Arixtra 2,5 mg/0,5 ml sol inj (striek.inj.napl.skl. s autom.zabezp.syst.) 10x0,5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml injekčný roztok, naplnená injekčná striekačka.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačka (0,5 ml) obsahuje 2,5 mg sodnej soli fondaparínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Roztok je číra a bezfarebná tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia venóznych tromboembolických príhod (VTE) u dospelých, ktorí podstupujú závažné ortopedické operácie dolných končatín ako je operácia bedrovej zlomeniny, závažné operácie kolena alebo náhrada bedrového kĺbu.

Prevencia venóznych tromboembolických príhod (VTE) u dospelých, ktorí podstupujú brušnú operáciu, u ktorých je vysoké riziko tromboembolických komplikácií, ako sú pacienti, ktorí podstupujú brušnú operáciu rakoviny (pozri časť 5.1).

Prevencia venóznych tromboembolických príhod (VTE) u dospelých internistických pacientov, u ktorých je vysoké riziko VTE a ktorí sú imobilizovaní v dôsledku akútneho ochorenia, akým je napríklad srdcová nedostatočnosť a/alebo akútne poruchy dýchacej sústavy a/alebo akútne infekčné alebo zápalové ochorenie.

Liečba nestabilnej angíny alebo infarktu myokardu bez elevácie ST segmentu (NAP/NSTEMI) u dospelých, u ktorých nie je indikovaná urgentná (< 120 min) invazívna liečba (PCI) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Liečba infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu (STEMI) u dospelých, ktorí sú liečení trombolytikami alebo ktorí spočiatku nemajú dostať žiadnu inú formu reperfúznej liečby.

Liečba dospelých s akútnou symptomatickou spontánnou trombózou povrchových žíl dolných končatín bez sprievodnej hlbokej žilovej trombózy (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacienti, ktorí podstupujú závažné ortopedické alebo brušné operácie

Odporúčaná dávka fondaparínu je 2,5 mg jedenkrát denne subkutánne podaná postoperačne.

Počiatočná dávka musí byť aplikovaná 6 hodín po ukončení operácie, za predpokladu, že bola dosiahnutá hemostáza.

Liečba musí pokračovať do vymiznutia rizika venózneho tromboembolizmu, zvyčajne až dovtedy, kým nie je pacient ambulantný, minimálne 5 až 9 dní po operácii. Na základe skúseností sa zistilo, že u pacientov po operácii bedrovej zlomeniny pretrváva riziko VTE aj viac ako 9 dní po operácii. U týchto pacientov sa musí zvážiť predĺžená profylaxia fondaparínom počas ďalších 24 dní (pozri časť 5.1).

Internistickí pacienti, ktorí majú vysoké riziko tromboembolických komplikácií na základe individuálneho posúdenia rizika

Odporúčaná dávka fondaparínu je 2,5 mg jedenkrát denne podaná subkutánnou injekciou. Dĺžka liečby 6 - 14 dní bola klinicky študovaná u internistických pacientov (pozri časť 5.1).

Liečba nestabilnej angíny pectoris/infarktu myokardu bez elevácie ST segmentu (NAP/NSTEMI)

Odporúčaná dávka fondaparínu je 2,5 mg jedenkrát denne podaná subkutánnou injekciou. Liečba sa má začať čo najskôr po stanovení diagnózy a má pokračovať maximálne 8 dní alebo do prepustenia pacienta z nemocnice, ak k nemu dôjde skôr.

Ak má pacient podstúpiť perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI), počas PCI sa má v súlade so štandardnou praxou podávať nefrakcionovaný heparín (UFH), pričom do úvahy sa má vziať pacientovo potenciálne riziko krvácania, vrátane času od poslednej dávky fondaparínu (pozri časť 4.4). Načasovanie opätovného začatia liečby subkutánnym fondaparínom po odstránení zavádzača sa má zakladať na klinickom úsudku. V pivotnej klinickej štúdii zameranej na NAP/NSTEMI sa liečba fondaparínom opätovne začala najskôr po 2 hodinách po odstránení zavádzača.

Liečba infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu (STEMI)

Odporúčaná dávka fondaparínu je 2,5 mg jedenkrát denne. Prvá dávka fondaparínu sa podá intravenózne a následné dávky sa podávajú subkutánnou injekciou. Liečba sa má začať čo najskôr po stanovení diagnózy a má pokračovať maximálne 8 dní alebo do prepustenia pacienta z nemocnice, ak k nemu dôjde skôr.

Ak má pacient podstúpiť koronárnu angioplastiku (inú než primárnu PCI), má sa v súlade so štandardnou praxou podávať nefrakcionovaný heparín (UFH), pričom do úvahy sa má vziať pacientovo potenciálne riziko krvácania, vrátane času od poslednej dávky fondaparínu (pozri časť 4.4). Načasovanie opätovného začatia liečby subkutánnym fondaparínom po odstránení zavádzača sa má zakladať na klinickom úsudku. V pivotnej klinickej štúdii zameranej na STEMI sa liečba fondaparínom opätovne začala najskôr po 3 hodinách po odstránení zavádzača.

• Pacienti, ktorí majú podstúpiť koronárny arteriálny bypass (CABG)
  U pacientov so STEMI alebo NAP/NSTEMI, ktorí majú podstúpiť koronárny arteriálny bypass (CABG) sa fondaparín vždy, keď je to možné, nemá podávať počas 24 hodín pred operáciou a môže sa opätovne začať podávať 48 hodín po operácii.

Liečba trombózy povrchových žíl

Odporúčaná dávka fondaparínu je 2,5 mg jedenkrát denne podaná subkutánnou injekciou. Pacienti vhodní pre liečbu 2,5 mg fondaparínom musia mať akútnu, symptomatickú, izolovanú, spontánnu trombózu povrchových žíl dolných končatín, so zapáleným úsekom žily dlhým minimálne 5 cm a potvrdenú ultrasonografickým vyšetrením alebo inými objektívnymi metódami. Liečba sa má začať čo najskôr po stanovení diagnózy a po vylúčení sprievodnej hlbokej žilovej trombózy (HŽT) alebo trombózy povrchových žíl so zapáleným úsekom žily vzdialeným do 3 cm od safeno-femorálnej junkcie. Liečba má trvať minimálne 30 dní a u pacientov s vysokým rizikom tromboembolických komplikácií má trvať maximálne 45 dní (pozri časti 4.4 a 5.1). Pacientom sa môže odporučiť, aby si liek sami aplikovali, keď sa usúdi, že sú ochotní a schopní tak urobiť. Lekári majú poskytnúť jasné inštrukcie pre samoaplikáciu.

• Pacienti, ktorí majú podstúpiť operáciu alebo iné invazívne zákroky
  U pacientov s trombózou povrchových žíl, ktorí majú podstúpiť operáciu alebo iné invazívne zákroky, sa fondaparín, pokiaľ je to možné, nemá podať počas 24 hodín pred operáciou. Fondaparín sa môže znovu začať podávať najskôr 6 hodín po operácii, za predpokladu, že bola dosiahnutá hemostáza.

Špeciálne skupiny pacientov

Prevencia VTE po operácii

U pacientov, ktorí podstupujú operácie, sa dôsledné dodržiavanie času podania prvej dávky fondaparínu vyžaduje u pacientov ≥ 75 rokov a/alebo s telesnou hmotnosťou < 50 kg a/alebo s poškodením funkcie obličiek s klírensom kreatinínu 20 až 50 ml/min.

Počiatočná dávka fondaparínu nemá byť podaná skôr ako do 6 hodín po ukončení operácie. Injekcia nesmie byť podaná, ak nebola stanovená hemostáza (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek

• Profylaxia VTE - fondaparín nesmie byť podávaný pacientom s klírensom kreatinínu < 20 ml/min (pozri časť 4.3). U pacientov s klírensom kreatinínu v rozmedzí od 20 do 50 ml/min má byť dávka znížená na 1,5 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 50 ml/min) nie je potrebné zníženie dávky. 
   
• Liečba NAP/NSTEMI a STEMI - fondaparín sa nesmie používať u pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min (pozri časť 4.3). U pacientov s klírensom kreatinínu > 20 ml/min nie je potrebná úprava dávkovania.
   
• Liečba trombózy povrchových žíl - fondaparín nesmie byť podávaný pacientom s klírensom kreatinínu < 20 ml/min (pozri časť 4.3). U pacientov s klírensom kreatinínu v rozmedzí od 20 do 50 ml/min má byť dávka znížená na 1,5 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 50 ml/min) nie je potrebné zníženie dávky. Bezpečnosť a účinnosť 1,5 mg dávky sa nesledovala (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

• Prevencia VTE a liečba NAP/NSTEMI a STEMI - úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene musí byť fondaparín používaný opatrne, pretože táto skupina pacientov nebola skúmaná (pozri časti 4.4 a 5.2). 
• Liečba trombózy povrchových žíl - bezpečnosť a účinnosť fondaparínu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovala, preto sa fondaparín neodporúča podávať týmto pacientom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia - fondaparín sa neodporúča používať u detí mladších ako 17 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Nízka telesná hmotnosť

• Prevencia VTE a liečba NAP/NSTEMI a STEMI - Pacienti s telesnou hmotnosťou < 50 kg majú vyššie riziko krvácania. Eliminácia fondaparínu klesá s hmotnosťou. U týchto pacientov sa musí fondaparín používať opatrne (pozri časť 4.4). 
   
• Liečba trombózy povrchových žíl - Bezpečnosť a účinnosť fondaparínu u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa nesledovala, preto sa fondaparín neodporúča podávať týmto pacientom (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

• Subkutánne podávanie
  Fondaparín je podávaný ležiacemu pacientovi hlbokou subkutánnou injekciou. Miesto podania sa má striedať z ľavej a pravej anterolaterálnej a ľavej a pravej posterolaterálnej brušnej steny. Vzduchovú bublinu z injekčnej striekačky pred aplikáciou injekcie nevytláčajte, aby sa predišlo úniku lieku pri používaní naplnených injekčných striekačiek. Do kožnej riasy držanej medzi palcom a ukazovákom musí byť kolmo vpichnutá celá dĺžka ihly. Kožná riasa musí byť držaná počas celej aplikácie injekcie.
• Intravenózne podávanie (prvá dávka len u pacientov so STEMI)
  Intravenózne podávanie sa má uskutočniť cez existujúcu intravenóznu linku buď priamo, alebo s použitím minivaku malého objemu (25 alebo 50 ml) s 0,9 % fyziologickým roztokom.
  Vzduchovú bublinu z injekčnej striekačky pred aplikáciou injekcie nevytláčajte, aby sa predišlo úniku lieku pri používaní naplnených injekčných striekačiek. Intravenózna hadička má byť po podaní injekcie dôkladne prepláchnutá fyziologickým roztokom, aby sa zabezpečilo podanie celého množstva lieku. Ak sa na podanie použije minivak, infúzia sa má podávať počas 1 až 2 minút.

Ďalšie pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom a likvidáciu, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• klinicky signifikantné aktívne krvácanie
• akútna bakteriálna endokarditída
• ťažké poškodenie funkcie obličiek definované klírensom kreatinínu < 20 ml/min.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Fondaparín sa nesmie aplikovať intramuskulárne.

Hemorágie

Fondaparín sa musí opatrne podávať pacientom, ktorí majú zvýšené riziko hemorágií, ako sú vrodené alebo získané krvácavé poruchy (napr. počet krvných doštičiek < 50 000/mm³), s aktívnou vredovou gastrointestinálnou chorobou a nedávnym intrakraniálnym krvácaním alebo po nedávnej operácii mozgu, miechy alebo očí a v špeciálnych skupinách pacientov uvedených nižšie.

Pri prevencii VTE - s fondaparínom súčasne nesmú byť podávané látky, ktoré môžu zvýrazniť riziko hemorágií. Medzi tieto látky patria desirudín, fibrinolytiká, antagonisty receptora GP IIb/IIIa, heparín, heparinoidy alebo nízkomolekulové heparíny (LMWH). V prípade potreby, súčasná liečba antagonistami vitamínu K má byť podávaná v súlade s informáciou uvedenou v časti 4.5. Ďalšie inhibítory krvných doštičiek (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, sulfinpyrazón, tiklopidín alebo klopidogrel) a NSAIDs musia byť používané opatrne. Ak je nevyhnutné súčasné podávanie, je potrebný starostlivý monitoring.

Pri liečbe NAP/NSTEMI a STEMI - fondaparín sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí sú súbežne liečení inými látkami, ktoré zvyšujú riziko hemorágií (ako sú inhibítory GPIIb/IIIa alebo trombolytiká).

Pri liečbe trombózy povrchových žíl - fondaparín sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí sú súbežne liečení inými liekmi, ktoré zvyšujú riziko hemorágií.

PCI a riziko tvorby trombu pri zavádzaní katétra

U pacientov so STEMI podstupujúcich primárnu PCI sa použitie fondaparínu pred a počas PCI neodporúča. Podobne u pacientov s NAP/NSTEMI so život ohrozujúcimi stavmi, ktorí potrebujú urgentnú revaskularizáciu, sa použitie fondaparínu pred a počas PCI neodporúča. Jedná sa o pacientov s refraktérnou alebo recidivujúcou angínou pectoris spojenou s dynamickou odchýlkou ST segmentu, so srdcovým zlyhaním, život ohrozujúcimi arytmiami alebo hemodynamickou nestabilitou.

U pacientov s NAP/NSTEMI a u pacientov so STEMI podstupujúcich koronárnu angioplastiku (inú než primárnu PCI) sa použitie fondaparínu ako jediného antikoagulancia počas PCI neodporúča kvôli zvýšenému riziku tvorby trombu pri zavádzaní katétra (pozri klinické štúdie v časti 5.1). Preto sa má počas koronárnej angioplastiky (inej než primárnej PCI) v súlade so štandardnou praxou používať prídavný UFH (pozri dávkovanie v časti 4.2).

Pacienti s trombózou povrchových žíl

Pred začiatkom liečby fondaparínom sa musí potvrdiť prítomnosť trombózy povrchových žíl so zapáleným úsekom žily vzdialeným viac než 3 cm od safeno-femorálnej junkcie a vylúčiť sprievodná HŽT pomocou kompresnej ultrasonografie alebo iných objektívnych metód. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia 2,5 mg fondaparínu u pacientov s trombózou povrchových žíl so sprievodnou HŽT alebo s trombózou povrchových žíl so zapáleným úsekom žily vzdialeným do 3 cm od safeno-femorálnej junkcie (pozri časti 4.2 a 5.1).

Bezpečnosť a účinnosť 2,5 mg fondaparínu sa nesledovala v nasledujúcich skupinách: pacienti s trombózou povrchových žíl po skleroterapii alebo ktorá vznikla ako komplikácia pri zavedení intravenóznej kanyly, pacienti s trombózou povrchových žíl diagnostikovanou v predchádzajúcich 3 mesiacoch, pacienti s venóznou tromboembolickou chorobou diagnostikovanou v predchádzajúcich 6 mesiacoch, alebo pacienti s aktívnym karcinómom (pozri časti 4.2 a 5.1).

Spinálna/Epidurálna anestézia

U pacientov, ktorí podstupujú závažné ortopedické operácie, epidurálne alebo spinálne hematómy, ktoré môžu spôsobiť dlhodobú alebo trvalú paralýzu, sa nemôžu vylúčiť pri súčasnom podávaní fondaparínu a spinálnej/epidurálnej anestézie, alebo spinálnej punkcie. Riziko týchto zriedkavých príhod môže byť vyššie pri pooperačnom použití trvalých epidurálnych katétrov alebo pri súčasnom užívaní iných liekov vplývajúcich na hemostázu.

Starší pacienti

Staršia populácia má vyššie riziko krvácania. Pretože s vekom všeobecne klesajú obličkové funkcie, u starších pacientov môže byť pozorované znížené vylučovanie a zvýšená expozícia fondaparínu (pozri časť 5.2). Fondaparín musí byť u starších pacientov používaný opatrne (pozri časť 4.2).

Nízka telesná hmotnosť

• Prevencia VTE a liečba NAP/NSTEMI a STEMI - Pacienti s telesnou hmotnosťou < 50 kg majú vyššie riziko krvácania. Eliminácia fondaparínu klesá s hmotnosťou. U týchto pacientov sa musí fondaparín používať opatrne (pozri časť 4.2). 
• Liečba trombózy povrchových žíl - Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití fondaparínu na liečbu trombózy povrchových žíl u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg. Preto sa fondaparín neodporúča na liečbu trombózy povrchových žíl u týchto pacientov (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie obličiek

Fondaparín sa vylučuje prevažne obličkami.

• Profylaxia VTE - Pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min majú vyššie riziko krvácania a VTE a musia byť liečení opatrne (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2). K dispozícii sú obmedzené klinické údaje od pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min. 
• Liečba NAP/NSTEMI a STEMI - Pri liečbe NAP/NSTEMI a STEMI sú k dispozícii obmedzené klinické údaje o používaní fondaparínu 2,5 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu 20 až 30 ml/min. Z tohto dôvodu má lekár určiť, či prínos liečby prevažuje nad rizikom (pozri časti 4.2 a 4.3).
• Liečba trombózy povrchových žíl - Fondaparín nesmie byť podávaný pacientom s klírensom kreatinínu < 20 ml/min (pozri časť 4.3). U pacientov s klírensom kreatinínu v rozmedzí od 20 do 50 ml/min má byť dávka znížená na 1,5 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.2 a 5.2). Bezpečnosť a účinnosť 1,5 mg dávky sa nesledovala.

Ťažké poškodenie funkcie pečene

• Prevencia VTE a liečba NAP/NSTEMI a STEMI - Úprava dávky fondaparínu nie je potrebná. Fondaparín sa musí podávať s opatrnosťou kvôli zvýšenému riziku krvácania spôsobeného nedostatkom koagulačných faktorov u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2). 
• Liečba trombózy povrchových žíl - Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití fondaparínu na liečbu trombózy povrchových žíl u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene. Preto sa fondaparín neodporúča na liečbu trombózy povrchových žíl u týchto pacientov (pozri časť 4.2).

Pacienti s heparínom indukovanou trombocytopéniou

Fondaparín sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou HIT. Účinnosť a bezpečnosť fondaparínu nebola formálne študovaná u pacientov s HIT typu II. Fondaparín sa neviaže na doštičkový faktor 4 a zvyčajne ani nereaguje krížovo so sérom od pacientov s heparínom indukovanou trombocytopéniou (HIT) typu II. U pacientov liečených fondaparínom sa však vyskytli zriedkavé, spontánne hlásené prípady HIT.

Alergia na latex

Ochranný kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky môže obsahovať sušenú prírodnú latexovú gumu, ktorá môže vyvolať alergické reakcie u osôb citlivých na latex.

4.5 Liekové a iné interakcie

Riziko krvácania sa zvyšuje súčasným podávaním fondaparínu a látok, ktoré môžu zvýrazniť riziko hemorágií (pozri časť 4.4).

Perorálne antikoagulanciá (warfarín), inhibítory krvných doštičiek (kyselina acetylsalicylová), NSAIDs (piroxikam) a digoxín nemali interakcie s farmakokinetikou fondaparínu. Dávka fondaparínu (10 mg) v štúdiách interakcií bola vyššia ako odporúčaná dávka pre uvedené indikácie. Fondaparín neovplyvňoval ani INR aktivitu warfarínu, ani čas krvácania pri liečbe kyselinou acetylsalicylovou alebo piroxikamom, ani farmakokinetiku digoxínu v rovnovážnom stave.

Následná liečba ďalšími antikoagulačnými liekmi

Pri následnej liečbe heparínom alebo LMWH by vo všeobecnosti mala byť prvá injekcia podaná jeden deň po poslednej injekcii fondaparínu.

Ak je potrebná následná liečba antagonistami vitamínu K, potom má pokračovať liečba fondaparínom dovtedy, pokým sa nedosiahne cieľová hodnota INR.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fondaparínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách kvôli limitovanej expozícii neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu a postnatálneho vývoja. Fondaparín sa má predpísať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Fondaparín sa vylučuje do mlieka potkanov, nevie sa však či sa fondaparín vylučuje do ľudského mlieka. Dojčenie sa počas liečby fondaparínom neodporúča. Perorálna absorpcia dieťaťom je však nepravdepodobná.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinku fondaparínu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukazujú žiaden účinok na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie hlásené pri fondaparíne sú komplikácie z krvácania (na rôznych miestach vrátane zriedkavých prípadov intrakraniálneho/intracerebrálneho a retroperitoneálneho krvácania) a anémia. Fondaparín sa musí opatrne podávať pacientom, ktorí majú zvýšené riziko hemorágií (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť fondaparínu 2,5 mg sa hodnotila:

• na 3 595 pacientoch, ktorí podstúpili závažnú ortopedickú operáciu dolných končatín s liečbou až do 9 dní (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
• na 327 pacientoch, ktorí podstúpili operáciu bedrovej zlomeniny s trojtýždňovou liečbou, ktorá nasledovala po iniciálnej jednotýždňovej profylaxii (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
• na 1 407 pacientoch, ktorí podstúpili brušnú operáciu s liečbou až do 9 dní (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml) 
• na 425 internistických pacientoch, ktorí majú veľké riziko tromboembolických komplikácií liečených do 14 dní (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml) 
• na 10 057 pacientoch, ktorí podstúpili liečbu NAP alebo NSTEMI AKS (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml) - na 6 036 pacientoch, ktorí podstúpili liečbu STEMI AKS (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml) 
• na 2 517 pacientoch liečených na venózny tromboembolizmus a liečených fondaparínom v priemere po dobu 7 dní (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 ml/0,6 ml a Arixtra 10 mg/0,8 ml)

Tieto nežiaduce reakcie majú byť interpretované v rámci kontextu chirurgických a internistických indikácií. Profil nežiaducich udalostí hlásený v programe AKS sa zhoduje s nežiaducimi reakciami na liek zistenými pri profylaxii VTE.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú zadefinované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

⁽¹⁾ Npn reprezentuje nebielkovinový dusík ako urea, kyselina močová, aminokyseliny atď.

*Nežiaduce reakcie sa vyskytli pri vyšších dávkach 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml a 10 mg/0,8 ml.

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml

Krvácanie bolo často hlásenou udalosťou u pacientov s NAP/NSTEMI a u pacientov so STEMI. Incidencia posudzovaného závažného krvácania bola 2,1 % (fondaparín) oproti 4,1 % (enoxaparín) do a vrátane 9. dňa v štúdii III. fázy zameranej na NAP/NSTEMI a incidencia posudzovaných závažných hemorágií podľa modifikovaných kritérií TIMI bola 1,1 % (fondaparín) oproti 1,4 % (kontrolná látka [UFH/placebo]) do a vrátane 9. dňa v štúdii III. fázy zameranej na STEMI.

V štúdii III. fázy zameranej na NAP/NSTEMI boli najčastejšie hlásené nekrvácavé nežiaduce udalosti (hlásené u aspoň 1 % jedincov liečených fondaparínom) bolesť hlavy, bolesť na hrudníku a fibrilácia predsiení.

V štúdii III. fázy u pacientov so STEMI boli najčastejšie hlásené nekrvácavé udalosti (hlásené u aspoň 1 % jedincov liečených fondaparínom) fibrilácia predsiení, pyrexia, bolesť na hrudníku, bolesť hlavy, komorová tachykardia, dávenie a hypotenzia.

Krvácanie bolo často hlásenou udalosťou u pacientov s NAP/NSTEMI a u pacientov so STEMI. Incidencia posudzovaného závažného krvácania bola 2,1 % (fondaparín) oproti 4,1 % (enoxaparín) do a vrátane 9. dňa v štúdii III. fázy zameranej na NAP/NSTEMI a incidencia posudzovaných závažných hemorágií podľa modifikovaných kritérií TIMI bola 1,1 % (fondaparín) oproti 1,4 % (kontrolná látka [UFH/placebo]) do a vrátane 9. dňa v štúdii III. fázy zameranej na STEMI.

V štúdii III. fázy zameranej na NAP/NSTEMI boli najčastejšie hlásené nekrvácavé nežiaduce udalosti (hlásené u aspoň 1 % jedincov liečených fondaparínom) bolesť hlavy, bolesť na hrudníku a fibrilácia predsiení.

V štúdii III. fázy u pacientov so STEMI boli najčastejšie hlásené nekrvácavé udalosti (hlásené u aspoň 1 % jedincov liečených fondaparínom) fibrilácia predsiení, pyrexia, bolesť na hrudníku, bolesť hlavy, komorová tachykardia, dávenie a hypotenzia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dávky fondaparínu nad odporúčaný režim môžu viesť k zvýšenému riziku krvácania. Nie je známe antidotum fondaparínu.

Pri predávkovaní spojenom s krvácavými komplikáciami sa liečba musí prerušiť a pátrať po primárnej príčine. Musí sa zvážiť začatie vhodnej liečby ako je chirurgická hemostáza, náhrada krvi, transfúzia čerstvej plazmy, plazmaferéza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká.

ATC kód: B01AX05

Farmakodynamické účinky

Fondaparín je syntetický a selektívny inhibítor aktivovaného faktora X (Xa). Antitrombotická aktivita fondaparínu je výsledkom selektívnej inhibície faktora Xa sprostredkovanej antitrombínom III (ATIII). Selektívnym naviazaním na ATIII, fondaparín potenciuje (asi 300-krát) prirodzenú neutralizáciu faktora Xa sprostredkovanú ATIII. Neutralizácia faktora Xa preruší kaskádu zrážania krvi a inhibuje vznik trombínu a aj tvorbu trombu. Fondaparín neinaktivuje trombín (aktivovaný faktor II) a nemá žiadny vplyv na krvné doštičky.

Pri dávke 2,5 mg fondaparín neovplyvňuje výsledky bežného koagulačného vyšetrenia plazmy ako je aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT), aktivovaný čas zrážania (ACT) alebo protrombínový čas (PT)/medzinárodný normalizovaný pomer (INR), ani čas krvácania alebo fibrinolytickú aktivitu. Vyskytli sa však zriedkavé spontánne hlásené prípady predĺženia aPTT.

Fondaparín zvyčajne nereaguje skrížene so sérom pacientov s heparínom navodenou trombocytopéniou (HIT). Zaznamenali sa však zriedkavé spontánne hlásenia HIT u pacientov liečených fondaparínom.

Klinické štúdie

Prevencia venóznych tromboembolických príhod (VTE) u pacientov, ktorí podstúpili závažnú ortopedickú operáciu dolnej končatiny s liečbou až do 9 dní

Klinický program fondaparínu bol naplánovaný tak, aby preukázal účinnosť fondaparínu v prevencii venóznych tromboembolických príhod (VTE), to znamená proximálnu a distálnu hlbokú žilovú trombózu (HŽT) a pľúcnu embolizáciu (PE) u pacientov, ktorí podstúpili závažnú ortopedickú operáciu dolných končatín ako je bedrová zlomenina, závažné operácie kolena alebo náhradu bedrového kĺbu. Vyše 8 000 pacientov (bedrová zlomenina - 1 711, náhrada bedrového kĺbu - 5 829, závažná operácie kolena - 1 367) bolo sledovaných v kontrolovaných klinických štúdiách II. a III. fázy Fondaparín 2,5 mg jedenkrát denne podaný 6 - 8 hodín pooperačne sa porovnával s enoxaparínom 40 mg jedenkrát denne podanými 12 hodín pred operáciou, alebo 30 mg dvakrát denne podaným 12 - 24 hodín po operácii.

V spoločnej analýze týchto štúdií bol odporúčaný dávkovací režim fondaparínu spojený so signifikantným poklesom (54 % [95 % CI, 44 %; 63 %]) výskytu HŽT v porovnaní s enoxaparínom až do 11. dňa po operácii bez ohľadu na typ vykonanej operácie. Väčšina sledovaných príhod bola diagnostikovaná plánovanou venografiou a pozostávala väčšinou z distálnej HŽT. Incidencia proximálnej HŽT bola tiež signifikantne znížená. Incidencia symptomatickej VTE, vrátane PE, nebola signifikantne rozdielna medzi liečenými skupinami.

V štúdiách porovnávajúcich enoxaparín 40 mg jedenkrát denne, podaný 12 hodín pred operáciou, sa závažné krvácanie pozorovalo u 2,8 % pacientov liečených odporúčanou dávkou fondaparínu, v porovnaní s 2,6 % pri enoxaparíne.

Prevencia venóznych tromboembolických príhod (VTE) u pacientov, ktorí podstúpili operáciu bedrovej zlomeniny s liečbou až 24 dní, ktorá nasledovala po iniciálnej jednotýždňovej profylaxii

V randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej skúške bolo následne po operácii bedrovej zlomeniny liečených 737 pacientov fondaparínom 2,5 mg jedenkrát denne v priebehu 7 +/- 1 dní. Na konci tohto obdobia bolo zrandomizovaných 656 pacientov, ktorí užívali fondaparín 2,5 mg jedenkrát denne alebo placebo v priebehu ďalších 21 +/- 2 dní. Fondaparín spôsobil signifikantné zníženie celkového výskytu VTE v porovnaní s placebom [3 pacienti (1,4 %) oproti 77 pacientom (35 %)]. Väčšina (70/80) zaznamenaných VTE príhod boli venograficky zistené nesymptomatické prípady HŽT. Fondaparín taktiež signifikantne znížil výskyt symptomatických VTE (HŽT a/alebo PE) [1 (0,3 %) oproti 9 (2,7 %) pacientom] vrátane dvoch smrteľných PE hlásených v skupine s placebom. Závažné krvácania, všetky v operačnom poli spolu s nefatálnymi sa pozorovali u 8 pacientov (2,4 %) liečených fondaparínom 2,5 mg v porovnaní s 2 (0,6 %), ktorým bolo podávané placebo.

Prevencia venóznych tromboembolických príhod (VTE) u pacientov, ktorí podstúpili brušnú operáciu, u ktorých je vysoké riziko tromboembolických komplikácií, ako sú pacienti, ktorí podstúpili brušnú operáciu rakoviny

V dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo zrandomizovaných 2 927 pacientov, ktorí užívali fondaparín 2,5 mg jedenkrát denne alebo dalteparín 5 000 IU jedenkrát denne, s jednou 2 500 IU predoperačnou injekciou a prvou 2 500 IU pooperačnou injekciou, po dobu 7 + 2 dní. Hlavnými operačnými poliami boli hrubé črevo/rektum, žalúdok, pečeň, cholecystektómia alebo iné žlčové cesty. Šesťdesiatdeväť percent pacientov podstúpilo operáciu kvôli rakovine. Pacienti, ktorí podstúpili urologickú operáciu (inú ako operáciu obličiek) alebo gynekologickú operáciu, laparoskopickú operáciu alebo operáciu ciev, neboli zaradení do štúdie.

V tejto štúdii bola incidencia celkových VTE 4,6 % (47/1 027) pri fondaparíne, oproti 6,1 %: (62/1 021) pri dalteparíne: zníženie percenta pravdepodobnosti [95 % CI] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %].

Rozdiel vo výskyte celkových VTE medzi liečenými skupinami, ktorý nebol štatisticky signifikantný, bol hlavne dôsledkom zníženia asymptomatickej distálnej DVT. Incidencia symptomatickej DVT bola medzi liečenými skupinami podobná: 6 pacientov (0,4 %) v skupine s fondaparínom oproti 5 pacientom (0,3 %) v skupine s dalteparínom. Vo veľkej podskupine pacientov, ktorí podstúpili operáciu rakoviny (69 % populácie pacientov), bol výskyt VTE 4,7 % v skupine s fondaparínom, oproti 7,7 % v skupine s dalteparínom.

Závažné krvácanie bolo pozorované u 3,4 % pacientov v skupine s fondaparínom a u 2,4 % v skupine s dalteparínom.

Prevencia venóznych tromboembolických príhod (VTE) u internistických pacientov, u ktorých je vysoké riziko tromboembolických komplikácií v dôsledku obmedzenej pohyblivosti počas akútneho ochorenia

V randomizovanej dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo 839 pacientov liečených fondaparínom 2,5 mg jedenkrát denne alebo placebom po dobu 6 - 14 dní. Táto štúdia zahŕňala internistických pacientov s akútnym ochorením, vo veku ≥ 60 rokov, u ktorých sa vyžadoval pokoj na lôžku najmenej štyri dni a ktorí boli hospitalizovaní pre kongestívne srdcové zlyhanie NYHA triedy III/IV a/alebo akútne respiračné ochorenie a/alebo akútne infekčné alebo zápalové ochorenie. Fondaparín signifikantne redukoval celkový výskyt VTE v porovnaní s placebom [18 pacientov (5,6%) vs 34 pacientov (10,5 %)]. Vyskytla sa hlavne asymptomatická distálna DVT. Fondaparín tiež signifikantne redukoval výskyt posudzovaných fatálnych PE [0 pacientov (0,0 %) vs 5 pacientov (1,2 %)]. Závažné krvácanie bolo pozorované u 1 pacienta (0,2 %) v každej skupine.

Liečba nestabilnej angíny pectoris alebo infarktu myokardu bez elevácie ST segmentu (NAP/NSTEMI)

OASIS 5 bola dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia skúmajúca, či fondaparín 2,5 mg subkutánne jedenkrát denne nie je menej účinný ako enoxaparín 1 mg/kg subkutánne dvakrát denne u približne 20 000 pacientov s NAP/NSTEMI. Všetci pacienti dostali štandardnú liečbu NAP/NSTEMI, pričom 34 % pacientov podstúpilo PCI a 9 % podstúpilo CABG. Priemerná dĺžka liečby bola 5,5 dní v skupine s fondaparínom a 5,2 dní v skupine enoxaparínom. Pri vykonaní PCI pacienti dostali ako prídavnú liečbu buď intravenózny fondaparín (pacienti na fondaparíne), alebo podľa telesnej hmotnosti upravenú dávku intravenózneho UFH (pacienti na enoxaparíne), a to v závislosti od času podania poslednej subkutánnej dávky a plánovaného použitia inhibítora GP IIb/IIIa. Priemerný vek pacientov bol 67 rokov a približne 60 % bolo vo veku aspoň 65 rokov. Približne 40 % pacientov malo miernu (klírens kreatinínu ≥ 50 až < 80 ml/min) a 17 % pacientov malo stredne závažnú (klírens kreatinínu ≥ 30 až < 50 ml/min) poruchu funkcie obličiek.

Primárne posudzovaný výsledný ukazovateľ sa skladal z úmrtia, infarktu myokardu (IM) a refraktérnej ischémie (RI) v priebehu 9 dní po randomizácii. Z pacientov v skupine s fondaparínom malo 5,8 % udalosť do 9. dňa v porovnaní s 5,7 % pacientov liečených enoxaparínom (pomer rizika 1,01, 95 % CI, 0,90; 1,13, jednostranná p-hodnota pre nie menšiu účinnosť = 0,003).

Do 30. dňa bola incidencia úmrtnosti z akejkoľvek príčiny významne znížená z 3,5 % u pacientov liečených enoxaparínom na 2,9 % u pacientov liečených fondaparínom (pomer rizika 0,83, 95 % CI, 0,71;0,97, p = 0,02). Medzi skupinou s fondaparínom a skupinou s enoxaparínom nebol vplyv na incidenciu IM a RI štatisticky rozdielny.

Do 9. dňa bola incidencia závažného krvácania 2,1 % u pacientov liečených fondaparínom a 4,1 % u pacientov liečených enoxaparínom (pomer rizika 0,52, 95 % CI, 0,44;0,61, p < 0,001).

Zistenia o účinnosti a výsledky týkajúce sa závažného krvácania boli konzistentné vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách ako sú starší pacienti, pacienti s poruchou funkcie obličiek, typ súbežne podávaných inhibítorov agregácie trombocytov (aspirín, tienopyridíny alebo inhibítory GP IIb/IIIa).

V podskupine pacientov liečených fondaparínom alebo enoxaparínom, ktorí podstúpili PCI, došlo v priebehu 9 dní po randomizácii k úmrtiu/IM/RI u 8,8 % pacientov liečených fondaparínom a u 8,2 % pacientov liečených enoxaparínom (pomer rizika 1,08, 95 % CI, 0,92;1,27). V tejto podskupine bola incidencia závažného krvácania do 9. dňa 2,2 % u pacientov liečených fondaparínom a 5,0 % u pacientov liečených enoxaparínom (pomer rizika 0,43, 95 % CI, 0,33;0,57). U jedincov podstupujúcich PCI bola incidencia posudzovanej tvorby trombu pri zavádzaní katétra 1,0 % u jedincov liečených fondaparínom oproti 0,3 % u jedincov liečených enoxaparínom.

Liečba nestabilnej angíny pectoris (NAP) alebo infarktu myokardu bez elevácie ST segmentu (NSTEMI) u pacientov, ktorí podstúpili následnú PCI s prídavným UFH

V štúdii s 3 235 vysoko rizikovými pacientmi s NAP/NSTEMI, ktorí mali naplánovanú angiografiu a boli liečení fondaparínom (v otvorenej fáze štúdie) (OASIS 8/FUTURA), bol 2 026 pacientom, ktorí mali indikovanú PCI, náhodne pridelený jeden z dvoch dvojito zaslepených dávkovacích režimov prídavného UFH. Všetkým zaradeným pacientom bol podávaný fondaparín 2,5 mg subkutánne, jedenkrát denne počas až 8 dní, alebo do prepustenia pacienta z nemocnice. Zrandomizovaní pacienti dostali buď režim s „nízkou dávkou“ UFH (50 U/kg bez ohľadu na plánované použitie GPIIb/IIIa; nezávisle od aktivovaného času zrážania (ACT), alebo režim so „štandardnou dávkou“ UFH (bez použitia GPIIb/IIIa: 85 U/kg, v závislosti od ACT; pri plánovanom použití GPIIb/IIIa: 60 U/kg, v závislosti od ACT) bezprostredne pred začiatkom PCI.

Východiskové charakteristiky a dĺžka liečby fondaparínom boli v oboch skupinách s UFH porovnateľné. U jedincov, ktorým bol náhodne pridelený režim so „štandardnou dávkou UFH“, alebo režim s „nízkou dávkou UFH“, bol medián dávky UFH 85 U/kg a 50 U/kg, v uvedenom poradí.

Primárny cieľ bol zložený z posudzovaného závažného alebo mierneho krvácania, alebo závažných komplikácií v mieste cievneho prístupu v čase pred PCI, počas a po nej (definovanom ako čas od randomizácie do 48 hodín po PCI).

1: Percento pravdepodobnosti: nízka dávka/štandardná dávka

Poznámka: IM - infarkt myokardu. TVR - revaskularizácia cieľovej cievy

Incidencia posudzovanej tvorby trombu pri zavádzaní katétra bola 0,1 % (1/1 002) u pacientov, ktorým bolo náhodne pridelené podanie „štandardnej dávky“ UFH a 0,5 % (5/1 024) u pacientov, ktorým bolo náhodne pridelené podanie „nízkej dávky“ UFH, počas PCI.

U štyroch (0,3 %) nezrandomizovaných pacientov vznikol trombus pri zavádzaní diagnostického katétra počas koronárnej angiografie. U dvanástich (0,37 %) zaradených pacientov vznikol trombus pri zavádzaní artériového zavádzača, pričom vznik trombu bol u 7 z nich hlásený počas angiografie a u 5 bol hlásený počas PCI.

Liečba infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu (STEMI)

OASIS 6 bola dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť fondaparínu 2,5 mg jedenkrát denne oproti zvyčajnej liečbe (placebo (47 %) alebo UFH (53 %) u približne 12 000 pacientov so STEMI. Všetci pacienti dostali štandardnú liečbu STEMI, vrátane primárnej PCI (31 %), trombolytík (45 %) alebo bez reperfúzie (24 %). Z pacientov, ktorí boli liečení trombolytikom, bolo 84 % liečených trombolytikom bez fibrínovej špecificity (predovšetkým streptokinázou). Priemerná dĺžka liečby fondaparínom bola 6,2 dní. Priemerný vek pacientov bol 61 rokov a približne 40 % bolo vo veku aspoň 65 rokov. Približne 40 % pacientov malo miernu (klírens kreatinínu ≥ 50 až < 80 ml/min) a 14 % pacientov malo stredne závažnú (klírens kreatinínu ≥ 30 až < 50 ml/min) poruchu funkcie obličiek.

Primárne posudzovaný výsledný ukazovateľ sa skladal z úmrtia a recidivujúceho IM (re-IM) v priebehu 30 dní po randomizácii. Incidencia úmrtia/re-IM do 30. dňa bola významne znížená z 11,1 % v kontrolnej skupine na 9,7 % v skupine s fondaparínom (pomer rizika 0,86, 95 % CI, 0,77;0,96, p = 0,008). Vo vopred definovanej skupine porovnávajúcej fondaparín s placebom (t.j. pacienti liečení trombolytikami bez fibrínovej špecificity (77,3 %), bez reperfúzie (22 %), fibrín-špecifickými trombolytikami (0,3 %), primárnou PCI (0,4 %) bola incidencia úmrtia/re-IM do 30. dňa významne znížená zo 14,0 % u pacientov liečených placebom na 11,3 (pomer rizika 0,80, 95 % CI, 6,69;0,93, p = 0,003). Vo vopred definovanej skupine porovnávajúcej fondaparín s UFH (pacienti liečení primárnou PCI (58,5 %), fibrín-špecifickými trombolytikami (13 %), trombolytikami bez fibrínovej špecificity (2,6 %) a bez reperfúzie (25,9 %), nebol vplyv fondaparínu a UFH na incidenciu úmrtia/re-IM do 30. dňa štatisticky rozdielny: 8,3 % (pri fondaparíne) oproti 8,7 % (pri UFH) (pomer rizika 0,94, 95 % CI, 0,79;1,11 p = 0,460). Avšak v tejto skupine, v podskupine indikovanej populácie podstupujúcej trombolýzu alebo bez perfúzie (t.j. pacienti nepodstupujúci primárnu PCI) bola incidencia úmrtia/re-IM do 30. dňa významne znížená zo 14,3 % u pacientov liečených UFH na 11,5 % u pacientov liečených fondaparínom (pomer rizika 0,79, 95 % CI, 0,64;0,98, p = 0,03).

Incidencia úmrtnosti z akejkoľvek príčiny do 30. dňa bola taktiež významne znížená z 8,9 % v kontrolnej skupine na 7,8 % v skupine s fondaparínom (pomer rizika 0,87, 95 % CI, 0,77;0,98, p = 0,02). Rozdiel v úmrtnosti bol štatisticky významný v skupine 1 (placebo ako porovnávacia látka), ale nie v skupine 2 (UFH ako porovnávacia látka). Prínos týkajúci sa úmrtnosti preukázaný pri fondaparíne bol zachovaný do konca sledovania, t.j. do 180. dňa.

U pacientov, ktorí boli revaskularizovaní trombolytikom fondaparín významne znížil incidenciu úmrtia/re-IM do 30. dňa z 13,6 % v kontrolnej skupine na 10,9 % (pomer rizika 0,79, 95 % CI, 0,68;0,93, p = 0,003). U pacientov, ktorí spočiatku nedostali reperfúznu liečbu, bola incidencia úmrtia/re-IM do 30. dňa významne znížená z 15 % v kontrolnej skupine na 12,1 % v skupine s fondaparínom (pomer rizika 0,79, 95 % CI, 0,65;0,97, p = 0,023). U pacientov liečených primárnou PCI nebola incidencia úmrtia/re-IM do 30. dňa štatisticky rozdielna medzi dvoma skupinami [6,0 % v skupine s fondaparínom oproti 4,8 % v kontrolnej skupine; pomer rizika 1,26, 65 % CI, 0,96;1,66].

Do 9. dňa došlo k závažným hemorágiám u 1,1 % pacientov liečených fondaparínom a u 1,4 % pacientov v kontrolnej skupine. U pacientov, ktorým bolo podávané trombolytikum, došlo k závažným hemorágiám u 1,3 % pacientov liečených fondaparínom a u 2,0 % pacientov v kontrolnej skupine. U pacientov, ktorí spočiatku nedostali reperfúznu liečbu, bola incidencia závažných hemorágií 1,2 % u pacientov liečených fondaparínom oproti 1,5 % u pacientov v kontrolnej skupine. U pacientov, ktorí podstúpili primárnu PCI, bola incidencia závažných hemorágií 1,0 % u pacientov liečených fondaparínom a 0,4 % u pacientov v kontrolnej skupine.

U jedincov podstupujúcich primárnu PCI bola incidencia posudzovanej tvorby trombu pri zavádzaní katétra 1,2 % u jedincov liečených fondaparínom oproti 0 % u jedincov v kontrolnej skupine.

Zistenia o účinnosti a výsledky týkajúce sa závažných hemorágií boli konzistentné vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách, ako sú starší pacienti, pacienti s poruchou funkcie obličiek, typ súbežne podávaných inhibítorov agregácie trombocytov (aspirín, tienopyridíny).

Liečba pacientov s akútnou symptomatickou spontánnou trombózou povrchových žíl bez sprievodnej hlbokej žilovej trombózy (HŽT)

Randomizovaná, dvojito zaslepená, klinická štúdia (CALISTO) zahŕňala 3 002 pacientov s akútnou symptomatickou izolovanou, spontánnou trombózou povrchových žíl dolných končatín so zapáleným úsekom žily dlhým minimálne 5 cm, potvrdenou kompresnou ultrasonografiou. Pacienti neboli do štúdie zaradení, ak mali sprievodnú HŽT alebo trombózu povrchových žíl so zapáleným úsekom žily vzdialeným do 3 cm od safeno-femorálnej junkcie. Pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak mali ťažké poškodenie funkcie pečene, ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), nízku telesnú hmotnosť (< 50 kg), aktívny karcinóm, symptomatickú PE (pľúcnu embóliu) alebo nedávno diagnostikovanú HŽT/PE (pred < 6 mesiacmi) alebo trombózu povrchových žíl (pred < 90 dňami), alebo trombózu povrchových žíl spojenú so skleroterapiou alebo ako komplikáciu pri zavedení i.v. kanyly, alebo ak mali vysoké riziko krvácania.

Pacientom sa náhodne pridelila liečba fondaparínom v dávke 2,5 mg jedenkrát denne, alebo placebom, ktorá trvala 45 dní a podávala sa ako doplnok k elastickým pančuchám, analgetickým a/alebo topickým protizápalovým liekom zo skupiny NSAID. Sledovanie trvalo až do 77. dňa. Populáciu v štúdii tvorili zo 64 % ženy, s mediánom veku 58 rokov a 4,4 % pacientov malo klírens kreatinínu < 50 ml/min.

Primárny cieľ účinnosti, ktorý bol zložený zo symptomatickej PE, symptomatickej HŽT, extenzie symptomatickej trombózy povrchových žíl, opakovaného výskytu symptomatickej trombózy povrchových žíl alebo úmrtia do 47. dňa, sa významne znížil z 5,9 % u pacientov liečených placebom na 0,9 % u pacientov liečených fondaparínom v dávke 2,5 mg (zníženie relatívneho rizika: 85,2 %; 95 % CI, 73,7 % až 91,7 % [p<0,001]). Výskyt každej tromboembolickej zložky primárneho cieľa sa taktiež významne znížil u pacientov liečených fondaparínom, a to nasledovne: symptomatická PE [0 (0 %) oproti 5 (0,3 %) (p=0,031)], symptomatická HŽT [3 (0,2 %) oproti 18 (1,2 %); zníženie relatívneho rizika 83,4 % (p<0,001)], extenzia symptomatickej trombózy povrchových žíl [4 (0,3 %) oproti 51 (3,4 %); zníženie relatívneho rizika 92,2 % (p<0,001)], opakovaný výskyt symptomatickej trombózy povrchových žíl [5 (0,3 %) oproti 24 (1,6 %); zníženie relatívneho rizika 79,2 % (p<0,001)].

Úmrtnosť bola nízka a medzi liečebnými skupinami podobná, pričom došlo k 2 (0,1 %) úmrtiam v skupine liečenej fondaparínom oproti 1 (0,1 %) úmrtiu v skupine liečenej placebom.

Účinnosť bola zachovaná až do 77. dňa a bola konzistentná vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane pacientov s varikóznymi žilami a pacientov s trombózou povrchových žíl lokalizovanou pod kolenom.

Závažné krvácanie sa počas liečby vyskytlo u 1 (0,1 %) pacienta liečeného fondaparínom a u 1 (0,1 %) pacienta liečeného placebom. Klinicky významné nezávažné krvácanie sa vyskytlo u 5 (0,3 %) pacientov liečených fondaparínom a u 8 (0,5 %) pacientov liečených placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po subkutánnom podaní sa fondaparín úplne a rýchlo absorbuje (absolútna biologická dostupnosť 100 %). U mladých, zdravých jedincov sa dosiahla maximálna plazmatická koncentrácia (priemerná C_max = 0,34 mg/l) 2 hodiny po podaní jednej subkutánnej injekcie fondaparínu s dávkou 2,5 mg. 25 minút po podaní dávky sa dosiahne polovičná plazmatická koncentrácia priemernej C_max.

U starších, zdravých jedincov je farmakokinetika fondaparínu lineárna v rozmedzí 2 až 8 mg podaného subkutánne. Subkutánnym dávkovaním jedenkrát denne sa dosiahne rovnovážny stav plazmatických hladín po 3 až 4 dňoch so zvýšením C_max a AUC 1,3-krát.

U pacientov podstupujúcich operačnú náhradu bedrového kĺbu, ktorí dostávajú fondaparín 2,5 mg jedenkrát denne, sa pre fondaparín predpokladá priemerný (CV%) rovnovážny stav farmakokinetických parametrov: C_max (mg/l) - 0,39 (31 %), T_max (h) - 2,8 (18 %) a C_min (mg/l) - 0,14 (56 %). U pacientov s bedrovou zlomeninou, spojenou s vyšším vekom, sú rovnovážne plazmatické koncentrácie fondaparínu: C_max (mg/l) - 0,50 (32 %), C_min (mg/l) - 0,19 (58 %).

Distribúcia

Distribučný objem fondaparínu je limitovaný (7 - 11 litrov). In vitro je fondaparín pevne a špecificky naviazaný na antitrombínovú bielkovinu s väzbou príslušnej plazmatickej koncentrácie (98,6 % až 97,0 % pri koncentráciách od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparín sa signifikantne neviaže na iné plazmatické bielkoviny vrátane faktora 4 krvných doštičiek (PF4).

Vzhľadom na to, že sa fondaparín neviaže signifikantne na plazmatické bielkoviny, s výnimkou ATIII, neočakávajú sa žiadne interakcie s inými liekmi sprostredkované vytesnením z väzobných miest na bielkovinách.

Biotransformácia

Aj keď to nie je celkom zhodnotené, nie sú dôkazy o metabolizme fondaparínu a obzvlášť o tvorbe aktívnych metabolitov.

Fondaparín neinhibuje CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, alebo CYP3A4) in vitro. Vzhľadom na to sa nepredpokladá, že fondaparín bude interagovať s inými liekmi in vivo inhibíciou metabolizmu sprostredkovaného CYP.

Eliminácia

Polčas eliminácie (t_1/2) u zdravých mladých jedincov je okolo 17 hodín a u starších zdravých jedincov okolo 21 hodín. V nezmenenej forme sa obličkami vylučuje 64 - 77 % fondaparínu.

Špeciálne skupiny pacientov

Deti a dospievajúci - v tejto populácii nebol fondaparín sledovaný v prevencii VTE alebo v liečbe trombózy povrchových žíl alebo akútneho koronárneho syndrómu (AKS).

Starší pacienti - obličkové funkcie sa môžu s vekom znižovať, a preto môže byť u starších znížená eliminačná kapacita fondaparínu. U pacientov > 75 rokov, ktorí podstupujú ortopedické operácie bol vypočítaný plazmatický klírens 1,2- až 1,4-krát nižší ako u pacientov < 65 rokov.

Poškodenie funkcie obličiek - v porovnaní s pacientmi, ktorí majú normálne obličkové funkcie (klírens kreatinínu > 80 ml/min) mali pacienti s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 až 80 ml/min) plazmatický klírens 1,2- až 1,4-krát nižší. Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 50 ml/min) ho mali v priemere dvakrát nižší. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je plazmatický klírens približne päťkrát nižší v porovnaní s normálnymi obličkovými funkciami. Asociované hodnoty terminálneho polčasu boli u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek 29 h a 72 h u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

Pohlavie - po úprave dávky podľa telesnej hmotnosti sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi pohlaviami.

Rasa - farmakokinetické rozdiely spôsobené rasou neboli prospektívne študované. Štúdie vykonané na zdravých jedincoch v Ázii (Japonci) neodhalili odlišný farmakokinetický profil v porovnaní s belošskými zdravými jedincami. Podobne sa nepozorovali rozdiely v plazmatickom klírense medzi černošskými a belošskými pacientmi , ktorí podstúpili ortopedické operácie.

Telesná hmotnosť - plazmatický klírens fondaparínu rastie s telesnou hmotnosťou (9 % vzostup na 10 kg).

Poškodenie funkcie pečene - po jednorazovej, subkutánnej dávke fondaparínu podanej jedincom so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh stupeň B) sa celková hodnota (t.j. viazaného a neviazaného fondaparínu) C_max znížila o 22 % a AUC o 39 % v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. U jedincov s poškodením funkcie pečene boli nižšie plazmatické koncentrácie fondaparínu pripisované zníženej väzbe na ATIII sekundárne spôsobenej nižšími plazmatickými koncentráciami ATIII, čo malo za následok zvýšený renálny klírens fondaparínu. V dôsledku toho sa predpokladá, že u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene zostanú koncentrácie neviazaného fondaparínu nezmenené, a preto u nich na základe farmakokinetiky nie je potrebná úprava dávky.

Farmakokinetika fondaparínu nebola skúmaná u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu sú štúdie na zvieratách nedostatočné kvôli limitovanej expozícii.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková
Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Ak sa sodná soľ fondaparínu pridáva do minivaku s 0,9 % fyziologickým roztokom, najlepšie je podať infúziu ihneď, ale môže sa uchovávať pri izbovej teplote až 24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenený valec Typ I (1 ml), na ktorom je pripevnená 12,7 mm ihla kalibru 27 a ktorý je uzavretý piestovou zátkou z brómbutylového alebo chlórbutylového elastoméru.

Arixtra sa dodáva v baleniach, ktoré obsahujú 2, 7, 10 a 20 naplnených injekčných striekačiek. K dispozícii sú dva typy injekčných striekačiek:

• injekčná striekačka s modrým piestom a automatickým zabezpečovacím systémom
• injekčná striekačka s modrým piestom a manuálnym zabezpečovacím systémom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Subkutánna injekcia sa podáva rovnakým spôsobom ako klasická injekčná striekačka. Intravenózne podávanie sa má uskutočniť cez existujúcu intravenóznu linku buď priamo, alebo s použitím minivaku malého objemu (25 alebo 50 ml) s 0,9 % fyziologickým roztokom.

Parenterálne roztoky musia byť pred podaním skontrolované zrakom, či sa v nich nenachádzajú tuhé čiastočky alebo či nezmenili farbu.

Návod na podanie subkutánnej injekcie samotným pacientom je zahrnutý v písomnej informácii pre používateľa.

Ochranný systém ihly naplnených injekčných striekačiek Arixtra je vybavený zabezpečovacím systémom, ktorý slúži na prevenciu poranenia sa ihlou po použití injekčnej striekačky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/206/001-004

EU/1/02/206/021

EU/1/02/206/022

EU/1/02/206/023

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marec 2002

Datum posledného predĺženia registrácie: 21. marec 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 27/03/2024