejavy alebo príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom.

Pacientov treba upozorniť, aby si po zvyšok dňa, kedy dostali injekciu, pozorne všímali prejavy a príznaky predávkovania následne po nežiaducich reakciách po podaní injekcie, aby boli schopní v prípade potreby privolať si pomoc a aby neviedli ani neobsluhovali stroje (pozri časť 4.7).

Ak sú parenterálne benzodiazepíny nevyhnutné na zvládnutie nežiaducich reakcií po podaní injekcie, odporúča sa starostlivé zhodnotenie klinického stavu z dôvodu nadmernej sedácie a kardiorespiračného útlmu (pozri časť 4.5).

Nežiaduce udalosti v mieste podania

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia v mieste podania je bolesť. Väčšina týchto reakcií bola hlásená ako „mierna“ až „stredne závažná“. Ak sa vyskytne nežiaduca reakcia v mieste podania, je potrebné zahájiť vhodné opatrenia na zvládnutie týchto udalostí (pozri časť 4.8).

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania

Olanzapín sa neodporúča používať u pacientov s psychózou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou, z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6 – 12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených perorálnym olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite v tejto skupine pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených perorálnym olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie (napr. mozgová porážka, prechodný ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených perorálnym olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3 % vs. 0,4 %). U všetkých pacientov liečených perorálnym olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba

Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických skúšaniach boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako pri placebe zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri časť 4.8), pričom perorálny olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka perorálneho olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s perorálnym olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími prejavymi môžu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú prejavy a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes

Menej často bola hlásená hyperglykémia a/alebo vývoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. Odporúča sa vhodné klinické monitorovanie podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu, napr. meranie hladiny krvnej glukózy na začiatku, po 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne v ročných intervaloch. U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú sledovať prejavy a príznaky hyperglykémie (ako sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie kontroly glukózy. Je potrebné pravidelne sledovať hmotnosť, napr. na začiatku, po 4, 8 a 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne každého štvrť roka.

Zmeny lipidov

Nežiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra. U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú pravidelne sledovať lipidy podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu, napr. na začiatku, po 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne každých 5 rokov.

Anticholinergický účinok

Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergický účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

Funkcia pečene

Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových aminotransferáz ALT, AST. Zvýšená opatrnosť a následné sledovanie sú potrebné u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov s prejavmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia

Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

Ukončenie liečby

Pri náhlom ukončení liečby perorálnym olanzapínom boli zriedkavo (≥ 0,01 % a < 0,1 %) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval

V klinických štúdiách s perorálnym olanzapínom bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF< 500 msec) menej časté (0,1 % až 1 %), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. V klinických štúdiách s olanzapínom práškom na injekčný roztok alebo ZYPADHEROU nebol olanzapín spájaný s trvalým zvýšením absolútneho QT alebo QTc intervalu. Je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekmi predlžujúcimi QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia

Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená menej často (≥ 0,1 % a < 1 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

Celkový účinok na CNS

Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Epileptické záchvaty

Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené menej často. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza

V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia prejavy alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia

V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa odporúča pravidelne merať krvný tlak.

Náhla srdcová smrť

V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom približne dvojnásobné oproti pacientom,  ktorí neužívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri použití olanzapínu porovnateľné s rizikom použitia atypických antipsychotík  spojených do jednej analýzy.

Pediatrická populácia

Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich. Štúdie s pacientami vo veku 13 – 17 rokov preukázali rozličné nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu (pozri časti 4.8 a 5.1).

Používanie u starších (> 75 rokov)

Nie sú dostupné žiadne informácie o použití ZYPADHERY u pacientov nad 75 rokov. Kvôli biochemickej a fyziologickej modifikácii a zníženiu svalovej masy sa táto lieková forma neodporúča v tejto podskupine pacientov.

Sodík

Po rekonštitúcii tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, čo je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky vyvolávajúce hypotenziu alebo sedáciu.

Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín

Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2

Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2

Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (C_max) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54 % u žien nefajčiarok a 77 % u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52 % u žien nefajčiarok a 108 % u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom

Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom.

Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.

Celkový účinok na CNS

Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.

Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval

Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

U novorodencov po pôrode, ktorí boli vystavení počas tretieho trimestra gravidity antipsychotikám (vrátane olanzapínu), existuje riziko vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové príznaky a/alebo príznaky z vysadenia lieku, ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní. Boli hlásené agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo ťažkosti pri kŕmení. Preto majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Laktácia

V štúdii s perorálnym olanzapínom sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

Fertilita

Účinky na fertilitu nie sú známe (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

Pacientom treba odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, kvôli možnému výskytu post-injekčného syndrómu, ktorý vedie k príznakom zodpovedajúcim predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie pozorované pri pamoáte olanzapínu

Pri ZYPADHERE sa objavili reakcie post-injekčného syndrómu, ktoré viedli k príznakom zodpovedajúcich predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.2 a 4.4). Klinické prejavy a príznaky zahŕňali príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu alebo možný kŕč.

Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených ZYPADHEROU boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri perorálnom olanzapíne. V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bola hlásená sedácia ako jediná nežiaduca reakcia v štatisticky významne vyššej početnosti v skupine so ZYPADHEROU v porovnaní s placebovou skupinou (ZYPADHERA 8,2 %, placebo 2,0 %). Medzi všetkými pacientami liečenými ZYPADHEROU bola sedácia hlásená u 4,7 % pacientov.

V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bol výskyt nežiaducich reakcií v mieste podania približne 8 %. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia v mieste podania bola bolesť (5 %); niektoré ďalšie hlásené nežiaduce reakcie v mieste podania boli (v poradí klesajúcej frekvencie): nodulárne stvrdnutie, sčervenanie, nešpecifická miestna reakcia, podráždenie, opuch, modriny, krvácanie a znecitlivenie. Tieto udalosti sa vyskytovali asi u 0,1 až 1,1 % pacientov.

Pri vyhodnocovaní bezpečnostných údajov z klinických štúdií a spontánnych post marketingových hlásení sa zistilo, že absces v mieste podania sa vyskytoval zriedkavo (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Nežiaduce reakcie pozorované pri olanzapíne

Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli pozorované po podaní olanzapínu.

Dospelí

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1 % pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus, leukopénia a neutropénia (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových aminotransferáz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava, horúčka, artralgia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy, vysoká hladina gama glutamyltransferázy, vysoká hladina kyseliny močovej, vysoká hladina kreatín- fosfokinázy a edém.

Tabuľka nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

¹ Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania 47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti o ≥ 7 % voči pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), o ≥ 15 % častý (4,2 %) a o ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Pacienti s prírastkom ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % oproti pôvodnej telesnej hmotnosti pri dlhodobej expozícii (minimálne 48 týždňov) sa objavovali veľmi často (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %).
² Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.
³ Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.
⁴ Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.
⁵ Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.
⁶ V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
⁷ Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.
⁸ V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týždňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u približne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia.
⁹ Nežiaduca príhoda, pozorovaná v klinických skúšaniach v Integrovanej olanzapínovej databáze.
¹⁰ Vyhodnotené na základe nameraných hodnôt z klinických skúšaní v Integrovanej olanzapínovej databáze.
¹¹ Nežiaduca príhoda pozorovaná zo spontánnych post-marketingových hlásení, s frekvenciou určenou pomocou Integrovanej olanzapínovej databázy.
¹² Nežiaduca príhoda pozorovaná zo spontánnych post-marketingových hlásení , s frekvenciou odhadnutou pri hornom limite 95 % intervalu spoľahlivosti pomocou Integrovanej olanzapínovej databázy.

Dlhodobá expozícia (minimálne 48 týždňov)

Podiel pacientov, ktorí mali nežiaduce, klinicky významné zmeny prírastku na hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa postupom času zvyšoval. U dospelých pacientov, ktorí dokončili 9 – 12 mesačnú liečbu, sa rýchlosť zvyšovania priemernej hladiny glukózy v krvi spomalil po približne 6 mesiacoch.

Ďalšie informácie o osobitných populáciách

V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu v tejto skupine pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako pri placebe zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥10 %) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Pediatrická populácia

Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce dospievajúcich pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií s dospievajúcimi pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u dospievajúcich pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas klinických štúdií u dospievajúcich pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u dospievajúcich v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Veľkosť prírastku na hmotnosti a podiel dospievajúcich pacientov, ktorí mali klinicky významný prírastok na hmotnosti, bol väčší pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).

¹³ Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), nárast o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a o ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) 89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti.
¹⁴ Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na ≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.
¹⁵ Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.
¹⁶ Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4 % dospievajúcich pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri výskyte znakov a prejavov predávkovania, ktoré zodpovedajú post-injekčnému syndrómu, je potrebné zaviesť vhodné podporné opatrenia (pozri časť 4.4).

Kým predávkovanie je menej pravdepodobné pri parenterálnom podaní liekov v porovnaní s perorálnym, referenčná informácia pre predávkovanie perorálnym olanzapínom je uvedená nižšie:

Prejavy a príznaky

Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt > 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2 % prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 2 g perorálneho olanzapínu.

Liečba

Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, diazepíny, oxazepíny, tiazepíny a oxepíny, ATC kód: N05AH03

Farmakodynamické účinky

Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (K_i; < 100 nM) - k sérotonínovým 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; dopamínovým D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; cholinergickým muskarínovým M₁-M₅; α₁-adrenergickým; a histamínovým H₁ receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k sérotonínovým 5HT₂ receptorom než k dopamínovým D₂ a vyššiu 5HT₂ ako D₂ aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergických neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u pacientov liečených ZYPADHEROU (300 mg/4 týždne) bola priemerná hodnota obsadenia D₂ receptorov 60 % alebo vyššia na konci 6- mesačného obdobia, čo zodpovedá hodnote zistenej počas liečby perorálnym olanzapínom.

Klinická účinnosť

Účinnosť ZYPADHERY v liečbe a udržiavacej liečbe schizofrénie je zhodná s preukázanou účinnosťou perorálnej formy olanzapínu.

V dvoch hlavných štúdiách bolo zahrnutých celkovo 1 469 pacientov so schizofréniou:

Prvá štúdia bola 8-týždňová, placebom kontrolovaná štúdia s dospelými pacientami (n=404), ktorí mali akútne psychotické príznaky. Náhodným výberom dostávali pacienti injekcie ZYPADHERY 405 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 2 týždne, 210 mg každé 2 týždne alebo placebo každé 2 týždne.

Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Celkové skóre pozitívnych a negatívnych príznakov (Positive and Negative Symptom Scores – PANSS) preukázalo významné zlepšenie od východiskovej (východisková priemerná hodnota celkového PANSS skóre 101) do cieľovej hodnoty (priemerné zmeny -22,57, -26,32, -22,49) pri každej dávke ZYPADHERY (405 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 2 týždne a 210 mg každé 2 týždne) v porovnaní s placebom (priemerná zmena -8,51). Priemerná zmena z východiskového celkového PANSS skóre do cieľového skóre preukázala, že do 3. dňa mali pacienti v liečebných skupinách, ktoré dostávali 300 mg/2 týždne a 405 mg/4 týždne, štatisticky významne vyššie zníženia celkového PANSS skóre v porovnaní s placebom (-8,6, -8,2 a -5,2). Všetky tri liečebné skupiny ZYPADHERY preukázali štatisticky významne vyššie zlepšenie ako placebo, ktoré začalo na konci 1. týždňa. Tieto výsledky podporujú účinnosť ZYPADHERY počas 8-týždňovej liečby a účinok lieku, ktorý bol pozorovaný už 1 týždeň po začatí liečby ZYPADHEROU.

Druhá štúdia bola dlhodobá štúdia s klinicky stabilnými pacientami (n=1 065) (východiskové priemerné celkové PANS skóre 54,33 až 57,75), ktorí boli na začiatku liečení perorálnym olanzapínom počas 4 až 8 týždňov a potom pokračovali v liečbe perorálnym olanzapínom alebo ZYPADHEROU každých 24 týždňov. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Liečebné skupiny so ZYPADHEROU 150 mg a 300 mg podávaných každé 2 týždne (dávky združené kvôli analýze) a 405 mg podávaných každé 4 týždne neboli inferiórne ku kombinovaným dávkam 10, 15 a 20 mg perorálneho olanzapínu (dávky združené kvôli analýze), stanovené mierou exacerbácie príznakov schizofrénie (príslušné miery exacerbácie 10 %, 10 %, 7 %). Exacerbácia bola stanovená zhoršením bodov PANSS odvodenej BPRS pozitívnej škály a hospitalizácie na základe zhoršenia pozitívnych psychotických príznakov. Kombinovaná liečebná skupina 150 mg a 300 mg/2 týždne nebola inferiórna k liečebnej skupine 405 mg/4 týždne (miera exacerbácie 10 % pre každú skupinu) 24 týždňov po randomizácii.

Pediatrická populácia

ZYPADHERA sa neskúmala v pediatrickej populácii. Kontrolované údaje o účinnosti s dospievajúcimi (vo veku 13 až 17 rokov) sú obmedzené na krátkodobé štúdie s perorálnym olanzapínom pri liečbe schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou typu I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 dospievajúcich. Perorálny olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg/deň. Počas liečby perorálnym olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u dospievajúcich podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u dospievajúcich ako u dospelých. Nie sú k dispozícii kontrolované údaje o pretrvávaní účinku ani údaje o dlhodobej bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 4.8). Informácie o dlhodobej bezpečnosti sú primárne obmedzené na otvorené nekontrolované údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom konjugácie a oxidácie. Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je 10-N-glukuronid. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe N-desmetyl a 2-hydroxymetyl metabolitov; oba vykazovali významne nižšiu farmakologickú aktivitu in vivo ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity pochádza z nezmeneného olanzapínu.

Po jednorazovej intramuskulárnej injekcii ZYPADHERY ihneď začalo pomalé rozpúšťanie pamoátovej soli olanzapínu v svalovom tkanive a spôsobilo pomalé a nepretržité uvoľňovanie olanzapínu počas viac ako štyroch týždňov. Uvoľňovanie sa pomaly znižovalo počas ôsmich až dvanástich týždňov. Na začiatku liečby ZYPADHEROU sa nevyžaduje doplnková liečba antipsychotikami (pozri časť 4.2).

Kombinácia profilu uvoľňovania a dávkovacej schémy (intramuskulárna injekcia každé dva alebo štyri týždne) viedla k rovnomerným plazmatickým koncentráciám olanzapínu. Plazmatické koncentrácie sú merateľné ešte niekoľko mesiacov po každej injekcii ZYPADHERY. Polčas olanzapínu po ZYPADHERE je 30 dní v porovnaní s 30 hodinami po perorálnom podaní. Absorpcia a eliminácia sú ukončené približne šesť až osem mesiacov po poslednej injekcii.

Distribúcia

Perorálny olanzapín sa rýchlo distribuuje. V koncentračnom rozmedzí 7 až asi 1 000 ng/ml je väzba olanzapínu na plazmatické bielkoviny približne 93 %. Olanzapín sa v plazme viaže na albumín a α₁- kyslý glykoproteín.

Po opakovaných intramuskulárnych injekciách 150 mg až 300 mg ZYPADHERY každé 2 týždne boli 10-te až 90-te percentily rovnovážneho stavu plazmatických koncentrácií olanzapínu medzi 4,2 a 73,2 ng/ml. Plazmatické koncentrácie olanzapínu pozorované v dávkovacom rozmedzí od 150 mg každé 4 týždne do 300 mg každé 2 týždne preukazujú zvýšenú systémovú expozíciu olanzapínu pri zvýšených dávkach ZYPADHERY. Počas prvých troch mesiacov liečby ZYPADHEROU bola pozorovaná kumulácia olanzapínu, ďalšia kumulácia sa však nepozorovala počas dlhodobého používania (12 mesiacov) u pacientov, ktorým bola podávaná injekcia až do dávky 300 mg každé dva týždne.

Eliminácia

Hodnota plazmatického klírensu olanzapínu po perorálnom olanzapíne je nižšia u žien (18,9 l/hod) ako u mužov (27,3 l/hod) a u nefajčiarov (18,6 l/hod) ako u fajčiarov (27,7 l/hod). Rovnaké rozdiely vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami a fajčiarmi a nefajčiarmi boli pozorované v klinických štúdiách so ZYPADHEROU. Význam vplyvu pohlavia alebo fajčenia na klírens olanzapínu je však malý v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne špecifické skúmania u starších pacientov so ZYPADHEROU. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu pacientov staršej populácie (vo veku 65 rokov a viac), pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. U zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65 rokov a viac) v porovnaní s mladšími osobami bol priemerný polčas eliminácie predĺžený (51,8 oproti 33,8 hodín) a klírens nižší (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je podobná ako u mladších osôb. U 44 pacientov so schizofréniou starších ako 65 rokov sa pri dávkovaní od 5 do 20 mg/deň nezistili žiadne rozdiely v profile nežiaducich účinkov.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými osobami sa nezistil žiadny významný rozdiel v priemernom polčase eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) ani v klírense (21,2 oproti 25,0 l/hod). V štúdii rovnováhy sa ukázalo, že približne 57 % rádioaktívne značeného olanzapínu sa vylučuje do moču, najmä vo forme metabolitov. Hoci pacienti s poškodením funkcie obličiek neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov s poškodením funkcie obličiek pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Malá štúdia vplyvu poruchy funkcie pečene u 6 jedincov s klinicky významnou cirhózou (Childova Pughova klasifikácia A (n = 5) a B (n = 1 )) preukázala malý vplyv na farmakokinetiku perorálne podávaného olanzapínu (2,5 - 7,5 mg jednorazová dávka): pacienti s miernou až stredne závažnou hepatálnou dysfunkciou mali mierne zvýšený systémový klírens a rýchlejší polčas eliminácie v porovnaní s osobami bez hepatálnej dysfunkcie (n = 3). Medzi jedincami s cirhózou bolo viac fajčiarov (4/6; 67 %) ako medzi jedincami bez hepatálnej dysfunkcie (0/3; 0 %).

Hoci pacienti s poškodením funkcie pečene neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov s poškodením funkcie pečene pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).

V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické parametre perorálneho olanzapínu u bielej rasy, Japoncov a Číňanov sa nezistili žiadne rozdiely medzi týmito tromi skupinami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S monohydrátom pamoátu olanzapínu sa uskutočnili predklinické štúdie bezpečnosti. Hlavné skutočnosti zistené v štúdiách toxicity po opakovanom podaní (potkan, pes), v dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch a reprodukčných štúdiách (potkan, králik) sa obmedzili na reakcie v mieste podania, pre ktoré nebolo možné určiť NOAEL. Žiadny nový toxický účinok vyplývajúci zo systémovej expozície olanzapínu sa neidentifikoval. Systémové koncentrácie v týchto štúdiách boli však vo všeobecnosti menšie ako tie, ktoré boli pozorované v účinných hladinách v perorálnych štúdiách; informácia o perorálnom olanzapíne je uvedená nižšie.

Akútna toxicita (toxicita po jednorazovom podaní)

Prejavy perorálnej toxicity u hlodavcov sú podobné ako po iných silných antipsychotikách: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické kŕče, nadmerné slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Hodnoty strednej letálnej dávky boli približne 210 mg/kg pre myši a 175 mg/kg pre potkanov. Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez prípadov mortality. Medzi pozorované klinické prejavy patrila sedácia, ataxia, tremor, zrýchlená činnosť srdca, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. Jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg podávané opiciam viedli k prostrácii a pri vyšších dávkach aj k poruchám vedomia.

Toxicita po opakovanom podaní

Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Po vyšších dávkach sa zistilo zníženie parametrov rastu. Medzi reverzibilné účinky súvisiace so zvýšenou hladinou prolaktínu u potkanov patrilo zníženie hmotnosti ovárií a maternice, morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.

Hematologická toxicita: Ovplyvnenie hematologických parametrov sa zistilo u každého druhu, vrátane dávkovo-závislého zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov; avšak nezískali sa žiadne dôkazy o cytotoxických prejavoch v kostnej dreni. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov liečených dávkou 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia ako u človeka dostávajúceho dávku 12 mg). U cytopenických psov sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na progenitorové a proliferatívne bunky v kostnej dreni.

Reprodukčná toxicita

Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvňovala schopnosť párenia u samcov potkanov. Estrálne cykly boli ovplyvnené pri dávkach 1,1 mg/kg (trojnásobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre u potkanov boli ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (deväťnásobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov dostávajúcich olanzapín sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodné zníženie aktivity potomstva.

Mutagenita

Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v mnohých štandardných testoch vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.

Karcinogenita

Výsledky štúdií skúmajúcich podávanie perorálneho olanzapínu myšiam a potkanom stanovili, že olanzapín nie je karcinogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok
žiadne

Rozpúšťadlo
sodná soľ karmelózy
manitol
polysorbát 80
voda na injekcie
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po rekonštitúcii v injekčnej liekovke: 24 hodín. Ak sa liek ihneď nepoužije, je potrebné ho znovu dôkladne pretrepať. Po natiahnutí suspenzie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.

Chemická a fyzikálna stabilita suspenzie v injekčných liekovkách sa stanovila na 24 hodín pri 20- 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri 20 – 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ZYPADHERA 210 mg prášok: injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou medenej farby.

ZYPADHERA 300 mg prášok: injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou olivovej farby.

ZYPADHERA 405 mg prášok: injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou modrej farby.

3 ml rozpúšťadlo: injekčná liekovka zo skla typu I. Butylový uzáver s plombou purpurovej farby.

Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku prášku a jednu injekčnú liekovku rozpúšťadla, jednu 3 ml striekačku Hypodermic s prednasadenou bezpečnostnou ihlou s dĺžkou 38 mm a priemerom 19, jednu bezpečnostnú ihlu Hypodermic s dĺžkou 38 mm a priemerom 19 a dve bezpečnostné ihly Hypodermic s dĺžkou 50 mm a priemerom 19.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 20.

LEN NA HLBOKÉ INTRAMUSKULÁRNE GLUTEÁLNE PODANIE.
NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Rekonštitúcia

KROK 1: Príprava pomôcok

Odporúča sa používať rukavice, pretože ZYPADHERA môže dráždiť pokožku.

Rekonštituujte ZYPADHERU prášok na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním len s rozpúšťadlom, ktoré je súčasťou balenia použitím štandardných aseptických techník na rekonštitúciu parenterálnych liekov.

KROK 2: Stanovenie objemu rozpúšťadla na rekonštitúciu

V tejto tabuľke je uvedené množstvo rozpúšťadla, ktoré je potrebné na rekonštitúciu ZYPADHERY prášku na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.

Treba poznamenať, že v injekčnej liekovke je viac rozpúšťadla, ako je potrebné na rekonštitúciu.

KROK 3: Rekonštitúcia ZYPADHERY

1. Uvoľnite prášok jemným poklepávaním na injekčnú liekovku.
2. Rozbaľte pribalenú striekačku Hypodermic s ihlou v ochrannom púzdre. Odlúpnite fóliu z blistra a vyberte súpravu. Pripojte striekačku (ak už nie je pripojená) na Luerovu koncovku súpravy jemným otáčavým pohybom. Nasaďte ihlu pevne na súpravu zatlačením a pootočením v smere hodinových ručičiek. Potom snímte kryt z ihly. Nedodržanie týchto pokynov môže spôsobiť poranenie ihlou.
3. Natiahnite požadovaný objem rozpúšťadla (krok 2) do striekačky.
4. Vstreknite rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom.
5. Natiahnite späť do injekčnej striekačky vzduch na vyrovnanie tlaku v injekčnej liekovke.
6. Odstráňte ihlu, držte pritom injekčnú liekovku uzáverom nahor, aby ste zabránili strate rozpúšťadla.
7. Na ihlu nasaďte ochranné puzdro. Zatlačte ihlu jednou rukou do ochranného puzdra. Techniku jednej ruky použite na JEMNÉ zatlačenie puzdra oproti rovnej podložke. AKONÁHLE NA PUZDRO ZATLAČÍTE (obr. 1), IHLA SA DO PUZDRA PEVNE USADÍ (obr. 2).
8. Vizuálne sa presvedčte, či je ihla úplne usadená v ochrannom puzdre (obrázok 3). Ochranné puzdro s ihlou odstráňte zo striekačky len ak to vyžaduje špeciálny lekársky postup. Puzdro odstráňte stlačením Luerovej koncovky medzi palcom a ukazovákom, vyhnite sa kontaktu ostatných prstov s puzdrom obsahujúcim ihlu (obr. 3).
9. Opakovane a dôrazne poklepte injekčnú liekovku o pevný povrch chránený podložkou, kým nie je viditeľný žiaden prášok. (pozri obrázok A).
10. Vizuálne skontrolujte injekčnú liekovku, aby v nej neboli zhluky. Nesuspendovaný prášok sa prejavuje ako svetložlté, suché zhluky prilepené na stenách injekčnej liekovky. Ak sú zhluky stále prítomné, možno bude potrebné ďalšie poklepanie (pozri obrázok B).
11. Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku, až kým sa suspenzia nejaví ako hladká a rovnorodá, čo sa týka farby a zloženia. Suspendovaný liek bude žltý a nepriehľadný (pozri obrázok C).

Ak sa tvorí pena, nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa pena stratila. Ak sa liek nepoužije okamžite, treba ho dôkladne pretrepať, aby opäť vznikla suspenzia. Rekonštituovaná ZYPADHERA je stabilná v injekčnej liekovke počas 24 hodín

Podávanie

KROK 1: Injekčné podanie ZYPADHERY

Táto tabuľka uvádza konečný objem suspenzie ZYPADHERY na injekčné podanie. Koncentrácia suspenzie je 150 mg/ml olanzapínu.

1. Rozhodnite sa, ktorú ihlu použijete na injekčné podanie lieku pacientovi. Pre obéznejších pacientov sa odporúča použiť 50 mm ihla.
   • Ak na injekčné podanie použijete 50 mm ihlu, na natiahnutie požadovaného množstva lieku z injekčnej liekovky použite 38 mm bezpečnostnú ihlu.
   • Ak na injekčné podanie použijete 38 mm ihlu, na natiahnutie požadovaného množstva lieku z injekčnej liekovky použite 50 mm bezpečnostnú ihlu.
2. Pomaly natiahnite požadované množstvo. V injekčnej liekovke zostane nejaký zvyšok lieku.
3. Na ihlu nasaďte ochranné puzdro a odstráňte ihlu z injekčnej striekačky.
4. Pred injekčným podaním nasaďte na injekčnú striekačku novú 50 mm alebo 38 mm bezpečnostnú ihlu. Akonáhle sa suspenzia natiahne z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky, má sa ihneď podať.
5. Vyberte a pripravte miesto na injekciu v gluteálnej oblasti. NEAPLIKUJTE INTRAVENÓZNE ANI SUBKUTÁNNE.
6. Po vpichnutí ihly do svalu aspirujte niekoľko sekúnd, aby ste sa uistili, že sa neobjaví žiadna krv. Ak sa do injekčnej striekačky naberie krv, injekčnú striekačku a dávku zlikvidujte a začnite znovu postupom rekonštitúcie a podania. Injekcia sa má podávať rovnomerným stálym tlakom. NEMASÍRUJRTE MIESTO PODANIA.
7. Na ihlu nasaďte ochranné puzdro (obr. 1 a 2).
8. Zlikvidujte injekčné liekovky, injekčnú striekačku,použité aj nepoužité ihly a nepoužité rozpúšťadlo podľa zodpovedajúcich klinických postupov. Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Nemecko.

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/479/001
EU/1/08/479/002
EU/1/08/479/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19/11/2008
Dátum posledného predĺženia: 26/08/2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 25/10/2024