Benlysta 200 mg sol ira (striek.inj.skl. v napl.pere) 4x1 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Benlysta 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere.
Benlysta 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Naplnené injekčné pero

Každé naplnené injekčné pero s objemom 1 ml obsahuje 200 mg belimumabu (belimumabumu).

Naplnená injekčná striekačka

Každá naplnená injekčná striekačka s objemom 1 ml obsahuje 200 mg belimumabu (belimumabumu).

Belimumab (belimumabum) je ľudská monoklonálna protilátka IgG1λ vyrobená technológiou rekombinantnej DNA v cicavčej bunkovej línii (NS0).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok naplnený v injekčnom pere (injekcia) Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke (injekcia)

Číry až opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok s pH 6.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Benlysta je indikovaná ako prídavná liečba dospelým pacientom s aktívnym systémovým lupusom erythematosus (SLE) s pozitivitou autoprotilátok a s vysokým stupňom aktivity ochorenia (napr. pozitivita anti-dsDNA protilátok a nízke hladiny komplementu) napriek štandardnej liečbe (pozri časť 5.1).

Benlysta je indikovaná v kombinácii so základnými imunosupresívnymi terapiami na liečbu dospelých pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Benlystou má začať a viesť kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s diagnostikovaním a liečbou SLE. Odporúča sa, aby bola prvá subkutánna injekcia Benlysty podaná pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka v prostredí, ktoré je dostatočne vybavené na zvládnutie prípadných reakcií z precitlivenosti. Zdravotnícky pracovník musí poskytnúť riadne zaškolenie v technike subkutánneho podania a poučenie o prejavoch a príznakoch reakcií z precitlivenosti (pozri časť 4.4). Pacient si môže injekciu Benlysty podávať sám alebo mu ju môže podávať opatrovateľ, ak zdravotnícky pracovník rozhodne, že je to vhodné.

Dávkovanie

SLE

Odporúčaná dávka je 200 mg raz za týždeň, podaná subkutánne. Dávkovanie nie je založené na telesnej hmotnosti (pozri časť 5.2). Stav pacienta sa má priebežne vyhodnocovať.

Ak po 6 mesiacoch liečby nedôjde k žiadnemu zlepšeniu kontroly ochorenia, má sa zvážiť ukončenie liečby Benlystou.

Lupusová nefritída

U pacientov, u ktorých sa začína liečba Benlystou z dôvodu aktívnej lupusovej nefritídy, je odporúčaná dávkovacia schéma 400 mg (dve 200 mg injekcie) raz za týždeň, celkovo 4 dávky, po ktorých nasleduje podávanie 200 mg raz za týždeň. U pacientov, u ktorých sa pokračuje v liečbe aktívnej lupusovej nefritídy Benlystou, je odporúčané dávkovanie 200 mg raz za týždeň. Benlysta sa má používať v kombinácii s kortikosteroidmi a mykofenolátom alebo cyklofosfamidom v indukčnej fáze liečby, alebo s mykofenolátom alebo azatioprínom v udržiavacej fáze liečby. Stav pacienta sa má priebežne vyhodnocovať.

Vynechané dávky

Ak sa dávka vynechá, má sa podať čo najskôr, ako je to možné. Potom sa pacienti môžu vrátiť k podávaniu lieku vo zvyčajný deň, alebo začať novú týždennú schému odo dňa podania vynechanej dávky.

Zmena dňa v týždni, v ktorom je liek podávaný

Ak chcú pacienti zmeniť deň v týždni, v ktorý si podávajú liek, nasledujúcu dávku si môžu podať v nanovo zvolenom dni v týždni. Potom majú pacienti dodržiavať novú týždennú schému od zvoleného dňa, i keď dávkovací interval môže byť dočasne kratší ako jeden týždeň.

Prechod z intravenózneho podávania na subkutánne podávanie

SLE

Ak pacient so SLE prechádza z intravenózneho podávania Benlysty na subkutánne podávanie, prvá subkutánna injekcia sa má podať 1 až 4 týždne po poslednej intravenóznej dávke (pozri časť 5.2).

Lupusová nefritída

Ak pacient s lupusovou nefritídou prechádza z intravenózneho podávania Benlysty na subkutánne podávanie, prvá dávka 200 mg subkutánnej injekcie sa má podať 1 až 2 týždne po poslednej intravenóznej dávke. Tento prechod sa môže uskutočniť v ktoromkoľvek čase po tom, ako pacient dostane prvé 2 intravenózne dávky (pozri časť 5.2).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Údaje týkajúce sa pacientov vo veku ≥ 65 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). U starších pacientov sa má Benlysta používať s opatrnosťou. Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Belimumab bol sledovaný u obmedzeného počtu pacientov so SLE, ktorí mali poruchu funkcie obličiek. Na základe dostupných informácií nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa však kvôli nedostatočným údajom odporúča obozretnosť (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne špecifické štúdie s Benlystou. Pacienti s poruchou funkcie pečene pravdepodobne nebudú potrebovať úpravu dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Benlysty podávanej subkutánne u detí a dospievajúcich (vo veku < 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Naplnené injekčné pero alebo naplnená injekčná striekačka sa majú použiť len na subkutánnu injekciu. Odporúčané miesta podania injekcie sú brucho alebo stehno. Pacienti majú byť poučení, že keď sa injekcie podávajú do rovnakej oblasti, pre každú injekciu je potrebné použiť odlišné miesto vpichu; injekcie sa nikdy nesmú podať do miest, kde je koža citlivá, pomliaždená, červená alebo stvrdnutá.

Keď sa 400 mg dávka podáva do rovnakého miesta, odporúča sa podať 2 jednotlivé 200 mg injekcie s odstupom aspoň 5 cm (približne 2 palce) medzi vpichmi.

Podrobné pokyny na subkutánne podanie Benlysty naplnenej v injekčnom pere alebo v injekčnej striekačke sú uvedené na konci písomnej informácie pre používateľa (pozri Podrobný návod).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Benlysta nebola sledovaná v nasledujúcich skupinách pacientov a neodporúča sa pri:

• závažnom aktívnom lupuse s postihnutím centrálneho nervového systému
• HIV
• hepatitíde B alebo C v anamnéze alebo v súčasnosti
• hypogamaglobulinémii (IgG < 400 mg/dl) alebo deficiencii IgA (IgA < 10 mg/dl)
• transplantácii životne dôležitého orgánu alebo transplantácii hematopoetických kmeňových buniek/kostnej drene alebo transplantácii obličky v anamnéze.

Súbežné použitie s liečbou zameranou na ovplyvnenie B-buniek

Dostupné údaje nepodporujú súbežné podávanie rituximabu s Benlystou u pacientov so SLE (pozri časť 5.1). Je potrebná obozretnosť, ak sa Benlysta podáva súbežne s inou liečbou zameranou na ovplyvnenie B-buniek.

Precitlivenosť

Podanie subkutánnej alebo intravenóznej liekovej formy Benlysty môže mať za následok reakcie z precitlivenosti, ktoré môžu byť závažné a fatálne. V prípade závažnej reakcie sa musí podávanie Benlysty prerušiť a podať náležitá medikamentózna liečba (pozri časť 4.2). Riziko vzniku reakcií z precitlivenosti je najväčšie pri prvých dvoch dávkach; toto riziko však treba vziať do úvahy pri každom podaní. Pacienti, ktorí majú v anamnéze alergie na viaceré lieky alebo významnú precitlivenosť, môžu byť vystavení zvýšenému riziku. Pozorovaný bol aj návrat klinicky významných reakcií po začiatočnej náležitej liečbe príznakov (pozri časti 4.2 a 4.8).

Pacienti majú byť upozornení na to, že reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť v deň podania lieku, alebo niekoľko dní po jeho podaní, a majú byť informovaní o možných prejavoch a príznakoch a možnosti ich návratu. Pacienti majú byť poučení, aby bezodkladne vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne akýkoľvek z uvedených príznakov. Pacient má mať k dispozícii písomnú informáciu pre používateľa. Pozorované boli aj neakútne reakcie z precitlivenosti oneskoreného typu a zahŕňali príznaky akými sú vyrážka, nauzea, únava, myalgia, bolesť hlavy a edém tváre.

V klinických štúdiách s intravenóznou liekovou formou sa vyskytli závažné reakcie na infúziu a závažné reakcie z precitlivenosti, ktoré zahŕňali anafylaktickú reakciu, bradykardiu, hypotenziu, angioedém a dyspnoe. Prečítajte si, prosím, súhrn charakteristických vlastností lieku pre Benlystu prášok na infúzny koncentrát (pozri časť 4.4).

Infekcie

Mechanizmus účinku belimumabu môže zvýšiť riziko vzniku infekcií vrátane oportúnnych infekcií.

V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt závažných infekcií v skupinách s Benlystou a v skupinách s placebom podobný; fatálne infekcie (napr. pneumónia a sepsa) sa však vyskytli častejšie u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby Benlystou sa má zvážiť očkovanie proti pneumokokom. Liečba Benlystou sa nemá začať u pacientov s aktívnymi závažnými infekciami (vrátane závažných chronických infekcií). Lekári musia byť obozretní a musia starostlivo posúdiť, či očakávané prínosy prevyšujú riziká, keď uvažujú o použití Benlysty u pacientov s rekurentnou infekciou v anamnéze. Lekári majú pacientov upozorniť, že ak u nich vzniknú príznaky infekcie, majú kontaktovať svojho lekára. Pacienti, u ktorých vznikne infekcia počas podstupovania liečby Benlystou, majú byť pozorne sledovaní a má sa starostlivo zvážiť prerušenie imunosupresívnej liečby vrátane Benlysty až do vymiznutia infekcie. Riziko použitia Benlysty u pacientov s aktívnou alebo latentnou tuberkulózou nie je známe.

Depresia a suicidalita

V kontrolovaných klinických štúdiách s intravenóznou a so subkutánnou liekovou formou boli psychické poruchy (depresia, samovražedné myšlienky a samovražedné správanie vrátane samovrážd) hlásené častejšie u pacientov, ktorí dostávali Benlystu (pozri časť 4.8). Lekári majú pred začiatkom liečby Benlystou posúdiť riziko depresie a samovraždy, pričom majú vziať do úvahy zdravotnú anamnézu a aktuálny psychický stav pacienta, a majú pokračovať v sledovaní pacientov počas liečby. Lekári majú upozorniť pacientov (a opatrovateľov, keď je to vhodné), aby v prípade nových alebo zhoršujúcich sa psychických príznakov kontaktovali svojho lekára. U pacientov, u ktorých sa vyskytnú takéto príznaky, sa má zvážiť ukončenie liečby.

Závažné kožné nežiaduce reakcie

V súvislosti s liečbou Benlystou boli hlásené Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. Pacientov je potrebné upozorniť na prejavy a príznaky SJS a TEN a pozorne sledovať kožné reakcie. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, Benlysta sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba. Ak sa u pacienta po použití Benlysty vyvinie SJS alebo TEN, liečba Benlystou sa u tohto pacienta už nikdy nesmie opakovať.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Pri liečbe SLE Benlystou bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Lekári majú dávať zvlášť pozor na príznaky poukazujúce na PML, ktoré pacienti nemusia spozorovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychické príznaky a prejavy). Pacienti majú byť sledovaní kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa príznakom alebo prejavom a ak sa takéto príznaky/prejavy vyskytnú, treba zvážiť odoslanie pacienta k neurológovi a vhodné diagnostické postupy zamerané na PML podľa klinickej indikácie. Ak je podozrenie na PML, imunosupresívna liečba vrátane Benlysty sa musí pozastaviť, až kým sa PML nevylúči. Ak sa PML potvrdí, imunosupresívna liečba vrátane Benlysty musí byť ukončená.

Imunizácia

Živé očkovacie látky sa nemajú podať 30 dní pred podaním Benlysty alebo súbežne s jej podaním, keďže klinická bezpečnosť nebola stanovená. K dispozícii nie sú údaje o sekundárnom prenose infekcie z osôb očkovaných živými očkovacími látkami na osoby, ktorým je podávaná Benlysta.

Vzhľadom na mechanizmus účinku môže belimumab ovplyvniť odpoveď na imunizácie. V malej štúdii hodnotiacej odpoveď na 23-valentnú pneumokokovú očkovaciu látku však boli celkové imunitné odpovede na rôzne sérotypy podobné u pacientov so SLE, ktorým sa podávala Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorí v čase očkovania podstupovali štandardnú imunosupresívnu liečbu.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje na vyvodenie záverov týkajúcich sa odpovede na iné očkovacie látky.

Obmedzené údaje poukazujú na to, že Benlysta významne neovplyvňuje schopnosť zachovať si ochrannú imunitnú odpoveď na imunizácie podstúpené ešte pred podaním Benlysty. V podštúdii sa v malej skupine pacientov, ktorí v predchádzajúcom období podstúpili očkovanie proti tetanu, pneumokokom alebo chrípke, preukázalo zachovanie ochranných titrov po liečbe Benlystou.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

Imunomodulačné lieky vrátane Benlysty môžu zvýšiť riziko malignity. Je potrebná obozretnosť, keď sa uvažuje o liečbe Benlystou u pacientov s malignitou v anamnéze, alebo keď sa uvažuje o pokračovaní v liečbe u pacientov, u ktorých vznikne malignita. Pacienti s malígnym nádorom vyskytujúcim sa v priebehu uplynulých 5 rokov neboli sledovaní, s výnimkou pacientov s bazocelulárnym alebo skvamocelulárnym karcinómom kože, alebo s karcinómom krčka maternice, ktorý bol úplne excidovaný alebo adekvátne liečený.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie v podmienkach in vivo. Tvorba niektorých enzýmov CYP450 je potlačená zvýšenými hladinami niektorých cytokínov počas chronického zápalu. Nie je známe, či by belimumab mohol byť nepriamym modulátorom takýchto cytokínov. Riziko nepriameho zníženia aktivity CYP belimumabom nie je možné vylúčiť. Po začatí alebo ukončení liečby belimumabom sa má zvážiť terapeutické monitorovanie pacientov, ktorí sú liečení substrátmi CYP s úzkym terapeutickým indexom, ktorých dávka je individuálne upravená (napr. warfarín).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Benlystou a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke.

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití Benlysty u gravidných žien. Okrem očakávaného farmakologického účinku, t. j. zníženie počtu B-buniek, sa v štúdiách na zvieratách vykonaných na opiciach nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Benlysta sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos neopodstatňuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Benlysta vylučuje do ľudského mlieka alebo či sa po požití systémovo absorbuje. Belimumab sa však zistil v mlieku samíc opíc, ktorým bol podávaný v dávke 150 mg/kg každé 2 týždne.

Keďže materské protilátky (IgG) sa vylučujú do materského mlieka, odporúča sa urobiť rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo či ukončiť liečbu Benlystou, po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch belimumabu na fertilitu u ľudí. Účinky na samčiu a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách formálne nehodnotili (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku belimumabu sa nepredpokladajú žiadne škodlivé účinky na takéto činnosti. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav jedinca a profil nežiaducich reakcií Benlysty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť belimumabu u pacientov so SLE sa hodnotila v troch predregistračných placebom kontrolovaných štúdiách s intravenóznou liekovou formou a v jednej následnej regionálnej placebom kontrolovanej štúdii s intravenóznou liekovou formou, v jednej placebom kontrolovanej štúdii so subkutánnou liekovou formou a v dvoch postmarketingových placebom kontrolovaných štúdiách s intravenóznou liekovou formou; bezpečnosť u pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa hodnotila v jednej placebom kontrolovanej štúdii s intravenóznou liekovou formou.

Údaje uvedené nižšie v tabuľke zobrazujú expozíciu u 674 pacientov so SLE z troch predregistračných klinických štúdií a u 470 pacientov v následnej placebom kontrolovanej štúdii, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne (10 mg/kg počas 1-hodinovej doby v 0., 14. a 28. deň a následne každých 28 dní počas až 52 týždňov), a u 556 pacientov so SLE, ktorým bola Benlysta podávaná subkutánne (200 mg raz za týždeň počas až 52 týždňov). Uvedené údaje o bezpečnosti zahŕňajú u niektorých pacientov so SLE údaje získané po 52. týždni liečby. Údaje zobrazujú ďalšiu expozíciu u 224 pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne (10 mg/kg počas až 104 týždňov). Zahrnuté sú aj údaje z hlásení získaných po uvedení lieku na trh.

Väčšine pacientov bol tiež súbežne podávaný jeden alebo viaceré z nasledujúcich liekov na SLE: kortikosteroidy, imunomodulačné lieky, antimalariká, nesteroidné protizápalové lieky.

Nežiaduce reakcie boli hlásené u 84 % pacientov liečených Benlystou a u 87 % pacientov liečených placebom. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia (u ≥ 5 % pacientov so SLE liečených Benlystou plus štandardnou liečbou a s výskytom o ≥ 1 % vyšším ako pri placebe) bola nazofaryngitída. Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bol 7 % u pacientov liečených Benlystou a 8 % u pacientov liečených placebom.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (u > 5 % pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou liečených Benlystou plus štandardnou liečbou) boli infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest a pásový opar. Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bol 12,9 % u pacientov liečených Benlystou a 12,9 % u pacientov liečených placebom.

Závažné kožné nežiaduce reakcie: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) boli hlásené v súvislosti s liečbou Benlystou (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie.
Použité kategórie frekvencií sú:

Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10 
Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Neznáme nie je možné odhadnúť z dostupných údajov.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Uvedená frekvencia predstavuje najvyššiu frekvenciu pozorovanú pri ktorejkoľvek z liekových foriem.

¹ Ďalšie informácie, pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ a časť 4.4 „Infekcie“.
² „Reakcie z precitlivenosti“ pokrývajú skupinu výrazov vrátane anafylaxie a môžu sa prejavovať rôznymi príznakmi zahŕňajúcimi hypotenziu, angioedém, urtikáriu alebo iný typ vyrážky, pruritus a dyspnoe. „Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie“ pokrývajú skupinu výrazov a môžu sa prejavovať rôznymi príznakmi zahŕňajúcimi bradykardiu, myalgiu, bolesť hlavy, vyrážku, urtikáriu, pyrexiu, hypotenziu, hypertenziu, závraty a artralgiu. Vzhľadom na prekrývanie prejavov a príznakov nie je možné vo všetkých prípadoch odlíšiť reakcie z precitlivenosti od systémových reakcií na infúziu alebo injekciu.
³ Týka sa len subkutánnej liekovej formy.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Údaje uvedené nižšie pochádzajú zo súhrnu troch predregistračných klinických štúdií s intravenóznou liekovou formou (iba dávka 10 mg/kg) a z klinickej štúdie so subkutánnou liekovou formou.

„Infekcie“ a „Psychické poruchy“ zahŕňajú aj údaje z postmarketingovej štúdie.

Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie a precitlivenosť: Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie a precitlivenosť sa zvyčajne pozorovali v deň podania, ale akútne reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť aj niekoľko dní po podaní. Pacienti, ktorí majú v anamnéze alergie na viaceré lieky alebo významnú precitlivenosť, môžu byť vystavení zvýšenému riziku.

Výskyt reakcií na infúziu a reakcií z precitlivenosti po intravenóznom podaní, objavujúcich sa do 3 dní od podania infúzie, bol 12 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 10 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo, pričom trvalé ukončenie liečby si vyžiadali u 1,2 % pacientov v skupine s Benlystou a u 0,3 % pacientov v skupine s placebom.

Výskyt systémových reakcií a reakcií z precitlivenosti po podaní injekcie, objavujúcich sa do 3 dní od subkutánneho podania, bol 7 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 9 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo. Klinicky významné reakcie z precitlivenosti súvisiace so subkutánnym podávaním Benlysty a vyžadujúce trvalé ukončenie liečby boli hlásené u 0,2 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a neboli hlásené u žiadneho pacienta, ktorému bolo podávané placebo.

Infekcie: V predregistračných štúdiách s intravenóznou liekovou formou a subkutánnou liekovou formou u pacientov so SLE bol celkový výskyt infekcií 63 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, aj v skupine, ktorej bolo podávané placebo. Infekcie, ktoré sa vyskytli minimálne u 3 % pacientov liečených Benlystou a minimálne o 1 % častejšie ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo, boli vírusová infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída a bakteriálna infekcia močových ciest. Závažné infekcie sa vyskytli u 5 % pacientov v skupine s Benlystou aj v skupine s placebom; závažné oportúnne infekcie sa vyskytli u 0,4 % pacientov v skupine s Benlystou a u 0 % pacientov v skupine s placebom. Infekcie vedúce k ukončeniu liečby sa vyskytli u 0,7 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 1,5 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Niektoré infekcie boli ťažké alebo fatálne.

V štúdii u pacientov s lupusovou nefritídou dostávali pacienti základnú štandardnú liečbu (pozri časť 5.1) a celkový výskyt infekcií bol 82 % u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní so 76 % u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažné infekcie sa vyskytli u 13,8 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta a u 17,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Fatálne infekcie sa vyskytli u 0,9 % (2/224) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 0,9 % (2/224) pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, 52-týždňovej postmarketingovej štúdii bezpečnosti u pacientov so SLE (BEL115467), ktorá hodnotila úmrtnosť a špecifické nežiaduce udalostí u dospelých, sa závažné infekcie vyskytli u 3,7 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta (10 mg/kg intravenózne), v porovnaní so 4,1 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Fatálne infekcie (napr. pneumónia a sepsa) sa však vyskytli u 0,45 % (9/2 002) pacientov liečených Benlystou v porovnaní s 0,15 % (3/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo, zatiaľ čo celková úmrtnosť bola 0,50 % (10/2 002) v porovnaní s 0,40 % (8/2 001) v uvedenom poradí. Väčšina fatálnych infekcií bola pozorovaná počas prvých 20 týždňov liečby Benlystou.

Psychické poruchy: V predregistračných klinických štúdiách s intravenóznou liekovou formou u pacientov so SLE boli závažné psychické udalosti hlásené u 1,2 % (8/674) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg, a u 0,4 % (3/675) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažná depresia bola hlásená u 0,6 % (4/674) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg, a u 0,3 % (2/675) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. U pacientov liečených Benlystou (vrátane jedného pacienta, ktorému bola podávaná Benlysta v dávke 1 mg/kg) boli hlásené dve samovraždy.

V postmarketingovej štúdii u pacientov so SLE boli závažné psychické udalosti hlásené u 1,0 % (20/2 002) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 0,3 % (6/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažná depresia bola hlásená u 0,3 % (7/2 002) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u < 0,1 % (1/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Celkový výskyt závažných samovražedných myšlienok alebo závažného samovražedného správania alebo sebapoškodenia bez pokusu o samovraždu bol 0,7 % (15/2 002) u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a 0,2 % (5/2 001) v skupine s placebom. Samovražda nebola hlásená ani v jednej skupine.

Z vyššie uvedených štúdií s intravenóznou liekovou formou u pacientov so SLE neboli vylúčení pacienti s psychickými poruchami v anamnéze.

V klinickej štúdii so subkutánnou liekovou formou u pacientov so SLE, z ktorej boli vylúčení pacienti s psychickými poruchami v anamnéze, boli závažné psychické udalosti hlásené u 0,2 % (1/556) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a neboli hlásené u žiadneho pacienta, ktorému bolo podávané placebo. V ani jednej skupine neboli hlásené závažné udalosti súvisiace s depresiou ani samovraždy.

Leukopénia: Výskyt leukopénie hlásenej u pacientov so SLE ako nežiaduca udalosť bol 3 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 2 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo.

Reakcie v mieste vpichu: V klinickej štúdii so subkutánnou liekovou formou u pacientov so SLE bol výskyt reakcií v mieste vpichu 6,1 % (34/556) u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a 2,5 % (7/280) u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Tieto reakcie v mieste vpichu (najčastejšie sa vyskytovali bolesť, erytém, hematóm, pruritus a indurácia) boli z hľadiska závažnosti mierne až stredne ťažké. Väčšina z nich nevyžadovala ukončenie liečby.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti s predávkovaním Benlystou.
Nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s prípadmi predávkovania sa zhodovali s nežiaducimi reakciami očakávanými pri belimumabe.

Dve dávky do 20 mg/kg podané s 21-dňovým odstupom intravenóznou infúziou boli použité u ľudí bez toho, že by došlo k zvýšeniu výskytu či závažnosti nežiaducich reakcií v porovnaní s podaním dávok 1, 4, alebo 10 mg/kg.

V prípade neúmyselného predávkovania majú byť pacienti starostlivo sledovaní a majú dostať vhodnú, podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG04

Mechanizmus účinku

Belimumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1λ špecificky namierená proti rozpustnému ľudskému proteínu, ktorý pôsobí ako stimulátor B-lymfocytov (BLyS, označovaný aj ako BAFF a TNFSF13B). Belimumab blokuje väzbu rozpustného BLyS, faktora prežitia B-buniek, na jeho receptory na B-bunkách. Belimumab sa na B-bunky neviaže priamo, ale naviazaním sa na BLyS belimumab inhibuje prežitie B-buniek, vrátane autoreaktívnych B-buniek, a znižuje diferenciáciu B-buniek na plazmatické bunky produkujúce imunoglobulín.

U pacientov so SLE a inými autoimunitnými ochoreniami sú hladiny BLyS zvýšené. Existuje súvislosť medzi plazmatickými hladinami BLyS a aktivitou SLE. Relatívne prispenie hladín BLyS k patofyziológii SLE nie je úplne pochopené.

Farmakodynamické účinky

Medián hladín IgG v 52. týždni sa znížil o 11 % u pacientov so SLE, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní so vzostupom o 0,7 % u pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

U pacientov, ktorí mali pri zaradení do štúdie anti-dsDNA protilátky, sa medián hladín anti-dsDNA protilátok v 52. týždni znížil o 56 % u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní so znížením o 41 % u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. U pacientov, ktorí mali pri zaradení do štúdie anti-dsDNA protilátky, došlo do 52. týždňa liečby k negativite anti-dsDNA protilátok u 18 % pacientov liečených Benlystou v porovnaní s 15 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

U pacientov so SLE s nízkymi hladinami komplementu nastala do 52. týždňa liečby normalizácia C3 a C4 u 42 % a 53 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 21 % a 20 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

Benlysta významne znížila počet cirkulujúcich celkových, prechodných a naivných B-buniek a B-buniek prítomných pri SLE, ako aj plazmatických buniek v 52. týždni. Pokles počtu naivných a prechodných B-buniek, ako aj podskupiny B-buniek prítomnej pri SLE sa pozoroval už v 8. týždni. Počet pamäťových buniek sa najprv zvýšil a do 52. týždňa pomaly klesal smerom k východiskovým hladinám.

Odpoveď na dlhodobú liečbu intravenóznou liekovou formou Benlysty v zmysle počtu B-buniek a hladín IgG sa hodnotila v nekontrolovanom predĺžení štúdie u pacientov so SLE. Po sedem a pol ročnej liečbe (vrátane 72-týždňovej hlavnej („parent“) štúdie) sa pozoroval značný a trvalý pokles rôznych podskupín B-buniek, ktorý viedol k 87 % mediánu poklesu počtu naivných B-buniek, k 67 % mediánu poklesu pamäťových B-buniek, k 99 % mediánu poklesu aktivovaných B-buniek a k 92 % mediánu poklesu plazmatických buniek po viac ako 7 rokoch liečby. Po približne 7 rokoch sa pozoroval 28 % medián poklesu hladín IgG, pričom u 1,6 % jedincov došlo k poklesu hladín IgG na hodnotu pod 400 mg/dl. Výskyt nežiaducich udalostí hlásených v priebehu štúdie zvyčajne zostával stabilný alebo klesal.

U pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa po liečbe Benlystou (10 mg/kg intravenózne) alebo placebom pozoroval vzostup hladín IgG v sére, ktorý sa spájal so znížením proteinúrie.

V porovnaní s placebom sa v skupine s Benlystou pozorovali menšie vzostupy hladín IgG v sére, čo sa očakávalo vzhľadom na známy mechanizmus účinku belimumabu. V 104. týždni bol medián percentuálneho vzostupu hladiny IgG v porovnaní s východiskovou hladinou na úrovni 17 % pri Benlyste a 37 % pri placebe. Pozorované poklesy hladín autoprotilátok, vzostupy hladín komplementu a poklesy počtu cirkulujúcich celkových B-buniek a podskupín B-buniek sa zhodovali s pozorovaniami v štúdiách u pacientov so SLE.

Imunogenita

V štúdii so subkutánnou liekovou formou, v ktorej sa testovali vzorky séra od viac ako 550 pacientov so SLE, sa nezistili žiadne protilátky proti belimumabu počas liečby subkutánne podávaným belimumabom v dávke 200 mg ani po nej. V štúdii u pacientov s lupusovou nefritídou, v ktorej bola 224 pacientom Benlysta podávaná intravenózne v dávke 10 mg/kg, sa nezistili žiadne protilátky proti belimumabu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

SLE

Subkutánna injekcia

Účinnosť Benlysty podávanej subkutánne sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 52-týždňovej štúdii fázy III (HGS1006-C1115; BEL112341) u 836 dospelých pacientov s klinickou diagnózou SLE podľa klasifikačných kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology). Vhodní pacienti mali aktívny SLE, definovaný ako skóre SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment (Národné hodnotenie bezpečnosti estrogénov pri systémovom lupuse erythematosus); SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (Index aktivity systémového lupusu erythematosus)) ≥ 8 a pozitívne výsledky testu na antinukleárne protilátky (ANA alebo anti-dsDNA protilátky) (titer ANA ≥ 1:80 a/alebo pozitívne anti-dsDNA protilátky [≥ 30 jednotiek/ml]) pri skríningu. Pacientom bol podávaný stabilný režim liečby (štandardná liečba) SLE, ktorý obsahoval ktorékoľvek z nasledujúceho (v monoterapii alebo v kombinácii): kortikosteroidy, antimalariká, NSAID alebo iné imunosupresíva. Pacienti boli vylúčení z účasti na tejto štúdii, ak mali závažný aktívny lupus s postihnutím centrálneho nervového systému alebo závažnú aktívnu lupusovú nefritídu.

Táto štúdia bola vykonaná v USA, Južnej Amerike, Európe a v Ázii. Medián veku pacientov bol 37 rokov (rozmedzie: 18 až 77 rokov) a väčšinu pacientov (94 %) tvorili ženy. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (86 %; 60 % užívalo prednizón v dávke > 7,5 mg/deň alebo ekvivalent), imunosupresíva (46 %) a antimalariká (69 %). Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do skupiny s belimumabom 200 mg alebo do skupiny s placebom, podávanými subkutánne raz za týždeň počas 52 týždňov.

Pri zaradení do štúdie malo 62,2 % pacientov vysokú aktivitu ochorenia (skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10), pričom z hľadiska orgánového postihnutia malo 88 % pacientov postihnutie kože a slizníc, 78 % malo postihnutie kostrového svalstva, 8 % malo postihnutie krvi, 12 % malo postihnutie obličiek a 8 % malo postihnutie ciev.

Primárny cieľ účinnosti bol zložený cieľ (Index SLE respondérov - t. j. pacientov so SLE, ktorí odpovedali na liečbu), ktorý definoval odpoveď na liečbu ako splnenie každého z nasledujúcich kritérií v 52. týždni v porovnaní so stavom pri zaradení do štúdie:

• ≥ 4-bodové zníženie skóre SELENA-SLEDAI a
• bez nového skóre A pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Skupina z Britských ostrov hodnotiaca lupus) alebo 2 nové skóre B pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG a
• bez zhoršenia (bodové zvýšenie o < 0,30) skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment - PGA)

Index SLE respondérov meria zlepšenie aktivity SLE bez toho, že by došlo k zhoršeniu akéhokoľvek orgánového systému alebo celkového stavu pacienta.

Tabuľka 1. Výskyt odpovede na liečbu v 52. týždni

¹ Analýzy vylúčili akéhokoľvek jedinca, ktorému chýbalo pri zaradení do štúdie hodnotenie pre ktorúkoľvek zo zložiek (1 pre placebo; 2 pre Benlystu).
² Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu.

Rozdiely medzi liečebnými skupinami boli zjavné do 16. týždňa a pretrvávali až do 52. týždňa (graf 1).

Graf 1. Percentuálny podiel respondérov na základe SRI (Indexu SLE respondérov) podľa návštevy

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 14.

Vzplanutie SLE bolo definované podľa upraveného indexu vzplanutia SLE v rámci SELENA-SLEDAI. Riziko prvého vzplanutia ochorenia sa znížilo o 22 % počas 52 týždňov pozorovania v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo (pomer rizík = 0,78; p = 0,0061). U pacientov, u ktorých došlo k vzplanutiu ochorenia, bol medián času do prvého vzplanutia ochorenia dlhší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (190 dní oproti 141 dňom). Závažné vzplanutia ochorenia boli pozorované u 10,6 % pacientov v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, v porovnaní s 18,2 % pacientov v skupine, ktorej bolo podávané placebo, počas 52 týždňov pozorovania (pozorovaný rozdiel medzi liečbami = -7,6 %). Riziko závažných vzplanutí ochorenia sa znížilo o 49 % počas 52 týždňov pozorovania v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo (pomer rizík = 0,51; p = 0,0004). U pacientov, u ktorých došlo k závažnému vzplanutiu ochorenia, bol medián času do prvého závažného vzplanutia ochorenia dlhší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (171 dní oproti 118 dňom).

Percentuálny podiel pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali prednizón v dávke vyššej ako 7,5 mg/deň (alebo ekvivalent) a u ktorých sa priemerná dávka kortikosteroidov, oproti dávke užívanej pri zaradení do štúdie, znížila minimálne o 25 % na dávku rovnajúcu sa prednizónu ≤ 7,5 mg/deň počas 40. až 52. týždňa, bol 18,2 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 11,9 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo (p = 0,0732).

Pri podávaní Benlysty sa v porovnaní s placebom preukázalo zlepšenie únavy meranej pomocou škály FACIT-únava. Upravená priemerná zmena skóre v 52. týždni oproti východiskovému skóre bola významne väčšia pri Benlyste v porovnaní s placebom (4,4 oproti 2,7, p = 0,0130).

Analýza primárneho cieľa vykonaná v podskupinách preukázala, že liečba mala najväčší prínos pre pacientov, ktorí mali pri zaradení do štúdie vyššiu aktivitu ochorenia vrátane pacientov so skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10 alebo pacientov vyžadujúcich steroidy na kontrolu ochorenia alebo pacientov s nízkymi hladinami komplementu.

V ďalšej, predtým identifikovanej skupine so sérologicky potvrdenou aktivitou ochorenia, t. j. u pacientov, ktorí mali pri zaradení do štúdie nízke hladiny komplementu a pozitívne anti-dsDNA protilátky, sa tiež preukázala väčšia relatívna odpoveď na liečbu; výsledky týkajúce sa tejto konkrétnej skupiny pacientov s vyššou aktivitou ochorenia, pozri tabuľku 2.

Tabuľka 2. Pacienti s nízkymi hladinami komplementu a pozitívnymi anti-dsDNA protilátkami pri zaradení do štúdie

¹ Analýza výskytu odpovede na liečbu podľa SRI v 52. týždni vylúčila akéhokoľvek jedinca, ktorému chýbalo pri zaradení do štúdie hodnotenie (2 pre Benlystu).
² U pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali dávku prednizónu > 7,5 mg/deň.

Účinnosť a bezpečnosť Benlysty v kombinácii s jedným cyklom rituximabu sa skúmala v 104- týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III, zahŕňajúcej 292 pacientov (BLISS-BELIEVE). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel jedincov so stavom kontroly ochorenia definovaným ako skóre SLEDAI-2K ≤ 2, dosiahnutým bez imunosupresív a s kortikosteroidmi v dávke ekvivalentnej prednizónu ≤ 5 mg/deň v 52. týždni. Toto bolo dosiahnuté u 19,4 % (n = 28/144) pacientov liečených Benlystou v kombinácii s rituximabom a u 16,7 % (n = 12/72) pacientov liečených Benlystou v kombinácii s placebom (pomer šancí 1,27; 95 % IS: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Vyššia frekvencia nežiaducich udalostí (91,7 % oproti 87,5 %), závažných nežiaducich udalostí (22,2 % oproti 13,9 %) a závažných infekcií (9,0 % oproti 2,8 %) bola pozorovaná u pacientov liečených Benlystou v kombinácii s rituximabom v porovnaní s Benlystou v kombinácii s placebom.

Lupusová nefritída

Subkutánna injekcia

Účinnosť a bezpečnosť Benlysty 200 mg podávanej subkutánne pacientom s aktívnou lupusovou nefritídou je založená na údajoch pochádzajúcich z intravenózneho podávania Benlysty 10 mg/kg a farmakokinetického modelovania a simulácie (pozri časť 5.2).

Zo štúdie so subkutánnou liekovou formou u pacientov so SLE, opísanej vyššie, boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú formu aktívnej lupusovej nefritídy; avšak 12 % pacientov malo pri zaradení do štúdie postihnutie obličiek (na základe hodnotenia skóre SELENA-SLEDAI). Nasledujúca štúdia bola vykonaná u pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou.

Intravenózna infúzia

Účinnosť a bezpečnosť Benlysty 10 mg/kg podávanej intravenózne počas 1-hodinovej doby v 0., 14. a 28. deň a následne každých 28 dní sa hodnotila v 104-týždňovej randomizovanej (1:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III (BEL114054) u 448 pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou. Pacienti mali klinickú diagnózu SLE podľa klasifikačných kritérií ACR, biopticky potvrdenú lupusovú nefritídu triedy III, IV a/alebo V a pri skríningu mali aktívne ochorenie obličiek vyžadujúce štandardnú liečbu. Štandardná liečba zahŕňala kortikosteroidy, 0 až 3 intravenózne podania metylprednizónu (500 až 1 000 mg na jedno podanie), po ktorých nasledovalo perorálne podávanie prednizónu 0,5 až 1 mg/kg/deň, pričom celková denná dávka bola ≤ 60 mg/deň a postupne bola znížená na ≤ 10 mg/deň do 24. týždňa, spolu:

• s mofetil-mykofenolátom 1 až 3 g/deň perorálne alebo s mykofenolanom sodným 720 až 2 160 mg/deň perorálne v indukčnej a udržiavacej fáze liečby alebo
• s cyklofosfamidom 500 mg intravenózne raz za 2 týždne, celkovo 6 infúzií, v indukčnej fáze liečby, po ktorých nasledovalo perorálne podávanie azatioprínu v cieľovej dávke 2 mg/kg/deň v udržiavacej fáze liečby.

Táto štúdia bola vykonaná v Ázii, Severnej Amerike, Južnej Amerike a v Európe. Medián veku pacientov bol 31 rokov (rozmedzie: 18 až 77 rokov); väčšinu (88 %) tvorili ženy.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola renálna odpoveď pre primárnu účinnosť (Primary Efficacy Renal Response, PERR) v 104. týždni definovaná ako odpoveď na liečbu v 100. týždni potvrdená opakovaným vyšetrením v 104. týždni z hľadiska nasledujúcich parametrov: pomer bielkoviny/kreatinínu v moči (urinary protein:creatinine ratio, uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) a odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² alebo žiadny pokles eGFR > 20 % oproti hodnote pred vzplanutím ochorenia.

Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali:

• Úplnú renálnu odpoveď (Complete Renal Response, CRR) definovanú ako odpoveď na liečbu v 100. týždni potvrdenú opakovaným meraním v 104. týždni z hľadiska nasledujúcich parametrov: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) a eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² alebo žiadny pokles eGFR > 10 % oproti hodnote pred vzplanutím ochorenia.
• PERR v 52. týždni.
• Čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo úmrtia (udalosť súvisiaca s obličkami bola definovaná ako prvá udalosť, ktorou mohlo byť ochorenie obličiek v konečnom štádiu, zdvojnásobenie hodnoty sérového kreatinínu, zhoršenie funkcie obličiek [definované ako zvýšená proteinúria a/alebo porucha funkcie obličiek] alebo podanie zakázanej liečby v súvislosti s ochorením obličiek).

V prípade cieľových ukazovateľov PERR a CRR musela byť dávka kortikosteroidov znížená na ≤ 10 mg/deň od 24. týždňa, aby sa pacient považoval za respondéra. V prípade týchto cieľových ukazovateľov sa pacienti, ktorí predčasne ukončili liečbu, ktorým bol podaný zakázaný liek alebo ktorí predčasne ukončili účasť na štúdii, nepovažovali za respondérov.

Podiel pacientov, ktorí dosiahli PERR v 104. týždni, bol významne vyšší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo. Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele tiež preukázali významné zlepšenie pri Benlyste v porovnaní s placebom (tabuľka 3).

Tabuľka 3. Výsledky účinnosti u dospelých pacientov s lupusovou nefritídou

¹ PERR v 104. týždni bola hodnotená v primárnej analýze účinnosti; CRR v 104. týždni, PERR v 52. týždni a čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo úmrtia boli zahrnuté vo vopred špecifikovanej testovacej hierarchii.
² Keď boli z analýzy vylúčené úmrtia (1 pri Benlyste; 2 pri placebe), percento pacientov s udalosťou súvisiacou s obličkami bolo 15,2 % pri Benlyste v porovnaní s 27,4 % pri placebe (HR = 0,51; 95 % IS: 0,34; 0,78).
³ Zlyhanie liečby: Pacienti, ktorí užili protokolom zakázaný liek.

Numericky vyššie percento pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, dosiahlo PERR počnúc 24. týždňom v porovnaní s placebom a tento rozdiel medzi liečbami sa udržal až do 104. týždňa. Numericky vyššie percento pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, dosiahlo CRR v porovnaní s placebom počnúc 12. týždňom a tento numerický rozdiel sa udržal až do 104. týždňa (graf 2).

Graf 2. Výskyt odpovede na liečbu u dospelých s lupusovou nefritídou podľa návštevy

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 20.

Renálna odpoveď pre primárnu účinnosť (PERR)

Čas (týždne)

V deskriptívnych analýzach podskupín boli kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti (PERR a CRR) skúmané podľa indukčného režimu (mykofenolát alebo cyklofosfamid) a triedy lupusovej nefritídy podľa renálnej biopsie (trieda III alebo IV, trieda III + V, alebo trieda IV + V, alebo trieda V) (graf 3).

Graf 3. Pomer šancí pre PERR a CRR v 104. týždni naprieč podskupinami

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 21.

Vek a rasa

V placebom kontrolovaných štúdiách neboli pozorované žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti u pacientov so SLE vo veku ≥ 65 rokov, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne alebo subkutánne, v porovnaní s celkovou populáciou; počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov (účinnosť bola hodnotená u 62 pacientov a bezpečnosť u 219 pacientov) však nie je dostatočný na to, aby sa stanovilo, či na liečbu odpovedajú inak ako mladší pacienti.

Do placebom kontrolovaných štúdií s Benlystou podávanou subkutánne bol zaradený príliš malý počet pacientov černošského pôvodu, aby bolo možné vyvodiť významné závery o vplyve rasy na klinické výsledky.

Bezpečnosť a účinnosť Benlysty podávanej intravenózne boli sledované u pacientov černošského pôvodu. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v súhrne charakteristických vlastností lieku pre Benlystu 120 mg a 400 mg prášok na infúzny koncentrát.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Benlystou podávanou subkutánne v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so SLE (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nižšie uvedené farmakokinetické parametre pre subkutánnu liekovú formu vychádzajú z odhadov populačných parametrov týkajúcich sa 661 osôb, ktoré zahŕňali 554 pacientov so SLE a 107 zdravých osôb, ktorým bola Benlysta podávaná subkutánne.

Absorpcia

Benlysta naplnená v injekčnom pere alebo v injekčnej striekačke sa podáva subkutánnou injekciou.

Po subkutánnom podaní bola biologická dostupnosť belimumabu približne 74 %. Expozícia v rovnovážnom stave sa dosiahla približne po 11 týždňoch subkutánneho podávania. Maximálna koncentrácia belimumabu v sére (C_max) v rovnovážnom stave bola 108 µg/ml.

Distribúcia

Belimumab sa distribuuje do tkanív s distribučným objemom v rovnovážnom stave (Vss) rovným približne 5 litrom.

Biotransformácia

Belimumab je proteín, ktorého predpokladanou metabolickou cestou je degradácia na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny sprostredkovaná hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami.

Klasické štúdie biotransformácie sa neuskutočnili.

Eliminácia

Po subkutánnom podaní mal belimumab koncový polčas 18,3 dňa. Systémový klírens bol 204 ml/deň.

Štúdia u pacientov s lupusovou nefritídou

Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila u 224 dospelých pacientov s lupusovou nefritídou, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne v dávke 10 mg/kg (0., 14. a 28. deň a následne každých 28 dní počas až 104 týždňov). U pacientov s lupusovou nefritídou, vzniknutou v dôsledku aktivity ochorenia v obličkách, bol klírens belimumabu spočiatku vyšší ako klírens belimumabu pozorovaný v štúdiách u pacientov so SLE; avšak po 24 týždňoch liečby a počas celého zvyšného obdobia liečby boli hodnoty klírensu a expozície belimumabu podobné hodnotám pozorovaným u dospelých pacientov so SLE, ktorým bola Benlysta podáva intravenózne v dávke 10 mg/kg.

Na základe populačného farmakokinetického modelovania a simulácií sa predpokladá, že po subkutánnom podávaní belimumabu v dávke 200 mg raz za týždeň u dospelých s lupusovou nefritídou sú jeho priemerné koncentrácie v rovnovážnom stave podobné tým, ktoré sú pozorované u dospelých s lupusovou nefritídou, ktorým je belimumab podávaný intravenózne v dávke 10 mg/kg raz za 4 týždne.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia: Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o Benlyste podávanej subkutánne u pediatrických pacientov.

Staršie osoby: Benlysta bola sledovaná u obmedzeného počtu starších pacientov. V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov, ktorým bola podávaná subkutánna liečba, nebola expozícia belimumabu ovplyvnená vekom. Vzhľadom na malý počet jedincov vo veku ≥ 65 rokov však nie je možné vplyv veku jednoznačne vylúčiť.

Porucha funkcie obličiek: Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku belimumabu. Počas klinického vývoja bola Benlysta sledovaná u obmedzeného počtu pacientov so SLE, ktorí mali miernu (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 60 a < 90 ml/min), stredne ťažkú (CrCl ≥ 30 a < 60 ml/min) alebo ťažkú (CrCl ≥ 15 a < 30 ml/min) poruchu funkcie obličiek: 121 pacientom s miernou poruchou funkcie obličiek a 30 pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bola Benlysta podávaná subkutánne; 770 pacientom s miernou poruchou funkcie obličiek, 261 pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a 14 pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek bola Benlysta podávaná intravenózne.

Nepozoroval sa klinicky významný pokles systémového klírensu ako dôsledok poruchy funkcie obličiek. Preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neodporúča žiadna úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene: Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku belimumabu. Molekuly IgG1 ako belimumab sú katabolizované hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami, ktorých výskyt sa neobmedzuje na pečeňové tkanivo a zmeny funkcie pečene pravdepodobne nemajú vplyv na elimináciu belimumabu.

Telesná hmotnosť/Index telesnej hmotnosti (BMI)

Vplyv telesnej hmotnosti a BMI na expozíciu belimumabu po subkutánnom podaní sa nepovažoval za klinicky významný. Nezistil sa žiadny významný vplyv na účinnosť a bezpečnosť v závislosti od telesnej hmotnosti. Preto sa neodporúča žiadna úprava dávkovania.

Prechod z intravenózneho podávania na subkutánne podávanie

SLE

U pacientov so SLE, ktorí prešli z dávky 10 mg/kg podávanej intravenózne raz za 4 týždne na dávku 200 mg podávanú subkutánne raz za týždeň, pričom prechod sa uskutočnil v intervale 1 až 4 týždňov, sa koncentrácie belimumabu v sére zistené pred podaním prvej subkutánnej dávky približovali výslednej minimálnej (trough) koncentrácii belimumabu v rovnovážnom stave dosiahnutej po subkutánnom podávaní (pozri časť 4.2).

Na základe simulácií s využitím populačných FK parametrov sa zistilo, že priemerné rovnovážne koncentrácie belimumabu dosiahnuté pri dávke 200 mg podávanej subkutánne raz za týždeň boli podobné tým, ktoré sa dosiahli pri dávke 10 mg/kg podávanej intravenózne raz za 4 týždne

Lupusová nefritída

Na základe populačných FK simulácií sa predpokladá, že 1 až 2 týždne po podaní prvých 2 intravenóznych dávok sa u pacientov s lupusovou nefritídou, ktorí prechádzajú z dávky 10 mg/kg podávanej intravenózne na dávku 200 mg podávanú subkutánne raz za týždeň, dosiahnu podobné priemerné koncentrácie belimumabu v sére ako u pacientov, ktorým sa podáva 10 mg/kg intravenózne raz za 4 týždne (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Intravenózne a subkutánne podávanie opiciam malo za následok očakávané zníženie počtu B-buniek v periférnej krvi a v lymfoidnom tkanive, a to bez súvisiacich toxikologických nálezov.

Uskutočnili sa reprodukčné štúdie na gravidných opiciach rodu Cynomolgus, ktorým bol podávaný belimumab 150 mg/kg intravenóznou infúziou (približne 9-násobok predpokladanej maximálnej klinickej expozície dosiahnutej u ľudí) každé 2 týždne počas až 21 týždňov a liečba belimumabom sa nespájala s priamymi či nepriamymi škodlivými účinkami z hľadiska toxicity pre matku, vývojovej toxicity alebo teratogenity.

Nálezy súvisiace s liečbou sa obmedzovali na očakávané reverzibilné zníženie počtu B-buniek u zvieracích matiek aj mláďat a reverzibilné zníženie hladín IgM u mláďat opíc. Po ukončení liečby sa počet B-buniek obnovil asi do 1 roka po pôrode u dospelých opíc a do 3 mesiacov života u mláďat opíc; hladiny IgM u mláďat vystavených účinku belimumabu in utero sa znormalizovali do 6 mesiacov veku.

Vplyv na samčiu a samičiu fertilitu u opíc bol hodnotený v 6-mesačných štúdiách toxicity po opakovanom podávaní belimumabu v dávke do a vrátane 50 mg/kg. V samčích a samičích reprodukčných orgánoch pohlavne zrelých zvierat sa nezaznamenali žiadne zmeny súvisiace s liečbou.

Neformálne hodnotenie menštruačného cyklu u samíc nepreukázalo žiadne zmeny súvisiace s belimumabom.

Keďže belimumab je monoklonálna protilátka, neuskutočnili sa žiadne štúdie genotoxicity. Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity ani štúdie fertility (samčej alebo samičej).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

arginíniumchlorid
histidín
monohydrát histidíniumchloridu
polysorbát 80
chlorid sodný
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neznáme.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnej škatuli na ochranu pred svetlom.

Jednotlivá injekčná striekačka alebo injekčné pero naplnené Benlystou sa môžu uchovávať pri teplote do maximálne 25 °C počas doby trvajúcej najviac 12 hodín. Injekčná striekačka alebo injekčné pero sa musia chrániť pred svetlom a ak sa nepoužijú v priebehu 12-hodinovej doby, musia sa zlikvidovať.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnené injekčné pero

1 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s integrovanou ihlou (nehrdzavejúca oceľ) v naplnenom injekčnom pere.

Dodáva sa v baleniach s 1 alebo 4 naplnenými injekčnými perami a v multibaleniach pozostávajúcich z 12 naplnených injekčných pier s jednorazovou dávkou (3 balenia po 4 naplnených injekčných perách).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Naplnená injekčná striekačka

1 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke zo skla typu 1 s integrovanou ihlou (nehrdzavejúca oceľ) a vrchnákom ihly.

Dodáva sa v balení s 1 naplnenou injekčnou striekačkou a v balení so 4 naplnenými injekčnými striekačkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Podrobné pokyny na subkutánne podanie Benlysty naplnenej v injekčnom pere alebo v injekčnej striekačke sú uvedené na konci písomnej informácie pre používateľa (pozri Podrobný návod).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/11/700/003 1 naplnené injekčné pero
EU/1/11/700/004 4 naplnené injekčné perá
EU/1/11/700/005 12 (3 x 4) naplnených injekčných pier (multibalenie)
EU/1/11/700/006 1 naplnená injekčná striekačka
EU/1/11/700/007 4 naplnené injekčné striekačky

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. júla 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. februára 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 20/01/2025