SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
ZYPREXA VELOTAB 20 mg orodispergovateľná tableta
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 20 mg olanzapínu. Pomocné látky: Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 1,60 mg aspartámu, 0,30 mg sodnej soli metylparabenu, 0,10 mg sodnej soli propylparabenu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta
Žltý, okrúhly, mrazením vysušený, rýchlo rozpustný liek, ktorý je možné pre užitie vložiť priamo do úst alebo rozpustiť vo vode či inom vhodnom nápoji.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Dospelí
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dospelí
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu
v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemá sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako
24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
ZYPREXA VELOTAB orodispergovateľnú tabletu je potrebné vložiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí
v slinách, takže sa dá ľahko prehltnúť. Odstrániť túto orodispergovateľnú tabletu z úst bez porušenia je veľmi obtiažne. Keďže je táto orodispergovateľná tableta krehká, musí sa užiť bezprostredne po otvorení obalu. Tiež je možné ju bezprostredne pred užitím rozpustiť v pohári plnom vody alebo iného vhodného nápoja (pomarančového džúsu, jablkového džúsu, mlieka alebo kávy).
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná obalenej tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Dávkovanie a frekvencia podávania sú rovnaké ako u obalenej tablety olanzapínu. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu obalených tabliet olanzapínu.
Deti a mladiství
Olanzapín sa neodporúča používať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u adolescentných pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými pacientami (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).
Starší
Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak malo by sa zvážiť
u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie obličiek a/alebo pečene
U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len so zvýšenou opatrnosťou.
Pohlavie
Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčiar) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, má byť opatrné.
V prípadoch, kedy je za nevyhnutné pokladané zvýšenie dávky o 2,5 mg, majú sa použiť filmom obalené tablety ZYPREXA.
(Pozri časti 4.5 a 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.
Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika
cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u
starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs. 1,5%). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%).
U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Parkinsonova choroba
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri
časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto
štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími
príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne
renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov(pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s využitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane
ZYPREXY VELOTAB by mali byť sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú
napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť pravidelne sledovaní kvôli možnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať pravidelne.
Zmeny lipidov
Nežiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj
porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane ZYPREXY
VELOTAB by mali byť pravidelne sledované lipidy s využitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu.
Anticholinergný účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu
pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Funkcia pečene
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz, alanín transferáz (ALT) a aspartát transferáz (AST). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou
pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT
a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), má sa liečba olanzapínom ukončiť.
Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov
s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou, u pacientov
s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Ukončenie liečby
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Tak ako
u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom
predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným
syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo
(< 0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Celkový účinok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový
antagonista, môže olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Záchvaty
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať prah pre záchvaty. U pacientov liečených olanzapínom boli
záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, sa má zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto prejavy sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
Používanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli
skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).
Fenylalanín
Orodispergovateľná tableta ZYPREXA VELOTAB obsahuje aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Môže byť škodlivá pre ľudí s fenylketonúriou.
Manitol
Orodispergovateľná tableta ZYPREXA VELOTAB obsahuje manitol.
Sodná soľ metylparabenu a sodná soľ propylparabenu
Olanzapínová orodispergovateľná tableta obsahuje sodnú soľ metylparabenu a sodnú soľ
propylparabenu. O týchto konzervačných prostriedkoch je známe, že spôsobujú žihľavku. Zvyčajne môže dôjsť k oneskorenému typu reakcií na túto látku vo forme kontaktnej dermatitídy, ale zriedkavo sa môžu objaviť bezprostredné reakcie spojené s bronchospazmom.
4.5 Liekové a iné interakcie
Štúdie sledujúce interakcie boli uskutočnené len u dospelých.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov.
U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
Všeobecná CNS aktivita
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.
Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).
QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri
časť 4.4).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky je potrebné poučiť o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť
u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky majú byť poučené o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Dospelí
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava a edém.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté
(≥ 1% a < 10%), menej časté (≥ 0,1% and < 1%), zriedkavé (≥ 0,01% a < 0,1%), veľmi zriedkavé
(< 0,01%), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté Časté Menej časté Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
Eozinofília Leukopénia
Neutropénia Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1 Zvýšené hladiny cholesterolu2,3
Zvýšené hladiny glukózy 4
Zvýšené hladiny triglyceridov2,5
Glukozúria
Zvýšená chuť do jedla Vznik alebo
exacerbácia diabetu príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť
4.4) Hypotermia
Poruchy nervového systému
Ospalosť Závrat
Akatízia6
Parkinsonizmus6
Dyskinéza6 Záchvaty, pričom
väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť
4.4)
Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ) Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Bradykardia
Predĺženie QTc (pozri
časť 4.4) Ventrikulárna
tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
Cievne poruchy
Ortostatická hypotenzia Tromboembólia
(vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Mierne, prechodné Pankreatitída
anticholinergné
účinky vrátane zápchy a sucha v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest
Prechodné,
asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4) Hepatitída (vrátane
hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia
Alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest
Oneskorené močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Priapizmus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia
Únava
Edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené hladiny prolaktínu8 Vysoká kreatinín
fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín Zvýšená alkalická
fosfatáza
1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Nárast telesnej hmotnosti ≥ 7%
pôvodnej telesnej hmotnosti bol veľmi častý a ≥ 15% pôvodnej telesnej hmotnosti bol častý. .Zvýšenie telesnej hmotnosti ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté u pacientov s dlhodobou expozíciou.
2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy)
boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.
3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.
4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.
5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.
6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom
početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie
a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či
olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.
8 Súvisiace klinické prejavy (napr. gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladiny upravili do normálneho stavu po skončení liečby.
Dlhodobá expozícia (aspoň 48 týždňov)
Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila približne po 6 mesiacoch.
Ďalšie informácie o zvláštnych populáciách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom
v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej
hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií
s mladistvými pacientami boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7%) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a < 10%).
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla.
Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).
Gastrointestinálne poruchy
Časté: Suchosť v ústach.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Vyšetrenia
Veľmi časté: Zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.
9 Nárast hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) sa vyskytoval veľmi
často a o ≥ 15% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často. Pri dlhodobej expozícii (aspoň
24 týždňov), približne polovica adolescentných pacientov dosiahla ≥ 15% a takmer tretina dosiahla
≥ 25% nárastu ich pôvodnej telesnej hmotnosti. Medzi adolescentnými pacientmi, priemerný hmotnostný prírastok bol najvyšší u pacientov, ktorí mali predtým nadváhu alebo boli obézni.
10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.
11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.
12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% mladistvých pacientov.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky (výskyt > 10%) príznaky predávkovania patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou približne 2 g perorálneho olanzapínu.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu sa má zahájiť symptomatická liečba a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín,
dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05A H03.
Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu
k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a pacientov odpovedajúcich na risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov
v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie
u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom parametre rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou liečbou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát),
nebola dlhodobá kombinovaná liečba olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
Pediatrická populácia
Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 až 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti v prípade schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako
u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu nalačno, LDL cholesterolu, triglyceridov
a prolaktínu (pozri časti 4.4 a 4.8) bol väčší u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná filmom obalenej tablete olanzapínu,
s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu filmom obalených tabliet olanzapínu.
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne koncentrácie v plazme
za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť
vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazuje olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov
a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens
a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
Pediatrická populácia
Mladiství (vek 13 až 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u mladistvých a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu približne o 27% vyššia u mladistvých.
Demografické rozdiely medzi mladistvými a dospelými zahŕňali nižšiu priemernú telesnú hmotnosť
a menší počet fajčiarov medzi mladistvými. Tieto faktory možno prispeli k vyššej priemernej expozícii pozorovanej u mladistvých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do100 mg/kg
s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi.
Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru
a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové
a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadny teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Želatína
Manitol (E421)
Aspartám(E951)
Sodná soľ metylparabenu (E219) Sodná soľ propylparabenu (E217)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliníkové pretlačovacie pásy po 28, 35, 56 alebo 70 orodispergovateľných tabletách v škatuli. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/125/004
EU/1/99/125/008
EU/1/99/125/012
EU/1/99/125/016
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 3.2.2000
Dátum posledného predĺženia: 27.9.2006
