Myleran 2 mg tbl flm (liek.skl.jant.) 1x100 ks

Písomná informácia pre používateľa
Myleran 2 mg
(busulfanum)
Filmom obalené tablety

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
The Wellcome Foundation Ltd., Greenford, Middlesex , Veľká Británia

Zloženie lieku
Liečivo: busulfanum (busulfán) 2 mg v jednej filmom obalenej tablete.
Pomocné látky: lactosum ( laktóza), amylum pregalificatum (hydrolyzovaný škrob), magnesii stearas (stearan horečnatý).
Filmotvorné pomocné látky: Hydroxypropylmethylcellulose (hypromelóza), titanium dioxide (oxid titaničitý), triacetinum (triacetín).

Farmakoterapeutická skupina
Cytostatikum.

Charakteristika
Mechanizmus účinku: Busulfanum (1,4-butanediol dimetánsulfonát) je dvojfunkčná alkylačná látka. Predpokladá sa, že väzba na DNK zohráva úlohu pri spôsobe účinku a boli izolované diguanyl deriváty, ale medzivláknové kríženie nebolo presvedčivo dokázané.
Podstata selektívneho účinku busulfánu na granulocytopoézu nie je úplne objasnená.

Indikácie
Myleran sa indikuje na paliatívnu liečbu chronickej fázy chronickej granulocytovej leukémie.
Myleran je efektívny pri navodení predĺženej remisie pri polycytémii vera, najmä v prípadoch
s významnou trombocytózou.
Myleran môže byť účinný vo vybraných prípadoch primárnej trombocytémie a myelofibrózy.

Kontraindikácie
Myleran by sa nemal používať u pacientov, ktorých ochorenie preukázalo rezistenciu na busulfán.
Myleran by sa nemal podávať pacientom, ktorí v predchádzajúcom období mali hypersenzitívnu reakciu na busulfán alebo nejakú inú zložku prípravku.

Nežiaduce účinky
Hlavným nežiaducim účinkom Myleranu je útlm kostnej drene, najmä trombocytopénia.
Gastrointestinálne reakcie
Gastrointestinálne účinky, ako je nauzea, vracanie, boli pri normálnych terapeutických dávkach hlásené len zriedka a môžu sa prípadne zlepšiť užívaním delených dávok.

Pľúcne reakcie
Difúzna intersticiálna pľúcna fibróza s progresívnou dušnosťou a pretrvávajúci neproduktívny kašeľ sa objavili len zriedka, obyčajne po predĺženej liečbe počas niekoľkých rokov. Histologické prejavy za-hrňujú atypické zmeny alveolárneho a bronchiálneho epitelu a prítomnosť obrovských buniek s veľ-kými hyperchromatickými jadrami. Ak sa vyskytne pľúcna toxicita, prognóza je zlá napriek vysadeniu Myleranu a existuje málo dôkazov toho, že pomôžu kortikosteroidy. Začiatok je obyčajne bezprízna-kový, ale môže byť tiež akútny.
Pľúcna patológia sa môže skomplikovať pridruženou infekciou.
Bola tiež hlásená pľúcna osifikácia a dystrofická kalcifikácia.
Je možné, že následná rádioterapia môže zvýšiť subklinické poškodenie spôsobené Myleranom.
Ostatné cytotoxické látky môžu spolupôsobiť pri vzniku pľúcnej toxicity.

Kožné reakcie
Najbežnejšou kožnou reakciou je hyperpigmentácia a objavuje sa u 5 – 10 % pacientov, najmä u pa-cientov s tmavšou pleťou. Najčastejšie je vyznačená na krku, hornej časti trupu, bradavkách, bruchu a na ryhách dlaní.
V niekoľkých prípadoch po predĺženej liečbe Myleranom sa objavila hyperpigmentácia ako časť klinického syndrómu podobného adrenálnej insuficiencii (Addisonova choroba). Je charakterizovaná slabosťou, ťažkou únavou, anorexiou, stratou hmotnosti, nauzeou, dávením a hyperpigmentáciou kože, ale bez biochemickej evidencie adrenálneho poškodenia alebo hyperpigmentácie mukóznych membrán, alebo straty vlasov. Syndróm v niektorých prípadoch po vysadení Myleranu odoznel.
Ostatné zriedkavé kožné reakcie zahŕňali žihľavku, erythema multiforme, erythema nodosum, alopéciu, porfýria cutanea tarda, výsev alopurinolového typu a výraznú suchosť, fragilitu kože a kom-pletnú anhydrózu, suchosť orálnych mukóznych membrán a cheilózu. Bol tiež hlásený Sjogrenov syndróm.
U pacientov liečených rádioterapiou bol o krátky čas po liečbe vysokými dávkami Myleranu pozorovaný zvýšený radiačný účinok na koži.

Hepatálne účinky
Občas boli hlásené stavy cholestatickej žltačky a abnormality pečeňových funkcií, ale Myleran sa obyčajne nepovažuje v normálnych terapeutických dávkach za signifikantne hepatotoxický. Retrospektívny prehľad hlásení úmrtí pacientov, ktorí sa liečili nízkymi dávkami Myleranu aspoň dva roky kvôli chronickej granulocytovej leukémii, ukázali evidenciu centrilobulárnej sinusoidálnej fibrózy.
Kombinácia Myleranu a tioguanínu je spojená so signifikantnou hepatotoxicitou (pozri Interakcie).
Hyperbilirubinémia, žltačka, hepatálne venookluzívne ochorenie a centrilobulárna sinusoidálna fibróza s hepatocelulárnou atrofiou a nekrózou boli pozorované po liečbe vysokými dávkami Myleranu (pozri Predávkovanie).

Očné účinky
Počas liečby Myleranom boli hlásené zmeny šošoviek a katarakty.
Po transplantácii kostnej drene po vysokých dávkach Myleranu bolo hlásené stenčenie rohovky (pozri Predávkovanie).

Iné účinky
U pacientov, ktorí užívali vysoké dávky Myleranu, boli pozorované kŕče (pozri Predávkovanie, Interakcie a Upozornenie).
U malého počtu pacientov s talasémiou, ktorí dostávali vysoké dávky Myleranu (pozri Predávkovanie), bola hlásená tamponáda srdca.
Gynekomastia, myastenia gravis a hemoragická cystitída boli tiež hlásené ako nežiaduce účinky Myleranu.
U mnohých pacientov liečených Myleranom boli pozorované histologické a cytologické zmeny vrátane rozšírenej dysplázie postihujúcej krčok maternice, bronchiálny a iný epitel. Väčšina hlásení sa vzťahuje na dlhodobú liečbu, ale prechodné epiteliálne abnormality boli pozorované aj po krátkodobej liečbe vysokými dávkami (pozri Predávkovanie).

Interakcie
Výsledkom kombinácie Myleranu a tioguanínu bolo rozvinutie nodulárnej regeneratívnej hyperplázie, portálnej hypertenzie a ezofageálnych varixov.
Účinky ostatných cytotoxických látok vyvolávajúcich pľúcnu toxicitu môžu byť prídavné.
Výsledkom podávania fenytoínu pacientom užívajúcim vysoké dávky Myleranu (pozri Predávkovanie) môže byť zníženie myeloblatívneho účinku.
Súčasné systémové podávanie itrakonazolu pacientom užívajúcim Myleran môže znížiť klírens busulfánu.

Dávkovanie a spôsob podávania
Všeobecne
Tablety Myleran sa obyčajne podávajú v cykloch alebo kontinuálne. Dávka musí byť upravená individuálne, podľa pacienta, pod prísnym klinickým a hematologickým sledovaním. Ak pacient potrebuje priemernú dennú dávku nižšiu, ako je obsah tablety Myleranu, môže sa zaviesť jeden alebo viac dní bez užívania busulfánu medzi dňami s liečbou. Tablety by sa nemali deliť (pozri Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom).

Chronická granulocytová leukémia
Začiatočná liečba u dospelých
Liečba sa obyčajne začína ihneď po stanovení diagnózy.
Dávka je 0,06 mg/kg/deň so začiatočným denným maximom 4 mg, ktoré sa môžu podávať jednorazovo.
Existuje individuálna variácia reakcií na Myleran a u malej skupiny pacientov môže byť kostná dreň extrémne citlivá (pozri Upozornenia).
Krvný obraz sa počas počiatočnej fázy musí monitorovať aspoň raz za týždeň a pomôckou môže byť zakresľovanie výsledkov na semilogaritmetický grafický papier.
Dávka by sa mala zvýšiť iba v prípade neadekvátnej odpovede po troch týždňoch.
V liečbe by sa malo pokračovať, až pokiaľ celkový počet leukocytov neklesne na hodnotu medzi 15
a 25 x 10 9/l (bežne 12 až 20 týždňov). Liečba sa potom môže prerušiť, pričom sa v priebehu ďalších dvoch týždňov môže objaviť pokles počtu leukocytov.
Pokračovanie liečby v indukčnej dávke v tomto stave alebo po ďalšej depresii počtu leukocytov pod 100 x 10 9/l je spojené s výrazným rizikom dlhodobej až ireverzibilnej aplázie kostnej drene.

Udržiavacia liečba u dospelých
Kontrola leukémie sa môže dosiahnuť na dlhé obdobie bez ďalšej liečby Myleranom; ďalšie cykly sa obyčajne podávajú v prípade, že počet leukocytov stúpne na 50 x 10 9/l alebo sa vrátia symptómy. Niektorí klinickí lekári uprednostňujú podávanie kontinuálnej udržiavacej liečby. Kontinuálna liečba je praktickejšia v prípade, že trvanie neudržiavaných remisií je krátke. Cieľom je udržiavať počet leukocytov v rozsahu 10 - 15 x 10 9/l a krvný obraz sa musí kontrolovať aspoň raz za 4 týždne. Bežná udržiavacia dávka je priemerne 0,5 - 2 mg/deň, ale individuálne odporúčania môžu byť aj oveľa nižšie. Pacient môže potrebovať nižšiu priemernú dennú dávku, ako je obsah jednej tablety. Udržiavacia dávka sa môže upraviť zavedením jedného alebo viacerých dní bez busulfánu medzi dňami liečby.
Poznámka: Nižšie dávky Myleranu sa môžu použiť v prípade, ak sa podávajú v kombinácii s inými cytotoxickými látkami (pozri Nežiaduce účinky a Interakcie).

Deti
Chronická granulocytová leukémia je v skupine pediatrických pacientov zriedkavá.
Busulfán sa môže použiť v liečbe ochorenia s pozitívnym philadelfským chromozómom (Ph pozitivita), ale juvenilný Ph negatívny variant reaguje slabo.

Polycytémia vera
Bežná dávka je od 4 do 6 mg denne počas 4 až 6 týždňov s dôkladným sledovaním krvného obrazu, najmä počtu krvných doštičiek. Ďalšie cykly sa podávajú v prípade relapsu; prípadne sa môže podať udržiavacia liečba s použitím približne polovičky indukčnej dávky. V prípade primárnej liečby vene-punkciami sa pri polycytémii vera môžu podávať krátke cykly Myleranu výhradne na reguláciu počtu krvných doštičiek.

Myelofibróza
Bežná iniciálna dávka je od 2 do 4 mg denne. Kvôli extrémnej senzitivite kostnej drene pri tomto stave sa odporúča dôkladné hematologické monitorovanie.

Primárna trombocytémia
Bežná dávka je od 2 do 4 mg denne. Liečba by sa mala prerušiť v prípade, že celkový počet leukocytov klesne pod 5 x 10 9/l alebo krvných doštičiek pod 500 x 10 9/l.

Upozornenie
Myleran JE AKTÍVNA CYTOTOXICKÁ LÁTKA, KTORÁ SA MÔŽE POUŽIŤ LEN POD DOHĽADOM LEKÁRA SO SKÚSENOSŤAMI PRI PODÁVANÍ TAKÝCHTO LÁTOK.
Podávanie Myleranu by sa malo prerušiť pri objavení sa pľúcnej toxicity (pozri Nežiaduce účinky). Myleran by sa vo všeobecnosti nemal podávať v kombinácii s rádioterapiou alebo ihneď po rádioterapii. Myleran je neúčinný v prípade objavenia sa transformácie blastov. Ak je odporučená anestézia u pacientov s možnou pľúcnou toxicitou, koncentrácia inspirovaného kyslíka by sa mala udržať na takej úrovni, aby bola bezpečná, a je nutná opatrnosť pri pooperatívnej starostlivosti o respiračný systém.
Hyperurikémia a/alebo hyperurikosúria sú pomerne bežné u pacientov s chronickou granulocytovou leukémiou a mali by sa upraviť pred začiatkom liečby Myleranom. Počas liečby by sa malo predísť hyperurikémii a riziku nefropatie s kyselinou močovou prostredníctvom adekvátnej profylaxie vrátane adekvátnej hydratácie a užívania alopurinolu.
Veľmi opatrne by sa malo zvážiť užívanie Myleranu pri liečbe polycytémia vera a esenciálnej trombocytémie z hľadiska karcinogénneho potenciálu (pozri Karcinogenita). U mladších alebo asymptomatických pacientov s touto indikáciou by sa Myleran nemal použiť. Ak sa liek považuje za potrebný, cykly by mali byť čo najkratšie.
Ak je predpísaná vysoká dávka Myleranu (pozri Predávkovanie), pacienti by mali dostať profylakticky antikonvulznú liečbu s uprednostnením benzodiazepínov pred fenytoínom (pozri tiež Nežiaduce účinky a Interakcie).
Pacienti so súčasne predpísaným systémovým itraconazolom a Myleranom by mali byť monitorovaní kvôli známkam busulfánovej toxicity (pozri Interakcie).

Monitorovanie
Počas liečby je potrebná zvláštna opatrnosť pri monitorovaní krvného obrazu, aby sa predišlo nadmernej myelosupresii a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej drene.
Mutagenita
V bunkách pacientov užívajúcich busulfán boli pozorované rôzne chromozómové aberácie.
Karcinogenita
Na základe krátkodobých testov bol Myleran prostredníctvom LARC klasifikovaný ako potenciálne karcinogénny.
Svetová zdravotnícka asociácia dospela k záveru, že medzi časom expozície Myleranu a rakovinou existuje príčinná súvislosť.
U pacientov dlhodobo liečených Myleranom bola pozorovaná rozšírená epiteliálna dysplázia
s niektorými zmenami podobajúcimi sa na prekancerózne lézie.
U pacientov užívajúcich Myleran bolo hlásených niekoľko malígnych nádorov.
Rastú dôkazy, že Myleran spolu s ostatnými alkylačnými látkami je leukemogénny. V kontrolovanej prospektívnej štúdii, v ktorej sa podávala liečba Myleranom počas dvoch rokov v adjuvantnej terapii po chirurgickom zákroku pri rakovine pľúc, dlhodobé sledovanie ukázalo zvýšený výskyt akútnej leukémie v porovnaní so skupinou liečenou placebom. Výskyt solídnych tumorov nebol zvýšená.
Aj keď leukémia je pravdepodobne súčasťou polycytémie vera, predĺžená liečba alkylačnými látkami môže incidenciu zvýšiť.

Gravidita a laktácia
Účinok na fertilitu
Ovariálna supresia a amenorea s menopauzálnymi symptómami sa bežne objavuje u premenopauzálnych pacientok. Veľmi zriedka bola hlásená regenerácia ovariálnych funkcií pri pokračovaní v liečbe.
Liečba vysokými dávkami Myleranu bola spojená s ťažkým alebo pretrvávajúcim zlyhaním ovárií vrátane potlačenia puberty po podávaní mladým dievčatám a dospievajúcim.

Používanie v gravidite a počas laktácie
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, mali by byť odporučené adekvátne predbežné antikoncepčné opatrenia v prípade užívania Myleranu niektorým z partnerov.
Užívanie Myleranu by sa malo zrušiť, keď je to možné, v priebehu gravidity, najmä počas prvého trimestra.
O užívaní lieku počas gravidity by sa malo uvažovať iba v prípade, ak úžitok pre matku je väčší ako možné
riziko pre plod.
Nie je známe, či sa Myleran alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u žien. Matky užívajúce Myleran by nemali dojčiť.

Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku busulfánu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Z farmakológie lieku sa nepriaznivý účinok na tieto aktivity nedá predpokladať.

Predávkovanie
Symptómy a príznaky
Akútnou, od dávky závislou toxicitou Myleranu u človeka, je myelosupresia.
Ak sa Myleran užíva pri transplantácii kostnej drene (bežná celková dávka Myleranu podávaná v kombinácii s inými látkami je 14 až 16 mg/kg podávaná perorálne počas štyroch za sebou nasledujúcich dní (3,5 až 4 mg/kg/deň v oddelených dávkach), gastrointestinálna toxicita môže obmedziť dávku spolu s mukositídou, nauzeou, vracaním, hnačkami a anorexiou.
Hlavným účinkom pri chronickom predávkovaní je útlm kostnej drene a pancytopénia.

Liečba
Nie je známe žiadne antidotum. Nie sú známe žiadne údaje o možnej užitočnosti dialýzy.
Primeraná podporná liečba by sa mala podať počas obdobia hematologickej toxicity.

Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Myleranu
Tablety by sa nemali deliť a ak je obal neporušený, nehrozí žiadne riziko pri zaobchádzaní s tabletami Myleranu.
Užívatelia Myleranu by mali dodržiavať smernice o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi so zreteľom na prevládajúce miestne odporučenia a/alebo regulácie.

Znehodnotenie
Tablety Myleranu by sa bez ohľadu na odporúčania mali znehodnotiť so zreteľom na miestne pravidlá o znehodnotení nebezpečných substancií.

Varovanie
Prípravok sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je vyznačený na obale.

Balenie
25 x 2 mg
100 x 2 mg

Uchovávanie
2 mg tablety: Uchovávajte do 25 ° C, na suchom mieste. Uchovávajte mimo dosahu detí.

Dátum poslednej revízie textu
November 1999.