Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev.č.203/2003

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Arava® 20

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Jedna tableta Arava 20 obsahuje 20 mg liečiva leflunomidum.
Pomocné látky viď 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Leflunomid sa indikuje dospelým pacientom na liečbu aktívnej reumatoidnej artritídy ako „antireumatikum, ktoré modifikuje ochorenie“ (DMARD).

Nedávna alebo súbežná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD (napr. metotrexát) môže zapríčiniť zvýšenie rizika závažných nežiaducich účinkov; preto treba starostlivo zvážiť započatie liečby leflunomidom z hľadiska pomeru úžitku a rizika.

Naviac sa môže zvýšiť ďalšie riziko nežiaducich účinkov ešte dlho po prechode z leflunomidu na iný DMARD, ak sa nedodrží postup vymývania (pozri časť 4.4).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začiatkom liečby, počas prvých šiestich mesiacov raz mesačne alebo častejšie a potom každých 8 týždňov sa musí stanoviť ALT (SGPT) (pozri tiež časť 4.4).

Pred začiatkom liečby leflunomidom sa musí urobiť kompletný krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a krvných doštičiek, ktorý sa musí opakovať každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov liečby a potom každých 8 týždňov (pozri tiež časť 4.4).

Liečba leflunomidom sa zahajuje sýtiacou dávkou 100 mg raz denne počas troch dní.
Odporúčaná udržiavacia dávka leflunomidu je 10 až 20 mg raz denne (pozri bod 5.1).
Terapeutický účinok obvykle nastupuje po štyroch až šiestich týždňoch a môže sa ďalej zlepšovať do štyroch až šiestich mesiacov.
Pacientom s ľahkou renálnou insuficienciou sa neodporúča úprava dávok.
Pacientom vo veku nad 65 rokov netreba upravovať dávky.
Prípravok musí predpísať špecialista, ktorý má skúsenosti s liečbou reumatoidných ochorení.

Podávanie

Tablety Arava sa majú prehltnúť celé a zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Užitie tabliet s jedlom neovplyvní rozsah absorpcie leflunomidu.


4.3. Kontraindikácie

Arava sa nesmie podať pacientom s precitlivenosťou na leflunomid (najmä pri predchádzajúcom Stevens-Johnsonovom syndróme, toxickej epidermálnej nekrolýze, multiformnom erytéme) alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku v tablete.

Leflunomid sa kontraindikuje:

• pacientom so zhoršenou funkciou pečene,
• pacientom s ťažkou imunodeficienciou, napr. AIDS,
• pacientom s výrazne zhoršenou funkciou kostnej drene alebo výraznou anémiou, leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou zapríčinenou iným ochorením (nie reumatoidnou artritídou),
• pacientom so závažnými infekciami,
• pacientom s miernou alebo ťažkou renálnou insuficienciou, nakoľko s touto skupinou pacientov niet dostatok klinickej skúsenosti,
• pacientom s ťažkou hypoproteinémiou, napr. pri nefrotickom syndróme,
• ťarchavým ženám, alebo ženám v plodnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu počas liečby leflunomidom a po jej ukončení, kým sú plazmové hladiny účinného metabolitu vyššie ako 0,02 mg/l (pozri tiež bod 4.6). Pred započatím liečby leflunomidom sa musí vylúčiť ťarchavosť.

Počas užívania leflunomidu nesmú ženy dojčiť. Pozri tiež bod 4.6.

Mužov treba upozorniť na možný prenos toxicity na plod (pozri tiež bod 4.4). Počas liečby leflunomidom treba tiež zabezpečiť dostatočnú antikoncepciu.

Vo vekovej skupine do 18 rokov sa bezpečnosť a účinnosť Aravy neskúmala, preto sa jej podávanie týmto pacientom neodporúča.


4.4. Špeciálne upozornenia

Arava sa má podávať pacientom len pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Súčasné podávanie hepatotoxických alebo hematotoxických DMARD (napr. metotraxát) sa neodporúča.

Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas rozpadu, obvykle 1 až 4 týždne. Dokonca aj po ukončení liečby leflunomidom sa môžu prejaviť závažné nežiaduce účinky (napr. hepatotoxicita, hematotoxicita alebo alergické reakcie, pozri nižšie). Pri výskyte takýchto toxicít, pri prechode na iný DMARD (napr. metotrexát) po liečbe leflunomidom treba preto vykonať vymývací postup (pozri nižšie).

Vymývací postup a ďalšie odporúčané opatrenia pri želanej alebo neželanej ťarchavosti sa uvádza v odstavci 4.6.


Pečeňové reakcie

Počas liečby leflunomidom sa pozorovali zriedkavé prípady ťažkého poškodenia pečene vrátane fatálnych prípadov. Väčšina prípadov sa objavila do 6 mesiacov od začiatku liečby. Často sa na nich spolupodieľala aj súbežná liečba inými hepatotoxickými liekmi. Je veľmi podstatné striktne dodržiavať monitorovacie odporúčania.

ALT (SGPT) sa musí stanoviť pred začiatkom liečby, počas prvých 6 mesiacov raz mesačne alebo častejšie a potom každých 8 týždňov.

Pri zvýšení ALT (SGPT) nad 2- až 3-násobok hornej hranice normálu treba zvážiť zníženie dávky z 20 mg na 10 mg a monitorovanie sa musí vykonávať týždenne.
Ak zvýšenie ALT (SGPT) nad 2- násobok hornej hranice normálu pretrváva alebo ak sa zistí zvýšenie nad 3-násobok hornej hranice normy, musí sa leflunomid vysadiť a začať vymývacia procedúra. Po prerušení liečby leflunomidom sa odporúča pokračovať v monitorovaní pečeňových enzýmov, až pokiaľ sa ich hladiny dostanú do normálu.

Pre možnosť aditívnych hepatotoxických účinkov sa počas liečby leflunomidom odporúča vylúčiť konzumáciu alkoholu.

Keďže účinný metabolit leflunomidu, A771726, sa výrazne viaže na proteíny a vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou, u pacientov s hypoproteinémiou sa očakávajú zvýšené plazmové hladiny A771726. Pacientom s ťažkou hypoproteinémiou alebo ťažkým poškodením pečeňovej funkcie sa Arava kontraindikuje (pozri bod 4.3).


Hematologické reakcie

Pred započatím liečby, ďalej každé dva týždne počas prvých šiestich mesiacov a potom každých 8 týždňov sa musí stanoviť krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a krvných doštičiek.

Pacienti s anamnézou anémie, leukopénie alebo trombocytopénie, ako aj pacienti s rizikom supresie kostnej drene, majú vyššie riziko hematologických porúch. Ak sa vyskytnú takéto účinky, treba zvážiť vymytie (pozri nižšie) na zníženie plazmových hladín A77176.
Pri ťažkých hematologických reakciách, vrátane pancytopénie, treba Aravu a akýkoľvek iný myelosupresívny liek vysadiť a zahájiť vymývací postup.


Kombinácie s inou liečbou

Doposiaľ sa neskúmalo užívanie leflunomidu spolu s antimalarikami, ktoré sa používajú pri reumatických ochoreniach (napr. chlorochín a hydroxychlorochín), intramuskulárnym alebo perorálnym zlatom, D-penicilamínom, azatioprínom a inými imunosupresívami (s výnimkou metotrexátu, pozri časť 4.5 ). Riziko spojené s kombinovanou, najmä dlhodobou, liečbou nie je známe. Keďže takáto liečba môže spôsobiť aditívnu alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepato- alebo hemotoxicita), kombinácia s inými DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.

Opatrnosť treba pri súbežnom podávaní leflunomidu s inými liekmi než sú NSAID, ktoré metabolizujú CYP2C9, ako fenytoín, warfarín a tolbutamid.


Prechod na inú liečbu

Keďže leflunomid v tele dlho pretrváva, prechod na iný DMARD (napr. metotrexát) bez toho, aby sa vykonal vymývací postup (pozri nižšie), môže zvýšiť pravdepodobnosť aditívneho rizika ešte dlho po jeho uskutočnení (t.j. kinetické interakcie, orgánová toxicita).

Podobne môže nedávna liečba hepatotoxickými a hematotoxickými liekmi (napr. metotrexátom) zapríčiniť zvýšenie nežiaducich účinkov; preto treba z hľadiska pomeru úžitku a rizika starostlivo zvážiť započatie liečby leflunomidom a v počiatočnej fáze po prechode sa odporúča dôslednejšie sledovanie pacienta.


Kožné reakcie

Pri ulceróznej stomatitíde sa má leflunomid vysadiť.

U pacientov liečených leflunomidom sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady Stevens-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Bezprostredne po spozorovaní kožných alebo sliznicových reakcií s podozrením na takéto ťažké reakcie treba Aravu a akýkoľvek iný súvisiaci liek vysadiť a okamžite zahájiť vymývací postup. V takýchto prípadoch je celkové vymytie nevyhnutné. Opätovné nasadenie leflunomidu sa v týchto prípadoch kontraindikuje (pozri odstavec 4.3).

Infekcie

Je známe, že lieky s imunosupresívnymi vlastnosťami – ako napr. leflunomid - môžu zvýšiť vnímavosť pacientov na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií. Infekcie môžu byť vo svojej podstate závažnejšie a preto si môžu vyžadovať včasnú a dôkladnú liečbu. Pri ťažkých nezvládnuteľných infekciách môže

nastať nutnosť prerušiť liečbu leflunomidom a začať vymývací postup podľa nižšie uvedeného popisu.
Pre riziko reaktivácie tuberkulózy treba starostlivo sledovať pacientov s tuberkulínovou reaktivitou.


Krvný tlak

Pred začiatkom a periodicky počas liečby sa musí sledovať krvný tlak.

Pohlavné rozmnožovanie (odporúčania pre mužov)

O riziku mužom prenesenej plodovej toxicity nejestvujú žiadne špecifické údaje. Zvieracie štúdie na vyhodnotenie tohoto špecifického rizika sa však neuskutočnili. Na minimalizáciu akéhokoľvek možného rizika sa odporúča mužom želajúcim si splodiť dieťa, aby vysadili leflunomid a užívali 8 g cholestyramínu trikrát denne počas 11 dní, alebo 50 g práškového živočíšneho uhlia štyrikrát denne počas 11 dní.

V obidvoch prípadoch sa potom prvýkrát zmeria plazmová koncentrácia A771726. Ďalej sa musí plazmová koncentrácia A77172 opäť stanoviť po uplynutí aspoň 14 dní. Ak sú obidve plazmové koncentrácie pod 0,02 mg/l a už uplynula čakacia doba aspoň 3 mesiace, riziko plodovej toxicity je veľmi nízke.


Vymývací postup

3 krát denne sa podáva 8 g cholestyramínu alebo 4 krát denne 50 g práškového živočíšneho uhlia. Úplné vymytie trvá obvykle 11 dní. Tento čas sa môže meniť podľa klinických alebo laboratórnych premenných.


4.5. Liekové a iné interakcie

Ak sa leflunomid podáva súčasne s hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi, alebo sa také lieky nasadia po leflunomide bez vymývacej doby, môže sa zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov (pozri tiež upozornenie týkajúce sa kombinácie s inou liečbou, odstavec 4.4). V počiatočnej fáze po prechode sa preto odporúča pozornejšie monitorovať pečeňové a hematologické parametre.

V malej štúdii (n=30) sa u 5 z 30 pacientov zistilo dvoj- až trojnásobné zvýšenie pečeňových enzýmov pri súbežnom užívaní leflunomidu (10 až 20 mg denne) a metotrexátu (10 až 25 mg týždenne). Všetky zvýšenia sa upravili, 2 pri pokračujúcom užívaní oboch liekov a 3 po vysadení leflunomidu. U ďalších 5 pacientov sa zistilo viac než trojnásobné zvýšenie. Aj tieto sa všetky upravili, 2 pri pokračujúcom užívaní oboch liekov a 3 po vysadení leflunomidu.

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa neprejavili žiadne farmakokinetické interakcie medzi leflunomidom (10 až 20 mg denne) a metotrexátom (10 až 25 mg týždenne).

Pacientom užívajúcim leflunomid sa neodporúča súčasná liečba cholestyramínom alebo práškovým živočíšnym uhlím, pretože spôsobuje rýchly a výrazný pokles plazmovej koncentrácie A771726 (účinný metabolit leflunomidu, pozri bod 5). Predpokladaným mechanizmom je prerušenie enterohepatickej recyklácie alebo gastrointestinálnej dialýzy A771726.

Ak už pacient užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kortikosteroidy, môže v nich pokračovať aj po nasadení leflunomidu.

Enzýmy, podieľajúce sa na metabolizme leflunomidu a jeho metabolitov, nie sú presne známe. Štúdia interakcií s cimetidínom (nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) in vivo preukázala nedostatok významných interakcií. Po súbežnom podávaní jedinej dávky leflunomidu subjektom užívajúcim viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický induktor cytochrómu P450) sa zvýšili maximálne hladiny A771726 približne o 40%, kým AUC sa výrazne nezmenilo. Mechanizmus tohoto účinku nie je jasný.

Štúdie in vitro ukázali, že A771726 inhibuje účinok cytochrómu P4502C9 (CYP2C9). V klinických pokusoch sa nepozorovali žiadne bezpečnostné problémy pri súbežnom podávaní leflunomidu s NSAID metabolizovanými CYP2C9. Opatrnosť treba pri podávaní leflunomidu spolu s inými liekmi než NSAID, ktoré metabolizuje CYP2C9, ako sú fenytoín, warfarín a tolbutamid.

V štúdii, kde sa súčasne podával leflunomid a trojfázové perorálne antikoncepčné tablety s obsahom 30 ?g etinylestradiolu zdravým ženám, sa nezistilo zníženie antikoncepčného účinku tabliet a farmakokinetika A771726 bola v predpokladanom rozsahu.

Vakcinácie

O účinnosti a bezpečnosti vakcinácií počas liečby leflunomidom nie sú známe žiadne klinické údaje. Avšak vakcinácia živými vakcínami sa neodporúča. Ak sa uvažuje o podaní živej vakcíny po ukončení liečby Aravou, treba počítať s dlhým polčasom leflunomidu.


4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Ťarchavosť

U potkanov a králikov je účinný metabolit leflunomidu A771726 teratogénny a u ľudí môže spôsobiť poškodenie plodu.

Leflunomid sa nesmie podať ťarchavým ženám alebo ženám v plodnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu počas liečby leflunomidom a určitú dobu po jej ukončení (čakacia doba alebo skrátené vymývacie obdobie, pozri nižšie). Pred započatím liečby leflunomidom sa musí ťarchavosť vylúčiť.

Pacientku treba poučiť, že oneskorenie menštruácie alebo akýkoľvek iné podozrenie na ťarchavosť musí okamžite oznámiť lekárovi, aby sa mohli vykonať testy na ťarchavosť. Pri pozitívnom výsledku musia lekár aj pacient prediskutovať riziko pre ťarchavosť. Je možné, že rýchle zníženie krvnej hladiny účinného metabolitu pomocou nižšie uvedeného postupu eliminácie lieku môže znížiť riziko ohrozenia plodu leflunomidom pri prvom oneskorení menštruácie.

Ženám, ktoré sa liečia leflunomidom a plánujú mať dieťa, sa odporúča jeden z nasledujúcich postupov, aby bola istota, že plod nebude vystavený toxickým koncentráciám A771726 (cieľová koncentrácia pod 0,02 mg/l).

Čakacia doba:

Dá sa očakávať, že plazmové hladiny A771726 budú dlhú dobu nad 0,02 mg/l. Pokles koncentrácie pod 0,02 mg/l možno očakávať asi za 2 roky po ukončení liečby leflunomidom.

Po dvojročnej čakacej dobe sa zmeria plazmová koncentrácia A771726 prvýkrát. Potom treba plazmovú koncentráciu zmerať opäť po uplynutí najmenej 14 dní. Ak sú obidve plazmové koncentrácie pod 0,02 mg/l, neočakáva sa žiadne teratogénne riziko.

Ďalšie informácie o testovaní získate od držiteľa rozhodnutia o registrácii lieku alebo jeho miestneho zastúpenia (pozri bod 7).

Vymývací postup:

Po ukončení liečby leflunomidom:

• 3 krát denne podávať 8 g cholestyramínu počas 11 dní
• alebo 4 krát denne 50 g práškového živočíšneho uhlia počas 11 dní

Avšak aj po ukončení vymývacieho postupu sa vyžaduje verifikácia dvomi separátnymi testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a dodržanie čakacej doby jeden a pol mesiaca medzi prvým poklesom plazmovej koncentrácie pod 0,02 mg/l a
fertilizáciou.

Ženy s plodonosným potenciálom treba upovedomiť, že po ukončení liečby sa vyžaduje čakacia doba dvoch rokov, kým môžu otehotnieť. Ak je dvojročná čakacia doba za spoľahlivej antikoncepcie nepraktizovateľná, možno poradiť profylaktický vymývací postup.

Ako cholestyramín, tak aj práškové aktívne živočíšne uhlie môžu ovplyvniť absorpciu estrogénov a progestogénov, takže počas vymývacieho postupu cholestyramínom alebo živočíšnym uhlím nemusí byť zaručená spoľahlivosť perorálnej antikoncepcie. Odporúča sa používať alternatívne antikoncepčné metódy.

Dojčenie

Zo zvieracích štúdií vyplýva, že leflunomid a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Dojčiace ženy preto nesmú užívať leflunomid.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Pri nežiaducich účinkoch, ako je napr. závrat, sa môže zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa musia pacienti zdržať vedenia motorového vozidla a obsluhy strojov.

4.8. Nežiaduce účinky

Klasifikácia podľa očakávanej frekvencie:
Časté = 1 –10% pacientov
Nezvyčajné = 0,1 – 1 % pacientov
Zriedkavé = 0,01 – 0,1% pacientov
Veľmi zriedkavé = 0,01% pacientov a menej.

Kardiovaskulárny systém

Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku
Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku

Gastrointestinálny systém, pečeň

Časté: hnačka, nevoľnosť, dávenie, anorexia, poruchy ústnej sliznice (napr.
aftózna stomatitída, ústna ulcerácia), abdominálna bolesť, zvýšenie
pečeňových parametrov (transaminázy [zvlášť ALT], menej často
gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubín)

Zriedkavé: hepatitída, žltačka/cholestáza a veľmi zriedkavo závažné
poškodenia pečene ako zlyhanie pečene a akútna hepatická
nekróza, ktoré môžu byť fatálne
Veľmi zriedkavé: pankreatitída

Infekcie

Veľmi zriedkavé: ťažké infekcie vrátane sepsy, ktorá môže byť fatálna

Tak ako aj iné lieky s imunosupresívnym účinkom, môže leflunomid zvýšiť vnímavosť na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež bod 4.4).Môže sa tak zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy, bronchitídy a pneumónie).

Metabolické a nutričné poruchy

Časté: úbytok hmotnosti (zvyčajne nevýrazný)
Nezvyčajné: hypokaliémia

Nervová sústava

Časté: bolesť hlavy, závrat, asténia, parestézia
Nezvyčajné: poruchy chute, úzkosť

Muskuloskeletárny systém

Časté: tenosynovitída
Nezvyčajné: roztrhnutie šľachy

Koža a prívesky

Časté: zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, suchá pokožka.
Veľmi zriedkavé: Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza,
multiformný erytém

Alergia

Časté: ľahké alergické reakcie, vyrážka (vrátane makulopapulóznej
vyrážky), pruritus
Nezvyčajné: žihľavka
Veľmi zriedkavé: ťažké anafylaktické a anafylaktoidné reakcie

Dýchacie, torakálne a mediastinálne ťažkosti

Veľmi zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc

Krvný a lymfatický systém

Časté: leukopénia (leukocyty > 2.10⁹/l)
Nezvyčajné: anémia, ľahká trombocytopénia (krvné doštičky < 100.10⁹/l)
Zriedkavé: eozinofília, leukopénia (leukocyty < 2.10⁹/l), pancytopénia
(pravdepodobne antiproliferatívnym mechanizmom).
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza.

Nedávne, súbežné alebo následné užívanie potenciálne myelotoxických látok sa môže spájať so zvýšeným rizikom hematologických účinkov.

Rovnako sa užívaním niektorých imunosupresívnych látok zvyšuje riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch.

Môže sa objaviť ľahká hyperlipidémia. Hladiny kyseliny močovej obvykle poklesnú.
Medzi laboratórne zistenia, ktorých klinická dôležitosť nie je známa, patria: mierne zvýšenie LDH a CK. Obvyklá je ľahká hypofosfatémia.

Nemožno vylúčiť nevýznamné (reverzibilné) zníženie koncentrácie spermií, celkového počtu spermií a rýchlej progresívnej motility.
Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas, obvykle 1 až 4 týždne. Ak leflunomid vyvolá závažné nežiaduce účinky, alebo sa musí A771726 rýchlo odstrániť z tela z akéhokoľvek iného dôvodu, treba vykonať vymývací postup podľa návodu v bode 4.4. V prípade klinickej potreby možno postup opakovať. Pri podozrení na ťažké imunologicko/alergické reakcie ako Stevens-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza je nevyhnutné úplné vymytie.

4.9. Predávkovanie

Príznaky

S predávkovaním alebo intoxikáciou u ľudí nie sú žiadne skúsenosti. U desiatich zdravých dobrovoľníkov sa skúmalo podávanie dennej dávky 100 mg leflunomidu počas 14 dní. Dvaja z nich prestali po jednom týždni pre zvýšenie transamináz.

Liečba

Pri závažnom predávkovaní alebo toxicite sa na urýchlenie eliminácie odporúča podať cholestyramín alebo živočíšne uhlie. Perorálne podávaný cholestyramín v dávkach 8 g trikrát denne znížil za 24 hodín trom zdravým dobrovoľníkom plazmové hladiny A771726 približne o 40% a za 48 hodín o 49-65%.

Ukázalo sa, že perorálne alebo nazogastrické podávanie aktívneho živočíšneho uhlia (prášok rozpustený na suspenziu) (50 g každých 6 hodín počas 24 hodín) znižuje plazmové koncentrácie účinného metabolitu A771726 o 37% za 24 hodín a o 48% za 48 hodín.
V prípade klinickej potreby sa tieto vymývacie postupy môžu opakovať.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívna imunosupresívna látka, ATC kód: L04AA13

Farmakológia u ľudí

Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi vlastnosťami.

Farmakológia u zvierat

Leflunomid je účinný u zvieracích modelov artritídy a iných autoimúnnych ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy. Má imunomodulačné, imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna látka a má protizápalové vlastnosti. Najlepší ochranný účinok leflunomidu sa na zvieracích modeloch s autoimúnnym ochorením prejavuje vtedy, ak sa podáva v skorej fáze progresie ochorenia. In vivo sa rýchlo a takmer úplne metabolizuje na A771726, ktorý je aktívny in vitro a predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.

Spôsob účinku

A 771726, účinný metabolit leflunomidu, inhibuje ľudský enzým dihydroorotát dehydrogenázu (DHODH) a má antiproliferatívny účinok.

Klinické štúdie

Účinnosť Aravy pri liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala v 4 riadených štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). Štúdia fázy II, YU203, randomizovala 402 subjektov s aktívnou reumatoidnou artritídou na placebo (n= 102), leflunomid 5 mg (n= 95), 10 mg (n= 101) alebo 25 mg denne (n= 104). Liečba trvala 6 mesiacov.
V štúdii fázy III dostali všetci pacienti úvodnú dávku leflunomidu 100 mg počas 3 dní. Štúdia MN301 randomizovala 358 subjektov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid 20 mg denne (n= 133), sulfasalazín 2 g denne (n= 133) alebo placebo (n= 92). Liečba trvala 6 mesiacov. Štúdia MN303 bola voliteľným 6 mesačným zaslepeným pokračovaním MN301 bez placeba a výsledkom bolo 12-mesačné porovnanie leflunomidu a sulfasalazínu.
Štúdia MN302 randomizovala 999 subjektov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid 20 mg denne (n= 501) alebo metotrexát 7,5 mg týždenne so zvýšením na 15 mg týždenne (n= 498). Dopĺňanie folátov bolo voliteľné a použilo sa len u 10 % pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov.
Štúdia US301 randomizovala 482 subjektov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid 20 mg denne (n= 182), metotrexát 7,5 mg týždenne so zvýšením na
15 mg týždenne (n= 182) alebo placebo (n= 118). Všetci pacienti dostali ponuku
1 mg folátu. Liečba trvala 12 mesiacov.

Výsledky klinických skúšok

Leflunomid v denných dávkach najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203, 20 mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší než placebo v znížení znakov a príznakov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch placebom kontrolovaných štúdiách. Pomery odpovedí ACR (American College of Rheumatology) boli v štúdii YU203 : 27,7% pre placebo, 31,9% pre
5 mg, 50,5% pre 10 mg a 54,5% pre 25 mg denne. V štúdiách fázy III boli pomery odpovedí ACR 54,6% pre leflunomid 20 mg denne a 28,6% pre placebo (štúdia MN301) a 49,4% versus 26,3% (štúdia US301). Po 12 mesiacoch aktívnej liečby boli pomery odpovedí ACR u pacientov užívajúcich leflunomid 52,3% (štúdie MN301/303), 50,5% (štúdia MN302) a 49,4% (štúdia US301) v porovnaní s 53,8% u pacientov užívajúcich sulfasalazín (štúdie MN301/303), 64,8% (štúdia MN302) a 43,9% (štúdia US301) u pacientov užívajúcich metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid výrazne menej účinný ako metotrexát. Avšak v štúdii US301 sa medzi leflunomidom a metotrexátom nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v primárnych parametroch účinnosti. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom (štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne rozdiely. Účinok liečby leflunomidom sa prejavil za jeden mesiac, stabilizoval sa za tri až šesť mesiacov a pokračoval počas priebehu liečby.


5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid rýchlo konvertuje na aktívny metabolit A771726 prvotným metabolizmom (otvorenie kruhu) v stenách čriev a v pečeni. V štúdii s rádioaktívne označeným (¹⁴C)-leflunomidom u troch zdravých dobrovoľníkov sa nenašiel žiadny nezmenený leflunomid ani v plazme, ani v moči, ani v stolici. V iných štúdiách sa zriedkavo namerali plazmové hladiny nezmeneného leflunomidu, avšak v ng/ml. Jediný rádioaktívne označený metabolit zistený v plazme bol A771726. Tento metabolit je v podstate zodpovedný za celý účinok Aravy in vivo.

Absorpcia

Údaje o exkrécii zo štúdie ¹⁴C preukázali, že najmenej 82 až 95% dávky sa absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu vrcholové plazmové koncentrácie A771726, je veľmi rozdielny: od 1 hodiny do 24 hodín po jedinom podaní. Leflunomid možno podávať s jedlom, keďže rozsah absorpcie v stave hladu a nasýtenia je porovnateľný. Pre veľmi dlhý polčas A771726 (približne 2 týždne) sa v klinických štúdiách použila sýtiaca dávka 100 mg počas 3 dní, aby sa rýchlo dosiahli stabilné hladiny A771726. Odhaduje sa, že bez sýtiacej dávky by si dosiahnutie stabilných plazmových koncentrácií vyžadovalo približne dvojmesačné dávkovanie. V štúdiách s viacnásobnými dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou boli farmakokinetické parametre A771726 lineárne v dávkovacom rozsahu 5 – 25 mg. Klinický účinok v týchto štúdiách úzko súvisel s plazmovou koncentráciou A771726 a dennou dávkou leflunomidu.
Pri dávke 20 mg denne je priemerná plazmová koncentrácia A771726 v stabilnom stave približne 35 ?g/ml. V stabilizovanom stave sa plazmové hladiny približujú 33 až 35-násobku v porovnaní s jedinou dávkou.


Distribúcia

V ľudskej plazme sa A771726 masívne viaže na proteín (albumín). Nenaviazaný podiel A771726 je len 0,62 %. Viazanie A771726 je v rozsahu terapeutickej koncentrácie lineárne. V plazme pacientov s reumatoidnou artritídou alebo chronickou renálnou insuficienciou je viazanie A771726 ľahko znížené a variabilnejšie. Výrazné viazanie A771726 na proteín môže spôsobiť vytesnenie iných vysoko väzbových liekov. Interakčné štúdie viazania na plazmový proteín in vitro s warfarínom v klinicky významných koncentráciách však nepreukázali žiadne interakcie. Podobné štúdie ukázali, že ibuprofén a diklofenak nevytesnili A771726, zatiaľ čo v prítomnosti tolbutamidu vzrástol nenaviazaný podiel A771726 2 až 3-násobne. A771726 vytesňuje ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale nenaviazaný podiel týchto liekov vzrastie len o 10% až 50%. Nejestvuje dôkaz, že tieto účinky majú klinický význam. Výraznému viazaniu A771726 na proteín zodpovedá malý zdanlivý distribučný objem (približne 11 l). Niet prednostného vychytávania erytrocytmi.

Metabolizmus

Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a veľa minoritných metabolitov vrátane TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný metabolizmus A771726 nie je riadený jediným enzýmom a uskutočňuje sa v mikrozómových a cytosólových bunkových frakciách. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu P450) ukazujú, že in vivo sa CYP enzýmy zapájajú do metabolizmu leflunomidu len v malom rozsahu.

Eliminácia

Eliminácia A771726 je pomalá a charakterizuje ju zdanlivý klírens okolo 31 ml/hod. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne. Po podaní rádioaktívne označenej dávky leflunomidu sa rádioaktivita úplne vylúčila stolicou, pravdepodobne biliárnou elimináciou a močom. A771726 sa stále dá zistiť v moči a v stolici 36 dní po podaní jedinej dávky. Hlavnými močovými metabolitmi boli glukuronidové produkty odvodené od leflunomidu (najmä vo vzorkách z 0 až 24 hodín) a oxanilový derivát A771726. Základnou zložkou v stolici bol A771726.

Ukázalo sa, že u ľudí vedie podávanie perorálnej suspenzie živočíšneho uhlia alebo cholestyramínu k rýchlemu a výraznému zvýšeniu rýchlosti eliminácie A771726 a poklesu plazmových koncentrácií (pozri bod 4.9). Pripisuje sa to mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy alebo prerušeniu enterohepatickej recyklácie.

Farmakokinetika pri renálnom zlyhaní

Leflunomid sa podával ako jediná perorálna dávka 100 mg trom hemodialyzovaným pacientom a trom pacientom počas kontinuálnej peritoneálnej dialýzy (CAPD). Hemodialýzou sa odstránil A771726 o niečo rýchlejšie a s kratším polčasom. Farmakokinetické parametre troch CAPD pacientov sa zhodovali s hodnotami zdravých dobrovoľníkov.

Farmakokinetika pri zlyhaní pečene

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s hepatickou poruchou. Účinný metabolit A771726 sa výrazne viaže na proteín a vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Hepatická dysfunkcia môže ovplyvniť tieto procesy.

Vplyv veku

U subjektov vo veku do 18 rokov sa farmakokinetika neštudovala. Údaje o farmakokinetike starších ľudí (> 65 rokov) sú obmedzené, ale zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.


5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity sa u myší a potkanov skúmalo perorálne a intraperitoneálne podávanie leflunomidu. Opakovaným perorálnym podávaním leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a psom počas 6 mesiacov a opiciam počas 1 mesiaca sa zistilo, že hlavné cieľové orgány toxicity sú kostná dreň, krv, gastrointestinálna sústava, koža, slezina, týmus a lymfatické uzliny. Hlavnými účinkami boli anémia, leukopénia, pokles počtu krvných doštičiek a panmyelopatia a odrážali základný spôsob účinku látky (inhibícia syntézy DNK). U potkanov a psov sa našli Heinzove telieska alebo Howell-Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky na srdce, pečeň, rohovku a dýchaciu sústavu možno vysvetliť infekciami spôsobenými imunosupresiou. U zvierat sa zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú ekvivalenté terapeutickým dávkam u ľudí.

Leflunomid nebol mutagénny. Avšak minoritný metabolit TFMA (4-trifluórometylanilín) spôsoboval klastogenitu a bodové mutácie in vitro, kým na potvrdenie tohoto účinku in vivo niet dostatok informácií.

V štúdii kancerogenity u potkanov sa nedokázal kancerogénny potenciál leflunomidu. V štúdii kancerogenity u myší sa vyskytli v skupine s najvyššími dávkami malígne lymfómy u samcov, čo sa pripisuje imunosupresívnemu účinku leflunomidu. U samíc sa zaznamenal zvýšený výskyt bronchio-alveolárnych adenómov a karcinómov pľúc v závislosti od dávky. Význam týchto zistení u myší vzhľadom ku klinickému používaniu leflunomidu je neistý.

Na zvieracích modeloch nebol leflunomid antigénny.
Leflunomid bol u potkanov a králikov embryotoxický a teratogénny pri dávkach v humánnom terapeutickom rozsahu a mal nežiaduce účinky na mužské reprodukčné orgány v štúdiách toxicity pri opakovaných dávkach. Fertilita sa neznížila.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1. Pomocné látky

Jadro tablety: maydis amylum, povidonum, crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, lactosum monohydricum.

Filmová vrstva: talcum, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 8000, ferri oxidum flavum.


6.2. Inkompatibility

Neprichádzajú do úvahy.


6.3. Čas použiteľnosti

36 mesiacov.


6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Pretlačovacie balenie (blister): Uchovávať v pôvodnom balení.
Fľaša: Musí byť tesne uzatvorená.


6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Pretlačovacie balenie (blister): Al/Al pretlačovacie balenie. Veľkosť balenia 30 a 100 tabliet.

Fľaša: HDPE fľaša so širokým hrdlom, s objemom 100 ml, so skrutkovacím uzáverom a desikanciom. Veľkosť balenia 30 a 100 tabliet.


6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Nie sú potrebné zvláštne upozornenia.


6.7. Podmienky a spôsob likvidácie nepoužitého lieku

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aventis Pharma Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

29/0109/00-S



9. DÁTUM REGISTRÁCIE

29.3.2000


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Máj 2003