Alecensa 150 mg tvrdé kapsuly cps dur (blis.PA/Al/PVC/Al) 4x56 ks (224 ks)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Alecensa 150 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje alektiníbiumchlorid v množstve zodpovedajúcom 150 mg alektinibu.

Pomocné látky so známym účinkom
Každá tvrdá kapsula obsahuje 33,7 mg laktózy (vo forme monohydrátu) a 6 mg sodíka (vo forme laurylsíran sodného).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Biela tvrdá kapsula s dĺžkou 19,2 mm, s označením “ALE” vytlačeným čiernym atramentom na viečku a označením „150“ vytlačeným čiernym atramentom na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Adjuvantná liečba resekovaného nemalobunkového karcinómu pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC)

Alecensa v monoterapii je indikovaná ako adjuvantná liečba po kompletnej resekcii nádoru u dospelých pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC, ktorí majú vysoké riziko recidívy (výberové kritériá, pozri časť 5.1).

Liečba pokročilého NSCLC

Alecensa v monoterapii je indikovaná ako liečba prvej línie u dospelých pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC.

Alecensa v monoterapii je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC, ktorí boli predtým liečení krizotinibom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Alecensou má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Pre výber pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC je potrebná validovaná analytická metóda na testovanie ALK. ALK pozitivita NSCLC sa má overiť pred začiatkom liečby Alecensou.

Dávkovanie
Odporúčaná dávka Alecensy je 600 mg (štyri 150 mg kapsuly) užívaných dvakrát denne s jedlom (celková denná dávka je 1 200 mg).

Pacientom s existujúcou závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa má podávať počiatočná dávka 450 mg dvakrát denne s jedlom (celková denná dávka je 900 mg).

Dĺžka trvania liečby
Adjuvantná liečba resekovaného NSCLC 
Liečba Alecensou má pokračovať až do recidívy ochorenia, do vzniku neprijateľnej toxicity alebo počas 2 rokov.

Liečba pokročilého NSCLC
Liečba Alecensou má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity.

Odložené alebo vynechané dávky
Ak dôjde k vynechaniu plánovanej dávky Alecensy, pacienti ju môžu užiť neskôr, pokiaľ do užitia ďalšej dávky nezostáva menej ako 6 hodín. Pacienti nemajú užiť dve dávky naraz, aby nahradili vynechanú dávku. Ak po užití dávky Alecensy dôjde k vracaniu, pacienti majú užiť ďalšiu dávku v plánovanom čase.

Úpravy dávky
Zvládnutie nežiaducich udalostí si môže vyžiadať zníženie dávky, dočasné prerušenie liečby alebo ukončenie liečby Alecensou. Dávka Alecensy sa má znižovať v krokoch po 150 mg dvakrát denne podľa znášanlivosti liečby. Liečba Alecensou sa má natrvalo ukončiť, ak pacienti nie sú schopní tolerovať dávku 300 mg dvakrát denne.

Odporúčania na úpravu dávky sú poskytnuté v nasledovných tabuľkách 1 a 2 nižšie.

Tabuľka 1 Schéma zníženia dávky

Tabuľka 2 Odporúčania na úpravu dávky pri špecifických nežiaducich reakciách na liek (pozri časti 4.4 a 4.8)

ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; CPK = kreatínfosfokináza;
CTCAE = Všeobecné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute, NCI);
ILD = intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease);
ULN = horná hranica referenčnej hodnoty (upper limit of normal)
^a Srdcová frekvencia nižšia ako 60 úderov za minútu (beats per minute, bpm).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene
U pacientov s existujúcou miernou (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) alebo stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava počiatočnej dávky. Pacientom s existujúcou závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa má podávať počiatočná dávka 450 mg dvakrát denne (celková denná dávka je 900 mg) (pozri časť 5.2). Odporúča sa adekvátne monitorovanie všetkých pacientov s poruchou funkcie pečene (napr. markery na vyšetrenie funkcií pečene), pozri časť 4.4.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa Alecensa neskúmala. Avšak vzhľadom na to, že eliminácia alektinibu obličkami je zanedbateľná, u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Staršie osoby (vo veku ≥ 65 rokov)
Obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti Alecensy u pacientov vo veku 65 rokov a starších nenaznačujú, že je potrebná úprava dávky u starších pacientov (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov vo veku nad 80 rokov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Alecensy u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Extrémna telesná hmotnosť (> 130 kg)
I keď farmakokinetické (FK) simulácie s Alecensou nepoukazujú na nízku expozíciu u pacientov s extrémnou telesnou hmotnosťou (t. j. > 130 kg), alektinib sa v rozsiahlej miere distribuuje a do klinických štúdií s alektinibom boli zaradení pacienti s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 36,9 kg – 123 kg. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s telesnou hmotnosťou nad 130 kg.

Spôsob podávania
Alecensa je určená na perorálne použitie. Tvrdé kapsuly sa majú prehltnúť vcelku a nesmú sa otvárať ani rozpúšťať. Musia sa užívať s jedlom (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na alektinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída
V klinických skúšaniach s Alecensou boli hlásené prípady ILD/pneumonitídy (pozri časť 4.8). Pacientov treba sledovať kvôli pľúcnym príznakom svedčiacim o pneumonitíde. Liečba Alecensou sa má ihneď prerušiť u pacientov, ktorým sa diagnostikuje ILD/pneumonitída, a má sa natrvalo ukončiť, ak sa nezistia žiadne iné potenciálne príčiny ILD/pneumonitídy (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita
V hlavných klinických skúšaniach s Alecensou sa u pacientov vyskytli vzostupy hladín alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) nad 5-násobok hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN) ako aj vzostupy hladiny bilirubínu nad 3-násobok ULN (pozri časť 4.8). Väčšina týchto udalostí sa vyskytla počas prvých 3 mesiacov liečby. V hlavných klinických skúšaniach s Alecensou bolo hlásené, že traja pacienti so vzostupmi hladín AST/ALT 3. - 4. stupňa mali poškodenie pečene spôsobené liekom. Vzostup hladiny ALT alebo AST vyšší alebo rovný 3-násobku ULN súčasne so vzostupom hladiny celkového bilirubínu vyšším alebo rovným 2-násobku ULN, s normálnou hladinou alkalickej fosfatázy, sa vyskytol u jedného pacienta liečeného v klinických skúšaniach s Alecensou.

Funkcia pečene vrátane hladín ALT, AST a celkového bilirubínu sa má skontrolovať pred začiatkom liečby a potom každé 2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby. Potom sa majú kontroly vykonávať v pravidelných intervaloch, pretože hepatálne udalosti sa môžu vyskytnúť aj po 3 mesiacoch, pričom u pacientov, u ktorých dôjde k vzostupom hladín aminotransferáz a bilirubínu, sa majú pečeňové testy robiť častejšie. V závislosti od závažnosti nežiaducej reakcie na liek sa má Alecensa dočasne vysadiť a neskôr znovu začať podávať v zníženej dávke alebo sa má jej podávanie natrvalo ukončiť tak, ako je to uvedené v tabuľke 2 (pozri časť 4.2).

Závažná myalgia a vzostup hladiny kreatínfosfokinázy (CPK)
V hlavných klinických skúšaniach s Alecensou bola u pacientov hlásená myalgia alebo bolesť kostrového svalstva, vrátane 3. stupňa závažnosti (pozri časť 4.8).

V hlavných klinických skúšaniach s Alecensou sa vyskytli vzostupy hladiny CPK, vrátane 3. stupňa závažnosti (pozri časť 4.8). Medián času do vzostupu hladiny CPK ≥ 3. stupňa závažnosti bol počas klinických skúšaní (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673) 15 dní.

Patientov treba upozorniť, aby hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť svalov alebo slabosť svalov. Hladina CPK sa má vyšetrovať každé dva týždne počas prvého mesiaca liečby a podľa klinickej potreby u pacientov, ktorí ohlásia príznaky. V závislosti od závažnosti vzostupu hladiny CPK sa má Alecensa vysadiť a neskôr znovu začať podávať alebo sa má znížiť jej dávka (pozri časť 4.2).

Bradykardia
Pri podávaní Alecensy sa môže vyskytnúť symptomatická bradykardia (pozri časť 4.8). Srdcová frekvencia a krvný tlak sa majú kontrolovať tak, ako je to klinicky indikované. V prípade asymptomatickej bradykardie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2). Ak sa u pacienta vyskytne symptomatická bradykardia alebo život ohrozujúce udalosti, majú sa zhodnotiť súbežne užívané lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú bradykardiu, ako aj antihypertenzíva a liečba Alecensou sa má upraviť tak, ako je to uvedené v tabuľke 2 (pozri časti 4.2 a 4.5, „Substráty P-gp“ a „Substráty BCRP“).

Hemolytická anémia
Pri podávaní Alecensy bola hlásená hemolytická anémia (pozri časť 4.8). Ak je koncentrácia hemoglobínu pod 10 g/dl a je podozrenie na hemolytickú anémiu, liečba Alecensou sa má prerušiť a má sa iniciovať vykonanie adekvátnych laboratórnych vyšetrení. Ak sa hemolytická anémia potvrdí, Alecensa sa má znovu začať podávať v zníženej dávke po jej vymiznutí tak, ako je to uvedené v tabuľke 2 (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálna perforácia
U pacientov so zvýšeným rizikom (napr. divertikulitída v anamnéze, metastázy v gastrointestinálnom trakte, súbežné užívanie lieku so známym rizikom gastrointestinálnej perforácie) boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií, keď boli liečení alektinibom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie gastrointestinálna perforácia, sa má zvážiť ukončenie liečby Alecensou. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch gastrointestinálnych perforácií a majú byť poučení, aby ich v prípade výskytu rýchlo konzultovali.

Fotosenzitivita
Pri podávaní Alecensy bola hlásená fotosenzitivita na slnečné žiarenie (pozri časť 4.8). Pacientom sa má odporučiť, aby sa vyhli dlhotrvajúcemu vystavovaniu sa slnku počas užívania Alecensy a aspoň 7 dní po ukončení liečby. Pacientom sa má tiež odporučiť, aby používali prípravok na opaľovanie a balzam na pery, ktoré poskytujú širokospektrálnu ochranu pred ultrafialovým žiarením A (UVA)/ultrafialovým žiarením B (UVB) (ochranný faktor [SPF] ≥ 50), aby im pomohli chrániť sa pred možným spálením slnkom.

Embryo-fetálna toxicita
Alecensa môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Pacientky vo fertilnom veku, ktoré sú liečené Alecensou, musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a aspoň 5 týždňov po podaní poslednej dávky Alecensy (pozri časti 4.5, 4.6 a 5.3). Pacienti mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku musia počas liečby a aspoň 3 mesiace po podaní poslednej dávky Alecensy používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie (pozri časti 4.6 a 5.3).

Intolerancia laktózy
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, vrodeného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 48 mg sodíka v dennej dávke (1 200 mg), čo zodpovedá 2,4 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na alektinib
Na základe in vitro údajov je CYP3A4 hlavným enzýmom, ktorý sprostredkuje metabolizmus alektinibu aj jeho hlavného aktívneho metabolitu M4, a CYP3A sa podieľa v 40 % - 50 % na celkovom metabolizme v pečeni. M4 vykazoval podobnú in vitro účinnosť a aktivitu proti ALK.

Induktory CYP3A
Súbežné podanie opakovaných perorálnych dávok 600 mg rifampicínu jedenkrát denne, ktorý je silným induktorom CYP3A, s jednorazovou perorálnou dávkou 600 mg alektinibu viedlo k zníženiu C_max alektinibu o 51 % a k zníženiu jeho AUC_inf  o 73 %, a k 2,20-násobnému zvýšeniu C_max M4 a k 1,79-násobnému zvýšeniu jeho AUC_inf. Vplyv na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4 bol nepatrný, došlo k zníženiu C_max o 4 % a AUC_inf  o 18 %. Na základe vplyvu na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4 nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa Alecensa podáva súbežne s induktormi CYP3A. Odporúča sa náležité sledovanie pacientov, ktorí súbežne užívajú silné induktory CYP3A (zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)).

Inhibítory CYP3A
Súbežné podanie opakovaných perorálnych dávok 400 mg pozakonazolu dvakrát denne, ktorý je silným inhibítorom CYP3A, s jednorazovou perorálnou dávkou 300 mg alektinibu viedlo k 1,18-násobnému zvýšeniu C_max alektinibu a k 1,75-násobnému zvýšeniu jeho AUC_inf  a k zníženiu C_max M4 o 71 % a k zníženiu jeho AUC_inf  o 25 %. Vplyv na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4 bol nepatrný, došlo k zníženiu C_max o 7 % a k 1,36-násobnému zvýšeniu AUC_inf . Na základe vplyvu na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4 nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa Alecensa podáva súbežne s inhibítormi CYP3A. Odporúča sa náležité sledovanie pacientov, ktorí súbežne užívajú silné inhibítory CYP3A (zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na ritonavir, sachinavir, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol nefazodón, grapefruit alebo plody pomarančovníka horkého).

Lieky, ktoré zvyšujú hodnotu pH v žalúdku
Pri opakovanom podávaní ezomeprazolu, ktorý je inhibítorom protónovej pumpy, v dávke 40 mg jedenkrát denne, sa nepreukázal žiadny klinicky významný vplyv na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4. Preto nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa Alecensa podáva súbežne s inhibítormi protónovej pumpy alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú hodnotu pH v žalúdku (napr. s antagonistami H2-receptora alebo s antacidami).

Vplyv transportérov na vylučovanie alektinibu
M4 je substrátom P-glykoproteínu (P-gp). Keďže alektinib inhibuje P-gp, nepredpokladá sa, že by súbežné podávanie inhibítorov P-gp malo významný vplyv na expozíciu M4.

Účinky alektinibu na iné lieky

Substráty CYP
V podmienkach in vitro alektinib a M4 vykazujú slabú časovo závislú inhibíciu CYP3A4 a alektinib v klinických koncentráciách vykazuje slabú schopnosť indukcie CYP3A4 a CYP2B6.

Opakované 600 mg dávky alektinibu nemali žiadny vplyv na expozíciu midazolamu (2 mg), citlivého substrátu CYP3A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky súbežne podávaných substrátov CYP3A. Riziko indukcie CYP2B6 a enzýmov regulovaných pregnánovým X receptorom (PXR) s výnimkou CYP3A4 nie je možné úplne vylúčiť. Účinnosť súbežne podávanej perorálnej antikoncepcie môže byť znížená.

Substráty P-gp
V podmienkach in vitro sú alektinib a jeho hlavný aktívny metabolit M4 inhibítormi efluxného transportéra P-gp. Alektinib a M4 preto môžu mať schopnosť zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp. Keď sa Alecensa podáva súbežne so substrátmi P-gp (napr. s digoxínom, dabigatránetexilátom, topotekánom, sirolimusom, everolimusom, nilotinibom a lapatinibom), odporúča sa náležité sledovanie.

Substráty proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

V podmienkach in vitro sú alektinib a M4 inhibítormi efluxného transportéra BCRP. Alektinib a M4 preto môžu mať schopnosť zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných substrátov BCRP. Keď sa Alecensa podáva súbežne so substrátmi BCRP (napr. s metotrexátom, mitoxantrónom, topotekánom a lapatinibom), odporúča sa náležité sledovanie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby sa vyhli gravidite počas liečby Alecensou (pozri časť 4.4).

Antikoncepcia u ženských pacientov 
Pacientky vo fertilnom veku užívajúce Alecensu musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a aspoň 5 týždňov po podaní poslednej dávky Alecensy (pozri časti 4.4 a 4.5).

Antikoncepcia u mužských pacientov
Pacienti mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku musia počas liečby a aspoň 3 mesiace po podaní poslednej dávky Alecensy používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie (pozri časti 4.4).

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o užití alektinibu u gravidných žien. Na základe jej mechanizmu účinku alektinib môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Pacientky, ktoré otehotnejú počas liečby Alecensou alebo počas 5 týždňov po podaní poslednej dávky Alecensy, sa musia skontaktovať s lekárom a majú byť informované o možnom poškodení plodu.

Pacienti mužského pohlavia s partnerkami, ktoré otehotnejú počas užívania Alecensy alebo počas 3 mesiacov po poslednej dávke Alecensy, musia kontaktovať svojho lekára a ich partnerka musí kontaktovať lekára z dôvodu možného poškodenia plodu kvôli aneugénnemu potenciálu Alecensy (pozri časť 5.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa alektinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko u novorodenca/dojčaťa nemôže byť vylúčené. Matkám sa má odporučiť, aby počas liečby Alecensou nedojčili.

Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách hodnotiace vplyv alektinibu. V štúdiách celkovej toxicity sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alecensa má malý vplyv na na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebná obozretnosť, pretože u pacientov sa počas liečby Alecensou môže vyskytnúť symptomatická bradykardia (napr. synkopa, závrat, hypotenzia) alebo poruchy zraku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Údaje popísané nižšie odrážajú expozíciu Alecensy u 533 pacientov s resekovaným alebo pokročilým ALK-pozitívnym NSCLC. Týmto pacientom bola Alecensa podávaná v odporúčanej dávke 600 mg dvakrát denne v hlavných klinických skúšaniach, a to na adjuvantnú liečbu resekovaného NSCLC (BO40336, ALINA) alebo na liečbu pokročilého NSCLC (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Ďalšie informácie o účastníkoch klinických skúšaní, pozri časť 5.1.

V BO40336 (ALINA; N = 128) bol medián trvania expozície Alecensy 23,9 mesiaca. V BO28984 (ALEX; N = 152) bol medián trvania expozície Alecensy 28,1 mesiaca. V klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673; N = 253) bol medián trvania expozície Alecensy 11,2 mesiaca.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek (adverse drug reactions, ADR) (≥ 20 %) boli zápcha, myalgia, edém, anémia, vyrážka, zvýšená hladina bilirubínu, zvýšená hladina ALT a zvýšená hladina AST.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií na liek

V tabuľke 3 sú uvedené ADR vyskytujúce sa u pacientov, ktorým bola Alecensa podávaná počas klinických skúšaní (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

ADR uvedené v tabuľke 3 sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencie, ktoré sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej frekvencie výskytu a závažnosti. V rámci rovnakej skupiny frekvencie a závažnosti sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 ADR hlásené z klinických skúšaní Alecensy (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)

* Nepozorovali sa žiadne ADR 3. – 4. stupňa závažnosti.
** Vrátane jednej udalosti 5. stupňa závažnosti (pozorovanej pri liečbe pokročilého NSCLC).
¹⁾ zahŕňa prípady anémie, zníženej hladiny hemoglobínu a normochrómnej normocytovej anémie.
²⁾ prípady hlásené v štúdii BO40336 (N = 128).
³⁾ ) zahŕňa prípady dysgeúzie, hypogeúzie a poruchy chuti.
⁴⁾ ) zahŕňa prípady rozmazaného videnia, zhoršeného videnia, zákalov v sklovci, zníženej zrakovej ostrosti, astenopie, diplopie, fotofóbie a fotopsie.
⁵⁾ ) zahŕňa prípady bradykardie a sínusovej bradykardie.
⁶⁾ zahŕňa prípady stomatitídy a vredov v ústnej dutine.
⁷⁾ zahŕňa prípady zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, hyperbilirubinémie, zvýšenej hladiny konjugovaného bilirubínu a zvýšenej hladiny nekonjugovaného bilirubínu.
⁸⁾ zahŕňa dvoch pacientov s hláseným výrazom MedDRA pre poškodenie pečene spôsobené liekom ako aj jedného pacienta s hláseným zvýšením hladín AST a ALT 4. stupňa, ktorí mali biopsiou pečene potvrdené poškodenie pečene spôsobené liekom.
⁹⁾ zahŕňa prípady vyrážky, makulopapulóznej vyrážky, akneiformnej dermatitídy, erytému, generalizovanej vyrážky, papulóznej vyrážky, pruritickej vyrážky, makulárnej vyrážky, exfoliatívnej vyrážky a erytematóznej vyrážky.
¹⁰⁾ zahŕňa prípady myalgie, bolesti kostrového svalstva a artralgie.
¹¹⁾ zahŕňa prípady periférneho edému, edému, generalizovaného edému, edému očných viečok, periorbitálneho edému, edému tváre, lokalizovaného edému, periférneho opuchu, opuchu tváre, opuchu pier, opuchu, opuchu kĺbov a opuchu očných viečok.
¹²⁾ zahŕňa prípady hyperurikémie a zvýšenej hladiny kyseliny močovej v krvi.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Intersticiálna choroba pľúc (ILD) / pneumonitída

V rámci klinických skúšaní sa ILD/pneumonitída vyskytla u 1,3 % pacientov liečených Alecensou, pričom 0,4 % z týchto prípadov bolo 3. stupňa závažnosti a k ukončeniu liečby z dôvodu ILD/pneumonitídy došlo u 0,9 % pacientov. V klinickom skúšaní fázy III, BO28984 nebol pozorovaný prípad 3. alebo 4. stupňa ILD u pacientov, ktorí dostávali liečbu Alecensou, v porovnaní s 2,0 % pacientov, ktorí dostávali krizotinib. V žiadnom klinickom skúšaní neboli hlásené žiadne smrteľné prípady ILD. Pacientov treba sledovať kvôli pľúcnym príznakom svedčiacim o pneumonitíde (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hepatotoxicita

V rámci klinických skúšaní mali traja pacienti potvrdené poškodenie pečene spôsobené liekom (zahŕňa to dvoch pacientov s poškodením pečene spôsobeným liekom ako hláseným výrazom a jedného pacienta s hláseným zvýšením hladín AST a ALT 4. stupňa, ktorí mali biopsiou potvrdené poškodenie pečene spôsobené liekom). U pacientov liečených Alecensou v rámci klinických skúšaní boli ako nežiaduce reakcie hlásené zvýšené hladiny AST (u 22,7% pacientov) a ALT (u 20,1 % pacientov). Väčšina týchto udalostí mala intenzitu 1. a 2. stupňa a udalosti ≥ 3. stupňa boli hlásené u 3,0 % pacientov (v prípade zvýšenej hladiny AST) a u 3,2 % pacientov (v prípade zvýšenej hladiny ALT). Tieto udalosti sa spravidla vyskytli počas prvých 3 mesiacov liečby, zvyčajne boli prechodné a odzneli po dočasnom prerušení liečby Alecensou (čo sa v prípade zvýšenej hladiny AST hlásilo u 2,3 % pacientov a v prípade zvýšenej hladiny ALT u 3,6 % pacientov) alebo po znížení dávky (čo sa v prípade zvýšenej hladiny AST hlásilo u 1,7 % pacientov a v prípade zvýšenej hladiny ALT u 1,5 % pacientov). Zvýšené hladiny AST a ALT viedli k predčasnému ukončeniu liečby Alecensou u 1,1 % a u 1,3 % pacientov, v uvedenom poradí. Zvýšené hladiny ALT alebo AST 3. a 4. stupňa boli pozorované u 5 % pacientov, ktorí dostávali Alecensu, v porovnaní so 16 % a 11 % pacientov, ktorí dostávali krizotinib v klinickom skúšaní fázy III, BO28984.

Vzostupy hladiny bilirubínu boli ako nežiaduce reakcie hlásené u 25,1 % pacientov liečených Alecensou v rámci klinických skúšaní. Väčšina týchto udalostí mala intenzitu 1. a 2. stupňa; udalosti ≥ 3. stupňa boli hlásené u 3,4 % pacientov. Tieto udalosti sa spravidla vyskytli počas prvých 3 mesiacov liečby, zvyčajne boli prechodné a väčšina z nich odznela po úprave dávky. U 7,7 % pacientov viedli vzostupy hladiny bilirubínu k úprave dávky a u 1,5 % pacientov viedli vzostupy hladiny bilirubínu k ukončeniu liečby Alecensou. V klinickom skúšaní fázy III, BO28984 sa zvýšená hladina bilirubínu 3. a 4. stupňa vyskytla u 3,9 % pacientov liečených Alecensou, v porovnaní so žiadnym výskytom u pacientov liečených krizotinibom.

Vzostup hladiny ALT alebo AST vyšší alebo rovný trojnásobku ULN súbežne so vzostupom hladiny celkového bilirubínu vyšším alebo rovným dvojnásobku ULN, s normálnou hladinou alkalickej fosfatázy, sa vyskytol u jedného pacienta (0,2 %) liečeného v klinických skúšaniach s Alecensou.

Funkciu pečene vrátane hladín ALT, AST a celkového bilirubínu treba u pacientov kontrolovať tak, ako je to uvedené v časti 4.4 a zvládnuť tak, ako je to odporúčané v časti 4.2.

Bradykardia

U pacientov liečených Alecensou v rámci klinických skúšaní boli hlásené prípady bradykardie (u 11,1 %) 1. alebo 2. stupňa. Žiadny pacient nemal stupeň závažnosti ≥ 3. 102 z 521 pacientov (19,6 %) liečených Alecensou, u ktorých sa vyšetrenie EKG vykonalo pred podaním lieku a po jeho podaní, malo po podaní dávky hodnotu srdcovej frekvencie pod 50 úderov za minútu. V klinickom skúšaní fázy III, BO28984, 15 % pacientov liečených Alecensou malo po podaní dávky hodnotu srdcovej frekvencie pod 50 úderov za minútu, v porovnaní s 21 % pacientov liečených krizotinibom. U pacientov, u ktorých vznikne symptomatická bradykardia, sa má postupovať tak, ako je to odporúčané v častiach 4.2 a 4.4. Žiaden z prípadov bradykardie neviedol k ukončeniu liečby Alecensou.

Závažná myalgia a vzostupy hladiny CPK

U pacientov liečených Alecensou v rámci klinických skúšaní boli hlásené prípady myalgie (u 34,9 %) vrátane udalostí súvisiacich s myalgiou (u 24,0%), artralgie (u 16,1 %) a bolesti kostrového svalstva (u 0,9 %). Väčšina udalostí bola 1. alebo 2. stupňa a u piatich pacientov (0,9 %) sa vyskytla udalosť 3. stupňa. Úpravy dávky Alecensy kvôli týmto nežiaducim udalostiam boli potrebné u deviatich pacientov (1,7 %); liečba Alecensou nebola z dôvodu týchto prípadov myalgie ukončená. V rámci klinických skúšaní s Alecensou sa vzostupy hladiny CPK vyskytli u 55,6 % zo 491 pacientov, u ktorých boli dostupné hodnoty CPK z laboratórnych vyšetrení. Výskyt vzostupov hladiny CPK ≥ 3. stupňa bol 5,5 %. Medián času do vzostupu hladiny CPK ≥ 3. stupňa v rámci klinických skúšaní bol 15 dní. Úpravy dávky z dôvodu zvýšenia CPK sa vyskytli u 5,3 % pacientov; k vysadeniu liečby Alecensou kvôli zvýšeniu CPK nedošlo. V klinickom skúšaní BO28984 bola závažná artralgia hlásená u jedného pacienta (0,7 %) v skupine s alektinibom a u dvoch pacientov (1,3 %) v skupine s krizotinibom. Vzostup hladiny CPK ≥ 3. stupeň bol hlásený u 3,9 % pacientov užívajúcich Alecensu a u 3,3 % pacientov, ktorí dostávali krizotinib.

Hemolytická anémia

Hemolytická anémia bola pozorovaná u 3,1 % pacientov liečených Alecensou v klinických skúšaniach. Tieto prípady boli 1. alebo 2. stupňa (nezávažné) a neviedli k ukončeniu liečby (pozri časti 4.2 a 4.4).

Účinky týkajúce sa gastrointestinálneho traktu

Zápcha (38,6 %), nauzea (17,4 %), hnačka (17,4 %) a vracanie (12,0 %) boli najčastejšie hlásenými gastroinstestinálnymi (GI) reakciami. Väčšina týchto udalostí bola miernej alebo strednej závažnosti; udalosti 3. stupňa boli hlásené v prípade hnačky (0,9 %), nauzey (0,4 %), vracania (0,2 %) a zápchy (0,4 %). Tieto nežiaduce udalosti neviedli k ukončeniu liečby Alecensou. Medián času do nástupu zápchy, nauzey, hnačky a/alebo vracania v rámci klinických skúšaní bol 21 dní. Frekvencia výskytu týchto udalostí klesla po prvom mesiaci liečby. V klinickom skúšaní fázy III, BO28984, sa u jedného pacienta (0,7 %) vyskytli nežiaduce udalostí 3. a 4. stupňa závažnosti nauzey, hnačky a zápchy v skupine s Alecensou a v skupine s krizotinibom bol výskyt nežiaducich udalostí 3. a 4. stupňa závažnosti nauzey (3,3 %), hnačky (2,0 %) a vracania (3,3%).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, treba pozorne sledovať a má sa začať s celkovou podpornou starostlivosťou. Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Alecensou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítor proteínkinázy; ATC kód: L01ED03.

Mechanizmus účinku

Alektinib je vysoko selektívny a účinný inhibítor tyrozínkináz ALK a RET (rearranged during transfection). V predklinických štúdiách viedla inhibícia tyrozínkinázovej aktivity ALK k blokáde downstreamových signálnych dráh zahŕňajúcich transduktor signálov a aktivátor transkripcie 3 (STAT 3) a fosfoinozitid 3-kinázu (PI3K)/proteínkinázu B (AKT) a k indukcii smrti nádorových buniek (apoptózy).

Preukázalo sa, že alektinib má in vitro a in vivo aktivitu proti mutovaným formám ALK enzýmu vrátane mutácií zodpovedných za rezistenciu na krizotinib. Hlavný metabolit alektinibu (M4) vykazoval podobnú in vitro účinnosť a aktivitu.

Na základe predklinických údajov alektinib nie je substrátom P-gp ani BCRP, ktoré sú oba efluxnými transportérmi v hematoencefalickej bariére, a preto je schopný distribuovať sa do centrálneho nervového systému a byť v ňom zadržaný.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Adjuvantná liečba resekovaného ALK-pozitívneho NSCLC

Účinnosť Alecensy v adjuvantnej liečbe pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC po kompletnej resekcii nádoru bola stanovená v globálnom randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy III (BO40336; ALINA). Pacienti vhodní na zaradenie do štúdie museli mať NSCLC v štádiu IB (nádory ≥ 4 cm) – štádiu IIIA podľa „stagingu“ (systému pre určenie štádia nádoru) UICC (Union for International Cancer Control)/AJCC (American Joint Committee on Cancer), 7. vydanie, a ALK-pozitivitu ochorenia zistenú lokálne vykonaným ALK testom označeným značkou CE alebo centrálne vykonaným imunohistochemickým (IHC) testom Ventana ALK (D5F3).

Nasledujúce výberové kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí v terapeutickej indikácii a odzrkadľujú populáciu pacientov s NSCLC v štádiu IB (nádory ≥ 4 cm) - IIIA podľa kritérií „stagingu“ UICC/AJCC, 7. vydanie:

Veľkosť nádoru ≥ 4 cm; alebo nádory akejkoľvek veľkosti, ktoré sú sprevádzané buď N1 statusom, alebo N2 statusom; alebo nádory s inváziou do torakálnych štruktúr (priamo prerastajú do pohrudnice, hrudnej steny, bránice, bránicového nervu, mediastinálnej pleury, parietálneho perikardu, mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, návratného hrtanového nervu, pažeráka, tela stavca, kariny); alebo nádory postihujúce hlavný bronchus vzdialené < 2 cm od kariny, ale bez postihnutia kariny; alebo nádory spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou celých pľúc; alebo nádory s oddeleným nádorovým nodulom (nodulami) v tom istom laloku alebo v inom ipsilaterálnom laloku ako primárny nádor.

Do štúdie neboli zahrnutí pacienti, ktorí mali N2 status pri nádoroch, ktoré tiež prerastali do mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, návratného hrtanového nervu, pažeráka, tela stavca, kariny alebo s oddeleným nádorovým nodulom (nodulami) v inom ipsilaterálnom laloku.

Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie Alecensy alebo chemoterapie na báze platiny po resekcii nádoru. Randomizácia bola stratifikovaná podľa rasy (ázijská a neázijská) a štádia ochorenia (IB, II a IIIA). Alecensa bola podávaná v odporúčanej perorálnej dávke 600 mg dvakrát denne počas celkovo 2 rokov alebo až do recidívy ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity. Chemoterapia na báze platiny bola podávaná intravenózne počas 4 cyklov, pričom každý cyklus trval 21 dní, podľa jedného z nasledovných režimov:

Cisplatina 75 mg/m² v 1. deň plus vinorelbín 25 mg/m² na 1. a 8. deň
Cisplatina 75 mg/m² v 1. deň plus gemcitabín 1 250 mg/m² na 1. a 8. deň
Cisplatina 75 mg/m² v 1. deň plus pemetrexed 500 mg/m² v 1. deň

V prípade intolerancie režimu založeného na cisplatine bola vo vyššie uvedených kombináciách namiesto cisplatiny podávaná karboplatina v dávke, pri ktorej sa dosiahla plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie voľnej (neviazanej) karboplatiny v závislosti od času (AUC) 5 mg/ml/min alebo AUC 6 mg/ml/min.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez príznakov ochorenia (disease-free survival, DFS) hodnotené skúšajúcim. DFS bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu výskytu ktoréhokoľvek z nasledovného: prvá potvrdená recidíva ochorenia, nový primárny NSCLC alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Sekundárne a exploračné cieľové ukazovatele účinnosti boli celkové prežívanie (overall survival, OS) a čas do recidívy ochorenia v CNS alebo úmrtie (CNS-DFS).

Skúmaných bolo celkovo 257 pacientov: 130 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s Alecensou a 127 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s chemoterapiou. Celkovo, medián veku bol 56 rokov (rozmedzie: 26 až 87) a 24 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 52 % bolo žien, 56 % bolo Ázijcov, 60 % nikdy nefajčilo, 53 % malo ECOG PS 0, 10 % pacientov malo ochorenie v štádiu IB, 36 % malo ochorenie v štádiu II a 54 % malo ochorenie v štádiu IIIA.

Klinické skúšanie ALINA preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie DFS u pacientov liečených Alecensou v porovnaní s pacientmi liečenými chemoterapiou v populácii pacientov s ochorením v štádiu II - IIIA a v (ITT) populácii pacientov s ochorením v štádiu IB (≥ 4 cm) - IIIA. Údaje o OS ešte neboli konečné v čase analýzy DFS, pričom celkovo bolo hlásených 2,3 % úmrtí. Medián trvania sledovania prežívania bol 27,8 mesiaca v skupine s Alecensou a 28,4 mesiaca v skupine s chemoterapiou.

Výsledky účinnosti v zmysle DFS sú zhrnuté v tabuľke 4 a grafe 1.

Tabuľka 4: Výsledky týkajúce sa skúšajúcim hodnoteného DFS v ALINA

DFS = prežívanie bez príznakov ochorenia (Disease-Free Survival); ITT = populácia všetkých randomizovaných pacientov (Intent-to-Treat); IS = interval spoľahlivosti; NE = nie je možné odhadnúť (Not Estimable); HR = pomer rizika (Hazard Ratio); ^*Stratifikovaná podľa rasy v prípade štádia II - IIIA, stratifikovaná podľa rasy a štádia v prípade štádia IB - IIIA.

Graf 1: Kaplanova-Meierova krivka skúšajúcim hodnoteného DFS v ITT populácii

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 15.

Liečba pokročilého ALK-pozitívneho NSCLC

Pacienti predtým neliečení ALK- inhibítormi

Bezpečnosť a účinnosťAlecensy bola skúmaná v globálnom, randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy III (BO28984, ALEX) v populácii predtým neliečených pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC. Pred zaradením do štúdie bola potrebná u všetkých pacientov centrálne testovaná vzorka tkaniva na pozitivitu expresie ALK proteínu s protilátkou anti-ALK (D5F3) imunochemicky pomocou štandardizovanej metódy Ventana.

Do klinického skúšania fázy III bolo celkovo zaradených 303 pacientov, z toho 151 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s krizotinibom a 152 pacientov do skupiny s Alecensou, kde bola Alecensa užívaná perorálne, podľa odporúčaní v dávke 600 mg dvakrát denne.

Stratifikačnými faktormi pre randomizáciu boli výkonnostný stav (performance status) podľa Eastern Cooperative Oncology Group ((ECOG PS) (0/1 verzus 2)), rasa (ázijská vs. neázijská) a metastázy v centrálnom nervovom systéme (CNS) na začiaku (áno verzus nie). Primárnym cieľovým ukazovateľom skúšania bolo preukázanie superiority liečby Alecensou voči krizotinibu, na základe prežívania bez progresie ochorenia (PFS), hodnoteného skúšajúcim za použitia Kritérií hodnotenia odpovede na liečbu pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), verzia 1.1. Základné demografické charakteristiky a charakteristika ochorenia pre liečbu Alecensou boli nasledovné: medián veku 58 rokov (54 rokov v skupine s krizotinibom), 55 % pacientov bolo ženského pohlavia (58 % v skupine s krizotinibom), 55 % populácie bolo neázijského pôvodu (54 % v skupine s krizotinibom), 61 % nefajčiarov (65 % v skupine s krizotinibom), 93 % pacientov malo výkonnostný stav ECOG PS v hodnote 0 alebo 1 (93 % v skupine s krizotinibom), 97 % pacientov bolo v IV. štádiu ochorenia (96 % v skupine s krizotinibom), 90 % pacientov malo histologicky potvrdený adenokarcinóm (94 % v skupine s krizotinibom), 40 % pacientov malo pred začiatkom liečby metastázy v CNS (38 % v skupine s krizotinibom) a 17 % pacientov dostalo predošlú rádioterapiu CNS (14 % v skupine s krizotinibom).

Skúšanie splnilo primárny cieľový ukazovateľ v čase primárnej analýzy preukázaním štatisticky signifikantným zlepšením PFS, hodnoteným skúšajúcim. Údaje o účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS podľa hodnotenia skúšajúceho sú zobrazené v grafe 2.

Tabuľka 5 Súhrn výsledkov účinnosti zo štúdie BO28984 (ALEX)

* Časť kľúčových sekundárnych cieľov hierarchického testovania
** Analýza kompetitívnych rizík pri progresii metastáz v CNS, systémovej progresii alebo smrti ako vzájomne kompetitívnych udalostí
*** 2 pacienti v skupine s krizotinibom a 6 pacientov v skupine s alektinibom malo CR

IS = interval spoľahlivosti; CNS = centrálny nervový systém, CR = kompletná odpoveď (complete response); DOR = trvanie odpovede (duration of response); HR = pomer rizika (hazard ratio); IRF = centrálna nezávislá komisia (Independent Review Committee); INV = skúšajúci (investigator); NE = nie je možné odhadnúť(not estimable); ORR = miera objektívnej odpovede (objective response rate); PFS = prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression free survival)

Rozsah prínosu PFS bol zhodný pre pacientov s metastázami v CNS pred začiatkom liečby (pomer rizika (HR) = 0,40; 95 % interval spoľahlivosti (IS): 0,25 - 0,64; medián PFS u pacientov v skupine s Alecensou = nie je možné odhadnúť (NE); 95 % IS: 9,2 - NE; medián PFS u pacientov v skupine s krizotinibom = 7,4 mesiaca; 95 % IS: 6,6 - 9,6) a bez metastáz v CNS pred začiatkom liečby (HR = 0,51; 95 % IS: 0,33 - 0,80; medián PFS v skupine s Alecensou = NE; 95 % IS: NE; NE; medián PFS v skupine s krizotinibom = 14,8 mesiaca; 95 % IS: 10,8 - 20,3); čo znamená v prospech Alecensy oproti krizotinibu, v oboch podskupinách.

Graf 2 Kaplanove-Meierove znázornenie hodnotiace PFS v skúšaní BO28984 (ALEX), podľa skúšajúcich

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 19.

Pacienti predtým liečení krizotinibom

Bezpečnosť a účinnosť Alecensy u pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC, ktorí boli predtým liečení krizotinibom, sa skúmali v dvoch klinických skúšaniach fázy I/II (NP28673 a NP28761).

NP28673

Štúdia NP28673 bola multicentrická štúdia fázy I/II s jednou skupinou, ktorá sa uskutočnila u pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom. Okrem krizotinibu mohli pacienti podstúpiť predchádzajúcu liečbu chemoterapiou. Do fázy II tejto štúdie bolo zahrnutých celkovo 138 pacientov, ktorým bola Alecensa podávaná perorálne v odporúčanej dávke 600 mg dvakrát denne.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zhodnotiť účinnosť Alecensy podľa výskytu objektívnej odpovede na liečbu (Objective Response Rate, ORR) hodnoteného centrálnou nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC) pomocou RECIST, verzia 1.1, v celkovej populácii (s predchádzajúcou expozíciou liečby cytotoxickými chemoterapeutikami alebo bez nej). Pridruženým primárnym koncovým ukazovateľom bolo zhodnotiť ORR hodnotený centrálnou IRC pomocou RECIST 1.1 u pacientov s predchádzajúcou expozíciou liečby cytotoxickými chemoterapeutikami.

Dolná hranica intervalu spoľahlivosti pre odhadovaný ORR prevyšujúca vopred špecifikovanú prahovú hodnotu 35 % znamená dosiahnutie štatisticky významného výsledku.

Demografické charakteristiky pacientov sa zhodovali s demografickými charakteristikami populácie s ALK-pozitívnym NSCLC. Pokiaľ ide o demografické charakteristiky, celkovú populáciu v štúdii tvorilo 67 % belochov, 26 % Ázijcov, 56 % žien a priemerný vek pacientov bol 52 rokov. Väčšina pacientov nemala fajčiarsku anamnézu (70 %). ECOG PS bol pri zaradení do štúdie rovný 0 alebo 1 u 90,6 % pacientov alebo 2 u 9,4 % pacientov. V čase zaradenia do štúdie malo 99 % pacientov ochorenie v IV. štádiu, 61 % pacientov malo metastázy v mozgu a u 96 % pacientov boli nádory klasifikované ako adenokarcinóm. Medzi pacientmi zahrnutými do štúdie bolo 20 % pacientov, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby samotným krizotinibom, a 80 % pacientov, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom a aspoň jedným chemoterapeutikom.

Štúdia NP28761

Štúdia NP28761 bola multicentrická štúdia fázy I/II s jednou skupinou, ktorá sa uskutočnila u pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom. Okrem krizotinibu mohli pacienti podstúpiť predchádzajúcu liečbu chemoterapiou. Do fázy II tejto štúdie bolo zahrnutých celkovo 87 pacientov, ktorým bola Alecensa podávaná perorálne v odporúčanej dávke 600 mg dvakrát denne.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zhodnotiť účinnosť Alecensy podľa ORR hodnoteného centrálnou IRC pomocou kritérií RECIST verzia 1.1. Dolná hranica intervalu spoľahlivosti pre odhadovaný ORR prevyšujúca vopred špecifikovanú prahovú hodnotu 35 % znamená dosiahnutie štatisticky významného výsledku.

Demografické charakteristiky pacientov sa zhodovali s demografickými charakteristikami populácie s ALK-pozitívnym NSCLC. Pokiaľ ide o demografické charakteristiky, celkovú populáciu v štúdii tvorilo 84 % belochov, 8 % Ázijcov, 55 % žien. Priemerný vek pacientov bol 54 rokov. Väčšina pacientov nemala fajčiarsku anamnézu (62 %). ECOG PS bol pri zaradení do štúdie rovný 0 alebo 1 u 89,7 % pacientov alebo 2 u 10,3 % pacientov. V čase zaradenia do štúdie malo 99 % pacientov ochorenie v IV. štádiu, 60 % pacientov malo metastázy v mozgu a u 94 % pacientov boli nádory klasifikované ako adenokarcinóm. Medzi pacientmi zahrnutými do štúdie bolo 26 % pacientov, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby samotným krizotinibom, a 74 % pacientov, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom a aspoň jedným chemoterapeutikom.

Hlavné výsledky účinnosti zo štúdií NP28673 a NP28761 sú zhrnuté v tabuľke 6. Súhrn výsledkov kombinovanej analýzy koncových ukazovateľov týkajúcich sa CNS je prezentovaný v tabuľke 7.

Tabuľka 6 Výsledky účinnosti zo štúdií NP28673 a NP28761

IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede na liečbu (duration of response); IRC = nezávislá hodnotiaca komisia (independent review committee); NE = neodhadnuteľné (not estimable); ORR = výskyt objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate); PFS = prežívanie do progresie (progression free survival); RE = hodnotiteľná odpoveď na liečbu (response evaluable)

^a 16 pacientov nemalo podľa IRC merateľné ochorenie pri zaradení do štúdie a IRC ich nezahrnula do populácie s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu.
^b 20 pacientov nemalo podľa IRC merateľné ochorenie pri zaradení do štúdie a IRC ich nezahrnula do populácie s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu.

Výsledky týkajúce sa ORR zo štúdií NP28673 a NP28761 sa zhodovali naprieč podskupinami pacientov vytvorených podľa východiskových charakteristík, akými boli vek, pohlavie, rasa, ECOG PS, metastázy v CNS a predchádzajúce použitie chemoterapie, zvlášť keď sa zohľadní malý počet pacientov v niektorých podskupinách.

Tabuľka 7 Súhrn výsledkov kombinovanej analýzy cieľových ukazovateľov týkajúcich sa CNS zo štúdií NP28673 a NP28761

IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede na liečbu (duration of response); IRC = nezávislá hodnotiaca komisia (independent review committee); ORR = výskyt objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate); NE = neodhadnuteľné (not estimable).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Alecensou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom pľúc (s malobunkovým a nemalobunkovým karcinómom) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre alektinibu a jeho hlavného aktívneho metabolitu (M4) boli charakterizované u pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC a u zdravých osôb. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy boli geometrické priemery (koeficient variácie %) hodnôt C_max​​​​​​, C_min a AUC_0-12hr alektinibu v rovnovážnom stave približne 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) a 7 430 ng*h/ml (45,7 %) v uvedenom poradí. Geometrické priemery hodnôt C_max , C_min a AUC_0-12hr M4 v rovnovážnom stave boli v uvedenom poradí približne 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) a 2 810 ng*h/ml (45,9 %).

Absorpcia
U pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC sa po perorálnom podávaní 600 mg dvakrát denne spolu s jedlom alektinib absorboval a dosiahol T_max približne po 4 až 6 hodinách.

Pri pravidelnom podávaní alektinibu v dávke 600 mg dvakrát denne sa rovnovážny stav dosiahne v priebehu 7 dní. Hodnota pomeru kumulácie pri schéme so 600 mg dávkou podávanou dvakrát denne bola približne 6-násobná. Populačná FK analýza podporuje predpoklad, že hodnoty sú úmerné dávke alektinibu naprieč rozmedzím dávok od 300 do 900 mg, keď sa podáva spolu s jedlom.

U zdravých osôb bola absolútna biologická dostupnosť kapsúl alektinibu 36,9 % (90 % IS: 33,9 %, 40,3 %), keď sa podával spolu s jedlom.

Po jednorazovom perorálnom podaní 600 mg s vysoko kalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku sa expozícia alektinibu a M4 zvýšila približne 3-násobne v porovnaní s podaním nalačno (pozri časť 4.2).

Distribúcia
Alektinib a jeho hlavný metabolit M4 sa vo vysokej miere viažu na ľudské plazmatické bielkoviny (> 99 %), nezávisle od koncentrácie liečiva. Priemerný pomer koncentrácií v ľudskej krvi a v plazme, stanovený in vitro pri klinicky významných koncentráciách, je 2,64 pri alektinibe a 2,50 pri M4.

Po intravenóznom (i.v.) podaní bol geometrický priemer distribučného objemu alektinibu v rovnovážnom stave (V_ss) 475 l, čo poukazuje na rozsiahlu distribúciu do tkanív.

Na základe in vitro údajov alektinib nie je substrátom P-gp. Alektinib a M4 nie sú substrátmi BCRP ani transportného polypeptidu organických aniónov (OATP) 1B1/B3.

Biotransformácia
In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom CYP, ktorý sprostredkuje metabolizmus alektinibu a jeho hlavného metabolitu M4, a odhaduje sa, že sa podieľa v 40 % - 50 % na metabolizme alektinibu. Výsledky zo štúdie hmotnostnej rovnováhy u ľudí preukázali, že alektinib a M4 sú hlavnými cirkulujúcimi zložkami v plazme, pričom tvorili 76 % celkovej izotopom značenej látky v plazme. Geometrický priemer pomeru metabolit/východisková zlúčenina v rovnovážnom stave je 0,399.

Metabolit M1b sa zistil ako vedľajší metabolit v podmienkach in vitro a v ľudskej plazme zdravých osôb. Tvorba metabolitu M1b a jeho vedľajšieho izoméru M1 je pravdepodobne katalyzovaná kombináciou izoenzýmov CYP (vrátane izoenzýmov iných ako CYP3A) a enzýmov aldehyddehydrogenázy (ALDH).

In vitro štúdie poukazujú na to, že ani alektinib, ani jeho hlavný aktívny metabolit (M4) v klinicky významných koncentráciách neinhibujú CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2D6. Alektinib v klinicky významných koncentráciách neinhiboval OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 alebo OCT2 v podmienkach in vitro.

Eliminácia
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky ¹⁴C-značeného alektinibu zdravým osobám sa veľká časť izotopom značenej látky vylúčila stolicou (zachytilo sa v priemere 97,8 %) a minimálna časť sa vylúčila močom (zachytilo sa v priemere 0,46 %). Stolicou sa vylúčilo 84 % dávky vo forme nezmeneného alektinibu a 5,8 % dávky vo forme M4.

Na základe populačnej FK analýzy bol zdanlivý klírens (CL/F - klírens/frakcia vstrebaného liečiva) alektinibu 81,9 l/hodina. Geometrický priemer individuálnych odhadov eliminačného polčasu alektinibu bol 32,5 hodiny. Zodpovedajúce hodnoty pre M4 boli v uvedenom poradí 217 l/hodina a 30,7 hodiny.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Porucha funkcie obličiek
Močom sa v nezmenenej forme vylučuje zanedbateľné množstvo alektinibu a aktívneho metabolitu M4 (< 0,2 % dávky). Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bola expozícia alektinibu a M4 u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa farmakokinetika alektinibu neskúmala.

Porucha funkcie pečene
Keďže alektinib sa eliminuje hlavne prostredníctvom metabolizmu v pečeni, porucha funkcie pečene môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu alektinibu a/alebo jeho hlavného metabolitu M4. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bola expozícia alektinibu a M4 u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene podobná ako u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 300 mg alektinibu osobám so závažnou (trieda C podľa sa Childovej-Pughovej klasifikácie)  poruchou funkcie pečene zostal C_max alektinibu rovnaký a AUC_inf sa 2,2-násobne zvýšil v porovnaní s rovnakými parametrami u zodpovedajúcich zdravých osôb. C_max M4 sa znížil o 39% a AUC_inf  o 34 %, výsledná kombinovaná expozícia alektinibu a M4 (AUC_inf ) bola 1,8-násobne vyššia u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými osobami.

Štúdia s pacientmi s poruchou funkcie pečene tiež zahŕňala pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými osobami bola v tejto skupine pozorovaná mierne zvýšená expozícia alektinibu. U pacientov v skupine s triedou B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie sa však vo všeobecnosti nezaznamenali abnormálne hodnoty bilirubínu, albumínu alebo zmena protrombínového času, čo naznačuje, že je možné, že nepredstavovali reprezentatívnu vzorku pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene so zníženou metabolickou aktivitou.

Vplyv veku, telesnej hmotnosti, rasy a pohlavia
Vek, telesná hmotnosť, rasa a pohlavie nemali žiadny klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu alektinibu a M4. Pacienti zaradení do klinických štúdií mali telesnú hmotnosť v rozmedzí 36,9 - 123 kg. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s extrémnou telesnou hmotnosťou (> 130 kg) (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita
Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity stanovujúce karcinogénny potenciál alektinibu.

Mutagenita
Alektinib nebol mutagénny in vitro v bakteriálnom teste reverzných mutácií (Amesov test), ale vyvolal mierne zvýšenie numerických aberácií v bunkách pľúc čínskeho škrečka (Chinese Hamster Lung, CHL) v in vitro cytogenetickom teste s metabolickou aktiváciou a v mikrojadrách v mikronukleovom teste na kostnej dreni potkanov. Mechanizmom indukcie mikrojadier bola abnormálna segregácia chromozómov (aneugenicita) a nie klastogénny účinok na chromozómy.

Poškodenie fertility
Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách hodnotiace vplyv alektinibu. V štúdiách celkovej toxicity sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc. Tieto štúdie sa uskutočnili na potkanoch a opiciach pri expozíciách rovných alebo vyšších ako 2,6-násobok (u potkanov) a 0,5-násobok (u opíc) expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní odporúčanej dávky 600 mg dvakrát denne a stanovenej na základe plochy pod krivkou (AUC).

Teratogenita
Alektinib spôsobil embryo-fetálnu toxicitu u gravidných samíc potkanov a králikov. U gravidných samíc potkanov spôsobil alektinib celkové straty (potraty) embryí a plodov pri expozíciách 4,5-násobne prevyšujúcich expozíciu (hodnotu AUC) dosiahnutú u ľudí a malé plody so spomalenou osifikáciou a s miernymi abnormalitami orgánov pri expozíciách 2,7-násobne prevyšujúcich expozíciu (hodnotu AUC) dosiahnutú u ľudí. U gravidných samíc králikov spôsobil alektinib straty embryí a plodov, malé plody a zvýšený výskyt zmien skeletu pri expozíciách 2,9-násobne prevyšujúcich expozíciu (hodnotu AUC) dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky.

Iné
Alektinib absorbuje ultrafialové (UV) žiarenie medzi 200 a 400 nm a preukázal sa u neho fototoxický potenciál v in vitro teste fototoxicity na kultivovaných myších fibroblastoch vystavených UVA žiareniu.

Cieľové orgány u potkanov aj u opíc pri klinicky významných expozíciách v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní zahŕňali nasledovné, ale neobmedzovali sa len na ne: erytroidný systém, gastrointestinálny trakt a hepatobiliárny systém.

Abnormálna morfológia erytrocytov sa pozorovala pri expozíciách rovných alebo vyšších ako 10 - 60 % expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC.

Rozšírenie proliferačnej zóny na gastrointestinálnej (GI) sliznici sa u oboch druhov zvierat pozorovalo pri expozíciách rovných alebo vyšších ako 20 - 120 % expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC. Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy (ALP) a priameho (konjugovaného) bilirubínu ako aj vakuolizácia/degenerácia/nekróza epitelových buniek žlčovodov a zväčšenie/fokálna nekróza hepatocytov sa pozorovali u potkanov a/alebo opíc pri expozíciách rovných alebo vyšších ako 20 - 30 % expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC.

U opíc sa pri expozíciách blízkych klinicky významným expozíciám pozoroval mierny hypotenzný účinok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
Monohydrát laktózy
Hydroxypropylcelulóza
Laurylsíran sodný
Stearan horečnatý
Vápenatá soľ karmelózy

Obal kapsuly
Hypromelóza
Karagenan
Chlorid draselný
Oxid titaničitý (E171)
Kukuričný škrob
Karnaubský vosk

Atrament na potlač
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Karnaubský vosk
Biely šelak
Glycerol-monooleát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaše
Uchovávajte v pôvodnom obale a fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z hliníka/hliníka (PA/Alu/PVC/Alu) obsahujúce 8 tvrdých kapsúl.
Veľkosť balenia: 224 (4 balenia po 56) tvrdých kapsúl.

Fľaša HDPE s detským bezpečnostným uzáverom a integrovaným vysúšadlom.
Veľkosť balenia: 240 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639
Grenzach-Wyhlen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1169/001
EU/1/16/1169/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. februára 2017
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. júla 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 12/11/2024