Myleran 2 mg tbl flm (liek.skl.jant.) 1x100 ks

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku
MYLERAN 2 mg .

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku
Každá 2 mg tableta obsahuje 2 mg busulfán.

3. Lieková forma
2 mg – filmom obalené tablety.

4. Klinické údaje
4.1. Terapeutické indikácie
MYLERAN sa indikuje na paliatívnu liečbu chronickej fázy chronickej granulocytovej leukémie.
MYLERAN je efektívny pri navodení predĺženej remisie pri polycytémia vera, najmä v prípadoch s významnou trombocytózou.
MYLERAN môže byť účinný vo vybraných prípadoch primárnej trombocytémie a myelofibrózy.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Všeobecne
Tablety MYLERAN sa obyčajne podávajú v cykloch alebo kontinuálne. Dávka musí byť upravená individuálne, podľa pacienta, pod prísnym klinickým a hematologickým sledovaním. Ak pacient potrebuje priemernú dennú dávku nižšiu, ako je obsah tablety MYLERANU, môže sa zaviesť jeden alebo viac dní bez užívania busulfánu medzi dňami s liečbou.. Tablety by sa nemali deliť (pozri 6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom).

4.2.1. Chronická granulocytová leukémia

Začiatočná liečba u dospelých
Liečba sa obyčajne začína ihneď po stanovení diagnózy.
Dávka je 0,06 mg/kg/deň so začiatočným denným maximom 4 mg, ktoré sa môžu podávať jednorazovo.
Existuje individuálna variácia reakcií na MYLERAN a u malej skupiny pacientov môže byť kostná dreň extrémne citlivá (pozri 4.4. Špeciálne upozornenia).
Krvný obraz sa počas počiatočnej fázy musí monitorovať aspoň raz za týždeň a pomôckou môže byť zakresľovanie výsledkov na semilogaritmický grafický papier.
Dávka by sa mala zvýšiť iba v prípade neadekvátnej odpovede po troch týždňoch.
V liečbe by sa malo pokračovať, až pokiaľ celkový počet leukocytov neklesne na hodnotu medzi 15 a 25 x 10 9/l (bežne 12 až 20 týždňov). Liečba sa potom môže prerušiť, pričom sa v priebehu ďalších dvoch týždňov môže objaviť pokles počtu leukocytov.
Pokračovanie liečby v indukčnej dávke v tomto stave alebo po ďalšej depresii počtu leukocytov pod 100 x 10 9/l je spojené s výrazným rizikom dlhodobej až ireverzibilnej aplázie kostnej drene.

Udržiavacia liečba u dospelých
Kontrola leukémie sa môže dosiahnuť na dlhé obdobie bez ďalšej liečby MYLERANOM; ďalšie cykly sa obyčajne podávajú v prípade, že počet leukocytov stúpne na 50 x 10 ⁹/l alebo sa vrátia symptómy.
Niektorí klinickí lekári uprednostňujú podávanie kontinuálnej udržiavacej liečby. Kontinuálna liečba je praktickejšia v prípade, že trvanie neudržiavaných remisií je krátke.
Cieľom je udržiavať počet leukocytov v rozsahu 10 - 15 x 10 ⁹/l a krvný obraz sa musí kontrolovať aspoň raz za 4 týždne. Bežná udržiavacia dávka je priemerne 0,5 - 2 mg/deň, ale individuálne odporúčania môžu byť aj oveľa nižšie. Pacient môže potrebovať nižšiu priemernú dennú dávku, ako je obsah jednej tablety. Udržiavacia dávka sa môže upraviť zavedením jedného alebo viacerých dní bez busulfánu medzi dňami liečby.

Poznámka: Nižšie dávky MYLERANU sa môžu použiť v prípade, ak sa podávajú v kombinácii s inými cytotoxickými látkami (pozri 4.8. Nežiaduce účinky a 4.5. Liekové a iné interakcie).

Deti
Chronická granulocytová leukémia je v skupine pediatrických pacientov zriedkavá.
Busulfán sa môže použiť v liečbe ochorenia s pozitívnym Philadelphia chromozómom (Ph pozitivita), ale juvenilný Ph negatívny variant reaguje slabo.

4.2.2. Polycytémia vera
Bežná dávka je od 4 do 6 mg denne počas 4 až 6 týždňov s dôkladným sledovaním krvného obrazu, najmä počtu krvných doštičiek.
Ďalšie cykly sa podávajú v prípade relapsu; prípadne sa môže podať udržiavacia liečba s použitím približne polovičky indukčnej dávky.
V prípade primárnej liečby venepunkciami sa pri polycytémia vera môžu podávať krátke cykly MYLERANU výhradne na reguláciu počtu krvných doštičiek.

4.2.3. Myelofibróza
Bežná iniciálna dávka je od 2 do 4 mg denne.
Kvôli extrémnej senzitivite kostnej drene pri tomto stave sa odporúča dôkladné hematologické monitorovanie.

4.2.4. Primárna trombocytémia
Bežná dávka je od 2 do 4 mg denne.
Liečba by sa mala prerušiť v prípade, že celkový počet leukocytov klesne pod 5 x 10 ⁹/l alebo krvných doštičiek pod 500 x 10 ⁹/l.

4.3. Kontraindikácie
MYLERAN by sa nemal používať u pacientov, ktorých ochorenie preukázalo rezistenciu na busulfán.
MYLERAN by sa nemal podávať pacientom, ktorí v predchádzajúcom období mali hypersenzitívnu reakciu na busulfán alebo nejakú inú zložku prípravku.

4.4. Špeciálne upozornenia
MYLERAN JE AKTÍVNA CYTOTOXICKÁ LÁTKA, KTORÁ SA MÔŽE POUŽIŤ LEN POD DOHĽADOM LEKÁRA SO SKÚSENOSŤAMI PRI PODÁVANÍ TAKÝCHTO LÁTOK.
Podávanie MYLERANU by sa malo prerušiť pri objavení sa pľúcnej toxicity (pozri 4.8. Nežiaduce účinky).
MYLERAN by sa vo všeobecnosti nemal podávať v kombinácii s rádioterapiou alebo ihneď po rádioterapii.
MYLERAN je neúčinný v prípade objavenia sa transformácie blastov.
Ak je odporučená anestézia u pacientov s možnou pľúcnou toxicitou, koncentrácia inspirovaného kyslíka by sa mala udržať na takej úrovni, aby bola bezpečná, a je nutná opatrnosť pri pooperatívnej starostlivosti o respiračný systém.
Hyperurikémia a/alebo hyperurikosúria sú pomerne bežné u pacientov s chronickou granulocytovou leukémiou a mali by sa upraviť pred začiatkom liečby MYLERANOM. Počas liečby by sa malo predísť hyperurikémii a riziku nefropatie s kyselinou močovou prostredníctvom adekvátnej profylaxie vrátane adekvátnej hydratácie a užívania alopurinolu.
Veľmi opatrne by sa malo zvážiť užívanie MYLERANU pri liečbe polycytémia vera a esenciálnej trombocytémie z hľadiska karcinogénneho potenciálu (pozri Karcinogenita). U mladších alebo asymptomatických pacientov s touto indikáciou by sa MYLERAN nemal použiť. Ak sa liek považuje za potrebný, cykly by mali byť čo najkratšie.

Ak je predpísaná vysoká dávka MYLERANU (pozri 4.9. Predávkovanie), pacienti by mali dostať profylakticky antikonvulznú liečbu s uprednostnením benzodiazepínov pred fenytoínom (pozri tiež 4.8. Nežiaduce účinky a 4.5. Liekové a iné interakcie).

Pacienti so súčasne predpísaným systémovým itraconazolom a MYLERANOM by mali byť monitorovaní kvôli známkam busulfánovej toxicity (pozri 4.5. Liekové a iné interakcie).

Monitorovanie
Počas liečby je potrebná zvláštna opatrnosť pri monitorovaní krvného obrazu, aby sa predišlo nadmernej myelosupresii a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej drene.

Opatrné zaobchádzanie s tabletami MYLERANU.
(Pozri 6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom).

Mutagenita
V bunkách pacientov užívajúcich busulfán boli pozorované rôzne chromozómové aberácie.

Karcinogenita
Na základe krátkodobých testov bol MYLERAN prostredníctvom LARC klasifikovaný ako potenciálne karcinogénny.
Svetová zdravotnícka asociácia dospela k záveru, že medzi časom expozície MYLERANU a rakovinou existuje príčinná súvislosť.
U pacientov dlhodobo liečených MYLERANOM bola pozorovaná rozšírená epiteliálna dysplázia s niektorými zmenami podobajúcimi sa na prekancerózne lézie.
U pacientov užívajúcich MYLERAN bolo hlásených niekoľko malígnych nádorov.
Rastú dôkazy, že MYLERAN spolu s ostatnými alkylačnými látkami je leukemogénny. V kontrolovanej prospektívnej štúdii, v ktorej sa podávala liečba MYLERANOM počas dvoch rokov v adjuvantnej terapii po chirurgickom zákroku pri rakovine pľúc, dlhodobé sledovanie ukázalo zvýšený výkyt akútnej leukémie v porovnaní so skupinou liečenou placebom. Výskyt solídnych tumorov nebol zvýšený.
Aj keď leukémia je pravdepodobne súčasťou polycytémia vera, predĺžená liečba alkylačnými látkami môže incidenciu zvýšiť.

4.5. Liekové a iné interakcie
Výsledkom kombinácie MYLERANU a tioguanínu bolo rozvinutie nodulárnej regeneratívnej hyperplázie, portálnej hypertenzie a ezofageálnych varixov.
Účinky ostatných cytotoxických látok produkujúcich pľúcnu toxicitu môžu byť prídavné.
Podávanie fenytoínu pacientom užívajúcim vysoké dávky MYLERANU (pozri 4.9. Predávkovanie) môže znížiť myeloblatívny účinok.
Súasné systémové podávanie itraconazolu pacientom užívajúcim MYLERAN môže znížiť klírens busulfánu.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Teratogenita
Busulfán je teratogénny v štúdiách na zvieratách a potenciálne teratogénny u ľudí. Bolo hlásených niekoľko prípadov kongenitálnych abnormalít, ktoré sa nedajú jednoznačne pripísať busulfánu a expozícia v treťom trimestri môže byť spojená s poškodením intrauterinného rastu. Rovnako však bolo hlásených mnoho prípadov očividne normálnych detí narodených po expozícii MYLERANU in utero aj počas prvého trimestra.

Účinok na fertilitu
Ovariálna supresia a amenorea s menopauzálnymi symptómami sa bežne objavuje u premenopauzálnych pacientok. Veľmi zriedka bola hlásená regenerácia ovariálnych funkcií pri pokračovaní v liečbe.
Liečba vysokými dávkami MYLERANU bola spojená s ťažkým alebo pretrvávajúcim zlyhaním ovárií vrátane potlačenie puberty po podávaní mladým dievčatám a dospievajúcim.
Busulfán brzdí spermatogenézu pri experimentálnych zvierat a existujú hlásenia sterility, azoospermie a atrofie testes u mužského pohlavia.

Používanie v gravidite a počas laktácie
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, mali by byť odporučené adekvátne predbežné antikoncepčné opatrenia v prípade užívania MYLERANU niektorým z partnerov.
Užívanie MYLERANU by sa malo zrušiť, keď je to možné, v priebehu gravidity, najmä počas prvého trimestra. V každom individuálnom prípade sa očakávaný prospech liečby pre matku musí porovnať s možným rizikom pre plod.
Nie je známe, či sa MYLERAN alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u žien. Matky užívajúce MYLERAN by nemali dojčiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku busulfánu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Z farmakológie lieku sa nepriaznivý účinok na tieto aktivity nedá predpokladať.

4.8. Nežiaduce účinky
Hlavným nežiaducim účinkom MYLERANU je útlm kostnej drene, najmä trombocytopénia.

Gastrointestinálne reakcie
Gastrointestinálne účinky, ako je nauzea, dávenie, boli pri normálnych terapeutických dávkach hlásené len zriedka a môžu sa prípadne zlepšiť užívaním delených dávok.

Pľúcne reakcie
Difúzna intersticiálna pľúcna fibróza s progresívnou dušnosťou a pretrvávajúci neproduktívny kašeľ sa objavili len zriedka, obyčajne po predĺženej liečbe počas niekoľkých rokov. Histologické prejavy zahrnujú atypické zmeny alveolárneho a bronchiálneho epitelu a prítomnosť obrovských buniek s veľkými hyperchromatickými jadrami. Ak sa vyskytne pľúcna toxicita, prognóza je zlá napriek vysadeniu MYLERANU a je málo dôkazov, že pomôžu kortikosteroidy. Začiatok je obyčajne bezpríznakový, ale môže byť tiež akútny.

Pľúcna patológia sa môže skomplikovať pridruženou infekciou.
Bola tiež hlásená pľúcna osifikácia a dystrofická kalcifikácia.
Je možné, že následná rádioterapia môže zvýšiť subklinické poškodenie pľúc spôsobené MYLERANOM.
Ostatné cytotoxické látky môžu spolupôsobiť pri vzniku pľúcnej toxicity.

Kožné reakcie
Najbežnejšou kožnou reakciou je hyperpigmentácia a objavuje sa u 5 – 10 % pacientov, najmä u pacientov s tmavšou pleťou. Najčastejšie je vyznačená na krku, hornej časti trupu, bradavkách, bruchu a na ryhách dlaní.
V niekoľkých prípadoch po predĺženej liečbe MYLERANOM sa objavila hyperpigmentácia ako časť klinického syndrómu podobného adrenálnej insuficiencii (Addisonova choroba). Je charakterizovaná slabosťou, ťažkou únavou, anorexiou, stratou hmotnosti, nauzeou, dávením a hyperpigmentáciou kože, ale bez biochemickej evidencie adrenálneho poškodenia alebo hyperpigmentácie mukóznych membrán, alebo straty vlasov. Syndróm v niektorých prípadoch po vysadení MYLERANU odoznel.
Ostatné zriedkavé kožné reakcie zahŕňali žihľavku, erythema multiforme, erythema nodosum, alopéciu, porfýria cutanea tarda, výsev alopurinolového typu a výraznú suchosť, fragilitu kože a kompletnú anhydrózu, suchosť orálnych mukóznych membrán a cheilózu. Bol tiež hlásený Sjogrenov syndróm.
U pacientov liečených rádioterapiou bol o krátky čas po liečbe vysokými dávkami MYLERANU pozorovaný zvýšený radiačný účinok na kožu.

Hepatálne účinky
Občas boli hlásené stavy cholestatickej žltačky a abnormality pečeňových funkcií, ale MYLERAN sa obyčajne nepovažuje v normálnych terapeutických dávkach za signifikantne hepatotoxický. Retrospektívny prehľad posmrtných hlásení pacientov, ktorí sa liečili nízkymi dávkami MYLERANU aspoň dva roky kvôli chronickej granulocytovej leukémii, ukázali evidenciu centrilobulárnej sinusoidálnej fibrózy.
Kombinácia MYLERANU a tioguanínu je spojená so signifikantnou hepatotoxicitou (pozri 4.5. Liekové a iné interakcie).
Hyperbilirubinémia, žltačka, hepatálne venookluzívne ochorenie a centrilobulárna sinusoidálna fibróza s hepatocelulárnou atrofiou a nekrózou boli pozorované po liečbe vysokými dávkami MYLERANU (pozri 4.9. Predávkovanie).

Účinky na oči
Počas liečby MYLERANOM boli hlásené zmeny šošoviek a katarakty.
Po transplantácii kostnej drene, po vysokých dávkach MYLERANU bolo hlásené stenčenie rohovky (pozri 4.9. Predávkovanie).

Iné účinky
U pacientov, ktorí užívali vysoké dávky MYLERANU, boli pozorované kŕče (pozri 4.9. Predávkovanie, 4.5. Liekové a iné interakcie a 4.4. Špeciálne upozornenia).
U malého počtu pacientov s talasémiou, ktorí dostávali vysoké dávky MYLERANU (pozri 4.9. Predávkovanie), bola hlásená tamponáda srdca.
Gynekomastia, myastenia gravis a hemoragická cystitída boli tiež hlásené ako nežiaduce účinky MYLERANU.
U mnohých pacientov liečených MYLERANOM boli pozorované histologické a cytologické zmeny vrátane rozšírenej dysplázie postihujúcej krčok maternice, bronchiálny a iný epitel. Väčšina hlásení sa vzťahuje na dlhodobú liečbu, ale prechodné epiteliálne abnormality boli pozorované aj po krátkodobej liečbe vysokými dávkami (pozri 4.9. Predávkovanie).

4.9. Predávkovanie
Symptómy
Akútnou, od dávky závislou toxicitou MYLERANU u človeka, je myelosupresia.
Ak sa MYLERAN užíva pri transplantácii kostnej drene (bežná celková dávka MYLERANU podávaná v kombinácii s inými látkami je 14 až 16 mg/kg podávaná perorálne počas štyroch za sebou nasledujúcich dní (3,5 až 4 mg/kg/deň v oddelených dávkach), gastrointestinálna toxicita môže obmedziť dávku spolu s mukositídou, nauzeou, dávením, hnačkami a anorexiou.

Hlavným účinkom pri chronickom predávkovaní je útlm kostnej drene a pancytopénia.

Liečba
Nie je známe žiadne antidotum. Nie sú známe žiadne údaje o možnej užitočnosti dialýzy.
Primeraná podporná liečba by sa mala podať počas obdobia hematologickej toxicity.

5. Farmakologické vlastnosti
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
ATC: L01AB01. Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum.
Spôsob účinku: Busulfán (1,4-butanediol dimetánsulfonát) je dvojfunkčná alkylačná látka. Predpokladá sa, že väzba na DNA zohráva úlohu pri spôsobe účinku a boli izolované diguanyl deriváty, ale medzivláknové kríženie nebolo presvedčivo dokázané.

Podstata selektívneho účinku busulfánu na granulocytopoézu nie je úplne objasnená. Aj keď chorenie nelieči, MYLERAN je veľmi účinný pri redukcii celkovej granulocytovej masy zmierňujúcej symptómy ochorenia a zlepšujúcej klinický stav pacienta. MYLERAN sa ukázal lepším ako ožarovanie sleziny z hľadiska času prežívania a udržiavania hladín hemoglobínu a je účinný pri kontrole veľkosti sleziny.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Uskutočnili sa prvotné štúdie s rádioaktívne značkovaným busulfánom. Nedávno sa použila plynovo-kvapalinová chromatografia s vybraným monitorovaním iónov na kvantitatívne stanovenie busulfánu v biologických tekutinách.
Dávky busulfánu od 2 do 6 mg boli dobre absorbované a údaje o kinetike by mohli zapadnúť do absorpcie s nulovým poriadkom jednokompartmentového otvoreného modelu. Priemerný stredný polčas eliminácie bol 2,57 hodiny.
Farmakokinetika busulfánu bola tiež študovaná u pacientov po užívaní vysokých dávok (1 mg/kg každých 6 hodín počas 4 dní).
Liek bol skúmaný buď prostredníctvom plynovo-kvapalinovej chromatografie s detekciou vychytávania elektrónov, alebo vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie.
Použitím uvedenej techniky bol stanovený priemerný stredný eliminačný polčas 2,3 hodiny po konečnej dávke busulfánu, ale až 3,4 hodiny po prvej dávke. To dáva predpoklad, že busulfán môže zvýšiť vlastnú metabolickú rýchlosť po opakovanej liečbe. Priemerný rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie bol 1,1 ug/ml po dávke. Vzhľadom na zistenú rozdielnu absorpčnú kinetiku, nebolo možné vyhodnotiť poradie kinetiky.
Použitím vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie boli stanovené v rovnovážnom stave hladinybusulfánu v rozmedzí od 2 do 8 microM (približne 0,5 až 2 ug/ml).
Vrcholové plazmatické hladiny mali hodnotu od 3,1 do 5,9 ug/ml u pacientov liečených celkovou dávkou 16 mg/kg alebo od 3,8 do 9,7 ug/ml u dvoch pacientov liečených celkovou dávkou 20 mg/kg.
Boli stanovené močové metabolity busulfánu, ktorými boli 3-hydroxysulpholane, tetrahydrotiopen 1-oxid a supholan u pacientov liečených vysokými dávkami busulfánu. Veľmi malé množstvo busulfánu (1 – 2 %) sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.
Bolo dokázané, že busulfán podávaný vo vysokých dávkach prechádza do cerebrospinálnej tekutiny (CSF) v koncentráciách porovnateľných s koncentráciami v plazme s priemerným pomerom medzi CSF a plazmou 1,3 : 1. Zistený pomer distribúcie busulfánu v slinách : plazme bol 1,1 : 1.
Väzbová reverzibilita busulfánu na plazmatické proteíny bola hlásená ako nevýznamná alebo približne 55 %. Ireverzibilná väzba lieku na krvné bunky a plazmatické proteíny boli hlásené ako 47 %, respektíve 32 %.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Bola dokázaná mutagenita busulfánu v rôznych experimentálnych systémoch vrátane baktérií (Ames Salmonella test), húb, Drosophily a vykultivovaných bunkách myšieho lymfómu.
In vivo cytogenetické štúdie na hlodavcoch ukázali zvýšenú incidenciu chromozómových aberácií v zárodočných bunkách a tiež v somatických bunkách po liečbe busulfánom.

6. Farmaceutické informácie
6.1. Zoznam pomocných látok
Lactosum
Amylum pregalificatum
Magnesii stearas

Filmotvorné pomocné látky:
Album Opadry OY-S-73222 obsahuje:
Hydroxypropylmethylcellulose
Titanium dioxide
Triacetinum (triacetín)



6.2. Inkompatibilita
Nie je známa.

6.3. Čas použiteľnosti
2 mg tablety: 3 roky.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
2 mg tablety: Uchovávajte do 25 ° C, na suchom mieste.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
2 mg tablety MYLERAN sú biele, obalené filmom, okrúhle bikonvexné tablety s vyrytým označením „GSEF3“ na jednej strane a „M“ na druhej strane, dodávané v žltých sklených liekovkách s uzáverom s ochranou pred deťmi.
25 x 2 mg
100 x 2 mg

6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Bezpečné zaobchádzanie s tabletami MYLERANU
Tablety by sa nemali deliť a ak je obal neporušený, nehrozí žiadne riziko pri zaobchádzaní s tabletami MYLERANU.
Užívatelia MYLERANU by mali dodržiavať smernice o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi so zreteľom na prevládajúce miestne odporučenia a/alebo regulácie.

Znehodnotenie
Tablety MYLERANU by sa bez ohľadu na odporúčania mali znehodnotiť so zreteľom na miestne pravidlá o znehodnotení nebezpečných substancií.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
The Wellcome Foundation, Ltd., Greenford, Middlesex, Veľká Británia.

8. Registračné číslo
44/0239/89 - C/S

9. Dátum registrácie / Dátum predĺženia registrácie
Dátum registrácie: 24.11.1989
Predĺženie registrácie do:

10. Dátum poslednej revízie textu
November 1999.