Aprovel 300 mg tablety tbl flm 300 mg 2x14 (28 ks)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU:
APROVEL^TM 75mg tablety
APROVEL^TM 150mg tablety
APROVEL^TM 300mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE:
APROVEL^TM 75mg: každá tableta obsahuje 75 mg irbesartanu
APROVEL^TM 150mg: každá tableta obsahuje 150 mg irbesartanu
APROVEL^TM 300mg: každá tableta obsahuje 300 mg irbesartanu

3. FARMACEUTICKÁ FORMA:
APROVEL^TM 75mg: Tablety. Biele, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2771 na druhej strane.
APROVEL^TM 150mg: Tablety. Biele, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2772 na druhej strane.
APROVEL^TM 300mg: Tablety. Biele, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2773 na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE:

4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Liečba porušenej funkcie obličiek u pacientov s hypertenziou a diabetom melitus 2.typu ako súčasť liečby hypertenzie (pozri 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Obvyklá počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo po jedle. APROVEL v dávke 150 mg raz denne lepšie kontroluje 24 hodinový tlak ako dávka 75 mg. O iniciálnej dávke 75 mg možno uvažovať obzvlášť u hemodialyzovaných pacientov a u ľudí starších ako 75 rokov.
U pacientov nedostatočne kontrolovaných dennou dávkou 150 mg sa môže dávka APROVELU zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum. Pridanie hydrochlorotiazidu má aditívny účinok (pozri 4.5).
U pacientov s hypertenziou a diabetom melitus 2.typu by liečba mala začať dávkou 150 mg irbesartanu jedenkrát denne a postupne by mala byť zvýšená na 300 mg jedenkrát denne-dávku najčastejšie používanú ako udržiavaciu pri liečbe porúch funkcie obličiek. Ochranný účinok APROVELU na obličky u pacientov s hypertenziou a diabetom 2.typu je dokázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan používal ako prídatná liečba k iným antihypertenzívam, ak bola potrebná na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri 5.1).

Poškodenie obličiek: nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s porušenou funkciou obličiek. O nižšej úvodnej dávke (75 mg) možno uvažovať u hemodialyzovaných pacientov.
Deplécia intravaskulárneho objemu: deplécia objemu a/alebo sodíka by mala byť korigovaná pred podaním APROVELU.
Poškodenie pečene: u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene nie je potrebné upravovať dávku. Nie sú klinické skúsenosti s pacientami s ťažkým poškodením pečene.
Starí ľudia: hoci možno uvažovať s úvodnou dávkou 75 mg u pacientov starších ako 75 rokov, zvyčajne nie je nevyhnutné upravovať dávku u starých ľudí.
Deti: bezpečnosť a účinnosť prípravku APROVEL u pediatrických pacientov nebola stanovená.

4.3 Kontraindikácie
APROVEL je kontraindikovaný u pacientov s hypersenzitivitou na ktorúkoľvek zložku prípravku (pozri 6.1).
Druhý a tretí trimester tehotenstva (pozri 4.6).Laktácia (pozri 4.6).

4.4 Špeciálne upozornenia a špeciálne opatrenia pri podávaní
Deplécia intravaskulárneho objemu: symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, diétnej reštrikcii solí, hnačke alebo zvracaní. Tieto stavy by sa mali korigovať pred podaním prípravku APROVEL.
Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie solitárnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci uvedené nie je dokumentované v súvislosti s prípravkom APROVEL, podobný účinok sa dá predpokladať pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II.
Renálne poškodenie a transplantácia obličiek: ak sa APROVEL používa u pacientov s poškodenými renálnymi funkciami, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním APROVELU u pacientov po transplantácii obličky.
Hypertenzní pacienti s diabetom 2.typu a renálnym ochorením: účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín zúčastnených analýzy, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa jeho účinky ukázali ako menej priaznivé u žien a u príslušníkov inej ako bielej rasy (pozri 5.1).
Hyperkaliémia: počas liečby inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení vrátane proteínúrie spôsobenej diabetickou nefropatiou a/alebo srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie draslíka v sére (pozri 4.5).
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s APROVELOM (pozri 4.5).
Aortálna a mitrálna stenóza, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: ako pri podávaní iných vazodilatancií, tak aj u pacientov s aortálnou a mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypetrofickou kardiomyopatiou pri podávaní prípravku APROVEL je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny hyperaldosteronizmus: pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzíva pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa APROVEL neodporúča.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II bola spojená s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým postihnutím kardiovaskulárnej lokalizácie, môže viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej mŕtvici.

Ako sa pozorovalo u inhibítorov enzýmu konvertujuceho angiotenzín, irbesartan a iní antagonisti angiotenzínu sú evidentne menej účinní pri znížení krvného tlaku u černošskej populácie ako u príslušníkov iných rás , pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie u tejto populácie (pozri 5.1).


4.5. Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcií
Diuretiká a iné antihypertenzíva: iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzný účinok irbesartanu. Avšak APROVEL bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami ako sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciového kanála a tiazidové diuretiká. Ak sa APROVEL podáva spolu s diuretikami tiazidového typu, zníženie tlaku krvi je výraznejšie. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziko hypotenzie sa zvyšuje v prípade úvodnej terapie prípravkom APROVEL ( pozri 4.4 ).
Suplementácia draslíka a draslík šetriace diuretiká: na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie kálium-šetriacich diuretík, suplementácia draslíka, substitúcia solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže spôsobiť zvýšenú hladinu sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri 4.4).
Lítium: pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a toxicita. Podobné účinky boli veľmi zriedkavo zaznamenané s irbesartanom. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v séra.
Ďalšie informácie o liekových interakciách: farmakokinetika digoxínu sa nezmenila pri súčasnom podávaní 150 mg irbesartanu zdravým dobrovoľníkom. Farmakokinetika irbesartanu sa nezmenila pri súčasnom podávaní hydrochlorotiazidu. Irbesartan je metabolizovaný hlavne CYP2C9 a v menšej miere glukuronidáciou. Je pravdepodobné, že by inhibícia glukuronyltransferázy spôsobila klinicky významné interakcie. Boli pozorované in vitro interakcie medzi irbesartanom a warfarínom, tolbutamidom (CYP2C9 substráty) a nifedipínom (inhibítor CYP2C9). Neboli pozorované významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súčasnom podávaní irbesartanu a warfarínu u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika irbesartanu nie je ovplyvnená pri súčasnom podávaní nifedipínu. Účinok induktorov CYP2C9 ako je rifampicín na farmakokinetiku irbesartanu nebola hodnotená. Podľa in vitro údajov by sa nemali vyskytovať interakcie s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý na izoenzýmoch cytochrómu P 450 – CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita: pozri 4.3. Kontraindikácie.
Kvôli bezpečnosti by sa irbesartan nemal užívať v prvom trimestri tehotenstva. Ak pacientka plánuje otehotnieť, lekár by mal zvoliť inú vhodnú liečbu.
V druhom a treťom trimestri môžu lieky, ktoré pôsobia priamo na renín-angiotenzín– aldosterónový systém, spôsobiť renálne zlyhanie plodu alebo novorodenca, hypopláziu lebky plodu a dokonca až smrť. Preto je irbesartan kontraindikovaný v druhom a treťom trimestri tehotenstva. Ak sa potvrdí tehotenstvo, irbesartan by sa mal vysadiť čo najskôr. Ak liečba trvala dlhé obdobie, vývoj lebky a renálne funkcie by sa mali kontrolovať sonograficky.

Laktácia: APROVEL je kontraindikovaný počas laktácie. Nie je známe, či je irbesartan vylučovaný do ľudského mlieka. Irbesartan je vylučovaný do mlieka laktujúcich krýs (pozri 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Účinok irbesartanu na schopnosť viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje sa neštudoval, ale vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ich mohol ovplyvniť. Pri riadení vozidiel alebo strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich APROVEL sú vo všeobecnosti len mierne a prechodné. V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hypertenziou sa celková incidencia nežiaducich účinkov nelíšila medzi skupinami užívajúcimi irbesartan a placebo. Prerušenie liečby pre klinické alebo laboratórne nežiaduce účinky bolo menej časté v skupine liečenej irbesartanom ako v skupine liečenej placebom. Incidencia nežiaducich účinkov sa nevzťahuje na dávku (v odporúčanom dávkovacom intervale), pohlavie, vek, rasu alebo dĺžku liečby.
Klinické nežiaduce účinky, bez ohľadu na to či sa vzťahujú k liečbe, ktoré sa vyskytujú v 1% alebo viac u pacientov s hypertenziou liečených APROVELOM v placebom kontrolovanej štúdii sú prezentované v nasledujúcej tabuľke:

a Infekcie horných dýchacích ciest, abnormality prínosových dutín, chrípka, faryngitída a ringitída.
b Muskuloskeletálna bolesť a myalgie.
*Ukazuje štatisticky významné rozdiely medzi skupinami (p<0.05).

Nežiaduce účinky sa vyskytujú s podobnou frekvenciou u pacientov liečených placebom a irbesartanom s výnimkou bolesti hlavy, muskuloskeletárnej traumy a sčervenania. Bolesti hlavy sa signifikantne častejšie vyskytujú v placebovej skupine. Muskuloskeletárna trauma rozličných typov a príčin sa vyskytuje signifikantne častejšie v irbesartanovej skupine. V žiadnej správe ich však skúšajúci nedali do súvislosti s irbesartanom. Sčervenanie sa vyskytlo u 0,6% pacientov liečených irbesartanom, žiadne v placebovej skupine. Sčervenanie sa nevzťahovalo k dávke, nespájalo sa s inými klinickými udalosťami, súvislosť s liečbou irbesartanom nie je známa. .

Hypertenzia a diabetes 2. typu s renálnym ochorením: V placebom kontrolovanej štúdii u 590 pacientov s hypertenziou, diabetom 2. typu , mikroalbumínúriou a normálnou funkciou obličiek
(IRMA 2), najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli závraty, ortostatické závraty a ortostatická hypotenzia. Závraty boli hlásené u 2,5% pacientov alebo u pacientov liečených irbesartanom 300 mg, u ktorých sa vyskytli aj ortostatické závraty aj ortostatická hypotenzia, boli hlásené u 0,5% pacientov. Kvôli nežiaducim účinkom nebola liečba prerušená.

V inej placebom kontrolovanej štúdii s 1715 pacientmi s hypertenziou, diabetom 2.typu , proteínúriou ? 900 mg/deň a hodnotou kreatinínu v sére 1,0 – 3,0 mg/dl (88,4 – 265,2 µmol/l) (IDNT), boli nežiaduce účinky podobné pozorovaným nežiaducim účinkom u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou s výnimkou ortostatických symptómov. V IDNT, ortostatické symptómy sa vyskytli oveľa častejšie v skupine liečenej irbesartanom než v skupine liečenej placebom: závraty boli hlásené u 10,2% pacientov v skupine s irbesartanom a u 6,0% pacientov v skupine lečenej placebom; ortostatické závraty boli hlásené u 5,4% pacientov v irbesartanovej skupine a u 2,7% pacientov v placebo skupine, ortostatická hypotenzia bola hlásená u 5,4% pacientov v irbesartanovej skupine a u 3,2% pacientov v placebo skupine. Počet prípadov prerušenia liečby z dôvodu ortostatických symptómov v IDNT: závraty u 0,3% pacientov v irbesartanovej skupine a u 0,5% v placebo skupine; ortostatické záchvaty u 0,2% pacientov v irbesartanovej skupine a u 0,0% pacientov v placebo skupine. Ani jeden pacient v IDNT neprerušil liečbu z dôvodu ortostatickej hypotenzie.

Parametre laboratórnych testov
Hypertenzia: Hoci sa vyskytla zvýšená kreatínkináza v plazme častejšie u subjektov liečených irbesartanom (1.7% ku 0.7% placebom liečených subjektov), žiadne zo zvýšení nebolo hodnotené ako vážne, vedúce k prerušeniu liečby alebo ku klinickým prejavom muskuloskeletálneho poškodenia. Nie je nevyhnutné špeciálne monitorovanie laboratórnych parametrov u pacientov s esenciálnou hypertenziou užívajúcich APROVEL, ak sú renálne funkcie normálne (pozri 4.4).

Hypertenzia s diabetom 2.typu a renálnym ochorením: V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s diabetom 2.typu a renálnym ochorením, profil parametrov laboratórnych testov bol podobný profilu parametrov pacientov s hypertenziou, s výnimkou hyperkalémie.
V placebo kontrolovaných štúdiách s 590 pacientmi s hypertenziou, diabetom 2.typu, mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou (IRMA 2), hyperkalémia ? 5,5 µmol/l sa vyskytla u 29,4% pacientov liečených 300 mg irbesartanu a u 22% pacientov liečených placebom. Prerušenie liečby z dôvodu hyperkalémie sa vyskytlo u 0,5% pacientov v irbesartanovej skupine.

V inej placebom kontrolovanej štúdii s 1715 pacientmi s hypertenziou, diabetom 2. typu , proteínúriou
? 900 mg/deň a hodnotou kreatinínu v sére 1,0 – 3,0 mg/dl (88,4 – 265,2 µmol/l ) (IDNT), hyperkalémia ? 5,5 µmol/l sa vyskytla u 46,3% pacientov v irbesartanovej skupine a u 26,3% pacientov v placebo skupine. K prerušeniu liečby z dôvodu hyperkalémie došlo u 2,1% pacientov v skupine liečenej irbesartanom a u 0,4% pacientov v skupine liečenej placebom (pozri 4.4).

Post-marketingové skúsenosti: rovnako ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II sa zaznamenali zriedkavé prípady alergických reakcií (vyrážky, urtikária. angioedém).
Prípady kašľa boli pri irbesartane hlásené veľmi zriedkavo. Od uvedenia prípravku na trh boli veľmi zriedkavo hlásené aj nasledujúce účinky:
Poruchy metabolizumu a výživy: hyperkaliémia,
Poruchy nervovej sústavy: závraty, bolesti hlavy
Poruchy sluchového aparátu: tinnitus
Srdcové poruchy: tachykardia
Gastrointestinálne poruchy: diarea, dyspepsia, nauzea
Poruchy pečene a žlčového traktu: abnormálna funkcia pečene, hepatitída
Poruchy svalov, spojivových tkanív a kostí: myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy: porucha renálnych funkcií vrátane ojedinelých prípadov renálneho zlyhania u rizikových pacientov (viď 4.4.)
Všeobecné poruchy: asténia

4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s dospelými, liečenými až do dávky 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Najčastejším prejavom predávkovania je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia. Nie sú osobitné informácie o liečbe predávkovania APROVELOM. Pacient by mal byť pozorne sledovaný a liečba by mala byť symptomatická a podporná. Odporúča sa indukcia emézy a/alebo gastrická laváž. Pri predávkovaní je vhodné podať aktívne uhlie. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Lieková skupina: antagonista angiotenzínu II, ATC kód C09C A.
Irbesartan je účinný, orálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1). Mechanizmus účinku: predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroje a cesty syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny plazmatickej renínovej aktivity a angiotenzínu II a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Hladina draslíka v sére nie je významne ovplyvnená irbesartanom pri odporúčanej dávke. Irbesartan neihibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inktívne metabolity. Irbesartan nepotrebuje pre svoj účinok metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť:
Hypertenzia
Irbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je dávkovo závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávke nad 300 mg raz denne. Dávka 150 – 300 mg raz denne znižuje tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe (t.j. 24 hodín po dávke) v priemere o 8-13/ 5-8 mmHg (systolický/diastolický) viac ako placebo. Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3 – 6 hodín po užití a účinok pretrváva aspoň 24 hodín. V priebehu 24 hodín bola redukcia TK pri odporúčanej dávke 60 – 70 % maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Odpoveď v priebehu 24 hodín po dávke 150 mg raz denne bola podobná ako v tej istej dávke podávanej dvakrát denne.
Zníženie krvného tlaku APROVELOM je výrazné do 1 – 2 týždňov, s maximálnym účinkom do 4 – 6 týždňov po začiatku liečby. Antihypertenzívny účinok pretrváva počas dlhodobej liečby. Po prerušení liečby sa krvný tlak pozvoľne vracia k východzím hodnotám. Opätovný vzostup krvného tlaku nebol pozorovaný.
Zníženie krvného tlaku irbesartanom je umocnené tiazidovými diuretikami. Pacientom, ktorí nie sú dostatočne pod kontrolou samotným irbesartanom , možno pridať k irbesartanu raz denne nízku dávku hydrochlorotiazidu (12,5 mg), čím sa dosiahne v porovnaní s placebom ďalšia redukcia krvi o 7-10/ 3-6 mmHg (systolický/diastolický).
Účinnosť APROVELU nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Podobne ako aj pri iných liekoch ovplyvňujúcich renin-angiotenzínový systém, černošská populácia s hypertenziou v menšej miere odpovedala na monoterapiu irbesartanom. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napr. 12,5 mg denne) , je antihypertenzívny účinok u černošskej populácie rovnaký ako u belošskej populácie.
Irbesartan nemá klinicky významný vplyv na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo sekréciu kyseliny močovej močom.

Hypertenzia a diabetes 2. typu s renálnym ochorením
“ Štúdia - diabetická nefropatia a Irbesartan (IDNT)” ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu renálneho ochorenia u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a proteínúriou. IDNT bola dvojito slepá, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala APROVEL, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1715 pacientov s diabetom 2. typu , proteínúriou ? 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0 - 3,0 mg/dl (88,4 – 265,2 µmol/l), u ktorých sa skúmali dlhodobé účinky (v priemere 2,6 roka) APROVELU na progresiu renálneho ochorenia a celkovej mortality . Pacientom bol titrovaný APROVEL v množstve od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do 10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzívne účinkujúce lieky (napr.: diuretiká, betablokátory, alfablokátory) z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ? 135/85 mmHg alebo 10 mmHg redukcie systolického tlaku ak boli východzie hodnoty > 160 mmHg. 60% pacientov v placebo skupine dosiahlo týchto cieľových hodnôt krvného tlaku, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76% a 78%. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho združeného sledovaného parametra ( čas do dvojnásobného vzostupu kreatinínu v sére, konečného štádia renálného ochorenia - ESRD – terminálneho zlyhania obličiek a celkovej mortality ). Približne 33% pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny združený parameter v porovnaní s 39% a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p=0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p=0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho parametra analyzované samostatne, nebol pozorovaný vplyv na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení v ESRD a významné zníženie času do dvojnásobného vzostupu kreatinínu v sére.

Liečebný efekt bol posudzovaný na podskupinách rozlíšených podľa pohlavia , rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, základného krvného tlaku, hodnoty kreatinínu v sére a miery exkrécie albumínu. V podskupine ženskej a černošskej populácie , ktoré predstavovali 32% a 26% z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie, renálny benefit nebol očividný, hoci sa nedal pri hodnotení konfidenčných intervalov úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho sledovaného parametra (výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod), nebol pozorovaný žiaden rozdiel medzi troma skupinami v celkovej populácii, hoci zvýšený výskyt nefatálneho IM bol pozorovaný u žien a u mužov bol pozorovaný znížený výskyt nefatálneho IM v irbesartanovej skupine oproti liečbe placebom. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom, zatiaľ čo sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca v celkovej populácii. Akokoľvek, nemožno podať žiadne primerané vysvetlenie pre tieto zistenia v prípade žien.

Štúdia „Účinky Irbesartanu na mikroalbuminúriu u hypertenzívnych pacientov s diabetes melitus 2.typu (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v množstve 300 mg oddiaľuje progresiu mikroalbumínúrie do klinickej proteínúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná dvojito slepá štúdia, sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30 – 300 g/deň) a normálnou renálnou funkciou - hodnota kreatinínu v sére ? 1,5 mg/dl u mužov a ? 1,1 mg/dl u žien (?132,6 µmol/l u mužov a ? 97,24 µmol/l u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) APROVELU na progresiu mikroalbumínúrie do klinickej proteínúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30% od základnej línie). Cieľová hodnota krvného tlaku bola ? 135/85 mmHg. Ďalšie antihypertenzívne lieky (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Zatiaľ čo boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku vo všetkých liečených skupinách, menší počet subjektov v skupine liečenej irbesartanom v množstve 300 mg (5,2%) než v skupine liečenej placebom (14,9%) alebo irbesartanom v množstve 150 mg (9,7%) dosiahol parameter proteínúrie, čo demonštruje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p=0,0004) u vyššej dávky. Nebolo pozorované zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR) počas prvých troch mesiacov liečby. Spomalenie progresie ku klinickej proteínúrii bolo zjavné už v prvých troch mesiacoch a pokračovalo dlhšie ako dva roky. Regresia k normoalbumínúrii (<30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine pacientov liečených APROVEL v množstve 300 mg (34%) v porovnaní so skupinou pacientov liečených placbom (21%).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie ukázali hodnoty absolútnej biologickej dostupnosti 60 – 80 %, ktorú významne neovplyvňuje ani súčasný príjem potravy. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53 – 93 litrov.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní 14C značenom irbesartane, 80 - 85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný cytochrómom P450 a izoenzýmom CYP2C9; izoenzým CYP3A4 je významný.
Farmakokinetika irbesartanu je lineárna a úmerná dávke v dávkovacom intervale 10 až 600 mg. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie absorbcie v dávke nad 600 mg p.o. (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky) ; mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5 – 2 hodiny po orálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens sú 157 – 176 a 3 – 3,5 ml/min. Terminálny polčas eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začiatku dávkovania raz denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (<20%) je pozorovaná v plazme po opakovanom dávkovaní raz denne.
V štúdii bola zistená o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu u žien s hypertenziou. Avšak nebol rozdiel v polčase akumulácie irbesartanu. Nie je nevyhnutná úprava dávky u žien. AUC irbesartanu a hodnota Cmax bola o niečo vyššia u starých ľudí (? 65 rokov) v porovnaní s mladými (18 – 40 rokov), avšak terminálny polčas sa významne nezmenil. Nie je nevyhnutná úprava dávky u starých ľudí.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou a obličkami. Po podaní značného 14C irbesartanu per os alebo i.v. sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2 % dávky sa vylúčili močom v podobe nezmeneného irbesartanu.

Poškodenie obličiek: u pacientov s oslabenou funkciou obličiek alebo u hemodialyzovaných pacientov nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.

Poškodenie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sprevádzanou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Nerobili sa štúdie u pacientov s vážnym poškodením pečene.

5.3 Predklinické bezpečnostné údaje
Nie sú údaje o abnormálnej systémovej alebo orgánovej toxicite v klinicky relevantných dávkach. V predklinickej bezpečnostnej štúdii vysoká dávka irbesartanu (?250 mg/kg/deň u potkanov a ? 100 mg/kg/deň u opíc) spôsobila pokles parametrov v červenej krvnej zložke (počet erytrocytov, pokles hemoglobínu, hematokritu). Veľmi vysoké dávky (? 500 mg/kg/deň) spôsobujú degeneratívne zmeny v obličkách (intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofília tubulov, zvýšená plazmatická koncentrácia urey a kreatínu) u krýs a opíc, ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku, ktorý vedie k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u krýs ? 90 mg/kg/deň, u opíc ?10mg/kg/deň). Všetky zmeny sú považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.
Nie sú údaje o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia dutého systému obličiek , hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov krýs, ktoré sa objasnili po narodení. U králikov bol abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorovaná pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U krýs a králikov nebol pozorovaný teratogénny účinok.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok
cellulosum microcrystallinum, croscarmellosum natricum, lactosum monohydricum, magnesii stearas , silica colloidalis hydrica , maydis amylum a poloxamerum 188.

6.2 Inkompatibility
Žiadne

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Skladovať na suchom mieste pri teplote pod 30 °C.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu
APROVEL tbl sú balené do blistrov po 14, 28, 56 alebo 98 tabliet v obaloch z PVC/PVDC/AL. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRAÁCII:
SANOFI – PHARMA BMS SNC
174 Avenue de France, Paríž
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
58/0090/98-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2003